JPS6127995A - ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸モノエステル誘導体およびその製造法 - Google Patents
ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸モノエステル誘導体およびその製造法Info
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- JPS6127995A JPS6127995A JP14897984A JP14897984A JPS6127995A JP S6127995 A JPS6127995 A JP S6127995A JP 14897984 A JP14897984 A JP 14897984A JP 14897984 A JP14897984 A JP 14897984A JP S6127995 A JPS6127995 A JP S6127995A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、新しいタイプのカルシウム拮抗作用による降
圧作用を有する１、４−ジヒドロピリジン−５−ホスオ
ン酸モノエステル、その製造法およびその降圧剤に関す
る。
圧作用を有する１、４−ジヒドロピリジン−５−ホスオ
ン酸モノエステル、その製造法およびその降圧剤に関す
る。
（従来の技術）
本発明の化合物にもっとも近いジヒドロピリジン−５−
ホスホネート誘導体については、数件の文献に記載があ
るが、それらは本発明の構成を予測させるものではない
。即ち、ニー アイ ラズモフ（Ａ、工、Ｒａｚｕｍｏ
ｖ ｌらは、ジヒドロピリジン−４−アルキル−５−ホ
スホネート誘導体を合成し〔ズルナール オープシチェ
イキミー（Ｚｈ、０ｂｓｈｃｈ、Ｋｈｉｍ、 ） ４
７ 、 １１９０−１１９１ （１９７７）および１ｂ
ｉｄ、５１ 、５４７〜５５２ （１９８１））、また
、フォノ ケイイスライブ（Ｖｏｎ Ｋ、工５ｓｌｅｉ
ｂ ）らは、ジヒドロピリジン−４−アリル−５−ホス
ホネート誘導体〔さらに具体的には、ジエチル ２．６
−シメチルー４−７エニルー６−エトキシカルボニルー
１．４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネートおよびジ
エチル ２．６−シメチルー４−（４−メｔキシフェニ
ル）−５−エトキクカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−５−ホスホネートの２種類のみの１．２−ジヒド
ロピリジン−４−アリル−５−ホスホネートである。〕
を合成〔シャーナルヒュール ブラクティシエ ヒエ
ミ −（Ｊ、 Ｐｒａｋｔ、 Ｏｈｅｍ、 ）
５ １ ８ 巻 、２０７ 〜２２０（１９
７６）〕しているが、いずれの文献にも薬理活性を予測
させる記載はない。また。
ホスホネート誘導体については、数件の文献に記載があ
るが、それらは本発明の構成を予測させるものではない
。即ち、ニー アイ ラズモフ（Ａ、工、Ｒａｚｕｍｏ
ｖ ｌらは、ジヒドロピリジン−４−アルキル−５−ホ
スホネート誘導体を合成し〔ズルナール オープシチェ
イキミー（Ｚｈ、０ｂｓｈｃｈ、Ｋｈｉｍ、 ） ４
７ 、 １１９０−１１９１ （１９７７）および１ｂ
ｉｄ、５１ 、５４７〜５５２ （１９８１））、また
、フォノ ケイイスライブ（Ｖｏｎ Ｋ、工５ｓｌｅｉ
ｂ ）らは、ジヒドロピリジン−４−アリル−５−ホス
ホネート誘導体〔さらに具体的には、ジエチル ２．６
−シメチルー４−７エニルー６−エトキシカルボニルー
１．４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネートおよびジ
エチル ２．６−シメチルー４−（４−メｔキシフェニ
ル）−５−エトキクカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−５−ホスホネートの２種類のみの１．２−ジヒド
ロピリジン−４−アリル−５−ホスホネートである。〕
を合成〔シャーナルヒュール ブラクティシエ ヒエ
ミ −（Ｊ、 Ｐｒａｋｔ、 Ｏｈｅｍ、 ）
５ １ ８ 巻 、２０７ 〜２２０（１９
７６）〕しているが、いずれの文献にも薬理活性を予測
させる記載はない。また。
日本特許公開公報：％開昭５８−２６８７２号には、１
．４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体の記
載があるが、この特許出願の明細書にａ、ｔａ−ジヒド
ロピリジン−５−ホスホネート誘導体を具体的に合成し
た実施例の記載または具体的に試験した生理活性試験例
の記載がない。
．４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体の記
載があるが、この特許出願の明細書にａ、ｔａ−ジヒド
ロピリジン−５−ホスホネート誘導体を具体的に合成し
た実施例の記載または具体的に試験した生理活性試験例
の記載がない。
本発明化合物の合成法に関して、従来の近接技術として
は９例えば、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメｆルー４
−（５’−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸の２−シアノエチルおよびインプロビルエステ
ルのエステル部の一方を力性ソーダにより選択的に加水
分解して。
は９例えば、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメｆルー４
−（５’−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸の２−シアノエチルおよびインプロビルエステ
ルのエステル部の一方を力性ソーダにより選択的に加水
分解して。
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（５’−二
トロフェニルＪ−？：”ＩＪジン−５，５−ジカルボン
酸イノプロピルエステルにしている例（特開昭５５−６
４５７０．２６〜２７頁を参照）があるが１本発明のよ
うな１，４−ジヒドロピリジン−６−カルボン酸エステ
ル−５−ホスホン酸ジエステルを加水分解している例は
ない。５発（発明が解決しようとしている問題点と問題
点を解決するための手段） 本発明化合物は、新規でおる１、４−ジヒドロビリジン
−３−カルボン酸エステル−５−ホスホン酸お互いに異
種のジエステルの中間原料として非常に有用である。
トロフェニルＪ−？：”ＩＪジン−５，５−ジカルボン
酸イノプロピルエステルにしている例（特開昭５５−６
４５７０．２６〜２７頁を参照）があるが１本発明のよ
うな１，４−ジヒドロピリジン−６−カルボン酸エステ
ル−５−ホスホン酸ジエステルを加水分解している例は
ない。５発（発明が解決しようとしている問題点と問題
点を解決するための手段） 本発明化合物は、新規でおる１、４−ジヒドロビリジン
−３−カルボン酸エステル−５−ホスホン酸お互いに異
種のジエステルの中間原料として非常に有用である。
本発明化合物は、一般式（Ｉ）
〔式中、又は、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基あるいはフッ素原子、塩素原子。
ル基あるいはフッ素原子、塩素原子。
臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子を意味し；
Ｒ１は炭素数１ないし１６の、直鎖のまたは分枝したア
ルキル基を意味し；Ｒ２は、炭素数１ないし６の低級ア
ルキル基または−ＣＨ２０Ｈ２Ｎ（Ｒ’） （Ｒ’ ）
（Ｒ’、 Ｒ’は、お互いに同一または相異なり、そ
れぞれ、水素原子、炭素数１ないしるの低級アルキル基
またはアラキル基を意味する。）によって示される化合
物およびその薬理学的に許容される塩である。
Ｒ１は炭素数１ないし１６の、直鎖のまたは分枝したア
ルキル基を意味し；Ｒ２は、炭素数１ないし６の低級ア
ルキル基または−ＣＨ２０Ｈ２Ｎ（Ｒ’） （Ｒ’ ）
（Ｒ’、 Ｒ’は、お互いに同一または相異なり、そ
れぞれ、水素原子、炭素数１ないしるの低級アルキル基
またはアラキル基を意味する。）によって示される化合
物およびその薬理学的に許容される塩である。
なお一般式（１）で表わされる化合物には、光学異性体
やジアステレオマー等が存在する場合が６るが９本発明
はこれらおよびこれらのうちの塩形成能のめる化合物の
医薬的に許容される塩も包含する。
やジアステレオマー等が存在する場合が６るが９本発明
はこれらおよびこれらのうちの塩形成能のめる化合物の
医薬的に許容される塩も包含する。
また本発明化合物は、上述のようにカルシウム拮抗作用
による平滑筋および心筋の収縮抑制作用があるのでは乳
動物の冠疾患、脳疾患、高血圧症の治療に有用である。
による平滑筋および心筋の収縮抑制作用があるのでは乳
動物の冠疾患、脳疾患、高血圧症の治療に有用である。
本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。
これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アロゾルまたは溶液、非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、または
肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した全開の形
で使用することができる。
はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アロゾルまたは溶液、非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、または
肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した全開の形
で使用することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して１本発明化合物を約０．１〜９９５チ、好まし
くは約０．５〜９５チを含有する。
に対して１本発明化合物を約０．１〜９９５チ、好まし
くは約０．５〜９５チを含有する。
本発明化合物にま７’Ｃは本発明化合物を含有する組成
物に加えて、他の薬学的Ｋまたは獣医学的に活性な化合
物を含ませることができる。
物に加えて、他の薬学的Ｋまたは獣医学的に活性な化合
物を含ませることができる。
また、これらの組成物は本発明化合物の複数を含ませる
ことができる。
ことができる。
本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差がある。
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差がある。
静脈内投与による１日当りの投薬量は９体重１に２当り
活性成分０．０００１〜１０岬、好ましくはＯ，ＯＯ０
５〜１ｑでらる。経口投与および経皮投与による１日当
りの投薬量は同様に９体重ｉＫＰ当り活性成分１００１
〜１００ツである。
活性成分０．０００１〜１０岬、好ましくはＯ，ＯＯ０
５〜１ｑでらる。経口投与および経皮投与による１日当
りの投薬量は同様に９体重ｉＫＰ当り活性成分１００１
〜１００ツである。
また、膣、直腸等内に座薬の形で投与する場合の１日当
りの投薬量は１体重ＩＫＰ当り活性成分り、 ＯＯ１〜
２００岬、好ましくは０．００５〜１００岬である。吸
入剤の′活性成分の含有量は０．１〜１０チ好ましくは
０．１〜２チである。
りの投薬量は１体重ＩＫＰ当り活性成分り、 ＯＯ１〜
２００岬、好ましくは０．００５〜１００岬である。吸
入剤の′活性成分の含有量は０．１〜１０チ好ましくは
０．１〜２チである。
これら１日当りの投薬量を必要に応じて、１日当り２回
以上に分けて投与することができる。
以上に分けて投与することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。
本発明化合物は、一般式（ｐ
〔式中、Ｘ、Ｒ’、Ｒ２は、一般式（Ｉ）の説明と同意
味であり、Ｙはシアノ基、ニトロ基あるいはフッ素原子
、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原
子を意味する。〕で表される化合物Ｚ、塩基性触媒下で
加水分解することにより合成される。
味であり、Ｙはシアノ基、ニトロ基あるいはフッ素原子
、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原
子を意味する。〕で表される化合物Ｚ、塩基性触媒下で
加水分解することにより合成される。
この反応に用いる塩基性触媒としては無機または有機の
塩基性化合物がある。
塩基性化合物がある。
無機塩基性化合物としては、アルカリ金属水酸化物およ
び炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物等またはアンモ
ニア等がある。その例としては、力性ソーダ、力性カリ
、炭酸ナトリウム。
び炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物等またはアンモ
ニア等がある。その例としては、力性ソーダ、力性カリ
、炭酸ナトリウム。
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水
酸化カルシウムおよびアンモニア等が挙げられる。
酸化カルシウムおよびアンモニア等が挙げられる。
有機塩基性化合物としては、ＤＢＵ、ＤＢＮ。
ピリジン、トリエチルアミンのような塩基性物質が挙げ
られる。
られる。
この反応に用いる塩基性触媒の量は反応に関与する一般
式（１）で表わされる化合物の１倍モル以上を必要とす
る。触媒量の上限は反応を室温およびそれ以下で行なう
場合特に制限はないが。
式（１）で表わされる化合物の１倍モル以上を必要とす
る。触媒量の上限は反応を室温およびそれ以下で行なう
場合特に制限はないが。
反応温度が高い場合や反応時間を長くする場合には副反
応を起さない程度の過剰モル数におさえる。
応を起さない程度の過剰モル数におさえる。
この反応に用いる溶媒としては、基質の一般式（１）で
示される化合物と塩基性触媒が溶解する水溶性の溶媒が
好ましい。その例を挙げると。
示される化合物と塩基性触媒が溶解する水溶性の溶媒が
好ましい。その例を挙げると。
メタノール、エタノール、インプロパノールおよびＴＨ
Ｆ等である。
Ｆ等である。
この反応に添加する水のｉは、基質の一般式（ＩＩ）で
示される化合物の１倍モル以上で、かつ。
示される化合物の１倍モル以上で、かつ。
塩基性触媒を十分に溶解し得る量で弗ればよい。
この反応の温度は１分解を目的とするエステル基以外の
エステル基特にカルボン酸エステル部の加水分解を最大
限に抑制し得る温度範囲が好ましい。−また、溶媒がア
ルコールである場合。
エステル基特にカルボン酸エステル部の加水分解を最大
限に抑制し得る温度範囲が好ましい。−また、溶媒がア
ルコールである場合。
カルボン酸エステル部のエステル交換を起さない温度範
囲が好ましい。具体的には０℃〜室温の範囲が好ましい
。
囲が好ましい。具体的には０℃〜室温の範囲が好ましい
。
この反応を進めるに当って加える塩基性触媒は、好まし
くない副反応を避けるために１分割して添加する場合も
ある。
くない副反応を避けるために１分割して添加する場合も
ある。
なお１本発明化合物は１例えば、下記の参考例１と２Ｖ
Ｃ説明したように一般式（Ｉ）で示される化合物を９例
えばシクロへキシルカーポジイミド（脱水剤）の存在下
、アルコールＨｔａｏａ、ｌと反応させることにより。
Ｃ説明したように一般式（Ｉ）で示される化合物を９例
えばシクロへキシルカーポジイミド（脱水剤）の存在下
、アルコールＨｔａｏａ、ｌと反応させることにより。
一般式（Ｉり
式中、 Ｘ、 Ｒ”、 Ｒ２は、一般式（Ｉ）の説明と
同意味である。〕によって示される化合物に誘導される
。
同意味である。〕によって示される化合物に誘導される
。
（実施例（参考例、試験例、製剤例））以下に本発明を
実施例、参考例、試験例、製剤例等により具体的に説明
する。なお９本発明の範囲はこれらに制限されるもので
はない。
実施例、参考例、試験例、製剤例等により具体的に説明
する。なお９本発明の範囲はこれらに制限されるもので
はない。
実施例１
６−メドキシカルボニルー１．４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（２−クロロフェニル）−ピリジン−５
−ホスホン酸 モノメチルエステルの合成 ０−メチル−〇′−シアノエチル ５−メトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２
−クロロフェニル） −ヒＩＪ シン−５−ホスホネ−
１−３，５９をエタノール５０−に溶解し、室温で水酸
化ナトリウム０．４２を溶解した水溶液２０−を加えた
。溶媒を減圧上留去し、残査を水に溶解させたのち、５
５チ塩酸を加えて酸性にすると無色固体が析出した。こ
れをろ取したのち、エタノール−クロロホルムから再結
晶すると無色針状晶が得られた。
シメチルー４−（２−クロロフェニル）−ピリジン−５
−ホスホン酸 モノメチルエステルの合成 ０−メチル−〇′−シアノエチル ５−メトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２
−クロロフェニル） −ヒＩＪ シン−５−ホスホネ−
１−３，５９をエタノール５０−に溶解し、室温で水酸
化ナトリウム０．４２を溶解した水溶液２０−を加えた
。溶媒を減圧上留去し、残査を水に溶解させたのち、５
５チ塩酸を加えて酸性にすると無色固体が析出した。こ
れをろ取したのち、エタノール−クロロホルムから再結
晶すると無色針状晶が得られた。
収量 ２．７５ｙ （収率９０チ）
ｍｐ １５８〜１６３°（分解）
ＭＳ、 ｍ／ｅ （強度比） １６６ （１００） ２
４０ （２Ｂ）ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ、 −ＣＤ、 ＯＤ
） ：δ７．５−６．８ （４Ｈ，ｍ）。
４０ （２Ｂ）ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ、 −ＣＤ、 ＯＤ
） ：δ７．５−６．８ （４Ｈ，ｍ）。
５．２ ＋ Ｉ Ｈ，（１，Ｊ＝１２Ｈ２）、 ３．６
ｆ３Ｈ，ｅ）。
ｆ３Ｈ，ｅ）。
！１．２ （５Ｈ，ｄ、 、Ｔ＝１２．Ｒ２）、 ２
．５（３Ｈ，ｅ ）。
．５（３Ｈ，ｅ ）。
２、２１５−Ｈ，ｃｌ、 Ｊ ＝ ５Ｈ２）実施例２
５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（２−クロロフェニル）−ピリジン−５
−ホスホン酸 モノエチルエステルの合成 ０−エチル−０７−シアンエチル ５−メトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２
−クロロフェニル） −ヒ１７ シン−５−ホスホネー
トを出発原料とし実施例１と同様な方法で表記化合物を
得た。
シメチルー４−（２−クロロフェニル）−ピリジン−５
−ホスホン酸 モノエチルエステルの合成 ０−エチル−０７−シアンエチル ５−メトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２
−クロロフェニル） −ヒ１７ シン−５−ホスホネー
トを出発原料とし実施例１と同様な方法で表記化合物を
得た。
収率 ９８％、黄色結晶
ｍｐ １５７−１３９°Ｃ
ＦＤ−ＭＳ、 ｍ／ｅ （強度比）２７７（９２）５８
５ （Ｉ ｎｏ） ＮＭＲ（ＣＯＤ（１！／、 −ＣＯＤ、 ＯＤ） ：δ
７．６−７．０ （４Ｈ，ｍ） 。
５ （Ｉ ｎｏ） ＮＭＲ（ＣＯＤ（１！／、 −ＣＯＤ、 ＯＤ） ：δ
７．６−７．０ （４Ｈ，ｍ） 。
５．１ （１１１，ｄ、 Ｊ＝１０Ｈ２）、 ４．０−
３．４ ＋２Ｈ，ｍ）。
３．４ ＋２Ｈ，ｍ）。
３．６ （３Ｈ，ｓ）、 ３．１５ （５Ｈ，ａ ）、
５．１２ （５Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５Ｔ（Ｚ）実施例ろ ６−メドキシカルボニルー１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメｆルー４−＋２−クロロフェニル）−ピリジン−５
−ホスホン酸 モノヘキシルエステルの合成 ０−へキシル−〇′−シアンエチル ５−メトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
２−クロロフェニル） −ヒＩＪ シン−５−ホスホネ
ートを出発原料とし実施例１と同様な方法で表記化合物
を得た。
５．１２ （５Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５Ｔ（Ｚ）実施例ろ ６−メドキシカルボニルー１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメｆルー４−＋２−クロロフェニル）−ピリジン−５
−ホスホン酸 モノヘキシルエステルの合成 ０−へキシル−〇′−シアンエチル ５−メトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
２−クロロフェニル） −ヒＩＪ シン−５−ホスホネ
ートを出発原料とし実施例１と同様な方法で表記化合物
を得た。
収率 ９８チ、黄色半固体
ＭＳ、 ｍ／ｅ （強度比） １６６（１００） ２
４０（５０）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２． ） ：δ７．７〜
６．４ （４Ｈ，ｍ ） 、 ６．５〜６．０ （Ｉ
Ｈ。
４０（５０）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２． ） ：δ７．７〜
６．４ （４Ｈ，ｍ ） 、 ６．５〜６．０ （Ｉ
Ｈ。
ｂｒｏａｄ ｓ ）、 ５．４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１
０Ｈｚ）、 ４２〜３．２（２Ｈ，ｍ）、 ３．５ （
３Ｈ，ｓ）、 ２．２ （３Ｈ，ｓ）。
０Ｈｚ）、 ４２〜３．２（２Ｈ，ｍ）、 ３．５ （
３Ｈ，ｓ）、 ２．２ （３Ｈ，ｓ）。
２．１ （５１１，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、 １．６〜０
．６ （１１Ｌ ｍ）実施例４ ５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（２−クロロフェニル）−ピリジン−５
−ホスホン酸 モノセチルエステルの合成 Ｏ−セチル−０′−シアノエチル ６−メドキシカルボ
ニルー１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２
−クロロフェニル） −ヒＩＪ シン−５−ホスホネー
トを出発原料とし、実施例１と同様な方法で表記化合物
を得た。
．６ （１１Ｌ ｍ）実施例４ ５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（２−クロロフェニル）−ピリジン−５
−ホスホン酸 モノセチルエステルの合成 Ｏ−セチル−０′−シアノエチル ６−メドキシカルボ
ニルー１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２
−クロロフェニル） −ヒＩＪ シン−５−ホスホネー
トを出発原料とし、実施例１と同様な方法で表記化合物
を得た。
収率 ８６％、淡黄色結晶
ｍｐ ７ Ｂ −８５°Ｃ
ＩＭｓ、ｍ／ｅ（強度比） ９９（１００） ５２３
（５２）ｄ、 Ｊ＝１ ｏｕｚ）、 ４．１〜３．５
（２Ｈ，ｍ）、 ５．５ （５Ｈ，８）２．２５ （５
Ｈ，ｓ）、 ２．１２ （３Ｈ，（１，Ｊ：５Ｈｚ）。
（５２）ｄ、 Ｊ＝１ ｏｕｚ）、 ４．１〜３．５
（２Ｈ，ｍ）、 ５．５ （５Ｈ，８）２．２５ （５
Ｈ，ｓ）、 ２．１２ （３Ｈ，（１，Ｊ：５Ｈｚ）。
１．７−０．６ （３１Ｈ，ｍ ）
実施例５
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−β−アミンエトキシ
カルボニル＞−１ａ−ジヒドロ−２６−シメチルー４−
（５−ニトロフェ： ／Ｌ／ ） −ピリジン−５−ホ
スホン酸 モノエチルエステルの合成 ０−エチル−〇′−シアノエチル ５− （Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル−β−アミンエトキシカルボニル） −
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（５−二ト
ロフェニル）〜ピリシン−５−ホスホネート０．フ５ｙ
をエタノール２０−に溶解し、室温で水酸化ナトリウム
００８ｙを溶 解した水溶液１ゴを加えた。５５チ塩酸
を加えて反応液を酸性したのち、減圧下溶媒を留去した
。残査にエタノールを加えて生成物を抽出した。脱塩し
たのち、溶媒を減圧下留去し標記化合物を得た。
カルボニル＞−１ａ−ジヒドロ−２６−シメチルー４−
（５−ニトロフェ： ／Ｌ／ ） −ピリジン−５−ホ
スホン酸 モノエチルエステルの合成 ０−エチル−〇′−シアノエチル ５− （Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル−β−アミンエトキシカルボニル） −
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（５−二ト
ロフェニル）〜ピリシン−５−ホスホネート０．フ５ｙ
をエタノール２０−に溶解し、室温で水酸化ナトリウム
００８ｙを溶 解した水溶液１ゴを加えた。５５チ塩酸
を加えて反応液を酸性したのち、減圧下溶媒を留去した
。残査にエタノールを加えて生成物を抽出した。脱塩し
たのち、溶媒を減圧下留去し標記化合物を得た。
収量 ０．７Ｏｆ（９１チ）９強吸温性固体ＭＳ、 ｍ
／ｅ （強度比） １５４（１００） １４７（５０）
ＮＭＲｔｃＤ、ｏＤ） ： ８．２〜７．２ （４Ｈ
，ｍ）、 ７．５ （５Ｈ，θ）。
／ｅ （強度比） １５４（１００） １４７（５０）
ＮＭＲｔｃＤ、ｏＤ） ： ８．２〜７．２ （４Ｈ
，ｍ）、 ７．５ （５Ｈ，θ）。
５．１ １１Ｈ，ｃｌ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４’、５ ｉ
２Ｈ，ｓ）、４．６−４．２（２Ｌ ｍ）、 ３．９−
３．３ （４Ｈ，ｍ）、 ２．８ （３Ｈ，ｅｌ。
２Ｈ，ｓ）、４．６−４．２（２Ｌ ｍ）、 ３．９−
３．３ （４Ｈ，ｍ）、 ２．８ （３Ｈ，ｅｌ。
２−２１５ Ｈｌｓ ） 、２−１ （５Ｈ９ｄ、Ｊ＝
５ Ｈｚ ） ＊ ｔ １ （５Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２） 参考合成例１ Ｑ−（Ｎ−ベンジル−１？−メチル−γ−アミラフロビ
ル）−〇′−エチル ５−メトキシカルボニル−１４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−クロロフェニ
ル）−ピリシン−５−ホスホネートの合成 ５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（２−クロロフェニル）−ピリジンー５
−ホスホン酸 モノエチルエステル（実施例２の化合物
）０．７７ｆ’、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−γ−アミ
ノプロピルアルコールＩ：ｌ、 ７２ Ｙ 、およびシ
ンクロへキシルカーポジイミド０．５２５’を塩化メチ
レン１０ｍに溶解し、１０時間還流させた。溶媒を留去
したのちアルミナ カラム（酢酸エチル、ベンゼン−２
： １． Ｒｆ＝ｏ４５ ）に処して目的物を単離した
。
５ Ｈｚ ） ＊ ｔ １ （５Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２） 参考合成例１ Ｑ−（Ｎ−ベンジル−１？−メチル−γ−アミラフロビ
ル）−〇′−エチル ５−メトキシカルボニル−１４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−クロロフェニ
ル）−ピリシン−５−ホスホネートの合成 ５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（２−クロロフェニル）−ピリジンー５
−ホスホン酸 モノエチルエステル（実施例２の化合物
）０．７７ｆ’、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−γ−アミ
ノプロピルアルコールＩ：ｌ、 ７２ Ｙ 、およびシ
ンクロへキシルカーポジイミド０．５２５’を塩化メチ
レン１０ｍに溶解し、１０時間還流させた。溶媒を留去
したのちアルミナ カラム（酢酸エチル、ベンゼン−２
： １． Ｒｆ＝ｏ４５ ）に処して目的物を単離した
。
収量 ０．２５ｆ（２３チ）、黄色油状物ＭＳ、 ｍ／
ｅ （強度比） １６１ （１００） ５５４（４０
）５４６ （７５，Ｍ ） ＮＭＲ（ｃＤｃｉＳ） ：δ５．２ （Ｉ Ｈ，ａ、
Ｊ＝１０Ｈｚ ）参考合成例２ ０−アミル−Ｏ′−エチル ６−メドキシカルボニルー
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（，２−１
０ロフエニル） −ヒＩＪ シン−５−ホスボネートの
合成 ６−メドキシカルポニルー１．４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−〔２−クロロフェニル）−ピリジン−５
−ホスホン酸モノエチルエステル（実施例２の化合物）
０．６グ、アミルアルコール０．３グ、およびジシクロ
ヘキシルカーボンイミド０．６ｆを塩化メチレン５ｄに
溶解し、室温で１５日間攪拌した。析出した尿素誘導体
をろ別したのち６液をシリカゲルカラム（酢酸工チル、
Ｒｆ＝ｏ、 ６）に処して目的物を単離した。
ｅ （強度比） １６１ （１００） ５５４（４０
）５４６ （７５，Ｍ ） ＮＭＲ（ｃＤｃｉＳ） ：δ５．２ （Ｉ Ｈ，ａ、
Ｊ＝１０Ｈｚ ）参考合成例２ ０−アミル−Ｏ′−エチル ６−メドキシカルボニルー
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（，２−１
０ロフエニル） −ヒＩＪ シン−５−ホスボネートの
合成 ６−メドキシカルポニルー１．４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−〔２−クロロフェニル）−ピリジン−５
−ホスホン酸モノエチルエステル（実施例２の化合物）
０．６グ、アミルアルコール０．３グ、およびジシクロ
ヘキシルカーボンイミド０．６ｆを塩化メチレン５ｄに
溶解し、室温で１５日間攪拌した。析出した尿素誘導体
をろ別したのち６液をシリカゲルカラム（酢酸工チル、
Ｒｆ＝ｏ、 ６）に処して目的物を単離した。
収量 ０．２９９ （４１％）、黄色半固体ＭＳ、 ｍ
／ｅ （強度比） ５４４（１００） ４２０＋２０）
４５５（７，Ｍ） ＮＭＲ（ＣＤ（、ＩＬ、 ） ：δ７．７〜６．７ （
４Ｈ，ｍ）、 ５．１ （ＩＨ，（１゜Ｊ：１０Ｈｚ）
、 ４．２〜３．０ （４Ｈ，ｍ）、 ５．５ （３Ｈ
，ｓ）２．２（６Ｌ ［１）、ｉ、ｓ 〜Ｄ、５ （１
０Ｈ，ｍ）試験例（本発明化合物の薬理活性試験）６、
−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（２−クロロフェニル）−ピリジン−５−
ホスホン酸 モノセチルエステル（実施例４の化合物）
の薬理作用。
／ｅ （強度比） ５４４（１００） ４２０＋２０）
４５５（７，Ｍ） ＮＭＲ（ＣＤ（、ＩＬ、 ） ：δ７．７〜６．７ （
４Ｈ，ｍ）、 ５．１ （ＩＨ，（１゜Ｊ：１０Ｈｚ）
、 ４．２〜３．０ （４Ｈ，ｍ）、 ５．５ （３Ｈ
，ｓ）２．２（６Ｌ ［１）、ｉ、ｓ 〜Ｄ、５ （１
０Ｈ，ｍ）試験例（本発明化合物の薬理活性試験）６、
−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（２−クロロフェニル）−ピリジン−５−
ホスホン酸 モノセチルエステル（実施例４の化合物）
の薬理作用。
（１） カルシウム拮抗作用
モルモット摘出盲腸紐を栄養液中に、１２の張力をかけ
てつるし、安定するのをまつ。
てつるし、安定するのをまつ。
栄養液をカルシウムフリー高カリウム溶液に置換し、１
０〜２０分後２０分後シウム１０ｍＭを加えて収縮させ
、張力が安定してから被検系を累積的に投与し、５０チ
施緩させるのに必要な薬量より５゜を求めた。結果をジ
ルチアゼムの結果と一緒に表１に示した。
０〜２０分後２０分後シウム１０ｍＭを加えて収縮させ
、張力が安定してから被検系を累積的に投与し、５０チ
施緩させるのに必要な薬量より５゜を求めた。結果をジ
ルチアゼムの結果と一緒に表１に示した。
（２）降圧作用
ウレンンーα−クロラニスで麻酔した自然発生高血圧ラ
ッ）＋５ＨＲ）に被検系を静注した。血圧の変化を線類
動脈で測定して、血圧を５０チ下げるに必要な薬量ＦＤ
、ｏを求めた。
ッ）＋５ＨＲ）に被検系を静注した。血圧の変化を線類
動脈で測定して、血圧を５０チ下げるに必要な薬量ＦＤ
、ｏを求めた。
結果をジルチアゼムの結果と一緒に表１に示した。
表１ 実施例４の化合物の薬理作用
米 ジルチアゼムの化学構造式
％式％：
実施例４の化合物 ｓ、 ｏ （ｙ）乳
糖 １９０．０コーンスタ
ーチ ７５．０微結晶セルロース
２５．０メチルセルロース
３，０上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に
混合する。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−
錠当たりの重量は５００１１９である。
糖 １９０．０コーンスタ
ーチ ７５．０微結晶セルロース
２５．０メチルセルロース
３，０上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に
混合する。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−
錠当たりの重量は５００１１９である。
製剤例２：カプセル剤
成分（１０００錠）
実施例４の化合物 ５（ｙ）コーンスタ・
−チ １４５微結晶セルロース
１４５上記成分分量を計り、ｖ型混合機に入れ、均
一に混合する。この混合粉末を硬カプセルに充填する。
−チ １４５微結晶セルロース
１４５上記成分分量を計り、ｖ型混合機に入れ、均
一に混合する。この混合粉末を硬カプセルに充填する。
１力プセルＭＪの内容物は５００ツである。
製剤例５：シロップＪＩｉｌＪ
成分（２ｔｌｂ液）
実施例５の化合物 ２０（め白
糖 ３００グリセリン
５．０ 香味剤 ０１ ９６チエタノール １０．０−−オキシ
安息香酸メチル ０．０５蒸 留 水
全量１００．１にする量白糖、および実施例５の
化合物を６０２の温水に溶解した後、冷却後、グリセリ
ンおよびエタノールに溶解した香味剤溶液を加えた。つ
いでこの混合物に水を加えて全量１００． ＯＳ’にし
た。
糖 ３００グリセリン
５．０ 香味剤 ０１ ９６チエタノール １０．０−−オキシ
安息香酸メチル ０．０５蒸 留 水
全量１００．１にする量白糖、および実施例５の
化合物を６０２の温水に溶解した後、冷却後、グリセリ
ンおよびエタノールに溶解した香味剤溶液を加えた。つ
いでこの混合物に水を加えて全量１００． ＯＳ’にし
た。
製剤例４：散剤
実施例４の化合物 １．０（め乳
糖 ８８．０微結晶セルロー
ス １０．０メチルセルロース
１．０ｉｏｏ、。
糖 ８８．０微結晶セルロー
ス １０．０メチルセルロース
１．０ｉｏｏ、。
上記の成分分量を計り、ｖ型混合機に入れ均一に混合し
た。
た。
Claims (3)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子等のハロゲン原子を意味し；Ｒ＾１は炭素数１
ないし１６の、直鎖のまたは分枝したアルキル基を意味
し；Ｒ＾２は、炭素数１ないし６の低級アルキル基また
は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（Ｒ＾３）（Ｒ＾４）（Ｒ＾３
、Ｒ＾４は、お互いに同一または相異なり、それぞれ、
水素原子、炭素数１ないし６の低級アルキル基またはア
ラルキル基を意味する。）によって示される化合物また
はその薬理学的に許容される塩。 - （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、一般式（ I ）の説明
と同意味であり、Ｙはシアノ基、ニトロ基あるいはフッ
素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロ
ゲン原子を意味する。〕で表される化合物を、塩基性触
媒の存在下、加水分解することを特徴とする、一般式（
I ）で示される化合物の製造法。 - （３）特許請求の範囲第（１）項の化合物を含有するこ
とを特徴とする降圧剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14897984A JPS6127995A (ja) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸モノエステル誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14897984A JPS6127995A (ja) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸モノエステル誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6127995A true JPS6127995A (ja) | 1986-02-07 |
| JPH0460477B2 JPH0460477B2 (ja) | 1992-09-28 |
Family
ID=15464965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14897984A Granted JPS6127995A (ja) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸モノエステル誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6127995A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59161392A (ja) * | 1983-03-04 | 1984-09-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
-
1984
- 1984-07-18 JP JP14897984A patent/JPS6127995A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59161392A (ja) * | 1983-03-04 | 1984-09-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0460477B2 (ja) | 1992-09-28 |
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