JPS6163688A - ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 - Google Patents
ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類Info
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- JPS6163688A JPS6163688A JP16364984A JP16364984A JPS6163688A JP S6163688 A JPS6163688 A JP S6163688A JP 16364984 A JP16364984 A JP 16364984A JP 16364984 A JP16364984 A JP 16364984A JP S6163688 A JPS6163688 A JP S6163688A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、新しいタイプのカルシウム拮抗作用による降
圧作用を有する１、４−ジヒドロピリジン−５−ホスホ
ン酸ジエステルその製造法およびその降圧剤に関する。
圧作用を有する１、４−ジヒドロピリジン−５−ホスホ
ン酸ジエステルその製造法およびその降圧剤に関する。
（従来の技術〉
１．４−ジヒドロピリジン類は、カルシウム拮抗作用に
より、平滑筋および心筋の収縮を抑制させるので、冠疾
患、脳疾患、高血圧症および不整脈の治療に使用できる
ことが知られている＋ Ａ、 Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉ
ｎ、 Ａｎｎｕ、 Ｒｅｖ、 ＰｈａｒｍａＣＯＬ Ｔ
ｏｘｉｃ−ｏＬ、１７，１４９〜１６６（１９７７）参
照）。しかし、既存薬ま７？：は開発中の１．４−ジヒ
ドロピリジン類は５，４位がカルボン酸エステル基によ
って置換され几ものが大部分である。
より、平滑筋および心筋の収縮を抑制させるので、冠疾
患、脳疾患、高血圧症および不整脈の治療に使用できる
ことが知られている＋ Ａ、 Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉ
ｎ、 Ａｎｎｕ、 Ｒｅｖ、 ＰｈａｒｍａＣＯＬ Ｔ
ｏｘｉｃ−ｏＬ、１７，１４９〜１６６（１９７７）参
照）。しかし、既存薬ま７？：は開発中の１．４−ジヒ
ドロピリジン類は５，４位がカルボン酸エステル基によ
って置換され几ものが大部分である。
ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体については
、数件の文献に記載があるが、それらは本発明の構成を
予測させるものではない。
、数件の文献に記載があるが、それらは本発明の構成を
予測させるものではない。
即ち、ニー アイ ラズモフ（Ａ、 １．Ｒａｚｕｍｏ
ｖ ）らは、ジヒドロピリジン−４−アルキル−５−ホ
スホネート誘導体を合成し〔ズルナール オープシチェ
イ キミ−＜ Ｚｈ、０ｂｓｈｃｈ、 Ｋｈｉｍ、 ）
４７ 。
ｖ ）らは、ジヒドロピリジン−４−アルキル−５−ホ
スホネート誘導体を合成し〔ズルナール オープシチェ
イ キミ−＜ Ｚｈ、０ｂｓｈｃｈ、 Ｋｈｉｍ、 ）
４７ 。
１１９０〜１１９１ （１９７７）およびｉ ｂｉｄ
。
。
５１．５４７〜５５２（１９８１））、また。
７オン ケイ イスライブ（Ｖｏｎ Ｋ、Ｉｅｅｌｅｉ
ｂ ］ら］ｒｉ、ジヒドロピリジンー４−アリル５−ホ
スホネート誘導体〔さらに具体的には、ジエチル２．ｂ
−シメｆルー４−フェニルー３−エトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロヒ＋） シｙ −ｓ−ホスホネートお
よびジエチル ２．６−シメチルーａ−（ａ−メトキシ
フェニル）−５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−５−ホスホネートの２種類のみの１．２−
ジヒドロピリジン−４−アリル−５−ホスホネートでら
プ る。〕を合成〔ジャーナル ヒュール −ラクティシェ
ヒエミー（Ｊ、 Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、） ５
＋ ８巻２０７〜２２０（１９７６）〕しているが、い
ずれの文献にも薬理活性を予測させる記載はない。また
９日本特許公開公報：特開昭５８−２６８７２号にｌｄ
、ｔ４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体の
強心的作用の記載があるが、この特許出願の明細書には
、ｔ４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体を
具体的に合成した実施例の記載ま友は具体的に試験しｔ
生理活性試験例の記載がない。
ｂ ］ら］ｒｉ、ジヒドロピリジンー４−アリル５−ホ
スホネート誘導体〔さらに具体的には、ジエチル２．ｂ
−シメｆルー４−フェニルー３−エトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロヒ＋） シｙ −ｓ−ホスホネートお
よびジエチル ２．６−シメチルーａ−（ａ−メトキシ
フェニル）−５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−５−ホスホネートの２種類のみの１．２−
ジヒドロピリジン−４−アリル−５−ホスホネートでら
プ る。〕を合成〔ジャーナル ヒュール −ラクティシェ
ヒエミー（Ｊ、 Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、） ５
＋ ８巻２０７〜２２０（１９７６）〕しているが、い
ずれの文献にも薬理活性を予測させる記載はない。また
９日本特許公開公報：特開昭５８−２６８７２号にｌｄ
、ｔ４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体の
強心的作用の記載があるが、この特許出願の明細書には
、ｔ４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体を
具体的に合成した実施例の記載ま友は具体的に試験しｔ
生理活性試験例の記載がない。
（発明が解決しようとする問題点０本発明化合ン酸誘導
体輔、既存の１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸誘導体に見られない様々な有用な特徴をもつこ
とを見出し、未套社量址既に特許出願している（参照；
特願昭５８−１７７７１０号）。
体輔、既存の１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸誘導体に見られない様々な有用な特徴をもつこ
とを見出し、未套社量址既に特許出願している（参照；
特願昭５８−１７７７１０号）。
本発明者は、上記特願昭５８−１７７７１０号の明細書
に記載されているが、具体的な実施ｆ？ｌＪとして記載
されていないホスホン酸エステル部を環状にしｆｃＬ
ａ−ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステルを
合成し、その薬理活性を試験し友ところ、非環状ジエス
テルに比較してカルシウム拮抗作用と降圧作用とが著し
く本発明に、一般式ｆＩ） 「式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基あるいはフッ素原子、塩素原子。
に記載されているが、具体的な実施ｆ？ｌＪとして記載
されていないホスホン酸エステル部を環状にしｆｃＬ
ａ−ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステルを
合成し、その薬理活性を試験し友ところ、非環状ジエス
テルに比較してカルシウム拮抗作用と降圧作用とが著し
く本発明に、一般式ｆＩ） 「式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基あるいはフッ素原子、塩素原子。
臭素原子またはヨウ素原子等のノ・ロゲン原子を意味し
；Ａｒｉ、炭素数１ないし３の、直鎖のまたμ分枝した
アルキル基によって任意に置換されｆＣ’１．５−プロ
ピレン基ま７’ＣＨＬ４−ブチレン基を意味し；Ｒは、
炭素数１ないし４の低級アルキル基、 −Ｙ−Ｎ （Ｒ
’ｌ （Ｒ２）または＼ＣＨ２ＣＨ２″ ＣＲ’ 、 Ｒ２，Ｒ３はお互いに同一ま几は相異なり
。
；Ａｒｉ、炭素数１ないし３の、直鎖のまたμ分枝した
アルキル基によって任意に置換されｆＣ’１．５−プロ
ピレン基ま７’ＣＨＬ４−ブチレン基を意味し；Ｒは、
炭素数１ないし４の低級アルキル基、 −Ｙ−Ｎ （Ｒ
’ｌ （Ｒ２）または＼ＣＨ２ＣＨ２″ ＣＲ’ 、 Ｒ２，Ｒ３はお互いに同一ま几は相異なり
。
それぞれ、水素原子、炭素数１ないし６の低級アルキル
基ま７’Ｃはアラルキル基を意味し；Ｙは能のある一般
式（１１で表される化合物の薬理学的に許容される塩に
関する。
基ま７’Ｃはアラルキル基を意味し；Ｙは能のある一般
式（１１で表される化合物の薬理学的に許容される塩に
関する。
また、一般式ｉｌｌで表わされる化合物には。
光学異性体やンアステレオーマ等が存在する場合がある
が０本発明は、これらおよびこれらのうちの塩形成能の
ある化合物の医薬的に許容されつる塩も包含する。
が０本発明は、これらおよびこれらのうちの塩形成能の
ある化合物の医薬的に許容されつる塩も包含する。
また１本発明は上記一般式（ｉ）で表わされる化合物ま
たその塩形成能のある化合物の医薬的に許容されつる塩
？含有することを特徴とする降圧剤に関する。
たその塩形成能のある化合物の医薬的に許容されつる塩
？含有することを特徴とする降圧剤に関する。
また１本発明は、下記スキーム４によって表わされるよ
うに一般式（！ｉ）によって表わされる化合物に一般式
（薯）によって表わされる化合物を反応させることを特
徴とする一般式（１）で示される化合物の製造法に関す
る。以下ｆｉｌ Ｙ追って説明する。
うに一般式（！ｉ）によって表わされる化合物に一般式
（薯）によって表わされる化合物を反応させることを特
徴とする一般式（１）で示される化合物の製造法に関す
る。以下ｆｉｌ Ｙ追って説明する。
本発明化合物は、スキーム１のフローに従って合成され
る。
る。
〔スキーム １〕
（璽）
（Ｉ）の説明と同意味である。〕
原料化合物の一種であるアセトニルホスホン酸環状エス
テル（ａ）は、新規な化合物である。この化合物は、既
存の技術を応用することにより合成された（参照、 Ｄ
、Ｗ、Ｗｈｉｔｅ 、 Ｊ、Ａｍ、 Ｏｈｅｍ。
テル（ａ）は、新規な化合物である。この化合物は、既
存の技術を応用することにより合成された（参照、 Ｄ
、Ｗ、Ｗｈｉｔｅ 、 Ｊ、Ａｍ、 Ｏｈｅｍ。
５ＯＣ１，主λ、７１２５〜７１５５ （１９７０））
。
。
即ち、スキーム−２によって示されるように。
１−メトキシ−１−ホスファ−２，６−シオキサゾタロ
ヘキサン誘導体（ａ−２）またｒｉｌ−メトキシ−１−
ホスファ−２，７−シオキサゾクロヘグタン誘尋体（ａ
−２）とヨードアセトントの反応から合成された。
ヘキサン誘導体（ａ−２）またｒｉｌ−メトキシ−１−
ホスファ−２，７−シオキサゾクロヘグタン誘尋体（ａ
−２）とヨードアセトントの反応から合成された。
〔スキーム ２〕
○
味でおる。）
なお、−Ａ−の実例としては、下記のものが（Ｍｅ）２
（ＩＨ２＋。
（ＩＨ２＋。
ＯＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｍａｌ 。
−Ｃ旧Ｍｅ） ＣＨＩＭｅｌｃ！Ｈ（Ｍｅ）＋、−ａＨ
２Ｃ（Ｅｔ１２Ｃ！Ｈ２＋。
２Ｃ（Ｅｔ１２Ｃ！Ｈ２＋。
−ＣＨ２０Ｈ（ＥｔｌＣＨ＋ｎ−Ｃ，Ｈ，）−および−
ＣＨ２ＣＩＥｉｔｌ （ｎ−Ｃ！４Ｈ９）ＯＨ２−等で
ある。
ＣＨ２ＣＩＥｉｔｌ （ｎ−Ｃ！４Ｈ９）ＯＨ２−等で
ある。
ま几９本発明化合物はスキーム５に従って１゜４−ジヒ
ドロピリジン−５−ホスホン酸モノエステル（ａ−５）
を合成後、エステル部を環化することによっても得られ
る。
ドロピリジン−５−ホスホン酸モノエステル（ａ−５）
を合成後、エステル部を環化することによっても得られ
る。
〔スキーム ３〕
説明と同意味である。）
スキーム１のうち、下記のスキーム４に示さルる反応に
就いて、更に具体的に説明する。
就いて、更に具体的に説明する。
（砥）３１）
の説明と同意味である。）
本発明に、上述のようにスキーム４によって示されるよ
うに一般式ＣＩりによって示される化合物に、一般式（
履）によって示される化合物な不活性溶媒中反応させる
ことを特徴とする一般式＋１）の製造法にも関する。
うに一般式ＣＩりによって示される化合物に、一般式（
履）によって示される化合物な不活性溶媒中反応させる
ことを特徴とする一般式＋１）の製造法にも関する。
原料化合物（１）に既知の技術を応用することによって
ア七トニルホスホン酸環状エステル（ａ）とベンズアル
デヒド類との反応から得ることができ、原料化合物（層
）は対応するカルボニル化合物とアンモニアとの反応で
容易に得られる。
ア七トニルホスホン酸環状エステル（ａ）とベンズアル
デヒド類との反応から得ることができ、原料化合物（層
）は対応するカルボニル化合物とアンモニアとの反応で
容易に得られる。
原料化合物（１） ｒｉ対応するカルボニル化合物とア
ンモニアを混合することで反応系内で生成させてもよく
、必ずしも単離する必要はない。
ンモニアを混合することで反応系内で生成させてもよく
、必ずしも単離する必要はない。
不活性溶媒とは、メタノール、エタノール。
プロパツール、イノプロパツールなどのアルコール系溶
媒、ｔ２−ジメトキシエタン、ＴＨＦなどのエーテル系
溶媒、ベンゼン、トルエン。
媒、ｔ２−ジメトキシエタン、ＴＨＦなどのエーテル系
溶媒、ベンゼン、トルエン。
キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル
、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ＤＡＭ、ＤＭ
Ｆ、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、ＤＭＳ
Ｏやスルホランなどのスルホキシド系溶媒、酢酸エチル
やブチロラクトンなどのエステル系溶媒の他にピリジン
なども利用することが可能である。
、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ＤＡＭ、ＤＭ
Ｆ、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、ＤＭＳ
Ｏやスルホランなどのスルホキシド系溶媒、酢酸エチル
やブチロラクトンなどのエステル系溶媒の他にピリジン
なども利用することが可能である。
反応は、室温〜２００℃の間、好ましくは６０〜１４０
°Ｃの間で、１時間〜１００時間、好ましくは５時間〜
２０時間加温することによって行なわれる。
°Ｃの間で、１時間〜１００時間、好ましくは５時間〜
２０時間加温することによって行なわれる。
本発明化合物は、上述のようにカルシウム拮抗作用によ
り、平滑筋および心筋の収縮を抑制させるので、は乳動
物の冠疾患、脳疾患、高血圧症の治療に有用である。
り、平滑筋および心筋の収縮を抑制させるので、は乳動
物の冠疾患、脳疾患、高血圧症の治療に有用である。
本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、まｆｃは獣医学
的に許容可能の希釈剤ま几は担体とからなる薬学的ま７
’（は獣医学的組成物に形成される。
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、まｆｃは獣医学
的に許容可能の希釈剤ま几は担体とからなる薬学的ま７
’（は獣医学的組成物に形成される。
これらの組成物は経口投与に適した形たとえハ錠削ま定
げカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏ま之は
湿布剤、吸入剤に適した形たとｔばスプレーに適し次エ
アロゾルま几は溶液、非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適し几無菌の水溶液剤、ま友は
肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した坐剤の形
で使用することができる。
げカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏ま之は
湿布剤、吸入剤に適した形たとｔばスプレーに適し次エ
アロゾルま几は溶液、非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適し几無菌の水溶液剤、ま友は
肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した坐剤の形
で使用することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して１本発明化合物を約０１〜９９５チ、好ましく
は約０．５〜９５チを含有する。
に対して１本発明化合物を約０１〜９９５チ、好ましく
は約０．５〜９５チを含有する。
本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にま７’Ｃは獣医学的に活性な化合
物を含ませることができる。
加えて、他の薬学的にま７’Ｃは獣医学的に活性な化合
物を含ませることができる。
また、これらの組成物は本発明化合物の複数を含ませる
ことができる。
ことができる。
本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬ｉは、治
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差がある。
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差がある。
静脈内投与による１日当りの投薬量は９体重１に２当り
活性成分０． ＯＯ０１〜１０岬、好ましくはｏ、 ｏ
ｏ ｏ ｓ〜１Ｍｙである。経口投与お上び経皮投与
による１日当りの投薬量は同様に０体重１にｇ当り活性
成分０．００１〜１００グである。
活性成分０． ＯＯ０１〜１０岬、好ましくはｏ、 ｏ
ｏ ｏ ｓ〜１Ｍｙである。経口投与お上び経皮投与
による１日当りの投薬量は同様に０体重１にｇ当り活性
成分０．００１〜１００グである。
鼠
また、膣、直腸等内ＶＣ媚薬の形で投与する場合の１日
当りの投薬量は１体重Ｉ Ｋｇ当り活性成分０００１〜
２００７１９．好ましくは０００５〜１００グである。
当りの投薬量は１体重Ｉ Ｋｇ当り活性成分０００１〜
２００７１９．好ましくは０００５〜１００グである。
吸入剤の活性成分の含有量は０、ｉ 〜１０％好まシ＜
ｔ−ＩＱ、１−２１テある。
ｔ−ＩＱ、１−２１テある。
これら１日当りの投薬Ｍｃ’を必要に６じて、１日当り
２回以上に分けて投与することができる。
２回以上に分けて投与することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常雇の賦形剤を配合することができる
。
ことができ、かつ常雇の賦形剤を配合することができる
。
（実施例、試験例、製剤例）
以下に本発明を実施例、試験例および製剤例によりさら
に具体的に説明するが９本発明の範５−（５，６−シメ
チルー１−オキソ−１−ホスファ−２，フーシオキサフ
クロヘプチル）−４６−シメチルー１．４−ジヒドロ−
４−（５−二トロフェニル）−ビリジン−３−カルボン
酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルエ
ステルの合成 １−（α−７セチルーｍ−二トロスチリル）。
に具体的に説明するが９本発明の範５−（５，６−シメ
チルー１−オキソ−１−ホスファ−２，フーシオキサフ
クロヘプチル）−４６−シメチルー１．４−ジヒドロ−
４−（５−二トロフェニル）−ビリジン−３−カルボン
酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルエ
ステルの合成 １−（α−７セチルーｍ−二トロスチリル）。
−３，６−シメチルー１−オキソ−１−ホスファ−２，
７−シオキサゾクロペンタン０．５５？、２−アミノク
ロトン酸 β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
エチルエステル０．４５ｆＹトルエン２０ｄＶＣ溶解し
て１５時間還流し之。
７−シオキサゾクロペンタン０．５５？、２−アミノク
ロトン酸 β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
エチルエステル０．４５ｆＹトルエン２０ｄＶＣ溶解し
て１５時間還流し之。
減圧下溶媒留去後、残渣を７す力ゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、１０チエタノールー酢酸エチルで溶離
し友。目的物を含むフラクシヨンを集めて減圧下溶媒を
留去し表題化合物を得友。同様な方法で実施例２〜１５
の化合物を得九。得られ良化合物の物性を表１に、スペ
クトルデータを表２に示し友。
ラフィーに付し、１０チエタノールー酢酸エチルで溶離
し友。目的物を含むフラクシヨンを集めて減圧下溶媒を
留去し表題化合物を得友。同様な方法で実施例２〜１５
の化合物を得九。得られ良化合物の物性を表１に、スペ
クトルデータを表２に示し友。
表１．！ｌ！施例１〜１５の化合物と物性実施ｆ１１番
号 Ｘ 収率 物 性＋ ｍ−Ｎｏ２ ５
７％ 黄色油状物２ ｏ−ＣＦ、 ６１チ
１５ ｍ−ＣＪ ７５チ４
０−ＣＪ ８１％ ５ ｍ−Ｎｑ ７５％ 黄色半固体、５
０−ＯＦ、 ６１％ 黄色半固体７
ｍ−Ｃｌ＜ ６４％ 淡黄色結晶（ｔｎｐ１
１５．ａ、ｔ。
号 Ｘ 収率 物 性＋ ｍ−Ｎｏ２ ５
７％ 黄色油状物２ ｏ−ＣＦ、 ６１チ
１５ ｍ−ＣＪ ７５チ４
０−ＣＪ ８１％ ５ ｍ−Ｎｑ ７５％ 黄色半固体、５
０−ＯＦ、 ６１％ 黄色半固体７
ｍ−Ｃｌ＜ ６４％ 淡黄色結晶（ｔｎｐ１
１５．ａ、ｔ。
Ｂ ０−Ｃ１ｔ ６７チ 黄色半固体９
ｍ−Ｎｏ２６６％ 黄色半固体１０
０−ＣＦ、 ６２％ 黄色半固体１１
０−ＯＪ ６９％ 黄色半固体１２
ｍ−ＮＯ２６４ｍ 黄色半固体１５
ｏ−ｃＦ、 ７７チ 黄色半固体１４
ｍ−ＣＪ、 ７７％ 黄色結晶（ｍｐ１５
８５−１３９℃） １５ ０−ＣＪ ８３チ 黄色油状物表２
．実施例１〜１５の化合物のスペク）／レデータ１
８．２０〜７．１０（４Ｈ，ｍｌ、７．２５（ＳＲ，ａ
）、 １５４［１０Ｌ１）４．８８（１ａｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．９０〜４．００（２Ｈ，ｍ）、
５１４（８）４．１７（２ａｔ、Ｊ＝６Ｈ２）、５
．５０１２Ｈ，ｓ）、２．６５ ４１９（１０）（２
Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．４０〜２．１０（９Ｈ
，ｍ） ５６６（１８１２ｆ１７〜０．９０
＋１ Ｏｆ（、ｍ） ５８５
（４，Ｍ”）２ ７．７５〜７．ｏＯ（４Ｈ，ｍ）、
７．２５（５Ｈ，ｓ、）、５３８ １ａ７（１００
）（ｉＮ（、ａ、、Ｔ＝ＩＱＨｚ１．４．８５〜６．９
０（２ａｍ）、 ５１４（１５１４，１７［２）
Ｌ ｔ、Ｊ＝／）進）、３．５０（２ａ日１．
４６１１１４）２．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２
．４０〜２．１０（９Ｈ，ｍ）、６０６（５，Ｍ”）２
．０５〜Ｑ、７５１１０Ｈ，ｍ） ５７．７０〜６．８５（４Ｈ，ｍ）、７．２５（５Ｈ，
ｓ）、５．１８ ４４７（１００）ｔｌ）Ｌｄ、、
Ｔ＝１０Ｈｚ）、４．８５〜３．９０（２ｍｍ）、
３１４１５１）４．２０（２）Ｌｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
３．５０（２Ｈ，ｓ）、２Ａ５ ４２４（２６１ｆ２
Ｈ，し、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２３５〜２．１０（９）
Ｌｍｌ、 ５７２（９，Ｍ＋）２ｆｌＯ〜
０．８５ ＋１０）Ｌ ｍ）４ ７．４５〜６．９０＋
４′Ｈ，ｍ）、 ７．２５（５Ｈ，，８）、 ４．７５
１４．７（１００）＋ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０）（Ｚ
ｌ、４．９０〜３．９０（２ｍｍ）、 ５１４（
１４）４２０ （２Ｈ，ｔ、 ？＝６Ｈｚ）、 ３．５
２１２Ｔ１．ｓ）、 ２．６５ ４２４ ［８）（２
ａ ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．４０〜２．１０ （９
Ｈ，ｍｌ 、 ５７２ （８，Ｍ”）２．００〜０
．８５ （１０Ｈ，ｍ） ５ ８．５２〜７．１４（ａａｍｌ、７．３０ｔ５Ｅｓ
）、 １５４（１００）４．９５（ＩＫ、
（Ｌ Ｊ＝ＩＯ）Ｌｚｌ、 ５Ｄ８〜４２５（２ＦＬｍ
）、 １４７（９２］４．２０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６
Ｈ２ｌ、 ３．５５ ＋２Ｈ，Ｅｌｌ、 ４０
５ （１２）２．６８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．
３０（６Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）、 ５５２（２５）２．
２４（３ａ ｇｌ、１．９０〜０．９１ （８Ｈ，ｍ）
５６９（７，Ｍ”）６ ７．６
６〜７．０６（４Ｈ，ｍ）、７．２５（５Ｈ，ｓｌ、
１５４（４３１５，４０（ＩＩＬｄ、Ｊ
＝１２Ｈｚｌ、４．９５〜４．１５（２）Ｌｍｌ、
１ａ７（１００１４，１５（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝ｓＨｚ）
＊ ３．５０ （２Ｈ，ｓ）、５００ （２０）２−６
７（２Ｈ，ｔ、：Ｊ＝８ 砒） 、２−４０ （５Ｌ
ｂ ｒｏ ａｄ Ｓ ） ＊ ４４７ （２１）２．
２２（５）Ｌ日）、２．１５＋５几ｓ）、
５９２（８，Ｍ”）１．８７〜０．３０ （８Ｈ
，ｍ１ ７ ７．４５〜６．９７（４Ｈ，ｍ）、７．２５（５
Ｈ，ｓ）、 １５４（９２）４．７５＋１
）Ｌｄ、、Ｔ＝１１Ｈｚ）、４．９４〜４．１５（２）
Ｌｍ）、 １４７（１００）４２０ （２Ｈ，ｔ、
、Ｔ＝６Ｈ２ｌ、 １５３ （２Ｈ，ｅ）、
３００ （１８）２Ａ７（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚｌ
、 ２２４（９Ｈ，ｂｒｏａｄ Ｓ）、 ４１０（１
０）１．８７〜［１，９５（８）１． ｍ）
５５Ｂ（１２，ＩＪ１１８ ７．４５
〜６．７２（４Ｈ，ｍ）、 ７．１６（５Ｈ，ｓｉ、１
３４（１００１５，１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、
４．８５〜４．１６（２Ｈ，ｍ）、 １４７（９５）
４．１５ （２Ｈ，ｔ、 、Ｔ＝６Ｈｚ）、 ３．４６
（２）Ｌ Ｂ）、 ３００ （２６）２４
５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２２８１６Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ ８１ ４１０ （１４）２．１８ ［３Ｈ，
ｓ）、 １７５〜α７２ ［８ａ ｍｌ
５５８ （１馴Ｃ）９ ８．２３〜７．００（１４Ｈ
，ｍｌ、４８５（ＩＲｄ、Ｊ＝１１Ｈ２）、 ６８（
９２）４．８（〜４．４１ （Ｑ ｍ）、 ４５２〜４
Ｄ５（５ＦＬ ｍ）、 １６７ （１０ｏ）２Ｂ５
〜２．０４ （１６Ｈ，ｍｌ、 １．４６〜０．７８
（８Ｈ，ｍ） ６８５ （４２）７００ （６，
Ｍ”） １０ ７．６７〜７．１［１（１４）Ｌｍ）、５ｊ６
（１＆ｄ、、Ｔ＝１０Ｈｚ）、 １６７（１００）４
５４〜５９２ （２）Ｌ ｔｎｌ 、２７６〜２Ｄ ５
（１６Ｈ，ｍ）ｓ ２０７ （４０）１．９１
〜１．５２（２ａｍｌ、 １．４８〜０．７６（６にｍ
ｌ ２７Ｂ （４２）７２５ （２５，Ｍ”
） Ｎ ７．６５−６．９２＜１４）Ｌｍ）、５．６７
（１）Ｌｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、 １６７（１０Ｇ）４
．３５−３．９４１５）Ｌｍ）、２Ｂ６〜２．１５＋１
６Ｈ，ｍ）、 ２７８（１４）１．８０〜０．８７
（８Ｈ，ｍ） ６８９ （
６，Ｍ＋）１２ ８．２０〜７．００（４Ｈ，ｍ）、
７．２７（５Ｋｓ）、 ”１５４（１００３
４，９０（’１ａａ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．９０〜４．
００ｆ５Ｈ，ｍ）、 ２８６（５）４、二２０ （
２）Ｌ ｔ、、Ｔ＝６Ｈ２）、 ５５１ （２Ｒｓ
）、２．６７ ５９１ （８）ｆ２ａｔ
、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．４５〜２．２０ （９Ｈ，ｍ
）、 ５３８ （１１１１，９０〜０．９０（
５Ｈ，ｍｌ ５５５（２，Ｍ”
）１５ ７．７０〜７．００Ｌ４Ｈｍ）、７．２４（５
Ｋｇ）、５．３６ １５，０６７）（１ｆｉ ｄ、
、Ｔ＝１１ｍ）、 ４．９０〜５．８似塁ｍｌ、
１４７（１００）４．１３（２ａ ｔ、 Ｊ＝／ｉ進
）、５．５０（２孔ｓ）、 ２Ａ５ ２８６ ＜１５
）＋２１（、ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．４５〜１１０
（９’［ｍｌ ａ５５ （１Ｋ１１．９０〜α
８０ （５Ｈ，ｍ） ５７Ｂ （
４，Ｍ＋）１４ ７６０〜７．００（４Ｈ，ｍ）、 ７
．２７Ｌ５Ｈ，ｓ）、 １１ｔＩＤＯ）４
．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚｌ、４．９０〜４．０
０（５）Ｌｍ）、 ２８６（１５１４，１９（２Ｈ，
ｔ、 Ｊ＝６Ｉ（Ｚ）、 ５．５１ （２Ｈ，８）
３９６ （５）２．６６＋２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、２．４５〜２．１０１９Ｈ，ｍｌ、 ５４ａ（
ｓ、ｂ内２．００〜Ｑ、９０ Ｉ ５にｍ） １５７．６０〜６．８０（４にｍｌ、７．２５（旨１５
．１６ １４７（１００１１１Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１
１Ｈｚ）、 ４．９０〜３．９０Ｌ５）Ｌ ｍ）
２８６（５１）ａ、１９１２Ｅ ｔ、−Ｊ−６Ｈｚ）
、 ３．５０ （２Ｈ，ｏ）、 ５９６ （２
１）２Ａ５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈ２＞、 ２．４５
〜２−１０ （９Ｈ，ｍ） ５４４ （８，Ｍ”１
２．００〜０．８５（５）Ｌ ｍ） 試Ｍ例１ １．４−ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸
環状玉ステルの薬理作用 （１） カルシウム拮抗作用 モルモット摘出盲腸組を栄養液中に１７の張力をかけて
つるし、安定するのを待つ。栄養液をカルシウムフリー
高カリウム溶液に置換し１０〜２０分後２０分後ルシウ
ム１０ｍＭを加えて収縮させ、張力が安定してから被検
朶を累積的に投与し、５０％弛緩させるのに必要な被検
薬の０度より５ｏ（紛を求めその逆対数値（ｐｌＤ、。
ｍ−Ｎｏ２６６％ 黄色半固体１０
０−ＣＦ、 ６２％ 黄色半固体１１
０−ＯＪ ６９％ 黄色半固体１２
ｍ−ＮＯ２６４ｍ 黄色半固体１５
ｏ−ｃＦ、 ７７チ 黄色半固体１４
ｍ−ＣＪ、 ７７％ 黄色結晶（ｍｐ１５
８５−１３９℃） １５ ０−ＣＪ ８３チ 黄色油状物表２
．実施例１〜１５の化合物のスペク）／レデータ１
８．２０〜７．１０（４Ｈ，ｍｌ、７．２５（ＳＲ，ａ
）、 １５４［１０Ｌ１）４．８８（１ａｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．９０〜４．００（２Ｈ，ｍ）、
５１４（８）４．１７（２ａｔ、Ｊ＝６Ｈ２）、５
．５０１２Ｈ，ｓ）、２．６５ ４１９（１０）（２
Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．４０〜２．１０（９Ｈ
，ｍ） ５６６（１８１２ｆ１７〜０．９０
＋１ Ｏｆ（、ｍ） ５８５
（４，Ｍ”）２ ７．７５〜７．ｏＯ（４Ｈ，ｍ）、
７．２５（５Ｈ，ｓ、）、５３８ １ａ７（１００
）（ｉＮ（、ａ、、Ｔ＝ＩＱＨｚ１．４．８５〜６．９
０（２ａｍ）、 ５１４（１５１４，１７［２）
Ｌ ｔ、Ｊ＝／）進）、３．５０（２ａ日１．
４６１１１４）２．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２
．４０〜２．１０（９Ｈ，ｍ）、６０６（５，Ｍ”）２
．０５〜Ｑ、７５１１０Ｈ，ｍ） ５７．７０〜６．８５（４Ｈ，ｍ）、７．２５（５Ｈ，
ｓ）、５．１８ ４４７（１００）ｔｌ）Ｌｄ、、
Ｔ＝１０Ｈｚ）、４．８５〜３．９０（２ｍｍ）、
３１４１５１）４．２０（２）Ｌｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
３．５０（２Ｈ，ｓ）、２Ａ５ ４２４（２６１ｆ２
Ｈ，し、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２３５〜２．１０（９）
Ｌｍｌ、 ５７２（９，Ｍ＋）２ｆｌＯ〜
０．８５ ＋１０）Ｌ ｍ）４ ７．４５〜６．９０＋
４′Ｈ，ｍ）、 ７．２５（５Ｈ，，８）、 ４．７５
１４．７（１００）＋ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０）（Ｚ
ｌ、４．９０〜３．９０（２ｍｍ）、 ５１４（
１４）４２０ （２Ｈ，ｔ、 ？＝６Ｈｚ）、 ３．５
２１２Ｔ１．ｓ）、 ２．６５ ４２４ ［８）（２
ａ ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．４０〜２．１０ （９
Ｈ，ｍｌ 、 ５７２ （８，Ｍ”）２．００〜０
．８５ （１０Ｈ，ｍ） ５ ８．５２〜７．１４（ａａｍｌ、７．３０ｔ５Ｅｓ
）、 １５４（１００）４．９５（ＩＫ、
（Ｌ Ｊ＝ＩＯ）Ｌｚｌ、 ５Ｄ８〜４２５（２ＦＬｍ
）、 １４７（９２］４．２０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６
Ｈ２ｌ、 ３．５５ ＋２Ｈ，Ｅｌｌ、 ４０
５ （１２）２．６８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．
３０（６Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）、 ５５２（２５）２．
２４（３ａ ｇｌ、１．９０〜０．９１ （８Ｈ，ｍ）
５６９（７，Ｍ”）６ ７．６
６〜７．０６（４Ｈ，ｍ）、７．２５（５Ｈ，ｓｌ、
１５４（４３１５，４０（ＩＩＬｄ、Ｊ
＝１２Ｈｚｌ、４．９５〜４．１５（２）Ｌｍｌ、
１ａ７（１００１４，１５（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝ｓＨｚ）
＊ ３．５０ （２Ｈ，ｓ）、５００ （２０）２−６
７（２Ｈ，ｔ、：Ｊ＝８ 砒） 、２−４０ （５Ｌ
ｂ ｒｏ ａｄ Ｓ ） ＊ ４４７ （２１）２．
２２（５）Ｌ日）、２．１５＋５几ｓ）、
５９２（８，Ｍ”）１．８７〜０．３０ （８Ｈ
，ｍ１ ７ ７．４５〜６．９７（４Ｈ，ｍ）、７．２５（５
Ｈ，ｓ）、 １５４（９２）４．７５＋１
）Ｌｄ、、Ｔ＝１１Ｈｚ）、４．９４〜４．１５（２）
Ｌｍ）、 １４７（１００）４２０ （２Ｈ，ｔ、
、Ｔ＝６Ｈ２ｌ、 １５３ （２Ｈ，ｅ）、
３００ （１８）２Ａ７（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚｌ
、 ２２４（９Ｈ，ｂｒｏａｄ Ｓ）、 ４１０（１
０）１．８７〜［１，９５（８）１． ｍ）
５５Ｂ（１２，ＩＪ１１８ ７．４５
〜６．７２（４Ｈ，ｍ）、 ７．１６（５Ｈ，ｓｉ、１
３４（１００１５，１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、
４．８５〜４．１６（２Ｈ，ｍ）、 １４７（９５）
４．１５ （２Ｈ，ｔ、 、Ｔ＝６Ｈｚ）、 ３．４６
（２）Ｌ Ｂ）、 ３００ （２６）２４
５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２２８１６Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ ８１ ４１０ （１４）２．１８ ［３Ｈ，
ｓ）、 １７５〜α７２ ［８ａ ｍｌ
５５８ （１馴Ｃ）９ ８．２３〜７．００（１４Ｈ
，ｍｌ、４８５（ＩＲｄ、Ｊ＝１１Ｈ２）、 ６８（
９２）４．８（〜４．４１ （Ｑ ｍ）、 ４５２〜４
Ｄ５（５ＦＬ ｍ）、 １６７ （１０ｏ）２Ｂ５
〜２．０４ （１６Ｈ，ｍｌ、 １．４６〜０．７８
（８Ｈ，ｍ） ６８５ （４２）７００ （６，
Ｍ”） １０ ７．６７〜７．１［１（１４）Ｌｍ）、５ｊ６
（１＆ｄ、、Ｔ＝１０Ｈｚ）、 １６７（１００）４
５４〜５９２ （２）Ｌ ｔｎｌ 、２７６〜２Ｄ ５
（１６Ｈ，ｍ）ｓ ２０７ （４０）１．９１
〜１．５２（２ａｍｌ、 １．４８〜０．７６（６にｍ
ｌ ２７Ｂ （４２）７２５ （２５，Ｍ”
） Ｎ ７．６５−６．９２＜１４）Ｌｍ）、５．６７
（１）Ｌｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、 １６７（１０Ｇ）４
．３５−３．９４１５）Ｌｍ）、２Ｂ６〜２．１５＋１
６Ｈ，ｍ）、 ２７８（１４）１．８０〜０．８７
（８Ｈ，ｍ） ６８９ （
６，Ｍ＋）１２ ８．２０〜７．００（４Ｈ，ｍ）、
７．２７（５Ｋｓ）、 ”１５４（１００３
４，９０（’１ａａ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．９０〜４．
００ｆ５Ｈ，ｍ）、 ２８６（５）４、二２０ （
２）Ｌ ｔ、、Ｔ＝６Ｈ２）、 ５５１ （２Ｒｓ
）、２．６７ ５９１ （８）ｆ２ａｔ
、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．４５〜２．２０ （９Ｈ，ｍ
）、 ５３８ （１１１１，９０〜０．９０（
５Ｈ，ｍｌ ５５５（２，Ｍ”
）１５ ７．７０〜７．００Ｌ４Ｈｍ）、７．２４（５
Ｋｇ）、５．３６ １５，０６７）（１ｆｉ ｄ、
、Ｔ＝１１ｍ）、 ４．９０〜５．８似塁ｍｌ、
１４７（１００）４．１３（２ａ ｔ、 Ｊ＝／ｉ進
）、５．５０（２孔ｓ）、 ２Ａ５ ２８６ ＜１５
）＋２１（、ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．４５〜１１０
（９’［ｍｌ ａ５５ （１Ｋ１１．９０〜α
８０ （５Ｈ，ｍ） ５７Ｂ （
４，Ｍ＋）１４ ７６０〜７．００（４Ｈ，ｍ）、 ７
．２７Ｌ５Ｈ，ｓ）、 １１ｔＩＤＯ）４
．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚｌ、４．９０〜４．０
０（５）Ｌｍ）、 ２８６（１５１４，１９（２Ｈ，
ｔ、 Ｊ＝６Ｉ（Ｚ）、 ５．５１ （２Ｈ，８）
３９６ （５）２．６６＋２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、２．４５〜２．１０１９Ｈ，ｍｌ、 ５４ａ（
ｓ、ｂ内２．００〜Ｑ、９０ Ｉ ５にｍ） １５７．６０〜６．８０（４にｍｌ、７．２５（旨１５
．１６ １４７（１００１１１Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１
１Ｈｚ）、 ４．９０〜３．９０Ｌ５）Ｌ ｍ）
２８６（５１）ａ、１９１２Ｅ ｔ、−Ｊ−６Ｈｚ）
、 ３．５０ （２Ｈ，ｏ）、 ５９６ （２
１）２Ａ５ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈ２＞、 ２．４５
〜２−１０ （９Ｈ，ｍ） ５４４ （８，Ｍ”１
２．００〜０．８５（５）Ｌ ｍ） 試Ｍ例１ １．４−ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸
環状玉ステルの薬理作用 （１） カルシウム拮抗作用 モルモット摘出盲腸組を栄養液中に１７の張力をかけて
つるし、安定するのを待つ。栄養液をカルシウムフリー
高カリウム溶液に置換し１０〜２０分後２０分後ルシウ
ム１０ｍＭを加えて収縮させ、張力が安定してから被検
朶を累積的に投与し、５０％弛緩させるのに必要な被検
薬の０度より５ｏ（紛を求めその逆対数値（ｐｌＤ、。
）を算出し友。その結果を表５に記載し九〇
（２） 降圧作用
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）に対し、化合物を経口
投与し、血圧は尾動脈から非観血的に測定した。結果を
表５に記載した。
投与し、血圧は尾動脈から非観血的に測定した。結果を
表５に記載した。
表５．１．４−ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状
エステルのカルシウム拮抗作用と降圧作用 １）ニカルジピン（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ ）２１
ニカルジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）と ５） ジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）試験例２
急性毒性試験 腔内投与及び経口投与による７日後の致死率からリッチ
フィールド・ウィルコクノン法によってＬＤ、 ｔｔ算
出し友。結果を表４に示し友。
エステルのカルシウム拮抗作用と降圧作用 １）ニカルジピン（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ ）２１
ニカルジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）と ５） ジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）試験例２
急性毒性試験 腔内投与及び経口投与による７日後の致死率からリッチ
フィールド・ウィルコクノン法によってＬＤ、 ｔｔ算
出し友。結果を表４に示し友。
表４
製剤例１：錠剤
成分（１０００錠）
実施例１の化合物の塩酸塩 ５．０ （５
’）乳 糖 １９
０．０コーンスターチ ７５．０微結
晶セルロース ２５．０メチルセルロー
ス ３．０ｊｏ０．０ 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均−に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当之
りの重ｆ［は３００ツである。
’）乳 糖 １９
０．０コーンスターチ ７５．０微結
晶セルロース ２５．０メチルセルロー
ス ３．０ｊｏ０．０ 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均−に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当之
りの重ｆ［は３００ツである。
製剤例２：カプセル削
成分（１０００錠）
実施例１の化合物の塩酸塩 ５（めコーン
スターチ １４５微結晶セルロース
１４５ステアリン酸マグネシウム
５上記成分分ｔＹ：計り、ｖ型混合機に入れ、均一
に混合する。この混合粉末ン硬カプセルに充填する。１
カプセル当りの内容物は５００ツである。
スターチ １４５微結晶セルロース
１４５ステアリン酸マグネシウム
５上記成分分ｔＹ：計り、ｖ型混合機に入れ、均一
に混合する。この混合粉末ン硬カプセルに充填する。１
カプセル当りの内容物は５００ツである。
製剤例３：シロップ剤
成分（２チ液）
実施例１の化合物の塩酸塩 ２．０（の白
糖 ３１１
ＬＯグリセリン ５．０ 香味剤 α１ ９６チエタノール １０．０ｐ−オキシ
安息香酸メチル ０゜０５蒸 留 水
全量１００．Ｏｆにする量白糖およ
び実施例１の化合物の塩酸塩を６０ｆの温水に溶解し友
後、冷却後、グリセリンおよびエタノールに溶解し几香
味剤溶液を加えた。
糖 ３１１
ＬＯグリセリン ５．０ 香味剤 α１ ９６チエタノール １０．０ｐ−オキシ
安息香酸メチル ０゜０５蒸 留 水
全量１００．Ｏｆにする量白糖およ
び実施例１の化合物の塩酸塩を６０ｆの温水に溶解し友
後、冷却後、グリセリンおよびエタノールに溶解し几香
味剤溶液を加えた。
ついでこの混合物に水を加えて全量１００．Ｏｆにし友
。
。
製剤例４：散 剤
実施例１の化合物の塩酸塩 ｔ ｏ （４
乳 ａ ８８
．０微結晶セルロース １１１０メチル
セルロース ｔ００ｃＬＯ 上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ均一に混合し
た。
乳 ａ ８８
．０微結晶セルロース １１１０メチル
セルロース ｔ００ｃＬＯ 上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ均一に混合し
た。
特許出願人 日産化学工業株式会社
手続補正書（自発）
昭和６０年 ９月 ８日
ｌ 事件の表示
昭和５９年特許願第１６３６４９号
２ 発明の名称
ζ ；１１自ｌ ４． ’−ｆ ・、・１１ｆ件
との関係 特許出願人 住所 １０１東京都千代田区神田錦町３丁目７番地ｌ（
連絡先電詰香号０４７４−ｆｉｌ−１１１１）、１
補正の対象 明細書の「特許、［０範囲」と「発明５
補正の内容 「特許請求の範囲」の欄・・・別紙の通性「発明の詳細
な説明」の欄 （１１明細書第１８頁表１の末尾に下記の表を挿入する
。
との関係 特許出願人 住所 １０１東京都千代田区神田錦町３丁目７番地ｌ（
連絡先電詰香号０４７４−ｆｉｌ−１１１１）、１
補正の対象 明細書の「特許、［０範囲」と「発明５
補正の内容 「特許請求の範囲」の欄・・・別紙の通性「発明の詳細
な説明」の欄 （１１明細書第１８頁表１の末尾に下記の表を挿入する
。
「
（以下、余白）
」
（２）明細書第１２真の表２の末尾に下記表を挿入する
。
。
（以下、余白）
［”Ａ施例ＮＭＲスペクトル マスス
ペクトル番号 δ値（ＣＤＣ，中） ｍ
／ｅ（強度比）１６ ８．２−７．０（４Ｈ，ｍ）、７
．２ （５Ｈ，ｓ）、 １３４（１００）４．８５（
ｌ）Ｉ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．４−３．１ ４０５
（８）（８Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、 ５５２（１６）２．４−２．１（９Ｈ，ｍ）、
１．０（３Ｈ，ｓ）、 ５６９（７，Ｍ ” ）０．
９５（３Ｈ，５） １７ ７．７−７．０（４１１，ｍ）、７．２０（５ｆ
ｌ、ｓ）、 １４７（１００）５．２８（１８，ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．５−３．２ ３００（１５）（８
Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，Ｌ、Ｊ＝６１１ｚ）、
４４７（１０）２．２５−２．０５ （９Ｈ，ｍ）、１
．０（３１１，ｓ） ５９２（５，Ｍ ’ ）、０．
８（３）１，５） １８ ７．５−６．８（４１（、ｍ）、７．２０（５８
，ｓ）、 １４７（１００）４．７０（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ）、４．３−３．３ ３００（１５）（８１
１，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ４
１０（６）２．２０（９Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、０．９
（６１１，５５８（６，Ｍ ” ）ｂｒｏａｄ ５） １９ ８．１−６．９（４）１．ｍ）、７．２０（５Ｈ
，ｓ）、 １４７（１００）５．１２（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．４−３．３ ３００（３０）（
８）１．ｍ）、２．６３（２１１，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
４１０（２２）２．１５（９１１，ｂｒｏａｄ
ｓ）、Ｌ、０（３１１，ｓ） ５５８（１３，Ｍ ’
）、０．８８（３１＋、５） ２０ ７．７−７．１（４１１，ｍ）、５．３０（１１
１，ｄ、 ３００（１００）Ｊ＝Ｉ０１１ｚ）
、５．０−４．０（３０，ｍ） 、 ３１０（
３０）３．５４（３１１，ｓ）、２．４０−２．２０（
６Ｈ，ｍ）、 ４４３（１２，Ｍ ” ）１．５−
０．８ （５）１． ｍ） ２１ ７．９−７．０（４Ｈ，ｍ）、５．３２（ＬＨ，
ｄ、 ２４６（１５）Ｊ＝ｌＯＨｚ） 、 ５．
０−４．２（２Ｈ，ｍ） 、 ３０９（４０）
３．５５（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
３１４（１００）、３１１ｚ）、２．１５（３Ｂ、
ｓ）、２．０−０．７ ４５９（９，Ｍ ′″
）（８１１，ｓｍ） ２２ ８．０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ）、７．７−７．０
２２８（２７）（４１１，ｍ）、５．３（ｌＨ
，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）、 ３１４（１００）４．
３−３．５（４Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、
４００（４）２．１５（６Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、１
．０２ ４５９（５，Ｍ ” ）（３１１，ｓ）
、０．８９（３１１，ｓ）
Ｊ（３）明細書第２４頁の表３の「対照化合物Ａ」
の行の次の行から表の末尾までを、下表のように補正す
る。
ペクトル番号 δ値（ＣＤＣ，中） ｍ
／ｅ（強度比）１６ ８．２−７．０（４Ｈ，ｍ）、７
．２ （５Ｈ，ｓ）、 １３４（１００）４．８５（
ｌ）Ｉ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．４−３．１ ４０５
（８）（８Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、 ５５２（１６）２．４−２．１（９Ｈ，ｍ）、
１．０（３Ｈ，ｓ）、 ５６９（７，Ｍ ” ）０．
９５（３Ｈ，５） １７ ７．７−７．０（４１１，ｍ）、７．２０（５ｆ
ｌ、ｓ）、 １４７（１００）５．２８（１８，ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．５−３．２ ３００（１５）（８
Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，Ｌ、Ｊ＝６１１ｚ）、
４４７（１０）２．２５−２．０５ （９Ｈ，ｍ）、１
．０（３１１，ｓ） ５９２（５，Ｍ ’ ）、０．
８（３）１，５） １８ ７．５−６．８（４１（、ｍ）、７．２０（５８
，ｓ）、 １４７（１００）４．７０（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ）、４．３−３．３ ３００（１５）（８１
１，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ４
１０（６）２．２０（９Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、０．９
（６１１，５５８（６，Ｍ ” ）ｂｒｏａｄ ５） １９ ８．１−６．９（４）１．ｍ）、７．２０（５Ｈ
，ｓ）、 １４７（１００）５．１２（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．４−３．３ ３００（３０）（
８）１．ｍ）、２．６３（２１１，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
４１０（２２）２．１５（９１１，ｂｒｏａｄ
ｓ）、Ｌ、０（３１１，ｓ） ５５８（１３，Ｍ ’
）、０．８８（３１＋、５） ２０ ７．７−７．１（４１１，ｍ）、５．３０（１１
１，ｄ、 ３００（１００）Ｊ＝Ｉ０１１ｚ）
、５．０−４．０（３０，ｍ） 、 ３１０（
３０）３．５４（３１１，ｓ）、２．４０−２．２０（
６Ｈ，ｍ）、 ４４３（１２，Ｍ ” ）１．５−
０．８ （５）１． ｍ） ２１ ７．９−７．０（４Ｈ，ｍ）、５．３２（ＬＨ，
ｄ、 ２４６（１５）Ｊ＝ｌＯＨｚ） 、 ５．
０−４．２（２Ｈ，ｍ） 、 ３０９（４０）
３．５５（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
３１４（１００）、３１１ｚ）、２．１５（３Ｂ、
ｓ）、２．０−０．７ ４５９（９，Ｍ ′″
）（８１１，ｓｍ） ２２ ８．０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ）、７．７−７．０
２２８（２７）（４１１，ｍ）、５．３（ｌＨ
，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）、 ３１４（１００）４．
３−３．５（４Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、
４００（４）２．１５（６Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、１
．０２ ４５９（５，Ｍ ” ）（３１１，ｓ）
、０．８９（３１１，ｓ）
Ｊ（３）明細書第２４頁の表３の「対照化合物Ａ」
の行の次の行から表の末尾までを、下表のように補正す
る。
「
（４）明細書第１６頁第１１行の「・・実施例２〜１５
・・」を「・・実施例２〜２２ ・・」に補正する。
・・」を「・・実施例２〜２２ ・・」に補正する。
（５）明細書第１６頁第１４行の「・・実施例１〜１５
・・Ｊを「・・実施例１〜２２・・」に補正する。
・・Ｊを「・・実施例１〜２２・・」に補正する。
（６）明細書第２４真の化学構造式１）を下記の構造式
に訂正する。
に訂正する。
！１ 」（
７）明細書第２５頁の化学構造式４）を下記の構造式に
訂正する。〔注、ＥｔｏをＥｔＯに訂正した。〕（８）
明細書第２５真の化学構造式４）の次に「注、対照化合
物＾は特願昭５８−１７７７１０号に記載の化合物であ
る。
７）明細書第２５頁の化学構造式４）を下記の構造式に
訂正する。〔注、ＥｔｏをＥｔＯに訂正した。〕（８）
明細書第２５真の化学構造式４）の次に「注、対照化合
物＾は特願昭５８−１７７７１０号に記載の化合物であ
る。
」を挿入する。
（９）明細書第２６頁の表４の空欄を下記のように補正
する。
する。
（以下、余白）
ＩへＴ正
００）明細吉第６頁の一般式（１）の化学構造式の次か
ら第６行の「・・Ｌ３−プロピレン・・」を「・・１．
３＝プロピレン・・」に訂正スる。
ら第６行の「・・Ｌ３−プロピレン・・」を「・・１．
３＝プロピレン・・」に訂正スる。
「別紙」
（１）一般式（１）
「式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基あるいはフンソ原子、塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子を意味し；Ａは、炭素数１ないし３の、直鎖の
または分枝したアルキル基によって任意に置換された１
、３−プロ旦しン基または１．４−ブチレン基を意味し
：Ｒは、炭素数１ないし４の低級アルキル基、−Ｙ−Ｎ
ＣＲ’）（Ｒ２）または （Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３はお互いに同一または相異なり、そ
れぞれ、水素原子、炭素数１ないし６の低級アルキル基
またはアラルキル基を意味し；Ｙは炭素数２ないし６の
アルキレン基を意味する。〕を意味し：Ｍｅはメチル基
を意味する。」で表される化合物および塩形成能のある
一Ｊ’ＩＱ式（１）で表される化合物の薬理学的に許容
される塩。
ル基あるいはフンソ原子、塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子を意味し；Ａは、炭素数１ないし３の、直鎖の
または分枝したアルキル基によって任意に置換された１
、３−プロ旦しン基または１．４−ブチレン基を意味し
：Ｒは、炭素数１ないし４の低級アルキル基、−Ｙ−Ｎ
ＣＲ’）（Ｒ２）または （Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３はお互いに同一または相異なり、そ
れぞれ、水素原子、炭素数１ないし６の低級アルキル基
またはアラルキル基を意味し；Ｙは炭素数２ないし６の
アルキレン基を意味する。〕を意味し：Ｍｅはメチル基
を意味する。」で表される化合物および塩形成能のある
一Ｊ’ＩＱ式（１）で表される化合物の薬理学的に許容
される塩。
（２）一般式（１）
％式％）
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はお互いに同一または相異な 、そ
れぞＡｔ、水素原子、冑素数１ないし６の低′及アルキ
ル凸まＡｌを含有することを特徴とする降圧剤。
れぞＡｔ、水素原子、冑素数１ないし６の低′及アルキ
ル凸まＡｌを含有することを特徴とする降圧剤。
（３）一般式（ＩＩ）
工、〕で示される化合物に、一般式（ＩＩＩ）ＮＩＩｚ
−Ｃ（Ｍｅ）□Ｃｌ１ＣＯｚＲ（ＩＩＩ）（以下、余白
） ルキレン隻奎遵味する。〕で示される化合物を反応さ一
ヒることを特徴とする一般式（Ｉ） 示される化合物の製法。
−Ｃ（Ｍｅ）□Ｃｌ１ＣＯｚＲ（ＩＩＩ）（以下、余白
） ルキレン隻奎遵味する。〕で示される化合物を反応さ一
ヒることを特徴とする一般式（Ｉ） 示される化合物の製法。
手続補正書（自発）
昭和６０年 を月 ｌ１日
１ 事件の表示
昭和５９年特許願第１６３６４９潟
２ 発明の名称
ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類３
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 １０１東京都千代田区神田錦町３丁目７番地１４
補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄５
補正の内容・・これは、出願時の明細吉を補正するも
のである。
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 １０１東京都千代田区神田錦町３丁目７番地１４
補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄５
補正の内容・・これは、出願時の明細吉を補正するも
のである。
（１１明細書第２２頁の表２の次に下記文章と表を挿入
する。
する。
「実施例２３．５− （２，２−ジメチルトリメチレン
ジオキシホスフィニル）−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３〜
カルボン酸メチルエステルの合成 環状（２，２−ジメチルトリメチレン）α−アセチル−
３−ニトロスチリルホスホネート０．６８ｇと３−アミ
ックし１トン酸メチル０．２３ｇをトルエン２０ｍｆｆ
５ご溶解し、２０時間還流した。減圧下トルエンを留去
した後、残金をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液
・酢酸エチル、Ｒｆ（ｉｏ、３５）に付し、表記化合物
を得た。
ジオキシホスフィニル）−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３〜
カルボン酸メチルエステルの合成 環状（２，２−ジメチルトリメチレン）α−アセチル−
３−ニトロスチリルホスホネート０．６８ｇと３−アミ
ックし１トン酸メチル０．２３ｇをトルエン２０ｍｆｆ
５ご溶解し、２０時間還流した。減圧下トルエンを留去
した後、残金をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液
・酢酸エチル、Ｒｆ（ｉｏ、３５）に付し、表記化合物
を得た。
Ｎ ニーＩ Ｒδ＜ＣＤＣ１ｎ中）
８．２０−７．２’＋ （□ＩＨ，ｍ）、４．８８（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ｌｌＩ（ｚ）、、１．４０−３、７３
（４旧ｍ） 、３．６６（３１ＬｓＬ２．３４（３１（
、ｓ）、２．２９（３１１，ｓ）、 １．２３−０．８
３（６１１，ｍ） ＩＲｃｍ−’ （ＫＢｒ） １７００、１６＝Ｉ５．１５３５．１５００．１３５０
．１２６０．１２４０．１０９０．１０５０．８１５，
８００ 実施例４２．５− （２，２−ジメチルトリメチレンジ
オキシホスフィニル）−２，６−ンメチルー４−（３−
’／ロロフェニル）ｌ、トン５１０ピリジン−３−カル
ボン酸 エナル上スう−ルの合成 ■５−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキソボスフ
ィニル）−２，６−シメチルー４−（３−クロロフェニ
ル）−１゜４−ジヒドロピリノン−３−カルボン酸の合
成実施例２３と同様の方法で得られた５−（２，２−ジ
メチルトリメチレンジオキシホスフィニル）−２，６−
シメチルー４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸２−シアノエチルエステ
ル５゜３ｇをエタノール６０ＩＩ１１に溶解し、１０％
の水酸化すトリウｌ、水溶液７ ｍｊｌ！を加え、室
温で１時間撹拌した。エタノールを減圧下で留去した後
、残金に水ＧＯｍｌｌとメチレンクロライド５０ｍ１を
加え、ごれに１０％塩酸を加え酸性にした。析出した沈
澱物を濾取した後、乾燥し、目的のカルボン酸を得た。
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ｌｌＩ（ｚ）、、１．４０−３、７３
（４旧ｍ） 、３．６６（３１ＬｓＬ２．３４（３１（
、ｓ）、２．２９（３１１，ｓ）、 １．２３−０．８
３（６１１，ｍ） ＩＲｃｍ−’ （ＫＢｒ） １７００、１６＝Ｉ５．１５３５．１５００．１３５０
．１２６０．１２４０．１０９０．１０５０．８１５，
８００ 実施例４２．５− （２，２−ジメチルトリメチレンジ
オキシホスフィニル）−２，６−ンメチルー４−（３−
’／ロロフェニル）ｌ、トン５１０ピリジン−３−カル
ボン酸 エナル上スう−ルの合成 ■５−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキソボスフ
ィニル）−２，６−シメチルー４−（３−クロロフェニ
ル）−１゜４−ジヒドロピリノン−３−カルボン酸の合
成実施例２３と同様の方法で得られた５−（２，２−ジ
メチルトリメチレンジオキシホスフィニル）−２，６−
シメチルー４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸２−シアノエチルエステ
ル５゜３ｇをエタノール６０ＩＩ１１に溶解し、１０％
の水酸化すトリウｌ、水溶液７ ｍｊｌ！を加え、室
温で１時間撹拌した。エタノールを減圧下で留去した後
、残金に水ＧＯｍｌｌとメチレンクロライド５０ｍ１を
加え、ごれに１０％塩酸を加え酸性にした。析出した沈
澱物を濾取した後、乾燥し、目的のカルボン酸を得た。
Ｃ）５−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシボス
フ、イニル）−２，６−シメチルー４−（３−クロロフ
ェニル）−１゜４−ノビトロピリジン−３−カルボン酸
エチルエステルの合成 上記■で得られたカルボン酸２００■をＤＭＦ２ｍｆｆ
に溶解し、これに塩化チオニル４０μｌを加え、室温で
１時間攪拌した。反応容器を一３０°Ｃに冷却し、無水
エタノール２００ μｌを滴下し、徐々に室温まで戻し
た。過剰の塩化チオニルを分解するために水２０ｎｊ！
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残金をシリカゲル
クロマトグラフィー（ｊ容Ｊ液：酢酸エチル：エタノー
ル（ｖ／ｖ）＝１５＝１）に付し、表記化合物を得た。
フ、イニル）−２，６−シメチルー４−（３−クロロフ
ェニル）−１゜４−ノビトロピリジン−３−カルボン酸
エチルエステルの合成 上記■で得られたカルボン酸２００■をＤＭＦ２ｍｆｆ
に溶解し、これに塩化チオニル４０μｌを加え、室温で
１時間攪拌した。反応容器を一３０°Ｃに冷却し、無水
エタノール２００ μｌを滴下し、徐々に室温まで戻し
た。過剰の塩化チオニルを分解するために水２０ｎｊ！
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残金をシリカゲル
クロマトグラフィー（ｊ容Ｊ液：酢酸エチル：エタノー
ル（ｖ／ｖ）＝１５＝１）に付し、表記化合物を得た。
実施例２３と同様な方法で実施例２４〜４１の化合物を
得た。
得た。
実施例Ｎ０．２３〜４２の合成結果とマススペクトルの
数値を表１−２に示した。
数値を表１−２に示した。
なお、実鉋例Ｎ０．２３からの化合物分ＮＭＲおよびＩ
Ｒスペクトルは下記の特異吸収を示した。
Ｒスペクトルは下記の特異吸収を示した。
Ｎ Ｍ Ｒスペクトルにおいてジヒドロピリジン環の・
１位のプロトン〕よ、５．６０−４．６０（δ値： ｐ
ｐｍ、以下同じ） 〔４位のフェニル基がメタ置換の化
合物では４．９０−４．６０ｐｐｍ、オルト置換では５
．６０−５．１０ｐｐｍ）に１Ｏ−１２１１ｚの二重ｒ
ｊｌｆとして観察された。
１位のプロトン〕よ、５．６０−４．６０（δ値： ｐ
ｐｍ、以下同じ） 〔４位のフェニル基がメタ置換の化
合物では４．９０−４．６０ｐｐｍ、オルト置換では５
．６０−５．１０ｐｐｍ）に１Ｏ−１２１１ｚの二重ｒ
ｊｌｆとして観察された。
［Ｒスペクトルシこおいては、１６９０−１７００ ｃ
ｍ −’にνＣ＝０．１２００−１２６０ ｃｍ−’に
シｃ−ｏとｖ ｐ＝ｏが観察された。
ｍ −’にνＣ＝０．１２００−１２６０ ｃｍ−’に
シｃ−ｏとｖ ｐ＝ｏが観察された。
（以下、余白）
Ｉ２）明細当第２４頁の表３を、昭和６０年９月３日付
けの十続袖正書により一部分補正した表３の「実施１）
Ｉｆ ２１の塩ｉ！Ｉ麦塩コの行の次に下記表を挿入す
る。
けの十続袖正書により一部分補正した表３の「実施１）
Ｉｆ ２１の塩ｉ！Ｉ麦塩コの行の次に下記表を挿入す
る。
［
」
（３）明細書第２６頁の表４の［実施例７の１ヒ合物の
塩酸塩ヨの行の次に下記表を挿入する。
塩酸塩ヨの行の次に下記表を挿入する。
（以下、余白）
手続補正書（自発）
昭和６０年 ９月 ｌ−日
持許子長官 殴 −゛Ｊ・１７同士
の表示 昭和５９年特許願第１６３６４９号 ２ 発明の名称 シヒドロピリンンー５−ホスホン酸環状エステル類３
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 １０１東京都千代田区神田錦町３丁目７番地１名
１ｐ （３９８）日産化学工業株式会社（連絡先電話
番号０４７４−６５−１１１１ ）５ 補正の内容・・
この補正は出願時の明細書を補正するものである。
の表示 昭和５９年特許願第１６３６４９号 ２ 発明の名称 シヒドロピリンンー５−ホスホン酸環状エステル類３
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 １０１東京都千代田区神田錦町３丁目７番地１名
１ｐ （３９８）日産化学工業株式会社（連絡先電話
番号０４７４−６５−１１１１ ）５ 補正の内容・・
この補正は出願時の明細書を補正するものである。
Ｅｌ）明細書第２２頁の表２の次に、昭和６０年９月１
１日付けの手続補正書により表１−２を挿入した。この
表１−２の次に下記文章と表１−３を挿入する。
１日付けの手続補正書により表１−２を挿入した。この
表１−２の次に下記文章と表１−３を挿入する。
「実施例２３と同様の方法で実施例４３〜５０の化合物
を取得した。その結果を表１−３に示した。
を取得した。その結果を表１−３に示した。
（以下、余白）
（２）明細四第２４頁の表３を、昭和６０年９月１１日
付けの手続補正書により補正した。この補正した表３の
Ｉ−実施例３７の塩酸塩」の行の次に下記表を挿入する
。
付けの手続補正書により補正した。この補正した表３の
Ｉ−実施例３７の塩酸塩」の行の次に下記表を挿入する
。
」
（３）明♀Ｕ１♂第２６頁の表４を、昭和６０年９月１
１日付けの手続補正書により補正した。この補正した表
４の「実施例３７の化合物の塩酸塩」の行の次に下記表
を挿入する。
１日付けの手続補正書により補正した。この補正した表
４の「実施例３７の化合物の塩酸塩」の行の次に下記表
を挿入する。
手続補正書（自発）
昭和６０年 ９月 １９日
Claims (3)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 「式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子等のハロゲン原子を意味し；Ａは、炭素数１な
いし３の、直鎖のまたは分枝したアルキル基によって任
意に置換された１，３−プロピレン基または１，４−ブ
チレン基を意味し；Ｒは、炭素数１ないし４の低級アル
キル基、−Ｙ−Ｎ（Ｒ＾１）（Ｒ＾２）または▲数式、
化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３はお互いに同一または相異な
り、それぞれ、水素原子、炭素数１ないし６の低級アル
キル基またはアラルキル基を意味し；Ｙは炭素数２ない
し６のアルキレン基を意味する。〕を意味し；Ｍｅはメ
チル基を意味する。」で表される化合物および塩形成能
のある一般式（ I ）で表される化合物の薬理学的に許
容される塩。 - （２）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を含有す
ることを特徴とする降圧剤。 - （３）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ、Ｘ、Ｍｅは一般式（ I ）の説明と同意味
である。）で示される化合物に、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ、Ｍｅは一般式（ I ）の説明と同意味であ
る。）で示される化合物を反応させることを特徴とする
上述の一般式（ I ）で示される化合物の製法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16364984A JPS6163688A (ja) | 1984-08-03 | 1984-08-03 | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 |
| AT84111187T ATE42105T1 (de) | 1983-09-26 | 1984-09-19 | Zyklische dihydropyridin-5-phosphonsaeure-ester. |
| EP84111187A EP0141222B1 (en) | 1983-09-26 | 1984-09-19 | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester |
| DE8484111187T DE3477669D1 (en) | 1983-09-26 | 1984-09-19 | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester |
| CA000463611A CA1339372C (en) | 1983-09-26 | 1984-09-19 | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester |
| US06/654,473 US4576934A (en) | 1983-09-26 | 1984-09-26 | Antihypertensive dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic esters |
| US06/792,981 US4839361A (en) | 1983-09-26 | 1985-10-30 | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16364984A JPS6163688A (ja) | 1984-08-03 | 1984-08-03 | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6163688A true JPS6163688A (ja) | 1986-04-01 |
| JPH054396B2 JPH054396B2 (ja) | 1993-01-19 |
Family
ID=15777950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16364984A Granted JPS6163688A (ja) | 1983-09-26 | 1984-08-03 | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6163688A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6368591A (ja) * | 1986-09-10 | 1988-03-28 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル |
| JPH01113398A (ja) * | 1987-10-28 | 1989-05-02 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル |
| US7563782B2 (en) | 2003-03-28 | 2009-07-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | T-type calcium channel blocker |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60248693A (ja) * | 1984-04-19 | 1985-12-09 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ピリジン誘導体及び製法 |
-
1984
- 1984-08-03 JP JP16364984A patent/JPS6163688A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60248693A (ja) * | 1984-04-19 | 1985-12-09 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ピリジン誘導体及び製法 |
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|---|---|---|---|---|
| JPS6368591A (ja) * | 1986-09-10 | 1988-03-28 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル |
| JPH01113398A (ja) * | 1987-10-28 | 1989-05-02 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル |
| US7563782B2 (en) | 2003-03-28 | 2009-07-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | T-type calcium channel blocker |
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| JPH054396B2 (ja) | 1993-01-19 |
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