BR112015003778B1 - Profármaco de tenofovir, composição farmacêutica, e seus usos - Google Patents
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Abstract
profármaco tenofovir e usos farmacêuticos do mesmo. a presente invenção refere-se a um profármaco tenofovir e usos farmacêuticos. em particular, a invenção refere-se a um composto como mostrado fórmula na geral (i) e seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato, bem como seus usos na preparação de fármaco para tratar doenças infecciosas virais, especialmente infecção por hiv, hepatite b ou doenças causadas por vírus da hepatite b, em que a definição de cada substituinte na fórmula geral (i) sendo igual à definição na especificação.
Description
[001] A presente invenção se refere a um profármaco de tenofovire o estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solva- to do mesmo, bem como seu uso médico.
[002] Vírus da hepatite B (HBV) é um tipo de vírus de DNA quecausa a hepatite humana aguda ou crônica. Como infecção por HBV é uma causa direta de doença hepática séria incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular em ser humano, desse modo hepatite B é uma ameaça principal a saúde humana. HBV-DNA (ácido desoxirribonu- cléico) é o núcleo de HBV e a base de replicação de vírus. Nucleo- sídeos pode inibir polimerase de vírus por ligação competitiva ao substrato de desoxirribose natural diretamente e terminar a cadeia de DNA inserindo-se o DNA. Desse modo, nucleotídeos tal como Cidofovir, Adefovir, Lamivudina, e Tenofovir são os fármacos principais para tratar hepatite B. Tenofovir é um novo inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo que é eficaz contra uma variedade de vírus pelo tratamento de infecções virais. Como diânion de grupo fosfato em pH fisiológico, tenofovir tem permeabilidade de membrana celular pobre, baixa biodisponibilidade e toxicidade renal dependente de dose, que limitam seu efeito terapêutico. Desse modo te- nofovir deve ser preparado em forma de profármaco de fosfonato por vários meios técnicos tal como esterificação e salificação para a aplicação clínica. Por exemplo, Fumarato de Tenofovir disoproxil desenvolvido por Gilead Sciences o Inc. é a primeira geração de pro- fármaco de tenofovir ativo oral para o tratamento de infecção por HIV e hepatite B.
[003] Como fumarato de Tenofovir disoproxil é altamente sensívelà enzima de soro mediou reação de hidrólise, desse modo sua concentração de fármaco não pode efetivamente aumentar no sítio ativo. Além disso, dois equivalentes de formaldeído potencialmente tóxicos são liberados em metabolismo e os efeitos colaterais tais como acidose láctica, hepatomegalia severa e lipodistrofia foram constatados durante o uso clínico. Para melhorar a estabilidade de profármaco tenofovir no plasma e reduzir a concentração de tenofovir metabólito para reduzir toxicidade do fármaco, muitas companhias farmacêuticas estão conduzindo pesquisa e desenvolvimento na próxima geração de profármaco tenofovir e fizeram algumas realizações. Alguns novos profármacos feitos em estudos clínicos I/II. Por exemplo, Pedido de Patente Internacional WO0208241 descreve um tipo de aminoácido natural (monossubstituí- do) profármaco de fosfamidato de tenofovir sintetizado (por exemplo, GS-7340) e Pedido de Patente Internacional WO2009105513 descreve um tipo de novo profármaco de fosfato bisamida de tenofovir. Comparando com fosfodiéster de tenofovir, estes novos profármacos melhoram a estabilidade de plasma, desse modo aumentando a concentração cumulativa do metabólito-tenofovir ativo em células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) e efeito terapêutico. Por exemplo, a concentração total do ingrediente ativo produzida por GS-7340 nos PBMCs é 10 vezes aquela de tenofovir disoproxil e 30 vezes aquela de tenofovir. Entretanto, GS-7340 tem certa degradação em plasma e 1-2% do me- tabólito-tenofovir pode ser detectado no plasma. Desse modo é inevita- velmente que GS-7340 tenha toxicidade como o efeito colateral gerado por tenofovir disoproxil que resulta em problema de segurança de fár- maco. Desse modo, é significante também desenvolver profármaco te- nofovir com alta eficácia e baixa toxicidade. Com o propósito de também melhorar a estabilidade de tenofovir disoproxil em plasma, a presente invenção sintetiza uma série de profármaco de fosfamidato de tenofovir com aminoácidos dissubstituídos. É provado que este tipo de profármaco é muito estável em plasma e nenhum metabólito-tenofovir é encontrado no plasma. Por outro lado, a concentração de metabólito- tenofovir ativo em PBMCs é significativamente aumentada comparado com GS-7340. Desse modo, a presente invenção torna isto possível fornecer uma nova geração de profármacos tenofovir com alta eficácia e baixa toxicidade.
[004] Surpreendentemente, os inventores constataram uma sériede compostos tendo eficácia mais alta e toxicidade mais baixa do que a técnica anterior. Comparando com GS-7340, os compostos de acordo com a presente invenção são estáveis bastante em plasma e o metabó- lito-tenofovir é completamente indetectável no plasma. Por outro lado, a concentração de tenofovir é grandemente melhorada no PBMCs. Um tal resultado é totalmente inesperado para aqueles versados na técnica.
[005] A presente invenção se refere a um composto de FórmulaGeral (I) e o estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo,
[006] em que:
[007] R1 e R2 são C1-6 alquila respectivamente, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ligado formam um C3-7 cicloalquila;
[008] R3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C6-10 arila substituída ou nãosubstituída ou heteroarila de 6 a 10 membros;
[009] Ar é C6-10 arila substituída ou não substituída ou heteroarilade 6 a 10 membros.
[0010] O composto de Fórmula Geral (I) de acordo com a presenteinvenção pode ser usado como um profármaco tenofovir. Este profár- maco é estável em plasma e a concentração de metabólito-tenofovir ativo em PBMCs é significativamente melhorada comparada com aquela de GS-7340.
[0011] No composto da Fórmula Geral (I) de acordo com a presente invenção, o átomo de fósforo é quiral e a configuração é S ou R, ou uma mistura de R e S.
[0012] Em uma modalidade da presente invenção, o composto deFórmula Geral (I) e o estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo, em que o estereoisômero compreende tautômero, cis-trans isômero, isômero conformacional, mesômero ou isômero enantiomérico ou diastereomérico óptico.
[0013] Em uma modalidade preferida da presente invenção, compostos tendo as seguintes estruturas são fornecidos, porém o composto da Fórmula Geral (I) de acordo com a presente invenção não é limitado à seguinte estrutura:
[0014] Em outra modalidade preferida dacompostos quirais com as seguintes estruturas são descritos, porém o composto de Fórmula Geral (I) de acordo com a presente invenção não é limitado à seguinte estrutura:
[0015] O Composto de Fórmula Geral (I) de acordo com a presente invenção pode ser preparado de acordo com o seguinte método:
[0016] em que o composto de fórmula geral (II) pode ser preparado a partir de tenofovir de acordo com o método da Patente chinesa ZL01813161.1 bem como outros métodos convencionais na técnica.
[0017] Isômero quiral (I1) pode ser separado a partir de uma mistura de isômeros (I') com coluna de fase reversa ou coluna quiral.
[0018] A presente invenção da mesma forma fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto da Fórmula Geral (I) ou o estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou sol- vato do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o veículo farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em água para injeção, excipiente em pó liofilizado ou exci- piente de preparação oral.
[0019] A presente invenção da mesma forma se refere ao uso docomposto de Fórmula Geral (I) ou o estereoisômero, sal farmaceuti- camente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo ou a referida composição farmacêutica na preparação de um medicamento para o tratamento de infecções virais, preferivelmente hepatite B ou doenças causadas por vírus da hepatite B.
[0020] A menos que de outra maneira declarado, os artigos napresente invenção têm os seguintes significados.
[0021] O termo "alquila" significa grupos hidrocarboneto alifáticos saturados compreendendo uma cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de alquila incluem, porém não são limitos a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-2- metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila e similar. Alquila pode ser substituída ou não substituída, quando substituída o substituinte pode ser substituído em qualquer ponto de ligação possível e o substituinte é preferivelmente um ou mais grupo independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicloalquiltio, e oxo.
[0022] O termo "cicloalquila" significa um monociclo saturado ou parcialmente insaturado ou substituinte de hidrocarboneto policiclo compre-endendo 3 a 7 átomos de carbono. Os exemplos de cicloalquila monocí- clica incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo- heptila, ciclo-heptatrienila e similar. Os exemplos de cicloalquila de policí- clica incluem, porém não são limitados a, cicloalquila de espiro-anel, ci- cloalquila de anel fundido e cicloalquila de anel em ponte. A cicloalquila pode ser substituída ou não substituída, quando substituída o substituinte é preferivelmente um ou mais grupo independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, alcóxi, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila.
[0023] O termo "arila" significa monociclo de 6 a 10 carbonos totaisou policiclo fundido (isto é anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono) e policiclo tendo um sistema de elétron π con- jugado (isto é anéis tendo pares adjacentes de átomos de carbono), tais como fenila e naftila. A arila pode ser substituída ou não substituída, quando substituída, o substituinte é preferivelmente um ou mais grupo independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, hetero- arila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicloalquiltio.
[0024] O termo "heteroarila" significa sistema heteroaromático de 6a 10 átomos de anel, preferivelmente 5 a 6 átomos de anel compreendendo um, dois, três ou quatro heteroátomos incluindo O, S ou N, tal como piridinila, pirimidinila. "Heteroarila" pode ser optionalmente substituída ou não substituída, quando substituída o substituinte é preferivelmente um ou mais grupo independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, heteroarila, cicloalcoxila, heterocicloalcóxi, cicloalquil- tio, heterocicloalquiltio.
[0025] A presente invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos permitindo aqueles versados na técnica entender a presente invenção mais claramente. Os exemplos são somente para ilustrar as soluções técnicas da presente invenção e não deveriam ser considerados como a limitação do escopo da invenção.EXEMPLO 1Etapa 1:
[0026] Trimetilclorossilano (6,0 g) foi adicionado gota a gota a umasolução de fenol (5 g) e trietilamina (10,1 mL) em diclorometano (150 mL) a 0°C. Depois da adição, a mistura reacional foi agitada durante 18 horas depois que a temperatura foi elevada a 20°C. O sólido branco foi removido e lavado com diclorometano. O filtrado foi combinado e o solvente foi evaporado para produzir fenóxi trimetilsilano (4,2 g) como óleo incolor.Etapa 2:
[0027] DMF (0,1 mL) e diclorossulfóxido (0,73 g) foram adicionadosa uma suspensão de tenofovir (1 g, comprados de Suzhou Henderson Pharmaceutical Co., Ltd.) em sulfolano (2,5 mL) a 70°C, e em seguida a temperatura foi elevada a 100°C. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 1,5 hora até que uma solução clara fosse obtida. Em seguida, fenóxi trimetilsilano (0,70 g) foi adicionado rapidamente e a mistura foi continuada a agitar a 100°C durante outra 1,5 hora. Em seguida o solvente foi evaporado para produzir um óleo amarelo viscoso. O óleo foi dissolvido em metanol e ajustado em pH 3 com 45% de hidróxido de potássio aquoso. O precipitado foi filtrado e secado para produzir para um pó branco sólido IIa (0,7 g). MS (m/z) 363,96 (MH+).Etapa 3:
[0028] DMF (0,1 mL) e diclorossulfóxido (343 mg) foram adicionados a uma mistura do composto IIa (600 mg) em sulfolano (1 mL) a 60°C. A mistura foi em seguida agitada a 60°C durante 30 minutos até que uma solução clara fosse obtida. A solução resultante foi adicionada a uma solução de éster de aminoácido IIIa (750 mg, comprada de Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd.) e di-isopropilamina (452 mg) em diclorometano (7 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 2 horas, e em seguida lavada com 5% de fosfato de di-hidrogênio de sódio aquoso e salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidro- so. O solvente foi evaporado para produzir para um óleo amarelo produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir um produto de óleo Ia (150 mg).
[0029] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,34 (m, 1H), 8,05 (m, 1H),7,36~6,95 (m, 5H), 6,49 (b, 2H), 6,22~5,84 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,40~3,60 (m, 3H), 1,52~1,18 (m, 15H), MS (m/z) 491,13 (MH+).
[0030] A preparação de compostos quirais Ia1 e Ia2:Método 1: preparação de coluna não quiral
[0031] O produto bruto Ia (150 mg) foi separado por meio de HPLCpreparativa (coluna preparativa: Waters Symmetry C18, fase Móvel: A: 0,02% de ácido fosfórico aquoso; B: metanol) para produzir composto Ia1 (50 mg, tempo de retenção: 50,65 min): MS (m/z) 491,17(MH+) e composto Ia2 (61 mg, tempo de retenção: 47,57 min): MS (m/z) 491,10 (MH+).Método 2: preparação de coluna quiral
[0032] O produto bruto Ia (150 mg) foi separado por HPLC preparativa (coluna preparativa: Chiralpak AS-H, fase móvel: A: n-hexano; B: etanol) para produzir composto Ia1 (62 mg, tempo de retenção: 6,53 min) e composto Ia2 (78 mg, tempo de retenção: 6,11 min).
EXEMPLO 2
[0033] DMF (0,1 mL) e diclorossulfóxido (343 mg) foram adicionados a uma mistura do composto IIa (600 mg) em sulfolano (1mL) a 60°C. A mistura foi em seguida agitada a 60°C durante 30 minutos até que uma solução clara fosse obtida. A solução resultada foi adicionada a uma solução de éster de aminoácido IIIb (760 mg, comprada de Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd.) e di-isopropilamina (452 mg) em diclorometano (7 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 2 horas, e em seguida lavada com 5% de fosfato de di-hidrogênio de sódio aquoso e salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio anidro- so. O solvente foi evaporado para produzir um óleo amarelo produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir para um produto de óleo Ib (221mg).
[0034] 1H-RMN (400 MHz, CDCfe) δ 8,38 (m, 1H), 8,01 (m, 1H),7,34~6,95 (m, 5H), 6,48~6,18 (m, 1H), 5,84 (b, 2H), 5,01~4,82 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,20~3,60 (m, 5H), 2,68 (m, 1H), 1,41~1,10 (m, 12H).
[0035] O produto bruto Ib (100 mg) foi separado por HPLC preparativa (coluna preparativa: Chiralpak AS-H, fase móvel: A: n-hexano; B: etanol) para produzir composto Ib1 (35 mg). MS (m/z) 489,26 (MH+).
EXEMPLO 3Etapa 1:
[0036] Trimetilclorosilano (6,3 g) foi adicionado gota a gota a umasolução de p-clorofenol (5 g) e trietilamina (10,8 mL) em diclorometano (150 mL) a 0°C. Depois da adição, a mistura reacional foi agitada durante 18 horas depois que a temperatura fosse elevada a 20°C. O solvente foi evaporado para produzir p-clorofenóxi trimetilsilano (5,1 g) como óleo incolor. Etapa 2:
[0037] DMF (0,1 mL) e diclorossulfóxido (0,73 g) foram adicionados a uma suspensão de tenofovir (1 g) em sulfolano (2,5 mL) a 70°C, e em seguida a temperatura foi elevada a 100°C. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 1,5 hora até que uma solução clara fosse obtida. Em seguida p-clorofenóxi trimetilsilano (0,77 g) foi adicionado rapidamente, e a mistura foi continuada agitar a 100°C durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado para produzir um óleo amarelo viscoso. O óleo foi dissolvido em metanol e em seguida ajustado em pH 3 com 45% de hidróxido de potássio aquoso. O precipitado foi filtrado e secado para produzir para um pó branco sólido IIc (800 mg). MS (m/z) 398,05 (MH+).Etapa 3:
[0038] DMF (0,1 mL) e diclorossulfóxido (343 mg) foram adicionados a uma mistura do composto IIc (600 mg) em sulfolano (1 mL) a 60°C. A mistura foi em seguida agitada a 60°C durante 30 minutos até que uma solução clara fosse obtida. A solução resultante foi adicionada a uma solução de éster de aminoácido IIIa (731 mg) e di- isopropilamina (452 mg) em diclorometano (7 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 2 horas, e em seguida lavada com 5% de fosfato de di-hidrogênio de sódio aquoso e salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para produzir um óleo amarelo produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir para um óleo produto Ic (121 mg).
[0039] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (m, 1H), 8,01 (m, 1H),7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,15~7,13 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,88 (b, 2H), 5,07 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,90~3,81 (m, 2H), 3,71~3,54 (m, 1H), 1,56~1,24 (m, 15H).
[0040] O produto bruto Ic (70 mg) foi separado por HPLC preparativa (coluna preparativa: Chiralpak AS-H, fase móvel: A: n-hexano; B: etanol) para produzir composto Ic1 (21 mg). MS (m/z) 525,26 (MH+).
EXEMPLO 4Etapa 1:
[0041] Trimetilclorosilano (6,3 g) foi adicionado gota a gota a umasolução de p-metoxifenol (5 g) e trietilamina (10,8 mL) em diclorome- tano (150 mL) a 0°C. Depois da adição, a mistura reacional foi agitada durante 18 horas depois que a temperatura foi elevada a 20°C. O sol-vente foi evaporado para produzir p-metoxifenóxi trimetilsilano (4,7 g) como óleo incolor.Etapa 2:
[0042] DMF (0,1 mL) e diclorossulfóxido (0,73 g) foram adicionados a uma suspensão de tenofovir (1 g) em sulfolano (2,5 mL) a 70°C, e em seguida a temperatura foi elevada para 100°C. A mistura reacio- nal foi agitada a 100°C durante 1,5 hora até que uma solução clara fosse obtida. Em seguida p-metoxifenóxi trimetilsilano (0,75 g) foi adicionado rapidamente e a mistura foi continuada agitar a 100°C durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado para produzir um óleo amarelo viscoso. O óleo foi dissolvido em metanol e em seguida ajustado em pH 3 com 45% de hidróxido de potássio aquoso. O precipitado foi filtrado e secado para produzir para um pó branco sólido IId (600 mg). MS (m/z) 394,11 (MH+).Etapa 3:
[0043] DMF (0,1 mL) e diclorossulfóxido (181 mg, 1,52 mmol) foram adicionados a uma mistura do composto IId (300 mg) em sulfolano (1 mL) a 60°C. A mistura foi em seguida agitada a 60°C durante 30 minutos até que uma solução clara fosse obtida. A solução resultante foi adicionada a uma solução de éster de aminoácido IIIa (386 mg) e di- isopropilamina (343 mg) em diclorometano (5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 2 horas, e em seguida lavada com 5% de fosfato de di-hidrogênio de sódio aquoso e salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para produzir um óleo amarelo produto bruto e em seguida purificado por cromato- grafia de coluna para produzir um óleo produto Id (40 mg).
[0044] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,35 (m, 1H), 8,04 (m, 1H),7,12~6,85 (m, 4H), 5,86 (b, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,08~3,94 (m, 3H), 3,82 (m, 3H), 3,77~3,61 (m, 1H), 1,55~1,17 (m, 15H).
[0045] O produto bruto Id (30 mg) foi separado por HPLC preparativa (coluna preparativa: Chiralpak AS-H, fase móvel: A: n-hexano; B: etanol) para produzir 12 mg do composto Id1. MS (m/z) 521,23 (MH+).
EXEMPLO 5
[0046] Compostos Ie e Ie1 foram preparados de acordo com método de preparação similar como aquele dos compostos Ic e Ic1.
[0047] Ie: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,27 (m, 1H), 8,04 (s, 1H),7,96 (m,1H), 7,84 (m, 1H), 7,62(m, 1H), 7,52~7,33 (m, 4H), 5,78 (b, 2H), 5,04~4,98 (m, 1H), 4,38~3,71 (m, 6H), 1,57~1,06 (m, 15H).
[0048] Ie1: MS (m/z) 541,11.EXEMPLO 6
[0049] Compostos If e If1 foram preparados de acordo com o método de preparação similar como aquele dos compostos Ic e Ic1.
[0050] If: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (m, 1H), 8,02 (s, 1H),7,81~7,66 (m, 4H), 7,49~7,41 (m, 2H), 7,31~7,06 (m, 1H), 5,72 (b, 2H), 5,06~4,99 (m, 1H), 4,43~4,35 (m, 1H), 4,19~3,91 (m, 4H), 3,74~3,65 (m, 1H), 1,57~1,20 (m, 15H).
[0051] If1: MS (m/z) 541,10.EXEMPLO 7
[0052] Compostos Ih e Ih1 foram preparados de acordo com o método de preparação similar como aquele dos compostos Ic e Ic1.
[0053] Ih: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,33 (m, 1H), 7,95 (m, 1H),7,00~6,95 (m, 3H), 5,83 (b, 2H), 5,05~4,99 (m, 2H), 4,35~4,31 (m, 1H), 4,23~4,17 (m, 1H), 4,01~3,83 (m, 3H), 3,80~3,77 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,33~1,19 (m, 15H).
[0054] Ih1: MS (m/z) 519,15.EXEMPLO 8
[0055] Compostos Ii e Ii1 foram preparados de acordo com o método de preparação similar como aquele dos compostos Ic e Ic1.
[0056] Ii: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (m, 1H), 8,00 (m, 1H),7,17 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 5,71 (b, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,06~3,84 (m, 3H), 3,72~3,61 (m,1H),1,56~1,22 (m, 15H).
[0057] Ii1: MS (m/z) 509,25.EXEMPLO 9
[0058] Compostos Ij e Ij1 foram preparados de acordo com o mé- todo de preparação similar como aquele dos compostos Ic e Ic1.
[0059] Ij: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,32 (m, 1H), 8,06 (s, 1H),7,58 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 5,89 (b, 2H), 5,02~4,96 (m, 1H), 4,43~4,36 (m, 2H), 4,04~3,91 (m, 4H), 1,58~1,23 (m, 15H).
[0060] IJ1: MS (m/z) 559,08.EXEMPLO 10 PREPARAÇÃO DE FUMARATO DO COMPOSTO IA1
[0061] Composto Ia1 (480 mg), ácido fumárico (120 mg) e acetoni-trila foram adicionados sequencialmente em um frasco de único gargalo a 20°C. A mistura foi aquecida a 60°C e agitada nesta temperatura até que o sólido fosse completamente dissolvido. Agitação foi continuada durante outros 5 minutos, e em seguida a solução foi resfriada a 20°C e filtrada para adquirir o fumarato do composto Ia1 como sólido granular branco (490 mg).
[0062] 1H RMN (400MHz, D2O) δ 7,21 (m, 2H),7,11 (m, 1H), 6,67(m, 2H), 6,57 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 1,07 (m, 6H), 1,21 (m, 9H).EXEMPLO 11 EXPERIÊNCIA ANTIVIRAL1. Estudo de atividade de vírus anti-hepatite B in vitro
[0063] Célula HepG 2.2.15 foi usada como veículo do vírus da hepatite B para determinar o efeito de inibição dos compostos na replica- ção de DNA de HBV.
[0064] Método de Teste: Células HepG 2.2.15 foram semeadasem placa de cultura de 96 cavidades. Várias diluições de amostras de teste e controle de positivo foram adicionadas respectivamente depois de 24 horas, em que um controle de célula foi bem fixo. O meio foi substituído com cultura contendo várias diluições de amostras de teste depois de 72 horas. Os sobrenadantes e células HepG 2.2.15 foram coletados depois de 6 dias de cultura. A replicação de HBV DNA foi teste por método de mancha de ponto e IC50 foi calculado (os resultados são mostrados na Tabela 1).2. Teste de citotoxicidade
[0065] Método de teste: Células HepG 2.2.15 foram semeadas emplaca de cultura de 96 cavidades e várias diluições de amostras de teste e controle positivo respectivamente. CellTiter-Blue(Promega, Catalog #G8081) foi adicionada durante 6 dias de cultura. Leitura de fluorescência foi contada com Flexstation 3 para calcular CC50 (os resultados foram mostrados na Tabela 1).Tabela 1. Taxa de inibição de HBV e resultados de citotoxicidade dos compostos
[0066] Controle positivo é GS-7171 e GS-7340 que são descritos nos Exemplos 2 e 3 de Patente chinesa ZL01813161.1. GS-7171 pode ser resolvido em diastereômeros GS - 7340 e GS-7339 em que GS7340 tem a melhor eficácia.3. Conclusão
[0067] Resultados experimentais mostram que os compostos Ia1,Ib1, Ic1, Id1, Ie1, If1, Ih1, Ii1 e Ij1 têm efeito de inibição significante em replicação de HBV-DNA sem citotoxicidade, em que o efeito inibitório em replicação de HBV-DNA dos compostos Ia1, Ic1, Id1, Ie1, If1, Ih1, Ii1 e Ij1 é melhor do que aquele do controle positivo GS7340.EXEMPLO 12 TESTE DE ESTABILIDADE EM MEIO ÁCIDO E SUCO GÁSTRICO SIMULADO1. Materiais, Reagentes e Fabricantes
2. Preparação de Reagentes2.1 Solução de ácido clorídrico (pH 2,0)
[0068] 4,5 mL de 36% de ácido clorídrico foi transferido em umfrasco volumétrico de 1 L e diluído com água em 1L para preparar uma solução de matéria-prima. Em seguida 10 mL da solução acima foi transferida em um frasco volumétrico de 50 mL e diluído com água em 50 mL para preparar a solução de ácido clorídrico com pH 2,0.2.2 Suco gástrico simulado (pH 2,0)
[0069] 10 ml da solução de matéria-prima e 500,0 mg de pepsinaforam transferidos em um frasco volumétrico de 50 mL e diluídos com água em 50 ml que foi submetida a ultrassom para dissolver a pepsina (a solução não estava clara agora) e em seguida filtrada para produzir uma solução clara como suco gástrico simulado.2.3 Preparação da solução de amostra2.3.1 Solução de ácido clorídrico de GS-7340
[0070] 5,0 mg de GS-7340 foi transferido em um frasco volumétrico de 5 mL e adicionado com 2,5 mL de álcool isopropílico para dissolver GS-7340, e em seguida a solução de ácido clorídrico (pH 2,0) foi adicionada a 5 mL. A solução foi bem agitada e filtrada para usar.2.3.2 Suco gástrico simulado de GS-7340
[0071] 5,0 mg de GS-7340 foi transferido em um frasco volumétrico de 5 mL e adicionado com 2,5 mL de álcool isopropílico para dissolver GS-7340, e em seguida o suco gástrico simulado foi adicionado a 5 mL. A solução foi bem agitada e filtrada para usar.2.3.3 Solução de ácido clorídrico do composto Ia1
[0072] 5,0 mg do composto Ia1 foi transferido em um frasco volumétrico de 5 mL e adicionado com 2,5 mL de álcool isopropílico para dissolver composto Ia1, e em seguida a solução de ácido clorídrico (pH 2,0) foi adicionada a 5 mL. A solução foi bem agitada e filtrada para usar.2.3.4 Suco gástrico simulado do composto Ia1
[0073] 5,0 mg do composto Ia1 foi transferido em um frasco volumétrico de 5 mL e adicionado com 2,5 mL de álcool isopropílico para dissolver composto Ia1, e em seguida o suco gástrico simulado foi adicionado a 5 mL. A solução foi bem agitada e filtrada para usar.2.4 Amostragem
[0074] A amostra preparada foi carregada no frasco de cromato-grafia como a amostra inicial e imediatamente injetada. Enquanto isso o resto das amostras foi posto em um termostato de 37°C e foi injetado em sistema de HPLC depois de 6 horas.
[0075] Os resultados de estabilidade do composto Ia1 e GS-7340 emum meio ácido e suco gástrico simulado foram mostrados na Tabela 2. Tabela 2 Os resultados de estabilidade do composto Ia1 e GS- 7340 em um meio ácido e suco gástrico simulado
3. Conclusão
[0076] Resultados experimentais mostram que a estabilidade de pro-fármaco de fosfamidato de tenofovir (Ia1) dissubstituído por aminoácido é melhorada comparada com profármaco de fosfamidato de tenofovir signi-ficativamente (GS-7340) substituído por um único aminoácido.EXEMPLO 13: ESTABILIDADE METABÓLICA EM SANGUE HUMANO FRESCO TOTAL E TESTE DE DISTRIBUIÇÃO EM CÉLULAS DE PBMCS DE PROFÁRMACO DE TENOFOVIR1. Materiais
[0077] Composto: Ia1 e GS-73402. Método de Teste
[0078] Profármacos tenofovir diferentes foram incubados juntamente com sangue humano fresco total a 37°C. Plasma e células de PBMCs foram respectivamente separadas do sangue total (método de centrifugação de gradiente de densidade Ficoll) depois de 1 hora e 2 horas de incubação para determinar as concentrações de fármaco de protótipo e metabólito-tenofovir em plasma e PBMCs. As células de PBMCs foram contadas pela contadora de célula e cada célula de PBMCs foi tratada como 200fL para calcular concentração de fármaco intracelular.3. Plasma/Tratamento de amostra de PBMC
[0079] 20μL de solução padrão interna (400 ng/mL solução de SN-38), 5,0 μL de metanol - água (50:50, v/v) e 200 μL de acetonitrila fo- ram adicionados a 100 μL de amostra de plasma ou amostra de PBMC respectivamente. A mistura foi misturada por vórtice durante 1 min e centrifugada durante 5 min (14000 rpm). 20 μL de sobrenadante e 180 μl de fase móvel foram misturados por vórtice durante 1 min e 10 μL da mistura acima foi injetado em LC/MS/MS para análise.
[0080] Os resultados da estabilidade metabólica em sangue hu-mano fresco total e o teste de distribuição em células de PBMCs de profármaco tenofovir foram mostrados na tabela 3.Tabela 3 Os resultados da estabilidade metabólica em sangue humano fresco total e o teste de distribuição em células de PBMCs de profármaco tenofovir
[0081] PAMA é o metabólito ativo-tenofovir de profármaco 4. Conclusão
[0082] Como pode ser visto a partir da tabela 3, certo metabólitoativo-tenofovir foi detectado em plasma para o controle positivo GS- 7340 depois incubado com sangue humano fresco total e o metabólito ativo-tenofovir liberados em plasma foi multiplamente aumentado com o tempo de incubação; entretanto, nenhum metabólito ativo-tenofovir foi detectado em plasma para o composto Ia1 da presente invenção depois incubado com sangue humano fresco total e o metabólito ativo- tenofovir nem sempre foi detectado durante o tempo de incubação que ilustrou que a estabilidade do composto Ia1 em plasma foi significati- vamente melhor do que o controle positivo GS-7340. Portanto, composto Ia1 da presente invenção tem vantagem significante em reduzir efeitos colaterais tóxicos resultados de tenofovir em plasma comparado com o controle positivo GS-7340.
[0083] Da mesma forma pode ser visto a partir da tabela 3 que aconcentração do metabólito ativo-tenofovir em células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) para composto Ia1 da presente invenção foi significativamente aumentada durante o tempo de incubação; enquanto a concentração do metabólito ativo-tenofovir em células mo- nonucleares de sangue periférico (PBMCs) para composto GS-7340 quase não foi aumentado. A concentração de metabólito ativo- tenofovir em PBMCs para composto Ia1 foi aproximadamente três vezes daquela para o controle positivo de GS-7340 depois da incubação durante 2 horas. Desse modo, composto Ia1 da presente invenção tem vantagem significante em termos de efeito terapêutico comparado com o controle positivo GS-7340EXEMPLO 14: TESTE DE VÍRUS ANTI-AIDS (HIV)1. Objetivo: Para avaliar atividade de anti-HIV e citotoxicidade e valores de EC50 e CC50 de três compostos2. Materiais e Método2.1 MateriaisComposto: Composto Ia1, GS-7340 e tenofovir disoproxil Meio de RPMI (Invitrogen 21969-035) meio de DMEM (Invitrogen 21969-035)Ácido glutâmico 200mM (Invitrogen 25030)Soro bovino fetal ((Invitrogen 16000-044) Penicilina/estreptomicina ((Invitrogen 15140-122) Tampão de DPBS (Invitrogen 14190-094)Tripsina - EDTA (Invitrogen 25200)Trypan blue Sigma T8154 DMSO Sigma D2650MUG Biochemika 695902.2 Método de teste1) Células MT-2 foram infectadas com HIV-1 (IIIb) para formar multiplicidade de infecção (MOI) 0,01TCID50 por célula2) A mistura de vírus e células foi incubada em placa de 384 cavidades durante 3 dias3) Células para a detecção citotóxica foram incubadas em placas de 384 durante 3 dias4) O sobrenadante foi transferido em uma nova placa e incubado com células repórter (Hela) durante 24 horas.5) Detectar a atividade de beta-GAL para avaliar atividade anti-HIV6) Sinal luminescente das células livres de vírus foi detectado para avaliar citotoxicidade depois da incubação durante 3 dias7) A atividade antiviral e citotoxicidade foram calculadas de acordo com a seguinte equaçãoAtividade antiviral (%) = 100-(valor de detecção - valor Máximo)/(valorMínimo - Valor máximo)*100Citotoxicidade (%) =100-(Valor de Detecção - valor Máximo)/(Valor mí- nimo - valor máximo)*1008) EC50 e CC50 foram calculados com Curva de Ajuste deGraphpad Prism 5 (os resultados foram mostrados na Tabela 4)Tabela 4 Os resultados de atividade de anti-HIV e citotoxicidade
3. Conclusão
[0084] Os resultados acima mostram que composto Ia1 tem umefeito inibitório forte em vírus HIV sem citotoxicidade.
[0085] A presente invenção foi descrita e ilustrada por modalidades específicas. Certas modificações e variações equivalentes são aparentes para aqueles versados nesta técnica e deveriam estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.
Claims (8)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Geral (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
na qualR1 e R2 são respectivamente metila;R3 é isopropila;Ar é C6-10 arila substituída ou não substituída, quando substituído, o substituinte é um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo composto por alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, al- quiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, hete- rocicloalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;o átomo de fósforo é quiral e a configuração é S.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em:
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1 ou 2, e veículo farmaceuti- camente aceitável.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em água para injeção, excipiente em pó liofilizado ou excipiente de preparação oral.
5. Uso do composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de infecções virais.
6. Uso do composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de infecção por HIV, hepatite B ou doenças causadas por vírus da hepatite B.
7. Uso da composição farmacêutica, como definida nas rei-vindicações 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de infecções virais.
8. Uso da composição farmacêutica, como definida nas rei-vindicações 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de infecção por HIV, hepatite B ou doenças causadas por vírus da hepatite B.
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