CN111087426A - 一种去甲基茴三硫衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种去甲基茴三硫衍生物及其制备方法和应用。该去甲基茴三硫衍生物是式(I)所示化合物。其中，R1、R2分别或同时选自H、碱金属阳离子或有机胺阳离子；X选自O、S或S＝O。本发明化合物具有较好的水溶解度，且在防治口腔干燥综合征、脂肪肝、药物性肝病、酒精性肝病、急性酒精中毒、脑缺血、心脏缺血等疾病中具有优异的效果；本发明化合物可用于制备治疗前述疾病的药物，具有良好的应用前景。
Figure DDA0002244507450000011

Description

一种去甲基茴三硫衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种去甲基茴三硫衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
口干症是口腔内唾液缺乏所引起的一种症状。以口腔干燥为主要表现，口中苦涩，舌部运动不灵活，吞咽困难，口唇干裂、有鳞屑，口角易皲裂，常有严重进行性龋齿。同时还可伴有皮肤干燥、眼干、咽干、鼻腔干燥的症状。半数患者皮肤干燥，有鳞屑和痒感，因搔抓而苔癣化；眼干燥无泪，结膜充血，角膜干燥；上呼吸道黏膜萎缩，鼻黏膜干燥结痴。临床上口干症十分常见，尤其是老年人和化疗病人发病率更高，病人在病程中十分痛苦，且缓解病症的药物较少，防治口干症的药物属于临床未满足的需求。
脂肪肝是一种常见肝病变，是指各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积，当脂肪含量超过肝重量(湿重)的5％，或在组织学上超过肝实质30％时，称为脂肪肝。从进程上可以将脂肪肝分为3期，第I期为单纯性脂肪肝，第II期为脂肪性肝炎，约有10％转化为III期，第III期则为脂肪性肝纤维化和肝硬化。脂肪肝在我国是仅次于肝炎的第二大肝病，并且发病率还在稳步提高。在欧美脂肪肝病人多于肝炎病人，也是十大常见死因之一，总之脂肪肝成为威胁人类生命健康的严重问题，防治脂肪肝的药物也是临床未满足的需求。
药物性肝病是指某些药物对肝的直接或间接损伤引起的疾病。由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前至少有600多种药物可引起，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。
酒精性肝病(Alcoholic Hepatitis)是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。其主要临床特征是恶心、呕吐、黄疸、可有肝脏肿大和压痛。并可并发肝功能衰竭和上消化道出血等。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝功能衰竭。酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。近年来酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例在不断上升，防治酒精性肝病的药物属于临床未满足的需求。
酒精中毒俗称醉酒，是指患者一次饮大量酒精(乙醇)后发生的机体机能异常状态，对神经系统和肝脏伤害最严重。医学上将其分为急性中毒和慢性中毒两种，前者可在短时间内给患者带来较大伤害，甚至可以直接或间接导致死亡。我国是饮酒大国，有文献报道我国急性酒精中毒患者占同期急诊患者的0.5％，占急性中毒患者的49％，治疗急性酒精中毒的药物属于临床未满足的需求。
心脑血管疾病是心脏血管疾病和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化以及高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类特别是50岁以上中老年人健康的常见病，其具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。目前，心脑血管疾病的治疗手段多种多样，但是即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的心脑血管意外幸存者生活不能完全自理。据统计，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种去甲基茴三硫衍生物及其制备方法和应用。
本发明提供了一种式(I)所示化合物：
Figure BDA0002244507430000021
其中，
R1、R2分别或同时选自H、碱金属阳离子或有机胺阳离子；
X选自O、S或S＝O。
进一步地，R1、R2分别或同时选自H或碱金属阳离子；所述碱金属阳离子为锂离子、钾离子、钠离子。
进一步地，所述化合物为：
Figure BDA0002244507430000031
Figure BDA0002244507430000041
进一步地，R1、R2分别选自H或有机胺阳离子，且R1、R2不同时为H；所述的有机胺阳离子如下所示：
Figure BDA0002244507430000042
其中，R3、R4、R5、R6分别或同时选自H、C1～C6烷基、(CH2)m-OH、
Figure BDA0002244507430000043
或
Figure BDA0002244507430000044
m为1～6的整数，n为1～6的整数。
进一步地，所述化合物为：
Figure BDA0002244507430000051
Figure BDA0002244507430000061
Figure BDA0002244507430000071
Figure BDA0002244507430000081
Figure BDA0002244507430000091
本发明还提供了前述的化合物在制备预防和/或治疗口干症、肝病、急性酒精中毒或心脑血管疾病的药物中的用途。
进一步地，所述肝病为脂肪肝、药物性肝病或酒精性肝病；和/或，所述心脑血管疾病为脑卒中或心肌缺血。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种。
进一步地，所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂；优选地，所述制剂单位中含前述的化合物5-200mg/kg。
本发明中，室温为25±5℃；过夜为12±2h。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基，因此，例如，C1～C6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
本发明化合物具有较好的水溶解度，且在防治口腔干燥综合征、脂肪肝、药物性肝病、酒精性肝病、急性酒精中毒、脑缺血、心脏缺血等疾病中具有优异的效果；本发明化合物可用于制备治疗前述疾病的药物，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明化合物I-1-2的质谱图。
图2为本发明化合物的实验性脑缺血损伤大鼠NSS评分结果柱形图。
图3为各组的TTC染色测量法检测实验大鼠脑梗死体积柱形图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
下面实施例中若无特殊说明，采用的方法为本领域常规方法。
实施例1、去甲基茴三硫(ADT)的制备
Figure BDA0002244507430000101
20克茴三硫(M1)，58克无水吡啶盐酸盐混合均匀，氮气保护，缓慢加热到220摄氏度，固体全部溶解成均相体系，维持220摄氏度继续搅拌30分钟，自然冷却到室温。加200ml乙酸乙酯和200ml水加热至50摄氏度搅拌30分钟，过滤除去不溶物，所得滤液静置分层，取乙酸乙酯层，分别用40ml清水水洗两次，加50克无水硫酸钠和5克活性碳干燥脱色过夜。第二日过滤除去硫酸钠和活性碳，浓缩至有固体析出时加50ml石油醚搅拌结晶。结晶完全后过滤得橙黄色固体12克。收率63.7％。
1HNMR(DMSO，400MHz)：δppm：7.77(m，2H)，7.69(m，1H)，6.90(m，2H)。
实施例2、本发明化合物I-1-1的制备
Figure BDA0002244507430000102
20克去甲基茴三硫(ADT)用200ml二氯甲烷溶解，加入吡啶21克，降温至-10摄氏度以下，缓慢滴加三氯氧磷27克，滴完三氯氧磷后于-5～0摄氏度反应5小时，去甲基茴三硫反应完全。加入200ml冰水，搅拌半小时后静置，所得化合物I-1-1粗品以油状物沉于瓶底。倾掉水和二氯甲烷，残留油状物分别用40ml 1N盐酸洗涤2次除吡啶盐酸盐。倾掉盐酸后所得产物用100ml四氢呋喃溶解，加30克无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠浓缩四氢呋喃至干得I-1-1化合物24克，收率88.6％。
ESI m/z：349.89[M+2Na+]。
实施例3、本发明化合物I-1-2、I-1-3的制备
Figure BDA0002244507430000111
Figure BDA0002244507430000112
12克化合物I-1-1用30ml无水乙醇溶解，室温搅拌下慢慢滴加甲醇钠的甲醇饱和溶液，直至pH值为7.5左右，约消耗甲醇钠2.5克。滴加完成后继续室温搅拌30分钟，过滤烘干得红褐色固体，即化合物I-1-2粗品11克，收率80％。
11克I-1-2粗品用44克纯净水加热到70摄氏度溶解，自然冷却到室温，慢慢加入88克无水乙醇产品结晶析出，继续搅拌1小时后过滤，烘干得化合物I-1-2浅红色固体7克，收率63.6％。本发明化合物I-1-2的质谱图如图1所示。
ESI m/z：394.00[M+2Na+]。
1HNMR(DMSO，400MHz)：δppm：7.8(m，2H)，7.7(m，1H)，7.36(m，2H)。
同本实施例方法，消耗甲醇钠1.25克，可得去甲茴三硫磷酸酯单钠盐，即本发明化合物I-1-3浅红色固体6.7克。
实施例4、本发明化合物I-1-4的制备
Figure BDA0002244507430000113
3克化合物I-1-2用10毫升纯净水室温溶解，降温至内温0摄氏度，缓慢滴加10％双氧水3.5克，保持内温0摄氏度搅拌1小时，加入足量乙醇淬灭，过滤，烘干得化合物I-1-4深黄色固体2.5克，收率79.7％。
ESI m/z：411.84[M+2Na+]。
实施例5、本发明化合物I-1-5的制备
Figure BDA0002244507430000114
3克化合物I-1-2用10毫升纯净水室温溶解，降温至内温0摄氏度，缓慢滴加10％双氧水14.5克，保持内温0摄氏度搅拌过夜。带反应完全后，加入足量乙醇淬灭，过滤，烘干得化合物I-1-5深黄色固体2.4克，收率84％。
ESI m/z：379.92[M+2Na+]。
1HNMR(DMSO，400MHz)：δppm：7.76(dd，J＝8.8,3.3Hz,2H)，7.67(d，J＝3.5Hz,1H)，7.34(dd，J＝3.2Hz,2H)。
实施例6、本发明化合物药用片剂组合物的制备
化合物I-1-1的药用片剂组合物，其组成分别为I-1-1化合物1重量份，乳糖0.1-0.5重量份，羟丙纤维素0.05-0.08重量份，羧甲基淀粉钠0.008-0.014重量份，聚维酮K30适量，硬脂酸镁0.01-0.05重量份；按照上述比例制备成片剂，每片含化合物I-1-1为50毫克。
化合物I-1-2、I-1-3、I-1-4、I-1-5的药用片剂组合物制备方法同上述。
实施例7、本发明化合物药用胶囊组合物的制备
化合物I-1-2的药用胶囊剂组合物，含有25克化合物I-1-2、171克乳糖、4克微粉硅胶，共计200克及2号空心胶囊。制备方法为：
a，使用常规方法混合化合物I-1-2，乳糖和微粉硅胶，得混合粉末；
b，将混合粉末过120目筛后装填入2号胶囊并封口，共制1000粒。
其中，每粒胶囊含25毫克化合物I-1-2。
化合物I-1-1、I-1-3、I-1-4、I-1-5的药用胶囊剂组合物制备方法同上述。
实施例8、本发明化合物药用注射剂组合物的制备
化合物I-1-2的药用注射剂组合物，含有100克I-1-2、34克磷酸氢二钠及足量注射用水。制备方法为：
a，用二氧化碳饱和注射用水溶解磷酸氢二钠、I-1-2，用二氧化碳饱和注射用水配置到2000ml；
b，a步骤所得溶液滤过，分装于1000瓶2ml安瓿瓶中，熔封安瓿；
c，b中所得安瓿瓶流通蒸汽灭菌，检查。
化合物I-1-3、I-1-4、I-1-5的的药用注射剂组合物制备方法同上述。
以下通过具体的试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物增加大鼠口腔干燥综合征唾液流量
Wistar大鼠，雄性，体重220-250g，由成都达硕实验动物有限公司提供，共计42只。将大鼠随机分组(其中2只留作抗原制备)每组8只，分别为：空白对照组、造模生理盐水组、化合物I-1-2、I-1-4、I-1-5给药组。
抗原的制备：取鼠颌下腺组织冰上匀浆，与同体积弗氏完全佐剂(CFA)充分混匀乳化，得到乳化蛋白抗原(质量浓度为600μg/ml)。
大鼠口腔干燥综合征造模：造模生理盐水组和给药组的大鼠进行造模处理，分别将乳化蛋白抗原多点注射大鼠两后脚掌与两侧腹股沟皮下，每只大鼠每次总剂量l ml。首次免疫后第21，35d，用乳化自身颌下腺蛋白抗原加强免疫2次，在自身免疫反应诱导开始后的第1，7，21，35天，每只鼠背部分别注射百白破疫苗0.2ml，共4次以增强免疫反应。空白对照组不进行造模。
各组给药：免疫7周后，空白对照组和造模生理盐水组每只口服灌胃生理盐水1ml/天；三个给药组分别口服灌胃化合物I-1-2、I-1-4、I-1-5，剂量为10mg/kg/天，化合物I-1-2、I-1-4、I-1-5用生理盐水配制，灌胃体积为1ml。给药周期为6周。
计算唾液流量：根据公式：唾液流量(mg)＝棉球湿重-棉球干重，测得各组大鼠静息状态10min唾液流量，具体方法：用弯头镊子捡取小棉球，称质量为M0，然后置于大鼠舌下，并用镊子将其固定，10min后测小棉球质量为M1，(M1-M0)即为大鼠唾液流量。
实验结果如表1，本发明化合物I-1-2、I-1-4、I-1-5给药6周后，能明显增加唾液流量(与造模生理盐水组相比，**P＜0.001)，显示出改善口腔干燥综合征的作用。
表1本发明化合物增加实验大鼠唾液流量
组别 大鼠唾液流量(mg)
空白对照组 35.6±2.3
造模生理盐水组 27.4±1.9
I-1-2组 34.8±1.7<sup>**</sup>
I-1-4组 33.2±2.0<sup>**</sup>
I-1-5组 34.1±1.9<sup>**</sup>
试验例2、本发明化合物防治脂肪肝的动物实验研究
选雄性Wistar大鼠120只，体重180-220g，由成都达硕实验动物有限公司提供，分为6组，每组20只。本发明化合物实验时先用适量吐温研磨，再用0.5％的羧甲基纤维素钠混悬液(CMC)按设计浓度配制。
大鼠经适应性喂养3天后，每天上午各组大鼠给予30mg/kg(使用等量的0.5％CMC混悬液配制)化合物I-1-2、I-1-4、I-1-5和metformin(二甲双胍)，空白组和模型组给予等量的0.5％CMC混悬液。下午除空白组外，其余各组大鼠隔天腹腔注射10％的CCl4菜籽油溶液，注射剂量为：0.08ml/100g，空白组以等容积生理盐水注射于相同部位。
于第18天末次给药后禁食16小时(不禁水)，动物称重，股动脉取血，离心并分离血清，-30℃低温保存，待测血清中的生化指标。另摘取肝脏并称重，观察大体外观后，每只取肝左叶2块分别放于10％中性福尔马林溶液，待作肝组织病理学检查(固定后，石蜡包埋，切片，分别作HE染色和脂肪染色)。
各组大鼠生化指标记录如下表2。
表2各组大鼠血清生化指标
Figure BDA0002244507430000141
注：和metformin比较：**P<0.01，*P<0.05。
肝组织病理学检查分析结果如下表3。
表3各组大鼠肝组织病理学检查
Figure BDA0002244507430000142
注：和metformin比较：**P<0.01，*P<0.05。
肝脂肪染色评价结果如下表4。
表4各组大鼠肝脂肪染色结果
组别 给药剂量(mg/kg) 评分
空白组 N/A 0
模型组 N/A 2.4
I-1-2 30 1.3*
I-1-4 30 1.0**
I-1-5 30 1.4*
metformin 30 1.6
注：和metformin比较：**P<0.01，*P<0.05。
上述实验表明，本发明化合物不仅可显著降低生化指标TG、CHOL、ALT、AST，而且针对肝脏病理损伤，尤其是肝细胞脂肪变性具有明显改善作用。
试验例3、本发明化合物对酒精性肝损伤大鼠的保护作用
SD大鼠，雄性，体重220-250g，共计36只。适应性喂养7天后，禁食12小时，随机分为3组：空白对照组12只，模型组12只和给药组12只。空白对照组给予常规词料，自由进食、饮水，每天灌胃给予等体积生理盐水；模型组和给药组每天给予56度高度白酒灌胃，剂量随时间延长而递增，第1周为8g/kg，第2周为10g/kg，第3周起至试验结束为12g/kg。酒精剂量(g)＝白酒体积(ml)×白酒体积分数(0.56)×酒精相对密度。给药组于造模开始同时还灌胃化合物I-1-2(生理盐水配制，剂量为30mg/kg)，上述各组同法饲养至实验结束。第24周所有动物禁食小时后腹主动脉取血，离心后取血清检测丙氨酸氨基转移酶(alaninetransaminase，ALT)，天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase，AST)，丙二醛(malondialdehyde，MDA)，谷胱甘肽(glutathione，GSH)。结果见表5，化合物I-1-2给药后，能显著下降酒精引起ALT、AST、MDA以及GSH指标异常，与模型组相比，差异显著(**P＜0.001)，该结果显示本发明化合物对酒精导致大鼠的肝损伤有明显的保护作用。
表5酒精性肝损伤大鼠血清相关指标的影响
组别 ALT(IU/L) AST(IU/L) MDA(nmol/ml) GSH(mg/L)
空白对照组 70.08±16.9 15.89±1.33 3.31±0.98 11.57±3.33
模型组 225.19±20.8 88.91±16.35 15.31±1.18 25.13±3.21
给药组 120.03±11.85<sup>**</sup> 36.23±17.95<sup>**</sup> 6.21±2.52<sup>**</sup> 14.59±4.22<sup>**</sup>
试验例4、本发明化合物对药物性肝损伤大鼠的保护作用
SD大鼠，雄性，体重220-250g，共计36只。适应性喂养7天后，禁食12小时，随机分为3组：空白对照组12只，模型组12只和给药组12只。空白对照组给予常规词料，自由进食、饮水，每天灌胃给予等体积生理盐水；模型组和给药组每天给予75mg/kg异烟肼，共给药14天。给药组于造模开始同时还灌胃化合物I-1-2(生理盐水配制，剂量为30mg/kg)，上述各组同法饲养至实验结束。第24周所有动物禁食小时后腹主动脉取血，离心后取血清检测丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase，ALT)，天冬氨酸氨基转移酶(aspartatetransaminase，AST)，丙二醛(malondialdehyde，MDA)，谷胱甘肽(glutathione，GSH)。结果见表6，化合物I-1-2给药后，能显著下降酒精引起ALT、AST、MDA以及GSH指标异常，与模型组相比，差异显著(**P＜0.001)，该结果显示本发明化合物对药物导致大鼠的肝损伤有明显的保护作用。
表6酒精性肝损伤大鼠血清相关指标的影响
组别 ALT(IU/L) AST(IU/L) MDA(nmol/ml) GSH(mg/L)
空白对照组 67.78±17.4 16.21±2.33 3.55±1.03 12.31±2.32
模型组 263.01±23.1 113.19±15.41 21.00±1.68 32.07±3.13
给药组 166.29±23.04<sup>**</sup> 51.37±14.75<sup>**</sup> 4.34±1.15<sup>**</sup> 15.19±4.08<sup>**</sup>
试验例5、本发明化合物加快急性酒精中毒大鼠苏醒
SD大鼠，雄性，体重220-250g，共计24只。适应性喂养3天后，禁食12小时，随机分为2组，模型组和给药组各12只。模型组大鼠灌胃75％乙醇，剂量为10ml/kg，出现醉酒状态时尾静脉注射生理盐水(500μl)；给药组大鼠灌胃75％乙醇，剂量为10ml/kg，出现醉酒状态时尾静脉注射化合物I-1-2，剂量为5mg/kg，化合物I-1-2为生理盐水配制，注射体积为500μl。记录醉酒时间以及醒酒时间：以1min内翻正反射小于3次确定醉酒状态；醒酒时间：翻正反射恢复时间。结果如表7，化合物I-1-2缩短了动物从醉酒状态到苏醒状态的时间间隔，与模型组相比具有明显的解酒作用(**P＜0.001)。
表7本发明化合物缩短实验大鼠从醉酒状态到苏醒状态的时间间隔
组别 平均苏醒时间(h)
模型组 8.3±2.2
给药组 5.1±1.5<sup>**</sup>
试验例6、本发明化合物对实验性脑缺血损伤大鼠的保护作用
线栓法制备局灶性脑缺血(MCAO)大鼠模型：按线栓造模方法进行部分改良；10％水合氯醛3.5mL/kg腹腔注射麻醉，大鼠仰卧位固定于手术台上，常规消毒，颈部正中切口，暴露右侧颈总动脉和颈外动脉，小心分离与颈总动脉伴行的迷走神经，结扎颈总动脉和颈外动脉，在距离分叉处0.5cm左右用眼科剪将颈总动脉剪一小切口，将备用线栓送入切口，向内推行，将线栓沿颈总动脉、颈内动脉顺行至中动脉，遇到阻力时停止，从颈总动脉分叉处计算插入深度(1.8±0.5)cm，造成大鼠大脑中动脉血供阻断，1小时后拔除栓线。
动物分组：(1)假手术组；(2)缺血再灌注模型组；(3)本发明化合物I-1-2(10mg/kg)干预组：生理盐水配制，造模后立即尾静脉注射给药一半剂量，栓线拔出后6小时尾静脉注射给药剩余一半剂量；(4)本发明化合物I-1-5(10mg/kg)干预组：生理盐水配制，造模后立即尾静脉注射给药一半剂量，栓线拔出后6小时尾静脉注射给药剩余一半剂量；(5)依达拉奉(Edaravone)(6mg/kg)阳性对照组，生理盐水配制，造模后立即给药，尾静脉注射；(6)羟基茴三硫(ADT)(10mg/kg)阳性对照组，玉米油溶解配制，缺血再灌注3小时后腹腔注射一半剂量，缺血再灌注10小时后腹腔注射剩余一半剂量。
分别于造模后、造模后24小时，进行神经功能评分，采用NSS评分法，分数越高代表神经功能损伤更严重。
2,3,5-氯化三苯四唑(TTC)染色测量脑梗死体积：缺血脑组织梗死率造模后25h，将大鼠断头处死，迅速取出大脑，用冷盐水冲洗后，快速于-20℃冰箱中放置10min，待脑组织稍硬后，取出，切掉嗅球、垂体、低位脑干，由前向后冠状切片，均匀切成2mm厚脑片，等分切成5片，置于1％TTC溶液中，37℃避光孵育30min，每隔5min左右翻动1次。TTC可与正常组织内的脱氢酶系统反应被还原为玫瑰红色而使正常组织染呈玫瑰红色，梗死组织呈白色，且界限分明，眼科镊精确剥离梗死部位，电子天平精密称取总重并记录，计算脑梗死体积。
结果表明：NSS评分证明本发明化合物I-1-2与I-1-5的注射减轻了大鼠的神经神缺损(图2)，造模后24h神经功能改善优于模型组，差异显著(*P≤0.05)；造模后第24h，TTC染色测量脑梗死体积结果(图3)证明本发明化合物I-1-2及I-1-5明显减少梗死体积，与模型组相比差异显著(*P≤0.05)。
由上述数据可知，本发明提供的化合物与已见报道的羟基茴三硫(ADT)相比，水溶性强，配制操作简便，且在相同剂量下起到更强的治疗效果，差异显著(*P≤0.05)。
试验例7、本发明化合物对大鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用
将220～250g健康雄性SPF级SD大鼠，适应性喂养1周后，状态良好。
大鼠随机分为假手术(Sham)组、心脏缺血再灌注损伤(MI/R)组和本发明化合物预处理组(MI/R组和本发明化合物预处理组给药剂量均为5mg/kg)，每组10只。本发明化合物预处理组术前尾静脉注射本发明化合物，而MI/R组术前给予等体积量0.900氯化钠溶液，预处理组、MI/R组给药14天后，给予心脏缺血再灌注手术；再灌注4h后，将冠状动脉左前降支原位重新结扎，由主动脉注入伊文思蓝，待心脏非缺血区分染成蓝色后，摘取心脏后用4℃盐水漂洗，切片，TTC液染色固定，染成蓝色的区域为非缺血区，红色区域(含白色区)为缺血区，白色区域为梗死区；各区域面积用Image ProPlus软件检测，心肌梗死面积以梗死区/缺血区×100％表示，结果如表8所示。
表8本发明化合物对大鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用
分组 给药剂量 心肌梗死面积(％)
Sham / 0.7±0.2
MI/R / 70.8±12.1
I-1-2组 5mg/kg 52.6±3.7*
I-1-4组 5mg/kg 53.0±4.7*
I-1-5组 5mg/kg 50.9±4.1*
由表8可知，本发明化合物对大鼠心脏缺血再灌注损伤有明显保护作用，和MI/R组相比，梗死面积明显降低，差异显著(*P≤0.05)。
综上，本发明化合物具有较好的水溶解度，且在防治口腔干燥综合征、脂肪肝、药物性肝病、酒精性肝病、急性酒精中毒、脑缺血、心脏缺血等疾病中具有优异的效果；本发明化合物可用于制备治疗前述疾病的药物，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.一种式(I)所示化合物：
Figure FDA0002244507420000011
其中，
R1、R2分别或同时选自H、碱金属阳离子或有机胺阳离子；
X选自O、S或S＝O。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1、R2分别或同时选自H或碱金属阳离子；所述碱金属阳离子为锂离子、钾离子、钠离子。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述化合物为：
Figure FDA0002244507420000012
Figure FDA0002244507420000021
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1、R2分别选自H或有机胺阳离子，且R1、R2不同时为H；所述的有机胺阳离子如下所示：
Figure FDA0002244507420000022
其中，R3、R4、R5、R6分别或同时选自H、C1～C6烷基、(CH2)m-OH、
Figure FDA0002244507420000023
m为1～6的整数，n为1～6的整数。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述化合物为：
Figure FDA0002244507420000031
Figure FDA0002244507420000041
Figure FDA0002244507420000051
Figure FDA0002244507420000061
Figure FDA0002244507420000071
6.权利要求1-5任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗口干症、肝病、急性酒精中毒或心脑血管疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述肝病为脂肪肝、药物性肝病或酒精性肝病；和/或，所述心脑血管疾病为脑卒中或心肌缺血。
8.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-5任一项所述的化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂；优选地，所述制剂单位中含权利要求1-5任一项所述的化合物5-200mg/kg。
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