JPH054396B2

JPH054396B2 -

Info

Publication number: JPH054396B2
Application number: JP59163649A
Authority: JP
Inventors: Kyotomo Seto; Sakuya Tanaka; Ryozo Sakota
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1984-08-03
Filing date: 1984-08-03
Publication date: 1993-01-19
Also published as: JPS6163688A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、新しいタイプのカルシウム拮抗作用
による降圧作用を有する１，４−ジヒドロピリジ
ン−５−ホスホン酸ジエステル、その製造法及び
その降圧剤に関する。（従来の技術）１，４−ジヒドロピリジン類は、カルシウム拮
抗作用により、平滑筋及び心筋の収縮を抑制させ
るので、冠疾患、脳疾患、高血圧症及び不整脈の
治療に使用できることが知られている（A.
Fleckenstein，Annu.Rev.Pharmacol.
Toxicol.17，149−166（1977）参照）。しかし、既存薬または開発中の１，４−ジヒド
ロピリジン類は３，５位がカルボン酸エステル基
によつて置換されたものが大部分である。ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体に
ついては、数件の文献に記載があるが、それらは
本発明の構成を予測させるものではない。即ち、
エー・アイ・ラズモフ（A.I.Razumov）らは、
ジヒドロピリジン−４−アルキル−５−ホスホネ
ート誘導体を合成し〔ズルナール・オブシチエ
イ・キミー（Zh.obshch.Khim.）47＜1190−1191
（1977）及びibid.51，547−552（1981）〕、また、
フオン・ケイ・イスライブ（Von K.Issleib）ら
は、ジヒドロピリジン−４−アリル−５−ホスホ
ネート誘導体〔さらに具体的には、ジエチル
２，６−ジメチル−４−フエニル−３−エトキシ
カルボニル−1.4−ジヒドロピリジン−５−ホス
ホネート及びジエチル２，６−ジメチル−４−
（４−メトキシフエニル）−３−エトキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネー
トの２種類のみの１，２−ジヒドロピリジン−４
−アリル−５−ホスホネートである。〕を合成
〔ジヤーナル・ヒユール・プラクテイシエ・ヒエ
ミー（J.Prakt.Chem.）318巻、207−220（1976）〕
しているが、いずれの文献にも薬理活性を予測さ
せる記載はない。また、日本特許公開公報：特開
昭58−26872号には、１，４−ジヒドロピリジン
−５−ホスホネート誘導体の強心的作用の記載が
あるが、この特許出願の明細書には、１，４−ジ
ヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体を具体
的に合成した実施例の記載または具体的に試験し
た生理活性試験例の記載がない。（発明が解決しようとする問題点、本発明化合物
の作用）本発明者は、１，４−ジヒドロピリジン−５−
ホスホン酸誘導体が、既存の１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸誘導体に見られな
い様々な有用な特徴をもつことを見出し、既に特
許出願している（参照；特願昭58−177710号）。本発明者は、上記特願昭58−177710号の明細書
に記載されているが、具体的な実施例として記載
されていないホスホン酸エステル部を環状にした
１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状
エステルを合成し、その薬理活性を試験したとこ
ろ、非環状ジエステルに比較してカルシウム拮抗
作用と降圧作用とが著しく高まることを見出し
た。（問題点を解決するための手段）本発明は、一般式（）「式中、Ｘは水素原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を意味し；Ａは、炭素数１ないし３の、直鎖の又は分枝し
たアルキル基によつて任意に置換された１，３−
プロピレン基、又は、１位と４位が炭素数１ない
し３の、直鎖の又は分枝したアルキル基によつて
任意に置換された１，４−ブチレン基を意味し；Ｒは、−Y¹−Ｎ−（R¹）（R²）又は〔R¹，R²，R³は、お互いに同一又は相異なり、
それぞれ、水素原子、炭素数１ないし６の低級ア
ルキル基又はアラルキル基を意味し、 Y¹，Y²は炭素数２ないし６のアルキレン基を
意味する。（ただし、 Y¹が、炭素数６のアルキレン基を意味する
か、 R¹，R²が、お互いに同一又は相異なり、そ
れぞれ、アラルキル基を意味するか、 R¹が、水素原子又は炭素数１ないし６の低
級アルキル基で、かつR²が、CHPh₂又は
（CH₂）₃Ph（Phはフエニル基を意味する。）を意
味するか、の場合のいずれか一つ以上の条件を満足する。）〕
を意味するか；Ａが、２，２−ジメチル−１，３−プロピレン
基で、かつY¹が、CH（CH₃）CH₂で、かつR¹が、
メチル基で、かつR²が、ベンジル基で、かつＸ
が、ｍ−ニトロ基、ｏ−クロル基又はｍ−トリフ
ルオロメチル基を意味する。」で表される化合物
および塩形成能のある一般式（）で表される化
合物の薬理学的に許容される塩に関する。また一般式（）で表される化合物には、光学
異性体やジアステレオマー等が存在する場合があ
るが、本発明は、これら及びこれらのうちの塩形
成能のある化合物の医薬的に許容される塩も包含
する。また、本発明は上記一般式（）で表される化
合物またその塩形成能のある化合物の医薬的に許
容される塩を包含することを特徴とする降圧剤に
関する。また、本発明は、下記スキーム４によつて表さ
れるように一般式（）によつて表される化合物
に一般式（）によつて表される化合物を反応さ
せることを特徴とする一般式（）で示される化
合物の製造法に関する。以下順を追つて説明す
る。本発明化合物は、スキーム１のフローに従つて
合成される。〔スキーム１中のＡ，Ｒ及びＸは一般式（）
の説明と同意味である。〕原料化合物の一種であるアセトニルホスホン酸
環状エステルａは、新規な化合物である。この化
合物は、既存の技術を応用することにより合成さ
れた（参照；D.W.White，J.Am.Chem.Soc.，
92，7125〜7135（1970）。即ち、スキーム２によつ
て示されるように、１−メトキシ−１−ホスフア
ー２，６−ジオキサシクロヘキサン誘導体（ａ−
２）又は１−メトキシ−１−ホスフアー２，７−
ジオキサシクロヘプタン誘導体（ａ−２）とヨー
ドアセトンとの反応から合成された。〔スキーム２中のＡは一般式（）の説明と同
意味である。〕なお、−Ａ−実例としては、下記のものが挙げ
られる。即ち、−（CH₂）₂CH（CH₃）−，−CH
（CH₃）CH₂CH（CH₃）−，−CH₂Ｃ（CH₃）₂CH₂
−，−CH（CH₃）CH₂CH₂CH（CH₃）−，−CH
（CH₃）CH（CH₃）CH（CH₃）−，−CH₂Ｃ（C₂H₅）
₂CH₂−，−CH₂CH（C₂H₅）CH（ｎ−C₃H₇）−及
び−CH₂Ｃ（C₂H₅）（ｎ−C₄H₉）CH₂−等であ
る。また、本発明化合物はスキーム３に従つて１，
４−ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸モノエス
テル（ａ−３）を合成後、エステル部を環化する
ことによつても得られる。〔スキーム３中のＡ，Ｒ及びＸは一般式（）
の説明と同意味である。〕スキーム１のうち、下記のスキーム４に示され
る反応について、さらに具体的に説明する。〔スキーム４中のＡ，Ｒ及びＸは一般式（）
の説明と同意味である。〕本発明は、上述のようにスキーム４によつて示
されるように一般式（）によつて示される化合
物に、一般式（）によつて示される化合物を不
活性溶媒中反応させることを特徴とする一般式
（）の製造法にも関する。原料化合物（）は既知の技術を応用すること
によつてアセトニルホスホン酸環状エステルａと
ベンズアルデヒド類との反応から得ることがで
き、原料化合物（）は対応するカルボニル化合
物とアンモニアを混合することで容易に得られ
る。原料化合物（）は対応するカルボニル化合
物とアンモニアを混合することで反応系内で生成
させてもよく、必ずしも単離する必要はない。不活性溶媒とは、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールなどのアルコール
系溶媒、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセ
トニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶
媒、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶
媒、ジメチルスルホキシドやスルホラン等のスル
ホキシド系溶媒、酢酸エチルやブチロラクトン等
のエステル系溶媒の他のピリジン等も利用するこ
とが可能である。反応は、室温〜200℃の間、好ましくは60〜140
℃の間で、１時間〜100時間、好ましくは５時間
〜20時間加温することによつて行われる。本発明化合物は、上述のようにカルシウム拮抗
作用により、平滑筋及び心筋の収縮を抑制させる
ので、哺乳動物の冠疾患、脳疾患、高血圧症の治
療に有用である。本発明化合物を、上記疾患の治療に使用する場
合、この種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、
または獣医学的に許容可能の希釈剤または担体と
からなる薬学的または獣医学的組成物に形成され
る。これらの組成物は経口投与に適した形例えば錠
剤またはカプセル剤、経皮投与に適した形例えば
軟膏または湿布剤、吸入剤に適した形例えばスプ
レーに適したエアロゾルまたは溶液、非経口投与
に適した形例えば注射剤として使用するのに適し
た無菌の水溶液剤、または肛門、膣または直腸等
に使用するのに適した坐剤の形で使用することが
できる。本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成
物の重量に対して、本発明化合物を約0.1〜99.5
％、好ましくは約0.5〜95％を含有する。本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する
組成物に加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に
活性な化合物を含ませることができる。また、こ
れらの組成物は本発明化合物の複数を含ませるこ
とができる。本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬
量は、治療する症状の種類と程度及び個人差（年
令、性別、感受性等）によつて差がある。静脈内
投与による一日当りの投薬量は、体重１Kg当り活
性成分0.0001〜10mg、好ましくは0.0005〜１mgで
ある。経口投与および経皮投与による１日当りの
投薬量は同様に、体重１Kg当り活性成分0.001〜
100mgである。また、膣、直腸等内に坐剤の形で
投与する場合の１日当りの投薬量は、体重１Kg当
り活性成分0.001〜200mg、好ましくは0.005〜100
mgである。吸入剤の活性成分の含有量は0.1〜10
％、好ましくは0.1〜２％である。これら１日当りの投薬量を必要に応じて、１日
当り２回以上に分けて投与することができる。本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で
製造することができ、かつ常用の賦形剤を配合す
ることができる。（実施例、試験例、製剤例）以下に本発明を実施例、試験例及び製剤例によ
りさらに具体的に説明するが、本発明に範囲はこ
れらに限定されるものではない。実施例１２−（４−ジフエニルメチルピペラジノ）エチ
ル５−（トランス−４，６−ジメチル−２−オ
キソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−
イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３−ピリジンカルボ
キシナートの合成２−［１−アセチル−２−（３−ニトロフエニ
ル）］エテニル−トランス−４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン
1.70ｇと、２−（４−ジフエニルメチルピペラジ
ノ）エチル３−アミノクロトナート1.90ｇをト
ルエン10mlに溶解して10時間加熱還流した。減圧
下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、酢酸エチル−メタノール
（９：１）で溶離した。目的物を含むフラクシヨ
ンを集めて減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得
た。同様な方法で実施例２〜３の化合物を得た。
得られた化合物の物性を表１に、スペクトルデー
タを表２に示した。

【表】

【表】実施例７５−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ
ホスフイニル）−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸 β−（Ｎ−ジフエニルメチル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルエステルの合成環状（２，２−ジメチルトリメチレン）α−ア
セチル−３−ニトロスチリルホスホネート1.0ｇ
と３−アミノクロトン酸 β−（Ｎ−ジフエニル
メチル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルエステル
0.97ｇをトルエン20mlに溶解し、７時間還流し
た。減圧下、トルエンを留去した後、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイー（溶離液：酢酸エチ
ル）に付し、表記化合物を得た。実施例７と同様な方法で実施例４〜30の化合物
を得た。実施例４〜30の合成結果とマススペクト
ルの数値を表１−２に示した。

【表】

【表】試験例１１，４−ジヒドロピリジン−５−ホス
ホン酸環状エステルの薬理作用 (1) カルシウム拮抗作用モルモツト摘出盲腸紐を栄養液中に１ｇの張力
をかけてつるし、安定するのを待つ。栄養液をカ
ルシウムフリー高カリウム溶液に置換し10〜20分
後塩化カルシウム10mMを加えて収縮させ、張力
が安定してから被検薬を累積的に投与し、50％弛
緩させるのに必要な被検薬の濃度ID₅₀（Ｍ）を求
めその逆対数価（pID₅₀）を算出した。その結果
を表３に記載した。 (2) 降圧作用自然発生高血圧ラツト（SHR）に対し、化合
物を経口投与し、血圧は尾動脈から非観血的に測
定した。結果を表３に記載した。

【表】

【表】試験例２急性毒性試験一群５匹のddYマウス（♂４週令）を用い腹腔
内投与及び経口投与による７日後の致死率からリ
ツチフイールド・ウイルコクソン法によつて
LD₅₀を算出した。結果を表４に示した。

【表】塩

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）「式中、Ｘは水素原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を意味し；Ａは、炭素数１ないし３の、直鎖の又は分枝し
たアルキル基によつて任意に置換された１，３−
プロピレン基、又は、１位と４位が炭素数１ない
し３の、直鎖の又は分枝したアルキル基によつて
任意に置換された１，４−ブチレン基を意味し；Ｒは、−Y¹−Ｎ−（R¹）（R²）又は〔R¹，R²，R³は、お互いに同一又は相異なり、
それぞれ、水素原子、炭素数１ないし６の低級ア
ルキル基又はアラルキル基を意味し、 Y¹，Y²は炭素数２ないし６のアルキレン基を
意味する。（ただし、 Y¹が、炭素数６のアルキレン基を意味する
か、 R¹，R²が、お互いに同一又は相異なり、そ
れぞれ、アラルキル基を意味するか、 R¹が、水素原子又は炭素数１ないし６の低
級アルキル基で、かつR²が、CHPh₂又は
（CH₂）₃Ph（Phはフエニル基を意味する。）を意
味するか、の場合のいずれか一つ以上の条件を満足する。）〕
を意味するか；Ａが、２，２−ジメチル−１，３−プロピレン
基で、かつY¹が、CH（CH₃）CH₂で、かつR¹が、
メチル基で、かつR²が、ベンジル基で、かつＸ
が、ｍ−ニトロ基、ｏ−クロル基又はｍ−トリフ
ルオロメチル基を意味する。」で表される化合物
および塩形成能のある一般式（）で表される化
合物の薬理学的に許容される塩。２一般式（）「式中、Ｘは水素原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を意味し；Ａは、炭素数１ないし３の、直鎖の又は分枝し
たアルキル基によつて任意に置換された１，３−
プロピレン基、又は、１位と４位が炭素数１ない
し３の、直鎖の又は分枝したアルキル基によつて
任意に置換された１，４−ブチレン基を意味し；Ｒは、−Y¹−Ｎ−（R¹）（R²）又は〔R¹，R²，R³は、お互いに同一又は相異なり、
それぞれ、水素原子、炭素数１ないし６の低級ア
ルキル基又はアラルキル基を意味し、 Y¹，Y²は炭素数２ないし６のアルキレン基を
意味する。（ただし、 Y¹が、炭素数６のアルキレン基を意味する
か、 R¹，R²が、お互いに同一又は相異なり、そ
れぞれ、アラルキル基を意味するか、 R¹が、水素原子又は炭素数１ないし６の低
級アルキル基で、かつR²が、CHPh₂又は
（CH₂）₃Ph（Phはフエニル基を意味する。）を意
味するか、の場合のいずれか一つ以上の条件を満足する。）〕
を意味するか；Ａが、２，２−ジメチル−１，３−プロピレン
基で、かつY¹が、CH（CH₃）CH₂で、かつR¹が、
メチル基で、かつR²が、ベンジル基で、かつＸ
が、ｍ−ニトロ基、ｏ−クロル基又はｍ−トリフ
ルオロメチル基を意味する。」で表される化合物
および塩形成能のある一般式（）で表される化
合物の薬理学的に許容される塩を含有することを
特徴とする降圧剤。３一般式（）〔式中、Ｘは水素原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を意味し；Ａは、炭素数１ないし３の、直鎖の又は分枝し
たアルキル基によつて任意に置換された１，３−
プロピレン基、又は、１位と４位が炭素数１ない
し３の、直鎖の又は分枝したアルキル基によつて
任意に置換された１，４−ブチレン基を意味す
る。〕で示される化合物に、一般式（）〔式中、Ｒは、−Y¹−Ｎ−（R¹）（R²）又は（R¹，R²，R³は、お互いに同一又は相異なり、
それぞれ、水素原子、炭素数１ないし６の低級ア
ルキル基又はアラルキル基を意味し、 Y¹，Y²は炭素数２ないし６のアルキレン基を
意味する。）〕で示される化合物を反応させること
を特徴とする一般式（）〔式中、Ａ，Ｒ及びＸは上述と同意味である。〕
で示される化合物の製法。