JPS6137793A - ジヒドロピリジン−２−アミノ−５−ホスホネ−ト誘導体 - Google Patents
ジヒドロピリジン−２−アミノ−５−ホスホネ−ト誘導体Info
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- JPS6137793A JPS6137793A JP15917884A JP15917884A JPS6137793A JP S6137793 A JPS6137793 A JP S6137793A JP 15917884 A JP15917884 A JP 15917884A JP 15917884 A JP15917884 A JP 15917884A JP S6137793 A JPS6137793 A JP S6137793A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、新しいタイプのカルシウム拮抗作用による降
圧作用を有する１、４−ジヒドロピリジン−２−アミノ
−５−ホスホン酸ジエステルその製造法およびその降圧
剤に関する。
圧作用を有する１、４−ジヒドロピリジン−２−アミノ
−５−ホスホン酸ジエステルその製造法およびその降圧
剤に関する。
（従来の技術）
１．４−ジヒドロピリジン類は、カルシウム拮抗作用に
より平滑筋および心筋の収縮を抑制させるので、冠疾患
、脳疾患、高血圧症および不整脈の治療に使用できるこ
とが知られている（Ａ、Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ 、
Ａｎｎｕ、Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｔｏｘ
−１ｃｏｌ、１７． １４９〜１６６（１９７７１参照
ン。
より平滑筋および心筋の収縮を抑制させるので、冠疾患
、脳疾患、高血圧症および不整脈の治療に使用できるこ
とが知られている（Ａ、Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ 、
Ａｎｎｕ、Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｔｏｘ
−１ｃｏｌ、１７． １４９〜１６６（１９７７１参照
ン。
しかし、既存薬または開発中の１．４−ジヒドロピリジ
ン類は６．イ位がカルボン酸エステル基によって置換さ
れたものが大部分である。
ン類は６．イ位がカルボン酸エステル基によって置換さ
れたものが大部分である。
ジヒドロイリジン−５−ホスホネート誘導体については
、数件の文献に記載があるが、それらは本発明の構成を
予測させるものではない。
、数件の文献に記載があるが、それらは本発明の構成を
予測させるものではない。
即ち、ニー アイ ラズモフ（Ａ、■、 Ｒａｚｕｍｏ
ｖ ｌらは、ジヒドロピリジン−４−アルキル−５−ホ
スホネート誘導体を合成し〔ズルナール オープシチェ
イ キミ−（Ｚｈ、 ０ｂｅｈｃｈ、Ｋｈｉｍ、 ）
４７゜１１９０〜１１９１ （１９７７）および１ｔ）
１ｄ。
ｖ ｌらは、ジヒドロピリジン−４−アルキル−５−ホ
スホネート誘導体を合成し〔ズルナール オープシチェ
イ キミ−（Ｚｈ、 ０ｂｅｈｃｈ、Ｋｈｉｍ、 ）
４７゜１１９０〜１１９１ （１９７７）および１ｔ）
１ｄ。
５１．５４７〜５５２ （１９８１）］、また。
フオン ケイ イスライブ（ＶｏｎＫ、１８日１ｅｉｂ
）らは、ジヒドロピリジン−４−アリル−５−ホスホ
ネート誘導体〔さらに具体的には、ジエチル２、 ｂ
−ジメチル−４−フェニル−５−エトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネートおよびジ
エチル ２．６−シメチルー４−（４−メトキシフェニ
ル〕〒６−ニトキシカルボニルー１．４−ジヒドビリジ
ンー５−ホスホネートの２種類のみの１．２−ジヒドロ
ピリジン−４−アリル−５−ホスホネートである。〕を
合成〔ジャーナル ヒュール ブラクテインエ ヒエミ
ー（Ｊ、Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、 ｌ ３１８巻、２
０７〜２２０（１９７６）：Ｉしているが、いずれの文
献にも薬理活性を予測させる記載はない。また９日本特
許公開公報：特開昭５８−２６８７２号にｄ、１．４−
ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体の強心的作
用の記載があるが。
）らは、ジヒドロピリジン−４−アリル−５−ホスホ
ネート誘導体〔さらに具体的には、ジエチル２、 ｂ
−ジメチル−４−フェニル−５−エトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネートおよびジ
エチル ２．６−シメチルー４−（４−メトキシフェニ
ル〕〒６−ニトキシカルボニルー１．４−ジヒドビリジ
ンー５−ホスホネートの２種類のみの１．２−ジヒドロ
ピリジン−４−アリル−５−ホスホネートである。〕を
合成〔ジャーナル ヒュール ブラクテインエ ヒエミ
ー（Ｊ、Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、 ｌ ３１８巻、２
０７〜２２０（１９７６）：Ｉしているが、いずれの文
献にも薬理活性を予測させる記載はない。また９日本特
許公開公報：特開昭５８−２６８７２号にｄ、１．４−
ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体の強心的作
用の記載があるが。
この特許出願の明細書には、１．４−ジヒドロピリジン
−５−ホスホネート誘導体を具体的に合成した実施例の
記載または具体的に試験した生理活性試験例の記載がな
い。
−５−ホスホネート誘導体を具体的に合成した実施例の
記載または具体的に試験した生理活性試験例の記載がな
い。
（発明が解決しようとする問題点）
ニアニジビンなどに代表される１、４−ジヒドロピリジ
ン６．５−ジカルボン酸アルキルエステル類は極めて水
に溶は難く経口投与した際、消化管からの吸収が悪い（
例えば、特開昭５９−８８４２０号を参照ンという欠点
があった。
ン６．５−ジカルボン酸アルキルエステル類は極めて水
に溶は難く経口投与した際、消化管からの吸収が悪い（
例えば、特開昭５９−８８４２０号を参照ンという欠点
があった。
（問題点を解決するための子役１作用）本発明者らは、
水溶性の１．４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート
誘導体を鋭意探索した結果、下記の一般式（ＩＶ）によ
って表わされるジヒドロピリジン環の２位にアミノ基を
導入した化合物群が水溶性の高い化合物であることな見
酸、修酸、コノ・り酸、酒石酸等の有機酸などと塩を形
成することができる。この塩形成により更に水に溶は易
いジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体が得られ
ることになった。
水溶性の１．４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート
誘導体を鋭意探索した結果、下記の一般式（ＩＶ）によ
って表わされるジヒドロピリジン環の２位にアミノ基を
導入した化合物群が水溶性の高い化合物であることな見
酸、修酸、コノ・り酸、酒石酸等の有機酸などと塩を形
成することができる。この塩形成により更に水に溶は易
いジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体が得られ
ることになった。
また、この一般式（１ｖ）で示される２−アミノ−１，
４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体のアミ
ン基は９種々のアシル化剤によって容易にアシル化され
る。例えばカルボン酸ノ・ライドによって代表されるカ
ルボン酸クロライド、カルボン酸ブロマイド、炭酸エス
テルクロライド等；スルホン酸ハライドによって代表さ
れるメタンスルホン酸りロライシ、トリフルオロメタン
スルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド
、ｐ−）ルエンスルホン酸クロライド等によって、好ま
しくは脱酸剤の存在下、アシル化され、この２−アミノ
−１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体
の物理化学的性質特に油溶性および水溶性のバランスが
変化し、薬効を物理化学的に好ましく調節、し得る。
４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体のアミ
ン基は９種々のアシル化剤によって容易にアシル化され
る。例えばカルボン酸ノ・ライドによって代表されるカ
ルボン酸クロライド、カルボン酸ブロマイド、炭酸エス
テルクロライド等；スルホン酸ハライドによって代表さ
れるメタンスルホン酸りロライシ、トリフルオロメタン
スルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド
、ｐ−）ルエンスルホン酸クロライド等によって、好ま
しくは脱酸剤の存在下、アシル化され、この２−アミノ
−１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体
の物理化学的性質特に油溶性および水溶性のバランスが
変化し、薬効を物理化学的に好ましく調節、し得る。
以下９本発明化合物の範囲２合成法、薬効等に就いて順
を追って説明する。
を追って説明する。
本発明は、一般式［ｉｌ
［式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基あるいはフッ素原子、塩素原子。
ル基あるいはフッ素原子、塩素原子。
臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子を意味し；
Ｒ１，Ｒ２は、お互いに同一または相異なり、それぞれ
、炭素数１ないし６のアルキル基または７アノエチル基
を意味し：Ｒ’Ｉｎ水素原子ま友はＣｏ２ＲＪＲ５は炭
素数１ないし６の直鎖のまおよび塩形成能のある一般式
（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩に関
する。
Ｒ１，Ｒ２は、お互いに同一または相異なり、それぞれ
、炭素数１ないし６のアルキル基または７アノエチル基
を意味し：Ｒ’Ｉｎ水素原子ま友はＣｏ２ＲＪＲ５は炭
素数１ないし６の直鎖のまおよび塩形成能のある一般式
（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩に関
する。
なお、一般式（１）で表わされる化合物には、光学異性
体やジアステレオーマ等が存在する場合があるが９本発
明は、これら異性体およびその塩基性窒素を有する場合
の医薬的に許容されうる塩も包含する。
体やジアステレオーマ等が存在する場合があるが９本発
明は、これら異性体およびその塩基性窒素を有する場合
の医薬的に許容されうる塩も包含する。
上記の薬理学的に許容される塩は、下記の酸の塩によっ
て例示される。
て例示される。
即ち、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲ
ン化水素；硫酸、ベンゼンスルホン酸マたＵｐ−）ルエ
ンスルホン酸等のスルホン酸等である。
ン化水素；硫酸、ベンゼンスルホン酸マたＵｐ−）ルエ
ンスルホン酸等のスルホン酸等である。
また１本発明は、下記一般式（Ｎ）によって示される化
合物の製造法に関する。即ち。
合物の製造法に関する。即ち。
一般式（Ｊ）
〔式中、 Ｘ、 Ｒ”、 Ｒ２は上述の一般式（Ｉ）の
説明と同意味である。〕で表される化合物と、一般式％
式％（） 〔式中、Ｒ７は上述の一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕で表される化合物を反応させることを特徴とする
一般式（ＩＩ／） である。〕で表される化合物の製造法に関する。
説明と同意味である。〕で表される化合物と、一般式％
式％（） 〔式中、Ｒ７は上述の一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕で表される化合物を反応させることを特徴とする
一般式（ＩＩ／） である。〕で表される化合物の製造法に関する。
一般式（１１で示される化合物と一般式（扉）で示され
る化合物との反応は不活性溶媒中反応させるのが好まし
い。
る化合物との反応は不活性溶媒中反応させるのが好まし
い。
出発原料の、一般式（１）で表わされるα−アセチルス
チリル誘導体は新規物質であるが、既知の方法（゛例え
ば、 Ａ、 Ｎ、Ｐｕｄｏｖｉｋら、 Ｚｈ、０ｂｓｈ
−ｃｈ、Ｋｈｉｍ、、 ５７．５１ Ｄ〜５１１ （１
９６７）を参照〕によって対応するアセトニルホスホネ
ートとベンズアルデヒド誘導体を縮合して得ることがで
きる。また、一般式（曹）で表わされるアセトアミジン
誘導体は既知の方法（例えば。
チリル誘導体は新規物質であるが、既知の方法（゛例え
ば、 Ａ、 Ｎ、Ｐｕｄｏｖｉｋら、 Ｚｈ、０ｂｓｈ
−ｃｈ、Ｋｈｉｍ、、 ５７．５１ Ｄ〜５１１ （１
９６７）を参照〕によって対応するアセトニルホスホネ
ートとベンズアルデヒド誘導体を縮合して得ることがで
きる。また、一般式（曹）で表わされるアセトアミジン
誘導体は既知の方法（例えば。
Ｓ０Ｍ、 ＭｃＫｌｖａｉｎらＪ、Ａｍ、Ｃｈｔｍ、
８ｏｃ、、 ７５．２７６４（１９５１）を参照）で製
造することができる。
８ｏｃ、、 ７５．２７６４（１９５１）を参照）で製
造することができる。
一般式（曹）で示される化合物は、硫酸塩、塩酸塩、炭
酸塩、酢酸塩のような塩の形で用いてもよく、その場合
は反応系に適当な塩基を加えて中和して使用することが
できる。
酸塩、酢酸塩のような塩の形で用いてもよく、その場合
は反応系に適当な塩基を加えて中和して使用することが
できる。
不活性ｓｓ、Ｒ，メタノール、エタノール。
プロパツール、イソプロパツールなどのアルコール系溶
媒、 １．２−ジメトキシエタン、ＴＨＦなとのエー
テル系溶媒、ベンゼイ、トルエど。
媒、 １．２−ジメトキシエタン、ＴＨＦなとのエー
テル系溶媒、ベンゼイ、トルエど。
キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル
、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ＤＡＭ、ＤＭ
Ｆ、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、ＤＭＳ
Ｏやスルホランなどのスルホキシド系溶媒などを利用す
ることが可能である。
、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ＤＡＭ、ＤＭ
Ｆ、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、ＤＭＳ
Ｏやスルホランなどのスルホキシド系溶媒などを利用す
ることが可能である。
反応は、室温〜２０Ｄ℃の間、好ましくは。
５０〜１２０℃の間で０反応を十分に進行させ得る時間
１例えば３０分〜１００時間、好ましくは５時間〜２０
時間加温することによって行なわれる。
１例えば３０分〜１００時間、好ましくは５時間〜２０
時間加温することによって行なわれる。
また１本発明は下記の一般式（■）によって表わされる
化合物の製造法に関する。即ち。
化合物の製造法に関する。即ち。
（８）一般式（ＩＶ）
である。〕で表される化合物と、一般式（ｖ）ｙｃｏ
Ｒ” ＩＶ） 〔式中、Ｙは塩素原子または臭素原子を意味し。
Ｒ” ＩＶ） 〔式中、Ｙは塩素原子または臭素原子を意味し。
Ｒ３は上述の一般式（ｉ）の説明と同意味である。〕で
表される化合物を、好ましくは脱酸剤の存在下９反応さ
せることを特徴とする一般式（Ｖｌ）でめる。〕で表さ
れる化合物の製造法に関する発明である。
表される化合物を、好ましくは脱酸剤の存在下９反応さ
せることを特徴とする一般式（Ｖｌ）でめる。〕で表さ
れる化合物の製造法に関する発明である。
この反応は９例えば、トリエチルアミン、ピリジンまた
はエチルメチルピリジンのような脱酸剤の存在下、ベン
ゼン、トルエン、エーテルまたはピリジンなどの不活性
溶媒中、０℃から２００℃の範囲好ましくは５０〜１２
０℃の範囲で行われる。
はエチルメチルピリジンのような脱酸剤の存在下、ベン
ゼン、トルエン、エーテルまたはピリジンなどの不活性
溶媒中、０℃から２００℃の範囲好ましくは５０〜１２
０℃の範囲で行われる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合やおよびその医薬的
に許容し得る塩は、後述の試験例に示されるようにカル
シウム拮抗作用により、平滑筋および心筋の収縮を抑制
させるので、は乳動物の冠疾患、脳疾患、高血圧症の治
療に有用である。
に許容し得る塩は、後述の試験例に示されるようにカル
シウム拮抗作用により、平滑筋および心筋の収縮を抑制
させるので、は乳動物の冠疾患、脳疾患、高血圧症の治
療に有用である。
本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤ｔたは担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤ｔたは担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。
これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル削、経皮投与に適した形たとえ４’軟膏また
は湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適した
エアロゾルま７’（は溶液。
はカプセル削、経皮投与に適した形たとえ４’軟膏また
は湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適した
エアロゾルま７’（は溶液。
非経口投与に適した形たとえば注射剤として使用するの
に適した無菌の水溶液剤、または肛門または膣、直腸等
内に使用するのに適した坐削の形で使用することができ
る。
に適した無菌の水溶液剤、または肛門または膣、直腸等
内に使用するのに適した坐削の形で使用することができ
る。
本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して１本発明化合物を約０，１〜９９５％、好まし
くは約０５〜９５チを含有する。
に対して１本発明化合物を約０，１〜９９５％、好まし
くは約０５〜９５チを含有する。
本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数な含ませることができる。
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数な含ませることができる。
本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差がある。
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差がある。
静脈内投与による１日当りの投薬量は９体重１ｑ当り活
性成分ｏ、 ｏ ｏ ｏ ｉ〜１０ｑ、好ましくｆ′ｉ
ｎ、 （１００５〜１ダでおる。経口投与および経皮投
与による１日当りの投薬量は同様に２体重の１日当りの
投薬量は１体重１ｑ当り活性成分０．００１〜２００岬
、好ましくは０００５〜１００ｊ５ｒである。吸入剤の
活性成分の含有量は０．１〜１０チ好ましくは０１〜２
チである。
性成分ｏ、 ｏ ｏ ｏ ｉ〜１０ｑ、好ましくｆ′ｉ
ｎ、 （１００５〜１ダでおる。経口投与および経皮投
与による１日当りの投薬量は同様に２体重の１日当りの
投薬量は１体重１ｑ当り活性成分０．００１〜２００岬
、好ましくは０００５〜１００ｊ５ｒである。吸入剤の
活性成分の含有量は０．１〜１０チ好ましくは０１〜２
チである。
これら１日当りの投薬量を必要に応じて、１日当り２回
以上に分けて投与することができる。
以上に分けて投与することができる。
本発明化合物なに有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。
（鴇づコシｒす、ン
以下に本発明を実施例、試験例、製剤例によりさらに具
体的に説明するが８本発明の範囲は０−へキシル−〇′
−７７ノエチル ２−アミノ−６−メチル−４−（０−
トリフルオロメチル） −１，４−ジヒドロピリジン−
６−エトキシｌｙ ／Ｉ／ボニルー５−ホスホネートの
合成０−へキシル−０′−シアノエチル α−アセチル
−０−）リフルオロメチルスチリルホスホネー）１．２
９ｆ、カルボエトキシアセトアミジＣ ７の塩酸塩（Ｅｔｘ （ｏ）ａｎ２ｃ （＝ＮＨ） （
ＩＨ２） −Ｈａ／４１０．５０１、ナトリウムエトキ
シド０．２ Ｏｒをエタノール２０ゴに溶解して１時間
還流した。反応後減圧下溶媒を留去して残査をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、１０チエタノールー酢酸
エチルで溶離した。目的物を含むフラクションを集め溶
媒を減圧下留去して表題化合物を得た。
体的に説明するが８本発明の範囲は０−へキシル−〇′
−７７ノエチル ２−アミノ−６−メチル−４−（０−
トリフルオロメチル） −１，４−ジヒドロピリジン−
６−エトキシｌｙ ／Ｉ／ボニルー５−ホスホネートの
合成０−へキシル−０′−シアノエチル α−アセチル
−０−）リフルオロメチルスチリルホスホネー）１．２
９ｆ、カルボエトキシアセトアミジＣ ７の塩酸塩（Ｅｔｘ （ｏ）ａｎ２ｃ （＝ＮＨ） （
ＩＨ２） −Ｈａ／４１０．５０１、ナトリウムエトキ
シド０．２ Ｏｒをエタノール２０ゴに溶解して１時間
還流した。反応後減圧下溶媒を留去して残査をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、１０チエタノールー酢酸
エチルで溶離した。目的物を含むフラクションを集め溶
媒を減圧下留去して表題化合物を得た。
同様な方法で実施例２〜７の化合物を得た。
物性を表１にスペクトルデータな表２に記載し／会
た。
表１．実施例１〜７の化合物と物性
表２．実施例１〜７のスペクトルデータ実施例１
ＭＳ、ｍ／ｅ （強度比）１８１（５１） ５２４（
１００）（１５） ５４５（５，Ｍ ） ＮＭＲ（ＣＤ（３〕、）： δ８．［１２（ｊＨ，ｂ
ｒｏａｄｓ）、７．６４〜６．９７（４Ｈ。
１００）（１５） ５４５（５，Ｍ ） ＮＭＲ（ＣＤ（３〕、）： δ８．［１２（ｊＨ，ｂ
ｒｏａｄｓ）、７．６４〜６．９７（４Ｈ。
ｍ）、 ６．４Ｂ （２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ ｌ、 ５．
６５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ １０Ｈｚ ）、 ４．２４〜
３．４２１６Ｈ，ｍｌ、２．７０〜２．５４ （２Ｈ，
ｍｌ 、 ２．１０ （５Ｈ，ｂｒｏａｄｅ） 。
６５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ １０Ｈｚ ）、 ４．２４〜
３．４２１６Ｈ，ｍｌ、２．７０〜２．５４ （２Ｈ，
ｍｌ 、 ２．１０ （５Ｈ，ｂｒｏａｄｅ） 。
１．９５〜０．４６ ＋１４Ｈ，ｍｌ
実施例２
ＭＳ、 ｗ’ｅ （強度比） ２９０（！＋５）
２９１１２２） ３９８（１００１５９９（２０）
５０９１５．Ｍ”） ＮＭＲ（ＯＤＯ４） ：δ８．００ （Ｉ Ｈ，ｂｒｏ
ａｄｓ ）、 ７．４４−７．０１ ＋４Ｈ１ｍｌ、
６．５０ ［２Ｈ，ｂｒｏａｄｓｌ、 ４．６２ （Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１１ Ｈ２）、 ４．５５−５．４０１
６Ｈ，ｍ）、 ２．８５〜２．４５ （２Ｈ，ｍ）、
２．２２ （５Ｈ，’ｂｒｏａｄ８）。
２９１１２２） ３９８（１００１５９９（２０）
５０９１５．Ｍ”） ＮＭＲ（ＯＤＯ４） ：δ８．００ （Ｉ Ｈ，ｂｒｏ
ａｄｓ ）、 ７．４４−７．０１ ＋４Ｈ１ｍｌ、
６．５０ ［２Ｈ，ｂｒｏａｄｓｌ、 ４．６２ （Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１１ Ｈ２）、 ４．５５−５．４０１
６Ｈ，ｍ）、 ２．８５〜２．４５ （２Ｈ，ｍ）、
２．２２ （５Ｈ，’ｂｒｏａｄ８）。
ｔ７８〜０６４０４９ｍ）
実施例６
Ｍｓ、 ｍ／ｅ （強度比） １８１ｔ２５１ ２５
５（１００） ２９１（３１）５９Ｂ（７６１５０Ｂ＋
８．Ｍ急） ＮＭＲ（ＯＤＯ！、）： δ７．８８ （１）Ｌ ｂｒ
ｏａｄｓｌ ７．５８〜７．００ （４１（。
５（１００） ２９１（３１）５９Ｂ（７６１５０Ｂ＋
８．Ｍ急） ＮＭＲ（ＯＤＯ！、）： δ７．８８ （１）Ｌ ｂｒ
ｏａｄｓｌ ７．５８〜７．００ （４１（。
ｍ）、 ６．５３（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ） ５．１１１
１Ｈ，ｄ、 、ｒ＝１０Ｈｚ）、 ４．５４−３．６５
（６Ｈ，ｍ）、 ２．７５〜２４５ （２Ｈ，ｍ）、
２．２７ （５Ｈ，ｂｒｏａｄｅｒ 、１．８７〜［１
，７４（１４Ｈ，ｍ） 実施例４ ＭＳ、ル４（強度比） ９９ （２０） ！＋０１
（２７） ５９８ （１００）５９９（１８） ５２
０Ｔ４．Ｍ＋１ ＮＭＲ（ＣＤＯＡ５１ ：δ８．００〜７．１８ （５
Ｈ，ｍｌ、 ６．５９ ＋２Ｈ。
１Ｈ，ｄ、 、ｒ＝１０Ｈｚ）、 ４．５４−３．６５
（６Ｈ，ｍ）、 ２．７５〜２４５ （２Ｈ，ｍ）、
２．２７ （５Ｈ，ｂｒｏａｄｅｒ 、１．８７〜［１
，７４（１４Ｈ，ｍ） 実施例４ ＭＳ、ル４（強度比） ９９ （２０） ！＋０１
（２７） ５９８ （１００）５９９（１８） ５２
０Ｔ４．Ｍ＋１ ＮＭＲ（ＣＤＯＡ５１ ：δ８．００〜７．１８ （５
Ｈ，ｍｌ、 ６．５９ ＋２Ｈ。
ｂｒｏａｄｓ）、４．７１ イＩＨ，ｄ、、Ｔ＝１１
Ｈ２）、４．２８〜３．５０ （６Ｈ，ｍ）、 ２．７
６−２．５７ ＋２Ｈ，ｍ）、 ２．２５（５Ｈ，ｂｒ
ｏａｄｓ １．１．６６〜０．６６ （１４Ｈ，ｍｌ実
施例５ ＭＳ、 ｍ／ｅ （強度比）５［］２（２８） ３１
７（１００） ４２２（２０）４５９ （１５，Ｍ＋
） ＮＭＲＩＣＤＣノ、）： δ８．５４ （ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄｅｌ、、８．４２〜７．４０ （４Ｈ。
Ｈ２）、４．２８〜３．５０ （６Ｈ，ｍ）、 ２．７
６−２．５７ ＋２Ｈ，ｍ）、 ２．２５（５Ｈ，ｂｒ
ｏａｄｓ １．１．６６〜０．６６ （１４Ｈ，ｍｌ実
施例５ ＭＳ、 ｍ／ｅ （強度比）５［］２（２８） ３１
７（１００） ４２２（２０）４５９ （１５，Ｍ＋
） ＮＭＲＩＣＤＣノ、）： δ８．５４ （ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄｅｌ、、８．４２〜７．４０ （４Ｈ。
ｍ）、 ６．８２ （２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）、 ４．９
６ｔＩＨ，ｄ、、Ｔ＝１１Ｈ２）、 ４．５４〜３．７
２ （６Ｈ，ｍ）、 ２．４５ ［５Ｈ。
６ｔＩＨ，ｄ、、Ｔ＝１１Ｈ２）、 ４．５４〜３．７
２ （６Ｈ，ｍ）、 ２．４５ ［５Ｈ。
ｂｒｏａｄｓ ）、 １．７９〜１．１５１９Ｈ，ｍ
ｌ実施例６ ＭＳ、 ｍ／ｅ （強度比）５１７（７０） ５２４
（８２） ３２５（１００）５８９（７５） ４６２
（２１，Ｍ ）Ｎｕｕ（ａＤａｚＢ） ： δ８．５８
＜ＩＨ，ｂｒｏａｄｅｒ、 ７．８５〜７．１６ （
４Ｈ，ｍｌ 。
ｌ実施例６ ＭＳ、 ｍ／ｅ （強度比）５１７（７０） ５２４
（８２） ３２５（１００）５８９（７５） ４６２
（２１，Ｍ ）Ｎｕｕ（ａＤａｚＢ） ： δ８．５８
＜ＩＨ，ｂｒｏａｄｅｒ、 ７．８５〜７．１６ （
４Ｈ，ｍｌ 。
６．７５ （２Ｈ，ｂｒｏａｄｓｌ、 ５．５７ （１
１（、ｄ、 Ｊ＝１１Ｈ２ｌ。
１（、ｄ、 Ｊ＝１１Ｈ２ｌ。
４．５１〜！＋、１８ （６Ｌ ｍｌ、 ２．５６ （
５Ｈ，ｂｒｏａａｓｌ。
５Ｈ，ｂｒｏａａｓｌ。
１゜６８〜０．８５ （９Ｈ，ｍ）
実施例７
ＭＳ、 ｍ／ｅ （強度比）２５５＋２５） ５０１
（２５１５１７＋１００）３５５（５１） ５９Ｎ６８
） ４２８（１５，Ｍ ）ＮＭＲ（ＣＤＯ！、）：
δ８．５４ （ＩＨ，ｂｒｏａｄ、ｓｌ、７．７０〜７
．０４ ＋４Ｈ，ｍ）。
（２５１５１７＋１００）３５５（５１） ５９Ｎ６８
） ４２８（１５，Ｍ ）ＮＭＲ（ＣＤＯ！、）：
δ８．５４ （ＩＨ，ｂｒｏａｄ、ｓｌ、７．７０〜７
．０４ ＋４Ｈ，ｍ）。
６．７７ （２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ ）、 ５．７１ （
Ｉ Ｈ，ｄ、 、Ｔ：１０Ｈ２ｌ。
Ｉ Ｈ，ｄ、 、Ｔ：１０Ｈ２ｌ。
４．９５〜６．４０ （６Ｈ，ｍｌ、 ２．５２ （５
Ｌ ｂｒｏａｄｓｌ。
Ｌ ｂｒｏａｄｓｌ。
１．６５〜０．９２ （９Ｈ，ｍ ）
実施例８
０．０′−ジエチル ２−エトキクカルボニル７ミ／−
６−メｆルー４−（ｍ−二トロフェニル）−１４−’ジ
ヒドロピリジン−６−エトキシカルボニル−５−ホスホ
ネートの合成 ０．０′−ジエチル ２−アミノ−６−メチＩレ−Ｈｍ
−＝ ト・ツーニル） −１，４−ジヒドロヒリジン
ー′６−ニトキシカルボニルー５−ホスホネート（実施
例５の化合物３０．６１Ｆ、ピリジン０１２をベンゼン
２０ｍ１に溶解して還流した。これにクロル炭酸エチル
０．１５ ｆを溶かしたベンゼン溶液５ゴを５分間かけ
て滴下したあと、２時間還流を続けた。減圧上溶媒を留
去し残査をシリカゲルクロマトグラフィーに付し酢酸エ
チルで溶離した。目的物を含むフラクションを集めて溶
媒を減圧上留去して表題化合物を得た。
６−メｆルー４−（ｍ−二トロフェニル）−１４−’ジ
ヒドロピリジン−６−エトキシカルボニル−５−ホスホ
ネートの合成 ０．０′−ジエチル ２−アミノ−６−メチＩレ−Ｈｍ
−＝ ト・ツーニル） −１，４−ジヒドロヒリジン
ー′６−ニトキシカルボニルー５−ホスホネート（実施
例５の化合物３０．６１Ｆ、ピリジン０１２をベンゼン
２０ｍ１に溶解して還流した。これにクロル炭酸エチル
０．１５ ｆを溶かしたベンゼン溶液５ゴを５分間かけ
て滴下したあと、２時間還流を続けた。減圧上溶媒を留
去し残査をシリカゲルクロマトグラフィーに付し酢酸エ
チルで溶離した。目的物を含むフラクションを集めて溶
媒を減圧上留去して表題化合物を得た。
同様な方法で実施例９．１０の化合物を得た。
得られた化合物の物性を表３に、スペクトルデータを表
４に記載した。
４に記載した。
表６．実施例８〜１０の化合物と物性
表４゜実施例８〜１０のスペクトルデータ実施例８
ＭＳ、 ｍ／ｅ （強度比）５８９（１００１ろ９Ｑ（
２１） ４９４（１４１５１’１（５，Ｍ Ｉ ＮＭＲ（ｃＤｃ、ｚ、） ： δ８．３０−７．２５
（４Ｈ，ｍｌ、 ４．８４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１２
Ｈｚ）、 ４．５２−３．５７ （８Ｈ，ｍｌ、 ２．
５４ （５Ｈ，ｄ、 ：ｒ＝４Ｈ２）、 １．５５〜０
．９１ ＋ １２Ｈ，ｍ）実施例９ ＭＳ、 ｍ／ｅ （強度比）５８９（１００） ５９
０（２４） ４６１（８）５３４（２，Ｍ） ＮＭＲｆＯＤＣ／、 ） ： δ７．８０−７．０４
（４Ｈ，ｍ）、 ５．４０ （ＩＨ，（１，Ｊ＝１２
Ｈｚ）、 ４．４６−３．０８ （８Ｈ，ｍｌ、 ２．
４５ （＋Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 １．５７−０．
６１ ＋１２Ｈ，ｍ）実施例１０ ＭＥＩ、 ｒｎ／ｅ （強度比）３８９（１００１５９
０（１８１４１７Ｎ４）５００（２，Ｍ ） ＮＭＲ（ＯＤＣＪｔ、） ：δ７．５４−６．６１ （
４Ｈ，ｍ）、 ５．１４ ＋ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１１Ｈ２
）、 ４．４７＝３．２２ （８Ｈ，ｍｌ、 ２．５２
（５Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈ２）、 １．５９〜０．７５
（１２Ｈ，ｍ）＜ 試験例＞ ２−アミノ−１，４−
ジヒドロピリジニ／−ｆ５−ホスホネート誘導体の薬理
作用。
２１） ４９４（１４１５１’１（５，Ｍ Ｉ ＮＭＲ（ｃＤｃ、ｚ、） ： δ８．３０−７．２５
（４Ｈ，ｍｌ、 ４．８４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１２
Ｈｚ）、 ４．５２−３．５７ （８Ｈ，ｍｌ、 ２．
５４ （５Ｈ，ｄ、 ：ｒ＝４Ｈ２）、 １．５５〜０
．９１ ＋ １２Ｈ，ｍ）実施例９ ＭＳ、 ｍ／ｅ （強度比）５８９（１００） ５９
０（２４） ４６１（８）５３４（２，Ｍ） ＮＭＲｆＯＤＣ／、 ） ： δ７．８０−７．０４
（４Ｈ，ｍ）、 ５．４０ （ＩＨ，（１，Ｊ＝１２
Ｈｚ）、 ４．４６−３．０８ （８Ｈ，ｍｌ、 ２．
４５ （＋Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 １．５７−０．
６１ ＋１２Ｈ，ｍ）実施例１０ ＭＥＩ、 ｒｎ／ｅ （強度比）３８９（１００１５９
０（１８１４１７Ｎ４）５００（２，Ｍ ） ＮＭＲ（ＯＤＣＪｔ、） ：δ７．５４−６．６１ （
４Ｈ，ｍ）、 ５．１４ ＋ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１１Ｈ２
）、 ４．４７＝３．２２ （８Ｈ，ｍｌ、 ２．５２
（５Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈ２）、 １．５９〜０．７５
（１２Ｈ，ｍ）＜ 試験例＞ ２−アミノ−１，４−
ジヒドロピリジニ／−ｆ５−ホスホネート誘導体の薬理
作用。
（１） カルシウム拮抗作用
養液をカルシウムフリー高カリウム溶液に置換し、１０
〜２０分後２０分後シウム１０ｍＭを加えて収縮させ、
張力が安定してから被検薬を累積的に投与し、５０チ施
緩させるのに必要な被検薬の濃度ＩＤ５ｏ（Ｍ）を求め
その逆対数値（ＰＩＤ５ｏ）を算出した。その結果を表
５にまとめて示した。
〜２０分後２０分後シウム１０ｍＭを加えて収縮させ、
張力が安定してから被検薬を累積的に投与し、５０チ施
緩させるのに必要な被検薬の濃度ＩＤ５ｏ（Ｍ）を求め
その逆対数値（ＰＩＤ５ｏ）を算出した。その結果を表
５にまとめて示した。
（２） 降圧作用
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）をウレタ：ｙ （６０
ｏｉ、ｐ／ＫＰ）−α−りｏ ラｏ −，２＋ ６０１
ｎｙ／ＫＰ）を腹腔内投与（ｉ、ｐ、 ） Ｌ、、て麻
酔する。ラットを背位に固定し、気管カニ劇−しな挿入
する。被検薬を３％ｔｗｅｅｎ ｓ ｏ−生理食塩水に
溶解して大腿静脈から静注した。血圧の変化を線類動脈
に挿入したカニｆ−レから装面的に測定し、６０％血圧
を降下させるのに必要な薬量Ｂ Ｄ５ｏ（”ｆ／Ｋｐ
）を求めた。その結果を表５ＶＣまとめて示した。
ｏｉ、ｐ／ＫＰ）−α−りｏ ラｏ −，２＋ ６０１
ｎｙ／ＫＰ）を腹腔内投与（ｉ、ｐ、 ） Ｌ、、て麻
酔する。ラットを背位に固定し、気管カニ劇−しな挿入
する。被検薬を３％ｔｗｅｅｎ ｓ ｏ−生理食塩水に
溶解して大腿静脈から静注した。血圧の変化を線類動脈
に挿入したカニｆ−レから装面的に測定し、６０％血圧
を降下させるのに必要な薬量Ｂ Ｄ５ｏ（”ｆ／Ｋｐ
）を求めた。その結果を表５ＶＣまとめて示した。
表５．２−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン−５−ホ
スホネートのカルシウム拮抗作用と降圧作用 製剤例１：錠剤 成分＋１０００錠） 実施例１の化合物の塩酸塩 ｓ、ｏ（４
乳 糖 １９０
０コーンスターチ ７５．０微結晶
セルロース ２５．０メチルセルロー
ス ３．０ステアリン酸マグネシウム
２．０５ ０ ０、０ 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当た
りの重量は５００９である。
スホネートのカルシウム拮抗作用と降圧作用 製剤例１：錠剤 成分＋１０００錠） 実施例１の化合物の塩酸塩 ｓ、ｏ（４
乳 糖 １９０
０コーンスターチ ７５．０微結晶
セルロース ２５．０メチルセルロー
ス ３．０ステアリン酸マグネシウム
２．０５ ０ ０、０ 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当た
りの重量は５００９である。
製剤例２：カプセル剤
成分ｔｉｏｏｏ錠）
実施例１の化合物の塩酸塩 ５（２）コ
ーンスターチ １４５微結晶セルロース
１４５ステアリン酸マグネ７ウム
５上記成分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均
一に混合する。この混合粉末を硬カプセルに充填する。
ーンスターチ １４５微結晶セルロース
１４５ステアリン酸マグネ７ウム
５上記成分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均
一に混合する。この混合粉末を硬カプセルに充填する。
１カプセル当りの内容物Ｕ３００’１５Ｆである。
製剤例６：シロツプ剤
成分（２％液）
実施例１の化合物の塩酸塩 ２．０（グ）白
糖
５０．０グリセリン ５．０香味削
ｏ、 ｉ ９６％エタノール １００ｐ−オキシ安息
香酸メチル ０．０３蒸 留 水
全量１００．０５’にする量白糖、および実施例１
の化合物の塩酸塩を６０２の温水に溶解した後、冷却後
、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶液を
加えた。
糖
５０．０グリセリン ５．０香味削
ｏ、 ｉ ９６％エタノール １００ｐ−オキシ安息
香酸メチル ０．０３蒸 留 水
全量１００．０５’にする量白糖、および実施例１
の化合物の塩酸塩を６０２の温水に溶解した後、冷却後
、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶液を
加えた。
ついでこの混合物に水を加えて全量１０ Ｄ、 Ｏｆに
した。
した。
製剤例４：散剤
実施例１の化合物の塩酸塩 ｔｏ（ｙ）
乳 糖 ８
８．０微結晶セルロース １０．。
乳 糖 ８
８．０微結晶セルロース １０．。
１００．０
上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ均一に混合し
た。
た。
Claims (4)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 「式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子等のハロゲン原子を意味し；Ｒ＾１、Ｒ＾２は
、お互いに同一または相異なり、それぞれ、炭素数１な
いし６のアルキル基またはシアノエチル基を意味し；Ｒ
＾３は水素原子またはＣＯ＿２Ｒ＾５（Ｒ＾５は炭素数
１ないし６の直鎖のまたは分枝した低級アルキル基を意
味し；Ｒ＾４は低級アルキル基を意味し；Ｍｅはメチル
基を意味する。」で表される化合物よび塩形成能のある
一般式（ I ）で表される化合物の薬理学的に許容され
る塩。 - （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２は上述の一般式（ I ）の
説明と同意味である。〕で表される化合物と、一般式（
III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾４は上述の一般式（ I ）の説明と同意味
である。〕で表される化合物を反応させることを特徴と
する一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｍｅは上述の説
明と同意味である。〕で表される化合物の製造法。 - （３）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｍｅは上述の説
明と同意味である。〕で表される化合物と、一般式（Ｖ
）ＹＣＯ＿２Ｒ＾３（Ｖ） 〔式中、Ｙは塩素原子または臭素原子を意味し、Ｒ＾３
は上述の一般式（ I ）の説明と同意味である。〕で表
される化合物を、脱酸剤の存在下、反応させることを特
徴とする一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｍｅは
上述の説明と同意味である。〕で表される化合物の製造
法。 - （４）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を含有す
ることを特徴とする降圧剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15917884A JPS6137793A (ja) | 1984-07-31 | 1984-07-31 | ジヒドロピリジン−２−アミノ−５−ホスホネ−ト誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15917884A JPS6137793A (ja) | 1984-07-31 | 1984-07-31 | ジヒドロピリジン−２−アミノ−５−ホスホネ−ト誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6137793A true JPS6137793A (ja) | 1986-02-22 |
| JPH0447678B2 JPH0447678B2 (ja) | 1992-08-04 |
Family
ID=15688000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15917884A Granted JPS6137793A (ja) | 1984-07-31 | 1984-07-31 | ジヒドロピリジン−２−アミノ−５−ホスホネ−ト誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6137793A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2606019A1 (fr) * | 1986-10-31 | 1988-05-06 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derives de la 1,4-dihydropyridine substitues en position 2 |
| US7563782B2 (en) | 2003-03-28 | 2009-07-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | T-type calcium channel blocker |
-
1984
- 1984-07-31 JP JP15917884A patent/JPS6137793A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2606019A1 (fr) * | 1986-10-31 | 1988-05-06 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derives de la 1,4-dihydropyridine substitues en position 2 |
| US7563782B2 (en) | 2003-03-28 | 2009-07-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | T-type calcium channel blocker |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0447678B2 (ja) | 1992-08-04 |
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