JPH04173790A - ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はヒダントイン誘導体、その場並びに該化合物を
有効成分として含有する糖尿病合併証及び循環器系疾患
の予防及び治療剤に関する。

（従来の技術） 従来から、経口投与で有効性を発揮する抗糖尿病薬に関
して種々の研究がなされて来ている。その結果スルホニ
ルウレア剤、メゾしゅう酸塩剤、クアニジン誘導体製剤
が開発され、糖尿病治療薬として実用化されるに至って
いる。

しかしながら、これらは過血糖に対する対症療法剤に過
ぎない、特に、糖尿病に関しては慢性的な難治性合併症
例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性網
膜症等が発生する場合があるがこれら合併症に対する治
療剤は殆ど無く、従って有効な治療法は確立されていな
いと言っても過言でないのか実情である。更に、糖尿病
と循環器系疾患とは密接な関係があることか知られてお
り、両者に対して有効な薬剤の開発か望まれているが、
未だ成功した例は知られていない。

糖尿病合併証に対する研究の一環としては、アルドース
還元酵素阻害物質に対する検索が挙げられる。即ち、ア
ルドース還元酵素はヒト及び他の動物において、アルド
ース、例えばグルコースやガラクチトールに還元する酵
素であって、この酵素の作用により生成したソルビトー
ルやガラクチトールが水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積
される場合に、上記の合併症が発現することが知れらて
イルからである（　Ｊａｐ、Ｊ、０ｐｔｈａ１１ｏ１．
、第２０巻、第　３９９頁　（１９７６年）　−１ｎｔ
、Ｃｏｎｇｒ、Ｓｅｒ、Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｈｅｄ、　
、第４０３巻、第５９４頁（１９７７年）及びＨｅｔａ
ｂＯｌｉｓｌ、第２８巻、第４５６頁　（１９７９年）
）。

また、糖尿病患者は循環器系疾患の危険因子を併せ持っ
ていることが多く（糖尿病性血管合併症治療と管理のて
びき、第１版、（１９８７年）、医歯薬出版、Ｂｒ、Ｈ
ｅｄ、Ｊ、　、第２９４巻、第１４４３頁（１９８７年
））、及びＮ、Ｅｎｇｌ、Ｈｅｄ、、第３１３巻、第１
６１７頁（１９８７年））、糖尿病と循環器系疾患の両
者に対して有効な薬剤の開発が望まれているが、未だ成
功した例は知られていない。

（発明の概要） 本発明者は、循環器系に対する作用をも有する新規なア
ルドース還元酵素阻害物質を提供し、これにより、ソル
ビトールやガラクチトールの体内での蓄積を阻止すると
共に循環器疾患の併発を防止し、これによって糖尿病合
併証及び循環器系疾患の同時的な予防及び治療を可能な
らしめようとするものである。

すなわち本発明は、新規化合物に関するものであって、
本発明による化合物は、下記の一般式［１Ｆで表わされ
る新規なヒダントイン誘導体及び薬理学的に許容される
塩である。

更に、本発明は、この新規化合物の用途に関するもので
あって、本発明による糖尿病合併証及び循環器系疾患の
予防及び治療剤は、下記の一般式［１］で表わされるヒ
ダントイン誘導体もしくはその塩を有効成分として含有
するものである。

Ｌ式中、Ａは酸素または硫黄原子または基−Ｂ（ＣＩ（
２）ｐＹ＜式中、ＢはＣＨまたはＮを表わし、Ｙは水素
原子□、芳香環に置換された或いは無置換のアルキル基
、芳香環に置換された或いは無置換のアルケニル基、ま
たは芳香環を表わし、ｐは０〜３の整数を表わす）を表
わし、Ｘはハロゲンを表わし、ｍ及びｎは同一または異
なっていてもよく、それぞれ１〜３の整数を表わす、］
本発明による前記一般式［１］で表わされるヒダントイ
ン誘導体は、経口投与に際しての毒性が極めて低く、ア
ルドース還元酵素阻害作用において優れており、かつ、
血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、降圧作用、血流増
加作用等の循環器系作用を有している。従って、本発明
化合物は、糖尿病合併証の予防及び治療に有用であり、
かつ、例えば脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血、心筋硬塞
、冠動脈血栓症、動脈硬化、狭心症などの、血栓症、高
血圧疾患、脳血管疾患及び心機能疾患の治療、緩和、予
防に用いることができる。これらの薬効薬理の詳細は後
記の実験例を参照されたい。

（化合物） 本発明による化合物は、前記した一般式［１］％式％ 一般式［１］において、Ａは酸素または硫黄原子または
基−Ｂ（ＣＨ２）ＰＹを表わす、基−Ｂ（ＣＨ２）ＰＹ
中において、ＢはＣＨまたはＮを表わし、Ｙは水素原子
、芳香環に置換された或いは無置換のアルキル基、芳香
環に置換された或いは無置換のアルケニル基、芳香環に
置換された或いは無置換のアルケノイル基または芳香環
を表し、ｐは０〜３の整数を表す、ここで、アルキル基
は直鎖状、枝鎖状または環状アルキル基を意味し、直鎖
状アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基が好ま
しく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを挙げることができ、
枝鎖状アルキル基としては同様に炭素数１〜６の枝鎖状
アルキル基が好ましく、例えばイソプロピル、イソブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げること
ができ、環状アルキル基としては炭素数３以上のもの、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルを挙げることができる。このアルキル
基は芳香環に置換されていてもよく、置換基の例として
は無置換或いは弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル
基、メトキシ基が置換したフェニル基、ピリジル基、チ
エニル基、フリル基等が挙げられる。

アルケニル基としては炭素数２〜６のアルケニル基が好
ましく、例えばビニル、アリル、イン１０ベニル、ブテ
ニル、１．３−ブタジェニル、イソペンテニル、シクロ
へキセニル等を挙げることかできる。このアルケニル基
も芳香環に置換されていてよく、置換基の例としては、
無置換或いは弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基
、メトキシ基が置換したフェニル基、ピリジル基、チエ
ニル基、フリル基等が挙げられる。

アルケノイル基としては、炭素数３〜５のアルケノイル
基が好ましく、例えば２−プロペノイル、２−ブテノイ
ル、３−ブテノイル、２−インブテノイル、２−イソベ
ンテノイル等を挙げることかできる。このアルケノイル
基も芳香環に置換されていてもよく、置換基の例として
は、無置換或いは弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基、メトキシ基が置換したフェニル基、ピリジル基、
チエニル基、フリル基等が挙げられる。

式中Ｘで表される、ハロゲン原子としては弗素、塩素、
臭素、よう素があるが、殊に弗素が好ましい。

より好適な化合物は次のとおりである。

１）４−ベンジル−１−（（２，５’　　、４３　　）
−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［クロマ
ン−４，４゛−イミタゾリンン］−２−カルボニル）ピ
ペリジン、 ２）４−ベンジル−１−１（２Ｒ，４Ｂ　　）−６−フ
ルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，
４−一イミダゾリンン］−２−カルボニル）ピペリジン
、 ３）４−ベンジル−１−＋（１２Ｒ，５’　　、４Ｒ３
）−６−フルオロ−１，５−−ジオキソスピロ［クロマ
ン−４，４−一イミダゾリンン］−２−カルボニル）ピ
ペリジン、 ４）４−ベンジル−１−（（２／’？、Ｓ’　　、４．
５’／’？　　）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキ
ソスピロ［クロマン−４，４−一イミダゾリンン］−２
−カルホニル）ピペリジン、 ５）４−（ｐ−フルオロベンジル）−１−（（２，５’
、４．５’）−６−フルオｏ−２−、５−−ジオキソス
ピロ［クロマン−４，４−一イミタゾリンン］−２−カ
ルボニル）ピペリジン、６）４−（ｐ−フルオロベンジ
ル）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−６−フルオロ−２“、５
゛−ジオキソスピロ［クロマン−４，４゛−イミダゾリ
ジン］−２−カルボ“ニル）ピペリジン、７）４−（Ｐ
−フルオロベンジル）−１−（（２＃’；’　　、４Ｒ
８”）−６−フルオ０−２−。

５−−ジオキソスピロしクロマン−４，４−−イミダゾ
リジン］−２−カルボニル）ピペリジン、 ８）４−（ｐ−フルオロベンジル）−１−１（２１１Ｓ
　　、４３Ｒ）　−６−フルオｏ−２−。

５−一ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イミダゾ
リジン］−２−カルボニル）ピペリジン、 ９）４−（ｐ−クロロベンジル）−１−（（２，５’、
４．５’）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピ
ロ［クロマン−４，４゛−イミタゾリンン］−２−カル
ボニル）ピペリジン、１０）４−（ｐ−クロロベンジル
）−１−＋　（２／？、４／’？）−６−フルオロ−２
−，５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４°−イミ
タゾリンン］−２−カルホニル）ピペリジン、１１）４
−（ｐ−クロロベンジル）−１−＋　（２／？Ｓ　　、
４Ｒ３）−６−フルオロ−２−，５−一ジオキソスピロ
［クロマン−４，４−一イミダゾリンン］−２−カルボ
ニル）ピペリジン、１’２）４−（ｐ−クロロベンジル
）−１−＋　（２／？、５’　　、４ＳＲ）−６−フル
オｏ−２−、５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４
−−イミダゾリジン］−２−カルボニル）ピペリジン、
１３）４−（ｐ−メトキシベンジル）−１−＋　（２−
５’　　、　４．５’　　）　−６−フルオＤ−２−、
５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−一イミタゾ
リンン］−２−カルボニル）ピペリジン、１４）４−（
ｐ−メトキシベンジル）−１−＋（２Ｒ，４Ｒ）−６−
フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロしクロマン−４
，４−一イミタゾリンン］−２−カルボニル）ピペリジ
ン、１５）４−（ｐ−メトキシベンジル）−１−＋　（
２Ｒ５，４ＢＳ　　）　−６−フルオｏ−２−。

５゛−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−一イミダゾ
リンン］−２−カルボニル）ピペリジン、 １６）４−（Ｐ−メトキシベンジル）−１−＋（２／？
、Ｓ’　　、　４　ｓｌ？　　）−６−フルオｏ−２−
。

５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イミダゾ
リジン］−２−カルボニル）ピペリジン、 １７）４−ジフェニルメチル−１−＋　（２，５’　　
、　４ｓ　）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキンス
ピロ［クロマン−４，４−−イミダゾリジン］−２−カ
ルホニル）ピペラジン、 １８）４−ジフェニルメチル−１−＋（２Ｒ，４〃　）
−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［クロマ
ン−４，４”−イミダゾリジン］−２−カルホニル）ピ
ペラジン、 １９）４−ジフェニルメチル−１−（（２／？、５’。

４Ｒ，ｓ’）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソス
ピロ［クロマン−４，４−一イミダゾリンン］−２−カ
ルボニル）ピペラジン、２０）４−ジフェニルメチル−
１−（（２／’？、５’　　。

４．５’Ｒ＞−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソス
ピロ［クロマン−４，４−−１ミダゾリジン］−２−カ
ルボニル）ピペラジン、２１＞４−（ビス（ｐ−フルオ
ロフェニル）メチル）−１−１（２ｓ　、４ｓ　）−６
−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［クロマン−
４゜４−一イミダゾリンン］−２−カルボニル）ピペラ
ジン、 ２２）４−（ビス（ｐ−フルオロフェニル）メチル）−
１−（（２／’？　　、４Ｒ）−６−フルオロ−１，５
−−ジオキソスピロ［クロマン−４゜４−一イミダゾリ
ンン］−２−カルボニル）ピペラジン、 ２３）４−（ビス（ｐ−フルオロフェニル）メチル）−
１−＋　（２／’？、Ｓ’　　、４８Ｓ　　’）−６−
フル：ｌｒロー２−、５−−ジオキソスピロ［クロマン
−４，４−一イミタゾリンン］−２−カルボニル）ピペ
ラジン、 ２４）４−（ビス（ｐ−フルオロフェニル）メチル）−
１−（Ｃ２１？Ｓ　　、　４．５’／’？　　）　−６
−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［クロマン−
４，４−一イミダゾリンン］−２−カルボニル）ピペラ
ジン、 ２５）・４−フェネチル−１−１（２，５’　　、４．
５’　　）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピ
ロ［クロマン−４，４−−イミタゾリンン］−２−カル
ボニル）ピペリジン、 ２６）４−フェネチル−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−６−フ
ルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，
４−一イミダゾリンン］−２−カルボニル）ピペリジン
、 ２７）　４　７ｘ＊＋ルー１−（（２Ｒｓ、　４　／’
？５）−６−フルオロ−２−，５”−ジオキソスピロ［
クロマン−４，４−一イミダゾリジン］−２−カルボニ
ル）ピペリジン、 ２８）４−７ｘネチルー１−　＋　＜２１？ｓ、　４　
ＳｊＩ？）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピ
ロ［クロマン−４゜４−−イミタゾリンン〕−２−カル
ボニル）ピペリジン、 ２９）４−ジフェニルメチル−１−＋（２，５’　　、
４ｓ　）−６−フルオロ−１，５−−ジオキソスピロ［
クロマン−４，４−一イミダゾリンン］−２−カルボニ
ル）ピペリジン、 ３０）４−ジフェニルメチル−１−１（２，’？　　、
４Ｒ）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［
クロマン−４，４−−イミタゾリンン］−２−カルボニ
ル）ピペリジン、 ３１）４−ジフェニルメチル−１−（（２Ｒ，５’。

４８Ｓ　　）−６−フルオｏ−２−、５−−ジオキソス
ピロ［クロマン−４，４−一イミタゾリンン］−２−カ
ルボニル）ピペリジン、３２）４−シフニー１ニー−１
−１（２Ｒｓ　。

４ｓ′／’？　　）　−６−スルオｏ−２−，５−−ジ
オキソスピロ［クロマン−４，４−−イミダゾリジン］
−２−カルホニル）ピペリジン、３３）４−＋ビス（ｐ
−フルオロフェニル）メチル）−１−（（２ｓ　、４ｓ
　）　−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［
クロマン−４゜４−一イミタゾリンン］−２−カルボニ
ル）ピペリジン、 ３４）４−１ビス（ｐ−フルオロフェニル）メチル）−
１−１（２／？　　、４Ｒ）−６−フルオロ−２−，５
−−ジオキソスピロ［クロマン−４゜４−一イミダゾリ
ンン］−２−カルボニル）ピペリジン、 ３５）４−１ビス（ｐ−フルオロフェニル）メチル）−
１−（（２Ｒ３，４／Ｉ？Ｓ　　　）−６−フルオロ−
２−，５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イ
ミタゾリンン］−２−カルボニル）ピペリジン、 ３６）４−１ビス（ｐ−フルオロフェニル）メチル）−
１−＋　＜２＃５”　　、４　Ｓｌ？　　）−６−フル
オロ−２−，５−−ジオキソスピロ［クロマン＝４．４
−−イミダゾリジンコー２−カルボニル）ピペリジン、 ３７）４−ジフェニルエチル−１−１（２，’ｌ”、４
５　）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［
クロマン−４，４−一イミダゾリンン］−２−カルボニ
ル）ピペリジン、 ３８）４−ジフェニルエチル−１−１（２Ａ’　　、４
７ｉｌ＋）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピ
ロ［クロマン−４，４−一イミタゾリンン］−２−カル
ボニル）ピペリジン、 ３９）４−シフニー１ニー／ＬＪ：チルー１−＋（２Ｒ
，５’　　。

４Ｒ３＞−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ
［クロマン−４，４−一イミダゾリンン］−２−カルボ
ニル）ピペリジン、４０）４−ジフェニルエチル−１−
（（２／？、’；”。

４．５’／？）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソ
スピロ［クロマン−４，４−一イミダゾリンン］−２−
カルボニル）ピペリジン、４１）４−ベンジル−１−（
（２ｓ　、４．５’　　）−６−フルオロ−２−，５−
−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−一イミダゾリン
ン］−２−カルボニル）ピペラジン、 ４２）４−ペンシル−１−＋（２，’？　　、４／？　
　）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［ク
ロマン−４，４−−イミダゾリジンコー２−カルボニル
）ピペラジン、 ４３）４−ベンジル−１−（（、Ｉ？３．４１？Ｓ　　
）−６−フルオロ−２−，５”−ジオキソスピロ［クロ
マン−４，４−一イミダゾリジン１−２−カルボニル）
ピペラジン、 ４４）４−ベンジル−１−＋　＜２１？Ｓ　　、　４　
Ｅｌ？　　）−６−フルオロ−１，５−−ジオキソスピ
ロ［クロマン−４，４−一イミダゾリンン］−２−カル
ボニル）ピペラジン、 ４５）４−（ｐ−フルオロベンジル）−１−１（２，９
，４３）−４）−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピ
ロ［クロマン−４，４−一イミダゾリンンコー２−カル
ボニル）ピペラジン、４６）４−（Ｐ−フルオロベンジ
ル）−１−（（２＃　　、４／’？　　）−６−フルオ
ロ−２−，５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−
−イミダシリジン］−２−カルボニル）ピペラジン、４
７）４−（ｐ−フルオロベンジル）−１−＋（２１？、
’；　　、　４１？Ｓ　　）−６−フルオロ−２−１５
−−ジオキソスピロしクロマン−４，４−−イミタゾリ
ンン］−２−カルボニル）ピペラジン、 ４８）４−（ｐ−フルオロベンジル）−１−１（２１？
ｓ　、４ｓ／？　　）−６−フルオｏ−２−。

５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−一イミダゾ
リジン１−２−カルボニル）ピペラジン、 ４９）４７ｘネチル−１−＋　（２ｓ　、４．５”　　
）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［クロ
マン−４，４−一イミダゾリンン］−２−カルホニル）
ピペラジン、 ５０）４−フェネチル−１−＋（２Ｒ，４／’？　　）
−６−フルオロ−２−，５−−ジオキンスピロ［クロマ
ン−４，４−−イミタゾリンン］−２−カルボニル）ピ
ペラジン、 ５１）４　７ｘネチ／ｌ、−１−＋　（２／’？ｓ　、
４Ｒ，Ｓ’）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソス
ピロ［クロマン−４，４−一イミタゾリンン］−２−カ
ルボニル）ピペラジン、 ５２）４７エネチ／Ｌ、−１−＋　（２／’？、５’　
　、　４　ｓｌ？）−６−フルオロ−１，５−−ジオキ
ソスピロ［クロマン−４，４−一イミダゾリンン］−２
−カルボニル）ピペラジン、 ５３）４−ジフェニルエチル−１，−＋（２ｓ、４５　
）−６−フルオロ−１，５−−ジオキソスピロ［クロマ
ン−４，４゛−イミダゾリジンコー２−カル　　ホニル
）ピペラジン、 ５４）４−ジフェニルエチル−１−１（２Ａ’　　、４
／？　）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ
［クロマン−４，４゛−イミタゾリンンコー２−カルホ
ニル）ピペラジン、 ５５）４−ジフェニル！＋／Ｉｚ　−１（（２ｈ！ｓ。

４Ｒ，５）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピ
ロ［クロマン−４，４−一イミタゾリンン］−２−カル
ボニル）ピペラジン、５６）４−シフニー：／Ｌエチル
ーｉ　　（（２／’？、’）’４．５’／？）−６−フ
ルオロ−２−，５−−ジオキンスピロ［クロマン−４，
４−一イミダゾリンン］−２−カルボニル）ピペラジン
、５７）４−シンナミル−１−＋（２，５’　　、４ｓ
　）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［ク
ロマン−４，４−一イミダゾリンン］−２−カルホニル
）ピペラジン、 ５８）４−シンナミル−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−６−フ
ルオロ−２−，５−−ジオキンスピロ［クロマン−４，
４−一イミタゾリンン］−２−カルボニル）ピペラジン
、 ５９）４−シンナミル−１−＋　＜２８．Ｓ’　　、４
／’？５）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピ
ロ［クロマン−４，４−一イミタゾリンン］−２−カル
ボニル）ピペラジン、 ６０）４−シンナミル−１−＋　Ｃ２Ｒ８，４，Ｓ／？
）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピロ［クロ
マン−４，４−−イミタゾリンン］−２−カルボニル）
ピペラジン、 ６１）４−　（３，４，５−トリメトキシシンナモイル
）−１−＋（２ｓ　、４５　）−６−フルオロ−１，５
−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４゛−イミダゾリ
ジンコー２−カルボニル）とペラジン、 ６２）４−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）
−１−＋（２／？　　、４Ｒ）−６−フルオロ−２−，
５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イミタゾ
リンン］−２−カルボニル）ピペラジン、 ６３）４−　（３，４，５−トリメトキシシンナモイ／
ｌ、）　−１−ｆ　（２、Ｓ’Ｒ，４、ＳＲ）　−６−
７／Ｌｚオロー２−．５−−ジオキンスピロ［タロマン
＝４．４−−イミダゾリジン］−２−カルボニル）ピペ
ラジン、 ６４）４−　（３，４，５−トリメトキシシンナモイル
）　−１−（（２，５’Ｒ，４Ｒ３）−６−７Ａｙオロ
ー２−．５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−
イミダゾリジン］−２−カルボニル）ピペラジン、 ６５）４−シンナモイル−１−（（２，５’　　、４．
５’　　）−６−フルオロ−２−，５−−ジオキソスピ
ロ［クロマン−４，４−一イミタゾリンン］−２−カル
ボニル）ピペラジン、 ６６）４−シンナモイル−１−（（２Ｒ，４／？　　）
−６−フルオロ−１，５−−ジオキソスピロ［クロマン
−４，４−−イミダゾリジン］−２−カルボニル）ピペ
ラジン、 ６７）４−シンナモイルｌ、−１−（（２、’；’Ｉ？
、　４．５’ｌ？＞−６−フルオロ−２−，５−−ジオ
キソスピロ［クロマン−４，４−−イミタゾリンン］−
２−カルボニル）ピペラジン、 ６８）４−シンナモイル−１−＋　（２ｓ！？、　４　
Ｒｓ）−６−フルオロ−１，５−−ジオキソスピロ［ク
ロマン−４，４−一イミダゾリンン］−２−カルボニル
）ピペラジン、 ６９）４−（４−メトキシシンナモイル）−１−＋　（
２，５’　　、４＝’；”Ｉ−６−フル杖ロー２−１５
゛−ジオキンスピロ［クロマン−４，４−−イミダゾリ
ジン］−２−カルボニル）ピペラジン、 ７０）４−（４−メトキシシンナモイル）−１−１２Ｒ
，４／？　　）−６−フルオロ−２−１５−−ジオキソ
スピロ［クロマン−４，４−−イミダゾリジン〕−２−
カルホニル）ピペラジン、 ７１）４−（４−メトキシシンナモイル）−１−（（２
，５’８．４　ｓ／’？）　−６−フルオｏ−２−。

５゛−ジキオソスビロ［クロマン−４，４−−イミダゾ
リジン］−２−カルボニル）ピペラジン、 ７２）４−（４−メトキシシンナモイル）−１−（（２
，５’８．４　／’？、’）’）−６−フルオｏ−２−
。

５−−ジオキソスピロしクロマン−４，４−−イミタゾ
リンンコー２−カルボニル）ピペラジン、 ７３）４−（４−フルオロシンナモイル）−１＝＋（２
，５’　　、４３　　）−６−フルオロ−２−１５−−
ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イミダゾリジン
］−２−カルボニル）ピペラジン、 ７４）４−（４−フルオロシンナモイル）−１−（（２
Ｒ，４Ｒ）−６−フルオロ−２−１５−−ジオキソスピ
ロしクロマン−４，４−−イミタゾリンン］−２−カル
ボニル）ピペラジン、 ７５）４−（４−フルオロシンナモイル）−１−＋　（
２＝’；’８．４　Ｓｌ？＞−６−フルオｏ−２−。

５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４−−イミダゾ
リジン］−２−カルボニル）ピペラジン、 ７６）４−（４−フルオロシンナモイル）−１−（（２
，５’／？、　４　／’？、５’）　−６−フル、をロ
ー２−　。

５−−ジオキソスピロ［クロマン−４，４″−イミダゾ
リジン］−２−カルボニル）ピペラジン。

本発明による化合物は、前述した一般代ＣＩ］にて示さ
れる化合物の溶媒和物、例えば水和物及び塩として存在
することがあり得る。

本発明による化合物の塩とは、その用途を考慮すれば医
薬として許容され得る塩が好ましい、具体的にはリン酸
、塩酸、硫酸、臭化水素、ヨウ化水素等の無機酸、マロ
ン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸などの有ｍｅｉを
挙げることができる。更に、ナトリウム、リチウム、カ
リウム、マグネシウム、アンモニウムまたは第４級アン
モニウム塩、ジエチルアミン、及びジェタノールアミン
のような薬理学的に許容しうる無機及び有機塩基塩もま
た本発明に含まれる。これらの塩は、例えば一般式［Ｉ
］にて示される化合物を酸あるいは塩基で処理すること
により容易に得ることかできる。

本発明による化合物はその構造上２個の不斉炭素原子を
有しており、従って２種の立体異性体及びそれらの光学
異性体が存在し得る０本発明による化合物には、これら
の異性体のいずれも包含される。

（化合物の製造） 本発明による化合物は、合目的的な任意の方法により合
成することができる。

例えば、特開昭６１−２００９９１号公報、特開昭６３
−５７５８８号公報及び特開平１−２４２３０１号公報
に開示された方法に類似の方法で製造することかできる
。好適な合成例を示せば下記のとおりである。

一般式［１］で表される化合物は、下記−服代［１１］
で表されるカルボン酸： （式中、Ｘは一般式［１］で定義したものと同じ意味を
有する） と、下記−服代［■］で表されるアミノ基を持った化合
物： （式中、Ａ、ｎ及びｍは一般式［１］で定義したものと
同じ意味を有する）とを、カルボキシル基とイミノ基と
の縮合反応条件下で反応させることによって得ることが
できる。

ここでｒカルボキシル基とイミノ基の縮合反応条件下で
反応させる」とは、式［Ｉ［］のカルボン酸と式［Ｉ］
の化合物とをそのままの形で触媒の存在下に反応させる
場合の他に、固化合物の少なくとも一方をその機能的誘
導体の形として反応させる場合、その他合目的的な反応
形式を包含するものである。

この場合の固化合物の機能的誘導体としては、式［Ｉ［
］のカルボン酸の場合、塩、酸ハライド、活性エステル
体、酸無水物等が挙げられる。一方、式［１［［］の化
合物の機能的誘導体としては、カルバモイルクロリド、
アミノボラン等が挙けられる。

以上の一般式［Ｉ］の化合物の製造例の具体例としては
、式［Ｉｒ］のカルボン酸と式［１［［］の化合物を触
媒、例えばＴ　ｉ　ＣＩ　−、Ｓ　ｉ　Ｃｌ　４　Ｄ　
ＣＣの存在下にて直接反応させる方法が挙げられる。

この反応は、反応に関与しない溶媒、例えばジクロルメ
タン、クロロポルム等のハロゲン系溶媒、ピリジン等の
塩基性溶媒、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ等の非プロトン性格性溶
媒で、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜５０″Ｃの温
度で容易、かつ円滑に進行させることかできる。

また、他の一般式［１］の化合物の製造例の具体例とし
ては、下記の一般式［ＩＶ　］の化合物：（式中：Ｘは
一般式［１］で定義したものと同じ意味を有し、Ｈａ　
Ｉは、ハロゲン原子、例えばＦ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、を表
す、） と、前記−服代［Ｉ［［］とを反応させる方法が挙げら
れる６反応は、溶媒、例えばジクロルメタン、クロロポ
ルム等のハロゲン溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒、ＤＭ
ＳＯ，ＤＭＦ等の非プロトン性極＋！ｌ：溶媒で、−２
０〜１５０℃、好ましくは０〜３０℃、の温度で容易、
かつ円滑に進行させることができる。

前記−服代［１■］の化合物は、前記−服代［ｎ］の化
合物を、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭
化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リンで酸
ハライドとすることによって得ることかできる。

一般式［１］の化合物の製造例の更に他の具体例として
は、下記−服代［Ｖ］の化合物：（式中、Ｘは一般式［
１］で定義したものと同じ意味を有し、Ｒは、炭素数１
〜５の炭化水素基、例えはメチル、エチル、プロピル、
ブヂル、ペンチル基を表す、）と、前記−服代［１［［
］とを反応させる方法が挙げられる１反応は、溶媒、例
えばタメノール、エタノール、プロパツール、等のアル
コール、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン系
溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒、ＤＭＳＯｌＤＭＦ等の
非プロトン性極性溶媒の中で、０〜１５０°Ｃ１好まし
くは２０〜１００　’Ｃの温度で容易、かつ円滑に進行
させることができる。

（医薬） 一般式［’ｌ］で表される化合物、その薬理薬学的に許
容し得る塩もしくはその溶媒和物を有効成分として含有
する循環器系疾患の予防及び治療剤は、経口、経頬、局
所、経直腸投与用に処方することができる。即ち、錠剤
、火剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、座剤のような固形
製剤となすことも、溶液、懸濁液、乳剤のような液状製
剤となすこともでき、これらは常法により行うことがで
きる。固形製剤となす場合にはデンプン、乳糖、グルコ
ース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ア
ラビアゴム等の賦形剤を用いることができ、必要であれ
ば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色剤等を用いることかで
きる。液状製剤となす場合には安定剤、溶解補助剤、懸
濁化剤、乳化剤、Ｍ衝刑、保存剤等を用いることができ
る。

本発明による化合物またはその塩は、経口投与若しくは
非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内等）により投与され
る。投与量は、その種類、剤型、疾患の程度、患者の年
齢などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定される
が、通常成人に対し約０．１〜２０００ｍｐ／日程度、
殊に約１〜５００ｍｇ／　Ｅｌ程度が適当であり、これ
を１日１〜３回に分けて投与する。

（実施例） 下記の実施例は、本発明をより具体的に説明するもので
ある０本発明はこれらに限定されるものではない。

製」Ｌ巳」２（原料の合成） （２，５１’　　、４Ｓ　　）−６−フルオロ−２−，
５−−ジオキソスピロしクロマン−４，４−一イミタゾ
リンン］−２−カルボン酸２０．０（１（６７、ＩＩＲ
Ｉｌｏｌ）に、チオニルクロリド４００ｎｌ（５，１１
ｎｏｌ）を添加して　１８時間攪拌還流した。その後、
減圧下で乾固させることにより、標題の２−カルボニル
クロリド体２０．０ｇ（収率１００χ）を得た。

下記の化合物の製造例においては、上記の乾固により得
たものを更に精製することなしにその連用いた。

４−ベンジルピペリジン１０．０ｇ（５７，１１１１ｏ
ｌ）、　　ｌ〜リエチルアミン１１．５ａ（１１４ｎｌ
ｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｎ　ｌ
　（１，２９ｎｏ　Ｉ　）を−３０℃に冷却し、製造例
１に従って合成した２−カルボニルクロリド体１７．０
＋１＋５７．０１１１１０１）のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１００＋ｔ　ｌ　（１，２９＋＋＋Ｏｌ　）溶
液を３０分かけて添加した。

更に１５〜２５°Ｃにおいて１５時間攪拌した後に溶媒
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ
２Ｃｌ　２　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ＝　９　／　ｌ　）にて
精製し、減圧干で乾固させることにより、無色の無定形
物として標題化合物２０．４ｇ（収率８２．０χンを得
た。

融点：１４４〜６℃ Ｔ３２２０　、　１７８０　、　１７　Ｂ　５　、　１
６４０　。

１４９５゜ Ｎ　Ｍ　Ｒスベク１〜ル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δＩ’１１
１１１．２１〜３　、５７　（］　２１−１　、　ｍ　
＞４　、０３〜４　、０８　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）５．６７
〜５　、７２　（Ｉ　Ｈ、ｓｎ　）７．１０〜７．５０
　（８Ｈ，ｍ） ８．５８　（ＩＨ，ｓ） １１．２１　（ＩＨ，ｓ） Ｍａｓｓスペクトル （Ｅｌ／ＤＩ）川／ｚ　；　４３７　（Ｍ”　）。

２０２（ベースピーク） 化合１勿２ Ｎ−ジフェニルメチルピペラジン１７．０ＣＩ　（６７
、５ｎ＋１０１）、■、８−ジアザビシクロ［５，４，
Ｏ］−７−ウンデセン１２．３すｌ８０．９ｎｎｏ　ｌ
　）及びＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミド９０．０ｎ　ｌ
　（１，ＩＧｎｌｏ　ｌ　）を−３０℃に冷却し、製造
例１に従って合成した２−カルボニルクロリド体２０．
０ｇ　（６７、０ｍＩｎｏ　ｌ　）のＮ、Ｎ−ジメチル
ポルムアミド９０．０ｎｌ（１，１６ｎｏｌ）溶液を３
０分かけて添加した。更に１５〜２５°Ｃにおいて１５
時間撹拌した後に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マｌ−グラフィ（ＣＨ２Ｃｌ　２　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ＝
　９　／　１　）にて精製し、減圧下に乾固させること
により、無色の無定形物として標題の化合物２８．ＯＱ
　（収率８０．７％）を得た。

融点；〜１８０℃ ３４００、　３０６０．　１７８０．　１７３５゜１６
５０、　１４０Ｏ ＮＭＲスペクトル＜ＤＭＳＯ−δ６）δＤＤＩａ２、　
１４〜３．　９１　　（ＩＯＨ，ｍ）４、　５２　　（
ＩＨ，ｓ） ５．６２〜５．　６７　　（ＩＨ，ｍ）７．０６〜７．
　６２　　（１３Ｈ，ｍ）８、　５３　　（ＩＨ，５） １１、　１５　　（ＩＨ，ｓ） Ｍａｓｓスペクトル （ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：５１４　（Ｍ”　）。

１６７（ベースピーク） ４−シンナミルピペラジン及び製造例１に従って合成し
な２−カルボニルクロリド体を用いて、製造例１及び２
に準じて操作することにより、標題化合物を得た。

１１又　率　、７７．３　　％ 融点；２２８〜３３℃ ３１８１．１７７５．１７３０．１６４０゜１４８７　
。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−δ６）δ１ｌｐ１２．３
３〜３．７３　（１２）！、ｍ）５　、　６６〜５．　
　７　１　　　（ＩＨ，ｌ１１）６．４０〜６　、　５
０　（Ｉ　Ｈ、Ｔ１１　）６　、６８〜６　、　７４　
（Ｉ　Ｈ、ｍ　）７　、０８〜７　、　６０　（８１（
、ｍ　）８．４９　（ＩＨ，５） １１．１２　（ＩＨ，ｂｓ） Ｍａｓｓスペクトル （Ｅｌ／ＤＩ）ｍ／ｚ：４６４　（Ｍ”　）。

１２７〈ベースピーク） 拭」鼾倒」工：アルドースリダクターゼ阻害作用被検化
合物として化合物１〜３の化合物を且つ対照化合物とし
てツルビニル（Ｓｏｒｂｉｎｉｌ）を選択しにａｄｏｒ
等の方法［Ｐ、Ｆ、にａｄｏｒ　ｅｔ　ａｌ　”Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ、ＣｈｅＬ′°第８巻、第８１頁（１９７８年
）］に準拠して、アルドースリタクターゼ阻害作用を測
定した。

結果は下記の表１に示されるとおりであり５本発明によ
る化合物の阻害作用は極めて高いことか判明した。なお
、表１中におけるＩＣ９゜とは、アルドースリタクター
ゼの５０％阻害濃度を意味している。

表　　１ 化合物　　　　　　　　ＴＣ５Ｏ（Ｍ）対照化合物 ５ｏｒｂｉｎｉｌ　　　　　　　　２　、　ＯＸ　１０
−’被検化合物 製造例１　　　　　　　３．１Ｘ１０−７製造例２　　
　　　　　４．５Ｘ１０−’製造例３　　　　　　　４
．ＩＸｌｏ−７ｔｌｌｌｌ：インビトロにおける血小板
凝集抑制作用 軽いエーテル麻酔下にてラットの下行大動脈より採取し
た血液にクエン酸（３，８ｇクエン酸ナトリウム）を１
７１０容添加し、４℃、１５００ｒｐｎで１０分間遠心
し、上澄みを多血小板血漿［ＰＲＰ；ｐｌａｔｅｌｅｔ
　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｎａ）として採取し、残渣を４℃
、３０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上澄みを乏血小板
血漿（ＰＰＰ；ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｐｏｏｒ　ｐｌａｓ
ｉａ）として採取した。採取したＰＲＰは２〜４匹分プ
ールして測定に用いた。血小板凝集能の測定にはＮＢＳ
　ＨＥＨＡ　ＴＲＡＣＥＲ６０１（ＨＯＤＥＬ　ＰＡＴ
−６０，二元バイオサイエンス社）を使用した。　ＰＲ
Ｐキュベツトにスターラーバーを入れ、ＰＲＰを２６７
μｌ入れ、又ＰＰＰキュベツトにＰＰＰを３００μｍ以
上入れ、ＰＰＰを測光部に入れ透過度を１００χに設定
し、ＰＲＰ測光部に入れ透過度をＯｘに設定し、１分間
のブレインキュベーションの後、被検物質を３μＩ添加
し、その１分後に凝集惹起物質（コラーゲンまたはＡＤ
Ｐ）を３０μｌ添加した。対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）群に
はジメチルスルホキサイドを被検物質添加時に３μｍ添
加した。凝集惹起物質添加径変化した透過度の最大値を
読み取り、血小板凝集能（％）とした。また、対照を１
００％としての抑制率を求め、５０％抑制濃度（ＩＣｓ
ｏ）を算出した。　結果は表２に示すとおりであり、本
発明による化合物は優れた血小板凝集抑制作用を示すこ
とか判明した。

表　　２ 被検化合物　　ＩＣ５，（Ｍ＞ ｃｏｌ　１ａａｅｎ　　　ＡＤＰ ｌｎｄｏｎｅｔｈａｃｉｎ　６　、８　Ｘ　１０−５＾
５ｐｉｒｉｎ　　２　、　Ｉ　Ｘ　１０−’化合物１　
　　６．３Ｘ１０−’ 化合物２　　　４．３Ｘ１０−’　　７．７Ｘ１０−’
に牧■ユ：エクスビボにおける血小板凝集抑制作用・赤
血球変形能・赤血球酸素解離能 １）投与ならびに採血 被検薬物をラット尾静脈より投与し、５分後に軽エーテ
ル麻酔下にて下行大動脈より、１／１０容クエン酸（３
，８％クエン酸ナトリウム）加採血した。

２）血小板凝集能の測定 クエン酸加採血した血液を１５００ｒｌ）ＩＴで５分間
円心分離し、上澄みを多血小板血漿（ＰＲＰ；ρＩａｔ
ｅｌｅｔｒｉｃｈ　ｐｌａｓｎａ）として採取し、残渣
を４　”Ｃ１３０００ｒｌ）１で１０分間遠心し、上澄
みを乏血小板血漿（ＰＰＰ；ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｐｏｏ
ｒ　ｐｌａｓｎａ）として採取した。血小板凝集能の測
定にはＮＢＳ　ＨＥＨＡＴＲＡＣＥＲ６０１（ＭＯＤＥ
Ｌ　ＰＡＴ−６０、三元バイオサイエンス社）を使用し
た。　ＰＲＰキュベツトにスターラーバーを入れ、ＰＲ
Ｐを１８０μｌ入れ、またＰＰＰキュベツトにＰＰＰを
３００μｍ以上入れ、ＰＰＰを測光部に入れ透過度を１
００％に設定し、ＰＲＰ測光部に入れ透過度をＯｘに設
定し、１分間のブレインキュベーションの後、凝集惹起
物質（コラーゲン及びＡＤＰ）を２０μｌ添加した。

対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）　ｌ￥にはジメチルアセタミド
／酒石酸＝２／３を１　ｍｌ　／　ｋｇ投与し、被検薬
物群と同様に処理したものを用いた。凝集惹起物質添加
径変化した透過度の最大値を読み取り、血小板凝集率（
％）とした、また、対照を１００％としての抑制率を求
め、５０％抑制濃度（ＩＣｓｏ）を算出した。

結果は表３に示すとおりであり、本発明による化合物は
優れた血小板凝集抑制作用を示すことが判明した。

表　３　血小板凝集能に対する作用（エクスビ）被検化
合物　　濃度ｆｕ／ｋｃ＋）　　＾ＤＰ　　　ｃｏｌｌ
ａｇｅｎ（１ｘ　１０−’Ｈ）　　（１０μＭ）化合物
１　　　　１．０　　　４４−　　　５７ａｓｐｉｒｉ
ｎ　　　　　３０．０　　　−　　　　７７ｉｎｄｏｎ
ｅｔａｃｉｎ　　　３０．０　　　　　　　　４９３）
赤血球変形能の測定 クエン酸加採血した血液を４　’Ｃ１１５００ｒｕにて
１０分間遠心分離を行い、上澄みを捨て、残渣にその約
１．５倍量の生理食塩水を加え、再度４°Ｃ５１５００
ｒｐ１１にて１０分間遠心分離を行い、上澄みを捨な。

この操作を２回繰り返し、最後に残った赤血球を１００
μＩ採り、生理食塩水にて５０ｍ１に希釈し、０゜２％
赤血球懸濁液を調整し、３７℃で５分間インキュベート
した後室温に戻し、濾過圧法、［葛谷文男、Ｇｅｒｉａ
ｔｒｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　（老年医学）第２０巻、
１５１〜１５６頁、１９８２年］にて変形能の測定を行
った。

即ち、持続注入器にて５■ｌ／ｍｉｎの速度で、平均５
μＩ径のミリボア膜を通過させ、膜上流の側圧を圧トラ
ンデューサーを介して圧力用アンプを用いて測定し、同
時にポリグラフのチャート紙上に記録した。

結果は表４に示すとおりであり、本発明による化合物は
赤血球変形能に対する改善作用を示すことが判明した。

表　４　赤血球変形能に対する作用［改善率］化合物１
　　　　０．１　　　　　　　２９．３イ・合　　　２
　　　　　　　　　１　、０　　　　　　　　　　　　
　　　　３７．９４）酸素解離能の測定 ヘパリン加採血した血液を用い、ＨＥＨＯＸ−＾Ｎ＾Ｌ
Ｙ２ＥＲにて赤血球の酸素解離能の測定を行った。

結果は表５に示すとおりであり、本発明による化合物は
酸素解離能に対する改善作用を示すことが判明した。

表　５　　、血球の酸、解　　に・　る被検化合物　　
濃度（ＩＩｇ／ｋ（＋）　　　Ｐ　、０（ＩＩＩＨＯ）
Ｈｅａｎ＋　Ｓ、Ｅ。

ｃｏｎｔｒｏｌ　　　　　　　　　　　　３１．０８±
０．５７６ム　　２　　　　　　　１０　　　　　　　
　３２．５ｇ±０．１７０試ｊ１烈」、：モルモット摘
出大動脈に対する作用Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体
重３００〜５００Ｑ）を頭部打撲によって気絶させた後
に背信に固定し、胸部大動脈を摘出し、幅２ｍｎ程度、
長さ２５ｍ１程度のろい旋状標本を作成した。この標本
を約１ｇの負荷でマグヌス管内に約１ｇの負荷で懸吊垂
下させ、上端を絹糸により　ＦＤ−ピックアップに接続
してその等尺性張力変化をレコーダーで記録する。

なお、マグヌス管内には下記の組成を有するにｒｅｌ）
３−１１６ｎｓｅｌｅｉｔ液を　１０１１入れ、３７℃
に保持するとともに９５″ＸＯ□−５″％ＣＯ□ガスを
通気した。

Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液の組成（ｌＮ）Ｎａ
ｃｌ　　　　　；　１１８　　　　ＫＣｌ；４．７Ｃａ
Ｃ１□；　　２．５５　　　ＨａＳＯ，；　　１．１８
にＨ２ｒ１０４；　　１．１８　　　ＮａＨＣＯ−；　
　２４．８８グルコース　　、　１１．１ 実験の開始に先立ち標本を６０〜９０分間放置し、その
間も　Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を２０〜３０
分間毎に交換した。レコーダーに記録される張力が安定
した後に、最終濃度が２．５ｘ　１０−２８となるよう
にＫＣＩを添加し、或いは最終濃度が１０−’ａ／ｎｌ
となるようにノルエピネフリン（Ｎ、　Ｅ、　）を添加
し、標本の収縮が一定になった後に被検物質を１０−８
〜１０−’Ｈ？ａ度から次第に累積的に上昇するように
添加して反応を観察した。最後にパバベリンを最終濃度
が２ｘ　１０−’ｇ／ｎｌとなるように添加し、その弛
緩反応も観察記録した。

ＫＣＩまたはノルエピネフリン添加後の安定時を弛緩率
１ｏｏｘとして、各濃度の反応の相対値を算出し、デー
タ解析のために５０％弛緩率（ＩＣ，。）として算出し
た。

結果は下記の表６に示すとおりであった。

表　　６ 被検化合物　Ｉ　Ｃｓ。（Ｍ） ＫＣＩ収Ｉ　　　　　Ｎ、Ｅ、収縮 化合物１　　　１．３ｘｌＯ−’　　　１ｘｌＯ−’化
合物２　　１．２Ｘ１０−’　　　ｌＸｌ０−’化合物
３　　　　＞１０−’　　　　　　　＞１０−’Ｃ１ｎ
ｅｐａｚｉｄ　　　２．　０ｘｌＯ−’　　　１ｘｌＯ
−’Ｃ１ｎｎａｒｉｚｉｎｅ　２　、　Ｏｘ　１０−’
　　１　ｘ　１０−’に１■二：モルモット摘出心臓に
対する作用Ｈａｒｔ１８’／系モルモット（体重３００
〜４００ｇ）を頭部打撲により気絶させた後に背信固定
し、心臓の摘出を行った。　Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌ
ｅｉｔ液（組成については試験例４に同じ）を入れ、９
５χ０２−５％ＣＯ２ガスの通気されたビーカー内に摘
出した心臓を入れて付着している血液を洗浄し、次いで
標本作装用ガラス容器に移した。この容器にも　にｒｅ
ｂｓ−Ｈｅｎｓ１３１ｅｉｔ液を予め満たしておき、か
つ標本の作製中にも上記の混合ガスを通気し続けた。

標本の作成は、先ず、左右の心房を左右心耳の中央から
房室間溝に沿って心室筋から切り離した。

（ａ）右心房標本 摘出した右心房を、９５ｘＯ□−５％ＣＯ□カスか通気
されかつにｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液１０１１を
収容し、液温が３２±１℃に保たれたマグヌス管内に、
張力０．２〜０．３９となるように懸吊垂下させた。＠
本の収縮をＦＤ−ピックアップを介してレコーダーによ
り記録した。なお、同時に拍動を瞬時心拍計ユニットに
入力し、計数記録した。

（ｂ）左心房標本 摘出した左心房を、９５ｘＯ□−５％ＣＯ□カスが通気
されかつにｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液３０１１を
収容し５、液温が３２±１℃に保たれたマグヌス管内に
、両心耳を介してセルフインで固定し、約０．２５ｉ；
ｌの制止張力となるように懸吊垂下させた。上記のセル
フインに付属させた白金双極電極を心房に接触させ、電
気刺激装置及びアイソレーターにより導いた周期１１１
ｚ、持続２１１ｓｅｃ、　ＩＯＶの矩形波により刺激を
与えて心房を作動させ、該心房の動きを絹糸を介して　
ＦＤ−ピックアップに接続させレコーダーにより記録し
た。

本発明による化合物及び対照化合物か示す右心房に対す
る作用（心拍数を計測）及び左心房に対する作用（心収
縮力を計測）は、下記の表７に示すとおりである。

表　　７ 被検化合物　　　心拍数　　　　心収縮力１Ｏ−５（Ｈ
）　１０−’（Ｈ）　　１０−’（Ｈ）　１０−’ｆＨ
）化合物１　　−　　　−　　　　−　　　　十化合物
２　　　＋＋十＋ 化合物３　　　＋　　　＋＋−＋ 対照 Ａ　　　＋＋　　　＋＋　　　　＋＋　　　十＋Ｂ＋十
　　＋＋−＋ 表４中において Ａ：プロプラノロール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）Ｂ：
インェンプロジル（Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉ　Ｉ）＋十：２
０Ｘ以上抑制　　士＝１０％〜２０％抑制−二影響認め
られず 紋翌皿玉：麻酔犬の冠血流量及び心機能に対する作用（
ｉ、ｖ、） 雌雄雑種成犬をベントパルビタールナトリウム（３０ｍ
ｇ／ｋｇ　　ｉ、ｖ、）にて麻酔し、人工呼吸上正中切
開した。冠動脈血流量は、左冠状動脈回旋枝により電磁
血流計プローブを装着することにより測定した。

被検化合物の投与は、撓側皮静脈内に挿入固定したカニ
ユーレを介して行った。

結果は表８に示すとおりであり、本発明による化合物は
冠血流量の増加作用を示すことが判明した。

表　　８ 被検化合物　　投与量　　　　　ＣＢＦ（冠血流量） ｃｏｎｔｒｏｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　８．７±２．１化合物１　　　０．１ｍｃ＋／ｋｃ＋
　　　　　９．６±６．９化合物２　　　１．Ｏｎ／ｋ
Ｑ　　　　　１３．８±２．９製剤例１ 下記表９の諸成分を配合し、常法により打錠して、経口
投与用錠剤１０００錠を製造した。これらの各錠剤は１
錠当り活性成分を５０ｎｇ宛含有している。

表−ユ 成　　　　　分　　　　　　　　　　　配　　合　　量
　（ｇ）活性成分（化合！ｔ’！Ｍ２）　　　　　　５
０クエン酸ナトリウム　　　　　　２５ アルギニン　　　　　　　　　　１０ ポリビニルピロリドン　　　　　１０ ステアリン酸マグネシウム　　　　５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式［ I ］で表わされるヒダントイン誘
   導体及びその薬理学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ａは酸素または硫黄原子または基−Ｂ（ＣＨ＿
   ２）ｐＹ（式中、ＢはＣＨまたはＮを表わし、Ｙは水素
   原子、芳香環に置換された或いは無置換のアルキル基、
   芳香環に置換された或いは無置換のアルケニル基、芳香
   環に置換された或いは無置換のアルケノイル基または芳
   香環を表わし、ｐは０〜３の整数を表わす）を表わし、
   Ｘはハロゲンを表わし、ｍ及びｎは同一または異なって
   いてもよく、それぞれ１〜３の整数を表わす。］（２）
   ａ）４−ベンジル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオ
   ロ−２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［クロマン−４，
   ４＾−−イミダゾリジン］−２−カルボニル｝ピペリジ
   ン、 ｂ）４−ジフェニルメチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−６
   −フルオロ−２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［クロマ
   ン−４，４＾−−イミダゾリジン］−２−カルボニル］
   ピペラジン、または、 ｃ）４−シンナミル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−６−フル
   オロ−２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［クロマン−４
   ，４＾−−イミダゾリジン］−２−カルボニル］ピペラ
   ジン、 もしくは、これら化合物の塩のいずれかである、請求項
   １に記載のヒダントイン誘導体及びその塩。 （３）下記一般式［ I ］で表わされるヒダントイン誘
   導体及びその薬理学的に許容される塩の少なくとも一つ
   を有効性分として含有する、糖尿病合併証の予防及び治
   療。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ａは酸素または硫黄原子または基−Ｂ（ＣＨ＿
   ２）ｐＹ（式中、ＢはＣＨまたはＮを表わし、Ｙは水素
   、芳香環に置換された或いは無置換のアルキル基、芳香
   環に置換された或いは無置換のアルケニル基、芳香環に
   置換された或いは無置換のアルケノイル基または芳香環
   を表わし、ｐは０〜３の整数を表わす）を表わし、Ｘは
   ハロゲンを、ｍ及ｎは１〜３の整数を表わす。］ （４）有効成分が ａ）、４−ベンジル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−６−フル
   オロ−２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［クロマン−４
   ，４＾−−イミダゾリジン］−２−カルボニル｝ピペリ
   ジン、 ｂ）４−ジフェニルメチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−６
   −フルオロ−２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［クロマ
   ン−４，４＾−−イミダゾリジン］−２−カルボニル｝
   ピペラジン、 ｃ）４−シンナミル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−６−フル
   オロ−２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［クロマン−４
   ，４＾−−イミダゾリジン］−２−カルボニル｝ピペラ
   ジン、 及びこれら化合物の塩から選択されたものである、請求
   項（３）に記載の糖尿病合併症の予防及び治療剤。 （５）下記一般式［ I ］で表わされるヒダントイン誘
   導体及びその薬理学的に許容される塩の少なくとも一つ
   を有効性分として含有する、循環器系疾患の予防及び治
   療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ａは酸素または硫黄原子または基−Ｂ（ＣＨ＿
   ２）ｐＹ（式中、ＢはＣＨまたはＮを表わし、Ｙは水素
   原子、芳香環に置換された或いは無置換のアルキル基、
   芳香環に置換された或いは無置換のアルケニル基、芳香
   環に置換された或いは無置換のアルケノイル基または芳
   香環を表わし、ｐは０〜３の整数を表わす）を表わし、
   Ｘはハロゲンを表わし、ｍ及びｎは同一または異なって
   いてもよく、それぞれ１〜３の整数を表わす。］（６）
   有効成分が ａ）４−ベンジル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオ
   ロ−２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［クロマン−４，
   ４＾−−イミダゾリジン］−２−カルボニル｝ピペリジ
   ン、 ｂ）４−ジフェニルメチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−６
   −フルオロ−２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［クロマ
   ン−４，４＾−−イミダゾリジン］−２−カルボニル｝
   ピペラジン、 ｃ）４−シンナミル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−６−フル
   オロ−２＾−，５＾−−ジオキソスピロ［クロマン−４
   ，４＾−−イミダゾリジン］−２−カルボニル）ピペラ
   ジン、 及びこれら化合物の塩から選択されたものである、請求
   項（５）に記載の循環器系疾患の予防及び治療剤。