JPS6137793A

JPS6137793A - ジヒドロピリジン−２−アミノ−５−ホスホネ−ト誘導体

Info

Publication number: JPS6137793A
Application number: JP15917884A
Authority: JP
Inventors: Kiyotomo Seto; 瀬戸　浄智; Sakuya Tanaka; 田中　作彌; Ryozo Sakota; 迫田　良三
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1984-07-31
Filing date: 1984-07-31
Publication date: 1986-02-22
Also published as: JPH0447678B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新しいタイプのカルシウム拮抗作用による降
圧作用を有する１、４−ジヒドロピリジン−２−アミノ
−５−ホスホン酸ジエステルその製造法およびその降圧
剤に関する。

（従来の技術）１．４−ジヒドロピリジン類は、カルシウム拮抗作用に
より平滑筋および心筋の収縮を抑制させるので、冠疾患
、脳疾患、高血圧症および不整脈の治療に使用できるこ
とが知られている（Ａ、Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ　、
　Ａｎｎｕ、Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｏｘ　
−１ｃｏｌ、１７．　１４９〜１６６（１９７７１参照
ン。

しかし、既存薬または開発中の１．４−ジヒドロピリジ
ン類は６．イ位がカルボン酸エステル基によって置換さ
れたものが大部分である。

ジヒドロイリジン−５−ホスホネート誘導体については
、数件の文献に記載があるが、それらは本発明の構成を
予測させるものではない。

即ち、ニー　アイ　ラズモフ（Ａ、■、　Ｒａｚｕｍｏ
ｖ　ｌらは、ジヒドロピリジン−４−アルキル−５−ホ
スホネート誘導体を合成し〔ズルナール　オープシチェ
イ　キミ−（Ｚｈ、　０ｂｅｈｃｈ、Ｋｈｉｍ、　）　
４７゜１１９０〜１１９１　（１９７７）および１ｔ）
１ｄ。

５１．５４７〜５５２　（１９８１）］、また。

フオン　ケイ　イスライブ（ＶｏｎＫ、１８日１ｅｉｂ
　）らは、ジヒドロピリジン−４−アリル−５−ホスホ
ネート誘導体〔さらに具体的には、ジエチル２、　ｂ　
−ジメチル−４−フェニル−５−エトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネートおよびジ
エチル　２．６−シメチルー４−（４−メトキシフェニ
ル〕〒６−ニトキシカルボニルー１．４−ジヒドビリジ
ンー５−ホスホネートの２種類のみの１．２−ジヒドロ
ピリジン−４−アリル−５−ホスホネートである。〕を
合成〔ジャーナル　ヒュール　ブラクテインエ　ヒエミ
ー（Ｊ、Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、　ｌ　３１８巻、２
０７〜２２０（１９７６）：Ｉしているが、いずれの文
献にも薬理活性を予測させる記載はない。また９日本特
許公開公報：特開昭５８−２６８７２号にｄ、１．４−
ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体の強心的作
用の記載があるが。

この特許出願の明細書には、１．４−ジヒドロピリジン
−５−ホスホネート誘導体を具体的に合成した実施例の
記載または具体的に試験した生理活性試験例の記載がな
い。

（発明が解決しようとする問題点）ニアニジビンなどに代表される１、４−ジヒドロピリジ
ン６．５−ジカルボン酸アルキルエステル類は極めて水
に溶は難く経口投与した際、消化管からの吸収が悪い（
例えば、特開昭５９−８８４２０号を参照ンという欠点
があった。

（問題点を解決するための子役１作用）本発明者らは、
水溶性の１．４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート
誘導体を鋭意探索した結果、下記の一般式（ＩＶ）によ
って表わされるジヒドロピリジン環の２位にアミノ基を
導入した化合物群が水溶性の高い化合物であることな見
酸、修酸、コノ・り酸、酒石酸等の有機酸などと塩を形
成することができる。この塩形成により更に水に溶は易
いジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体が得られ
ることになった。

また、この一般式（１ｖ）で示される２−アミノ−１，
４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体のアミ
ン基は９種々のアシル化剤によって容易にアシル化され
る。例えばカルボン酸ノ・ライドによって代表されるカ
ルボン酸クロライド、カルボン酸ブロマイド、炭酸エス
テルクロライド等；スルホン酸ハライドによって代表さ
れるメタンスルホン酸りロライシ、トリフルオロメタン
スルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド
、ｐ−）ルエンスルホン酸クロライド等によって、好ま
しくは脱酸剤の存在下、アシル化され、この２−アミノ
−１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体
の物理化学的性質特に油溶性および水溶性のバランスが
変化し、薬効を物理化学的に好ましく調節、し得る。

以下９本発明化合物の範囲２合成法、薬効等に就いて順
を追って説明する。

本発明は、一般式［ｉｌ［式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基あるいはフッ素原子、塩素原子。

臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子を意味し；
Ｒ１，Ｒ２は、お互いに同一または相異なり、それぞれ
、炭素数１ないし６のアルキル基または７アノエチル基
を意味し：Ｒ’Ｉｎ水素原子ま友はＣｏ２ＲＪＲ５は炭
素数１ないし６の直鎖のまおよび塩形成能のある一般式
（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩に関
する。

なお、一般式（１）で表わされる化合物には、光学異性
体やジアステレオーマ等が存在する場合があるが９本発
明は、これら異性体およびその塩基性窒素を有する場合
の医薬的に許容されうる塩も包含する。

上記の薬理学的に許容される塩は、下記の酸の塩によっ
て例示される。

即ち、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲ
ン化水素；硫酸、ベンゼンスルホン酸マたＵｐ−）ルエ
ンスルホン酸等のスルホン酸等である。

また１本発明は、下記一般式（Ｎ）によって示される化
合物の製造法に関する。即ち。

一般式（Ｊ）〔式中、　Ｘ、　Ｒ”、　Ｒ２は上述の一般式（Ｉ）の
説明と同意味である。〕で表される化合物と、一般式％
式％（）〔式中、Ｒ７は上述の一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕で表される化合物を反応させることを特徴とする
一般式（ＩＩ／）である。〕で表される化合物の製造法に関する。

一般式（１１で示される化合物と一般式（扉）で示され
る化合物との反応は不活性溶媒中反応させるのが好まし
い。

出発原料の、一般式（１）で表わされるα−アセチルス
チリル誘導体は新規物質であるが、既知の方法（゛例え
ば、　Ａ、　Ｎ、Ｐｕｄｏｖｉｋら、　Ｚｈ、０ｂｓｈ
−ｃｈ、Ｋｈｉｍ、、　５７．５１　Ｄ〜５１１　（１
９６７）を参照〕によって対応するアセトニルホスホネ
ートとベンズアルデヒド誘導体を縮合して得ることがで
きる。また、一般式（曹）で表わされるアセトアミジン
誘導体は既知の方法（例えば。

Ｓ０Ｍ、　ＭｃＫｌｖａｉｎらＪ、Ａｍ、Ｃｈｔｍ、　
８ｏｃ、、　７５．２７６４（１９５１）を参照）で製
造することができる。

一般式（曹）で示される化合物は、硫酸塩、塩酸塩、炭
酸塩、酢酸塩のような塩の形で用いてもよく、その場合
は反応系に適当な塩基を加えて中和して使用することが
できる。

不活性ｓｓ、Ｒ，メタノール、エタノール。

プロパツール、イソプロパツールなどのアルコール系溶
媒、　　１．２−ジメトキシエタン、ＴＨＦなとのエー
テル系溶媒、ベンゼイ、トルエど。

キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル
、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ＤＡＭ、ＤＭ
Ｆ、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、ＤＭＳ
Ｏやスルホランなどのスルホキシド系溶媒などを利用す
ることが可能である。

反応は、室温〜２０Ｄ℃の間、好ましくは。

５０〜１２０℃の間で０反応を十分に進行させ得る時間
１例えば３０分〜１００時間、好ましくは５時間〜２０
時間加温することによって行なわれる。

また１本発明は下記の一般式（■）によって表わされる
化合物の製造法に関する。即ち。

（８）一般式（ＩＶ）である。〕で表される化合物と、一般式（ｖ）ｙｃｏ　
Ｒ”　　　　　ＩＶ）〔式中、Ｙは塩素原子または臭素原子を意味し。

Ｒ３は上述の一般式（ｉ）の説明と同意味である。〕で
表される化合物を、好ましくは脱酸剤の存在下９反応さ
せることを特徴とする一般式（Ｖｌ）でめる。〕で表さ
れる化合物の製造法に関する発明である。

この反応は９例えば、トリエチルアミン、ピリジンまた
はエチルメチルピリジンのような脱酸剤の存在下、ベン
ゼン、トルエン、エーテルまたはピリジンなどの不活性
溶媒中、０℃から２００℃の範囲好ましくは５０〜１２
０℃の範囲で行われる。

また、一般式（Ｉ）で示される化合やおよびその医薬的
に許容し得る塩は、後述の試験例に示されるようにカル
シウム拮抗作用により、平滑筋および心筋の収縮を抑制
させるので、は乳動物の冠疾患、脳疾患、高血圧症の治
療に有用である。

本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤ｔたは担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。

これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル削、経皮投与に適した形たとえ４’軟膏また
は湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適した
エアロゾルま７’（は溶液。

非経口投与に適した形たとえば注射剤として使用するの
に適した無菌の水溶液剤、または肛門または膣、直腸等
内に使用するのに適した坐削の形で使用することができ
る。

本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して１本発明化合物を約０，１〜９９５％、好まし
くは約０５〜９５チを含有する。

本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数な含ませることができる。

本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差がある。

静脈内投与による１日当りの投薬量は９体重１ｑ当り活
性成分ｏ、　ｏ　ｏ　ｏ　ｉ〜１０ｑ、好ましくｆ′ｉ
ｎ、　（１００５〜１ダでおる。経口投与および経皮投
与による１日当りの投薬量は同様に２体重の１日当りの
投薬量は１体重１ｑ当り活性成分０．００１〜２００岬
、好ましくは０００５〜１００ｊ５ｒである。吸入剤の
活性成分の含有量は０．１〜１０チ好ましくは０１〜２
チである。

これら１日当りの投薬量を必要に応じて、１日当り２回
以上に分けて投与することができる。

本発明化合物なに有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。

（鴇づコシｒす、ン以下に本発明を実施例、試験例、製剤例によりさらに具
体的に説明するが８本発明の範囲は０−へキシル−〇′
−７７ノエチル　２−アミノ−６−メチル−４−（０−
トリフルオロメチル）　−１，４−ジヒドロピリジン−
６−エトキシｌｙ　／Ｉ／ボニルー５−ホスホネートの
合成０−へキシル−０′−シアノエチル　α−アセチル
−０−）リフルオロメチルスチリルホスホネー）１．２
９ｆ、カルボエトキシアセトアミジＣ７の塩酸塩（Ｅｔｘ　（ｏ）ａｎ２ｃ　（＝ＮＨ）　（
ＩＨ２）　−Ｈａ／４１０．５０１、ナトリウムエトキ
シド０．２　Ｏｒをエタノール２０ゴに溶解して１時間
還流した。反応後減圧下溶媒を留去して残査をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、１０チエタノールー酢酸
エチルで溶離した。目的物を含むフラクションを集め溶
媒を減圧下留去して表題化合物を得た。

同様な方法で実施例２〜７の化合物を得た。

物性を表１にスペクトルデータな表２に記載し／会た。

表１．実施例１〜７の化合物と物性表２．実施例１〜７のスペクトルデータ実施例１ＭＳ、ｍ／ｅ　（強度比）１８１（５１）　　５２４（
１００）（１５）　　５４５（５，Ｍ　　）ＮＭＲ（ＣＤ（３〕、）：　　δ８．［１２（ｊＨ，ｂ
ｒｏａｄｓ）、７．６４〜６．９７（４Ｈ。

ｍ）、　６．４Ｂ　（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ　ｌ、　５．
６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１０Ｈｚ　）、　４．２４〜
３．４２１６Ｈ，ｍｌ、２．７０〜２．５４　（２Ｈ，
ｍｌ　、　２．１０　（５Ｈ，ｂｒｏａｄｅ）　。

１．９５〜０．４６　＋１４Ｈ，ｍｌ実施例２ＭＳ、　ｗ’ｅ　（強度比）　　２９０（！＋５）　　
２９１１２２）　　３９８（１００１５９９（２０）　
５０９１５．Ｍ”）ＮＭＲ（ＯＤＯ４）　：δ８．００　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏ
ａｄｓ　）、　７．４４−７．０１　＋４Ｈ１ｍｌ、　
６．５０　［２Ｈ，ｂｒｏａｄｓｌ、　４．６２　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１　Ｈ２）、　４．５５−５．４０１
６Ｈ，ｍ）、　２．８５〜２．４５　（２Ｈ，ｍ）、　
２．２２　（５Ｈ，’ｂｒｏａｄ８）。

ｔ７８〜０６４０４９ｍ）実施例６Ｍｓ、　ｍ／ｅ　（強度比）　　１８１ｔ２５１　２５
５（１００）　２９１（３１）５９Ｂ（７６１５０Ｂ＋
８．Ｍ急）ＮＭＲ（ＯＤＯ！、）：　δ７．８８　（１）Ｌ　ｂｒ
ｏａｄｓｌ　　７．５８〜７．００　（４１（。

ｍ）、　６．５３（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）　５．１１１
１Ｈ，ｄ、　、ｒ＝１０Ｈｚ）、　４．５４−３．６５
　（６Ｈ，ｍ）、　２．７５〜２４５　（２Ｈ，ｍ）、
２．２７　（５Ｈ，ｂｒｏａｄｅｒ　、１．８７〜［１
，７４（１４Ｈ，ｍ）実施例４ＭＳ、ル４（強度比）　９９　（２０）　　！＋０１　
（２７）　　５９８　（１００）５９９（１８）　５２
０Ｔ４．Ｍ＋１ＮＭＲ（ＣＤＯＡ５１　：δ８．００〜７．１８　（５
Ｈ，ｍｌ、　６．５９　＋２Ｈ。

ｂｒｏａｄｓ）、４．７１　　イＩＨ，ｄ、、Ｔ＝１１
Ｈ２）、４．２８〜３．５０　（６Ｈ，ｍ）、　２．７
６−２．５７　＋２Ｈ，ｍ）、　２．２５（５Ｈ，ｂｒ
ｏａｄｓ　１．１．６６〜０．６６　（１４Ｈ，ｍｌ実
施例５ＭＳ、　ｍ／ｅ　（強度比）５［］２（２８）　　３１
７（１００）　　４２２（２０）４５９　（１５，Ｍ＋
）ＮＭＲＩＣＤＣノ、）：　δ８．５４　（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄｅｌ、、８．４２〜７．４０　（４Ｈ。

ｍ）、　６．８２　（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）、　４．９
６ｔＩＨ，ｄ、、Ｔ＝１１Ｈ２）、　４．５４〜３．７
２　（６Ｈ，ｍ）、　２．４５　［５Ｈ。

ｂｒｏａｄｓ　）、　１．７９〜１．１５１９Ｈ，ｍ　
ｌ実施例６ＭＳ、　ｍ／ｅ　（強度比）５１７（７０）　　５２４
（８２）　　３２５（１００）５８９（７５）　４６２
（２１，Ｍ　）Ｎｕｕ（ａＤａｚＢ）　：　δ８．５８
　＜ＩＨ，ｂｒｏａｄｅｒ、　７．８５〜７．１６　（
４Ｈ，ｍｌ　。

６．７５　（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓｌ、　５．５７　（１
１（、ｄ、　Ｊ＝１１Ｈ２ｌ。

４．５１〜！＋、１８　（６Ｌ　ｍｌ、　２．５６　（
５Ｈ，ｂｒｏａａｓｌ。

１゜６８〜０．８５　（９Ｈ，ｍ）実施例７ＭＳ、　ｍ／ｅ　（強度比）２５５＋２５）　　５０１
（２５１５１７＋１００）３５５（５１）　５９Ｎ６８
）　４２８（１５，Ｍ　）ＮＭＲ（ＣＤＯ！、）：　　
δ８．５４　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ、ｓｌ、７．７０〜７
．０４　＋４Ｈ，ｍ）。

６．７７　（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ　）、　５．７１　（
Ｉ　Ｈ，ｄ、　、Ｔ：１０Ｈ２ｌ。

４．９５〜６．４０　（６Ｈ，ｍｌ、　２．５２　（５
Ｌ　ｂｒｏａｄｓｌ。

１．６５〜０．９２　（９Ｈ，ｍ　）実施例８０．０′−ジエチル　２−エトキクカルボニル７ミ／−
６−メｆルー４−（ｍ−二トロフェニル）−１４−’ジ
ヒドロピリジン−６−エトキシカルボニル−５−ホスホ
ネートの合成０．０′−ジエチル　２−アミノ−６−メチＩレ−Ｈｍ
　−＝　ト・ツーニル）　−１，４−ジヒドロヒリジン
ー′６−ニトキシカルボニルー５−ホスホネート（実施
例５の化合物３０．６１Ｆ、ピリジン０１２をベンゼン
２０ｍ１に溶解して還流した。これにクロル炭酸エチル
０．１５　ｆを溶かしたベンゼン溶液５ゴを５分間かけ
て滴下したあと、２時間還流を続けた。減圧上溶媒を留
去し残査をシリカゲルクロマトグラフィーに付し酢酸エ
チルで溶離した。目的物を含むフラクションを集めて溶
媒を減圧上留去して表題化合物を得た。

同様な方法で実施例９．１０の化合物を得た。

得られた化合物の物性を表３に、スペクトルデータを表
４に記載した。

表６．実施例８〜１０の化合物と物性表４゜実施例８〜１０のスペクトルデータ実施例８ＭＳ、　ｍ／ｅ　（強度比）５８９（１００１ろ９Ｑ（
２１）　　４９４（１４１５１’１（５，Ｍ　ＩＮＭＲ（ｃＤｃ、ｚ、）　：　　δ８．３０−７．２５
　（４Ｈ，ｍｌ、　４．８４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２
Ｈｚ）、　４．５２−３．５７　（８Ｈ，ｍｌ、　２．
５４　（５Ｈ，ｄ、　：ｒ＝４Ｈ２）、　１．５５〜０
．９１　＋　１２Ｈ，ｍ）実施例９ＭＳ、　ｍ／ｅ　（強度比）５８９（１００）　　５９
０（２４）　　４６１（８）５３４（２，Ｍ）ＮＭＲｆＯＤＣ／、　）　：　　δ７．８０−７．０４
　（４Ｈ，ｍ）、　５．４０　（ＩＨ，（１，Ｊ＝１２
Ｈｚ）、　４．４６−３．０８　（８Ｈ，ｍｌ、　２．
４５　（＋Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、　１．５７−０．
６１　＋１２Ｈ，ｍ）実施例１０ＭＥＩ、　ｒｎ／ｅ　（強度比）３８９（１００１５９
０（１８１４１７Ｎ４）５００（２，Ｍ　）ＮＭＲ（ＯＤＣＪｔ、）　：δ７．５４−６．６１　（
４Ｈ，ｍ）、　５．１４　＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈ２
）、　４．４７＝３．２２　（８Ｈ，ｍｌ、　２．５２
　（５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈ２）、　１．５９〜０．７５
　（１２Ｈ，ｍ）＜　試験例＞　２−アミノ−１，４−
ジヒドロピリジニ／−ｆ５−ホスホネート誘導体の薬理
作用。

（１）　　カルシウム拮抗作用養液をカルシウムフリー高カリウム溶液に置換し、１０
〜２０分後２０分後シウム１０ｍＭを加えて収縮させ、
張力が安定してから被検薬を累積的に投与し、５０チ施
緩させるのに必要な被検薬の濃度ＩＤ５ｏ（Ｍ）を求め
その逆対数値（ＰＩＤ５ｏ）を算出した。その結果を表
５にまとめて示した。

（２）　　降圧作用自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）をウレタ：ｙ　（６０
ｏｉ、ｐ／ＫＰ）−α−りｏ　ラｏ　−，２＋　６０１
ｎｙ／ＫＰ）を腹腔内投与（ｉ、ｐ、　）　Ｌ、、て麻
酔する。ラットを背位に固定し、気管カニ劇−しな挿入
する。被検薬を３％ｔｗｅｅｎ　ｓ　ｏ−生理食塩水に
溶解して大腿静脈から静注した。血圧の変化を線類動脈
に挿入したカニｆ−レから装面的に測定し、６０％血圧
を降下させるのに必要な薬量Ｂ　Ｄ５ｏ（”ｆ／Ｋｐ　
）を求めた。その結果を表５ＶＣまとめて示した。

表５．２−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン−５−ホ
スホネートのカルシウム拮抗作用と降圧作用製剤例１：錠剤成分＋１０００錠）実施例１の化合物の塩酸塩　　　　　　　　ｓ、ｏ（４
乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１９０
０コーンスターチ　　　　　　　　　　７５．０微結晶
セルロース　　　　　　　　　２５．０メチルセルロー
ス　　　　　　　　　３．０ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　２．０５　０　０、０上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当た
りの重量は５００９である。

製剤例２：カプセル剤成分ｔｉｏｏｏ錠）実施例１の化合物の塩酸塩　　　　　　　　５（２）コ
ーンスターチ　　　　　　　　１４５微結晶セルロース
　　　　　　　１４５ステアリン酸マグネ７ウム　　　
　　　　　５上記成分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均
一に混合する。この混合粉末を硬カプセルに充填する。

１カプセル当りの内容物Ｕ３００’１５Ｆである。

製剤例６：シロツプ剤成分（２％液）実施例１の化合物の塩酸塩　　　　　　２．０（グ）白
　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５０．０グリセリン　　　　　　　　　　５．０香味削
　　　　　ｏ、　ｉ９６％エタノール　　　　　　　１００ｐ−オキシ安息
香酸メチル　　　　　　０．０３蒸　留　水　　　　　
　　全量１００．０５’にする量白糖、および実施例１
の化合物の塩酸塩を６０２の温水に溶解した後、冷却後
、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶液を
加えた。

ついでこの混合物に水を加えて全量１０　Ｄ、　Ｏｆに
した。

製剤例４：散剤実施例１の化合物の塩酸塩　　　　　　　　ｔｏ（ｙ）
乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
８．０微結晶セルロース　　　　　　　　１０．。

１００．０上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ均一に混合し
た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）「式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子等のハロゲン原子を意味し；Ｒ＾１、Ｒ＾２は
、お互いに同一または相異なり、それぞれ、炭素数１な
いし６のアルキル基またはシアノエチル基を意味し；Ｒ
＾３は水素原子またはＣＯ＿２Ｒ＾５（Ｒ＾５は炭素数
１ないし６の直鎖のまたは分枝した低級アルキル基を意
味し；Ｒ＾４は低級アルキル基を意味し；Ｍｅはメチル
基を意味する。」で表される化合物よび塩形成能のある
一般式（ I ）で表される化合物の薬理学的に許容され
る塩。
（２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２は上述の一般式（ I ）の
説明と同意味である。〕で表される化合物と、一般式（
III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｒ＾４は上述の一般式（ I ）の説明と同意味
である。〕で表される化合物を反応させることを特徴と
する一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｍｅは上述の説
明と同意味である。〕で表される化合物の製造法。
（３）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｍｅは上述の説
明と同意味である。〕で表される化合物と、一般式（Ｖ
）ＹＣＯ＿２Ｒ＾３（Ｖ）〔式中、Ｙは塩素原子または臭素原子を意味し、Ｒ＾３
は上述の一般式（ I ）の説明と同意味である。〕で表
される化合物を、脱酸剤の存在下、反応させることを特
徴とする一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｍｅは
上述の説明と同意味である。〕で表される化合物の製造
法。
（４）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を含有す
ることを特徴とする降圧剤。