CN102276667A - 高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法，将阿德福韦的亚磷酸根和白藜芦醇的酚羟基以亚磷酸酯键形式相结合，使二者拼合制备成为抗肝癌的协同前体药物，再应用药物-受体原理和双前药原理，根据白藜芦醇的结构特点，以白藜芦醇为桥，应用半乳糖来修饰白藜芦醇，并与阿德福韦-白藜芦醇前药偶联，实现阿德福韦-白藜芦醇前药的进一步串联潜伏而制备成为双前药。本发明所制备的阿德福韦-白藜芦醇-半乳糖前药具有高效、低毒、肝部靶向性高的特点，提高了整个反应体系的转化率，使总转化率大于40%，纯度高于95%。
Description
技术领域
本发明涉及药及合成方法，具体涉及一种高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法。
技术背景
肝癌是世界范围内发病率较高的恶性肿瘤之一，发病率约26万人/年，为恶性肿瘤的第二号杀手。当前，肝癌临床的治疗时刻在呼吁一种高效、低毒、靶向性高的抗肝癌绿色新药诞生。
白藜芦醇（Resveratrol，简称Res）是一种存在于植物体内的含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物。其结构如下。1997年由Jang等首先发现其对肿瘤的起始、促进、进展三个阶段均有抑制作用(Jang M，Cai L，Udeani GO，et al.Cancer chemopreventive activity of esveratrol，a natural product derived from grapes[J].Science.1997，275(5297):218～220)，此后，大量研究表明，达到病灶部位的Res能抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡、抑制肝癌细胞的侵袭，其为继紫杉醇之后又一新的绿色低毒抗癌药物。然而，由于该单体物质在化学上存在极易氧化分解的3个酚羟基结构，在物理上存在水溶性差的不足，限制了其在临床上的应用和制剂上的推广，因此，解决Res的稳定性和水溶性问题是当前发挥该药更大效用的关键。
Res Adv
阿德福韦（Adedovir，Adv）化学名为9-[2-（磷酰基甲氧基）乙基]腺嘌呤，是一种非环核苷磷酸类化合物。其结构如下。该药可通过抑制病毒的DNA聚合酶和逆转录酶活性，与核苷酸竞争性掺入病毒DNA链，从而终止DNA链的延长和合成，发挥抗病毒作用。其在抗乙肝病毒、防治肝硬化、肝癌等方面表现出了特异的高效性，在耐受性、抗病毒作用等方面均优于拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦等药物。目前，该药已广泛应用于乙肝和艾滋病等病毒的防治、肝硬化和肝功能失代偿等疾病的治疗以及肝癌介入治疗的辅助用药。但是，近年来有关学者发现，动物和人体口服Adv后，其磷酸根在生理pH值条件下可电离产生负电荷而呈现出强极性，使得该药在小肠粘膜细胞上的渗透能力下降，导致生物利用度大大降低，且可表现出较明显的剂量依赖性肾脏毒性，其毒性作用发生率和严重程度与剂量及用药时间呈正相关。因此，如何解决Adv口服后的稳定性，增加其脂溶性，从而降低毒性，提高生物利用度，已成为当前Adv推广应用的瓶颈。
目前，解决肝部疾病治疗药物靶向性的方法有两种，一种是利用载体如脂质体、毫微粒、类脂乳等的自身分布代谢特点，将药物被动靶向于肝而发挥药物被动靶向作用，另一种是利用肝脏部位上的特异性受体，根据受体-配体作用原理，在药物中引进能被受体所特异性识别的基团而发挥药物的主动靶向作用，而后者倍受推崇。因此，寻找肝脏部位具有药物主动靶向的特异性受体，找到能被该受体特异结合的基团，并将其应用于药物结构修饰而发挥主动靶向作用，是研究肝部疾病治疗药物的热点和难点。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法，克服Res稳定性差、水溶性差的问题，解决Adv口服后的稳定性，增加其脂溶性，从而降低毒性，提高生物利用度和药物于肝脏病灶部位的靶向性。
本发明的技术解决方案是：高效抗肝癌的白藜芦醇前药由一种抗肝癌药物、一种肝癌辅助治疗的抗病毒药物、一种具有肝脏高效靶向作用的基团组成，其抗肝癌药物为白藜芦醇（Resveratrol，Res），肝癌辅助治疗的抗病毒药物为阿德福韦（Adedovir，Adv），具有肝脏高效靶向作用的基团为能被肝实质细胞膜上的无唾液酸糖蛋白受体（Asialogly Coprotein Receptor，ASGP-R）高效识别并牢固结合的半乳糖(Gal)；前药结构式如下：
其中，高效抗肝癌的白藜芦醇前药的合成方法是：首先应用协同前药原理，将Adv的亚磷酸根和Res的4＇位酚羟基以亚磷酸酯键形式相结合，使二者拼合制备成为抗肝癌的协同前体药物；再应用双前药设计原理和药物-受体原理，以Res为桥，让两分子Gal与Res的3，5位酚羟基以苷键的形式相结合，偶联，保证Adv-Res-Gal前药高糖密度和肝靶向性，实现Adv-Res前药的进一步串联潜伏而制备成为双前药。
其中，该合成方法是：反应以3，5-二羟基苯甲醛、对碘酚和半乳糖为基础原料，借鉴并改良二苯乙烯类物质合成的“Wittig-Heck”反应；其流程如下：
其中，该合成方法的具体条件是：其化合物（1）反应生成（2）的条件为：第一步反应温度为35℃～45℃，高氯酸：醋酐=1:（150～250）（V:V）；第二步反应温度为15℃～20℃，以红磷为催化剂，半乳糖:红磷:溴=（5～6）:1:（3～4）（m:m:V）；其化合物（3）反应生成（4）的条件为：3，5-二羟基苯甲醛:NaH:甲基三苯基溴化磷=1.1:（4.8～5.8）:（5.1～6.1）（n:n:n）；其化合物（2）和化合物（4）反应生成（5）的条件为：第一步反应冰水浴保温，1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖:NaOH=1:（1～2）（n:n），反应时间为20～30h；第二步反应，甲醇:甲醇钠=（8～10）:1（V:V），反应时间为2～3h；其化合物（6）反应生成（7）的条件为：反应温度为90℃～98℃、阿德福韦:SOCl2=1:（1～1.5）（n:n）；其化合物（7）和化合物（8）反应生成（9）的条件为：对碘酚:9-（2-氯膦酰甲氧乙基）腺嘌呤（7）=（2～2.5）:1（n:n），反应温度0℃～5℃，反应时间10～20h；其化合物（5）与（9）反应生成（10）的“Heck”反应条件为：反应温度80℃～85℃，用Pd2dba3作催化剂，(o-to1)3P作配体，Pd:P=1：（5～6）（m:m），Et3N作碱，乙腈作溶剂。
本发明有如下优点：
1.该方法首次将Adv的亚磷酸根和Res的酚羟基以亚磷酸酯键形式相结合，使核苷磷酸类药物Adv与二苯乙烯类药物Res以协同前药的形式应用于肝癌的治疗，实现了抗病毒药物和抗肝癌药物在治疗肝癌上的协同，这种结合使得二者不仅具有在细胞外分解缓慢，甚至不分解，而一旦进入肝癌细胞内则能快速分解而协同作用治疗肝癌的特性，而且能提高药物的细胞通透性，降低毒副作用，其能在充分保证并协同发挥二者药理活性的前提下，避免彼此由理化因素引起的应用上的缺陷，发挥各自在肝部疾病治疗上的优势；
2. 以Res为桥，将Gal与Res的3，5位羟基以苷键形式相结合，修饰Adv-Res前药，使其成为具有双Gal残基的Adv-Res-Gal前药，此种结构使得Adv-Res-Gal前药临床用药后，能以配体的形式被肝细胞膜上的ASGP-R受体所特异识别并牢固结合，从而使Adv-Res-Gal前药具有高效、低毒、肝部靶向性高的特点；
3. 在合成Adv-Res-Gal前药时，借鉴并改良二苯乙烯类物质合成的“Wittig-Heck”反应，不直接以Res为原料，而是采用稳定的3，5-二羟基苯甲醛和对碘酚为起始原料，从而保证了Gal与Res的3，5位羟基顺利结合，提高了整个反应体系的转化率，使总转化率大于40%，纯度高于95%。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详述本发明的技术解决方案，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1 ：
1.1 Adv-Res-Gal前药的设计
首先应用协同前药原理，将Adv的亚磷酸根和Res的4＇位酚羟基以亚磷酸酯键形式相结合，使二者拼合制备成为抗肝癌的协同前体药物；再应用双前药设计原理和药物-受体原理，以Res为桥，让双分子Gal与Res的3，5位酚羟基以苷键的形式相结合，偶联，保证Adv-Res-Gal前药的高糖密度和肝靶向性，实现Adv-Res前药的进一步串联潜伏而制备成为双前药；该前药结构式如下：
1.2 Adv-Res-Gal前药的合成
1.2.1 1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖（2）的制备
将12.0g半乳糖在搅拌下加入含0.240mL高氯酸的36.0mL醋酐溶液中，于35℃，搅拌反应1h；在冰水浴中将2.00g红磷加入上述反应液中，然后，缓缓滴加6.0mL溴和4.32mL水，于15℃的密闭环境下继续反应1.5h；再加35.0mL氯仿，冲入80.0mL冰水中，分离氯仿层，水层用氯仿继续萃取2次，合并氯仿，用冰水和饱和碳酸氢钠溶液洗至中性后，加无水氯化钙干燥脱水15h；脱水氯仿溶液加入少量固体碳酸氢钠过滤，滤液于旋转蒸发仪中回收氯仿，得黄色糖浆物；将所得糖浆物溶于等体积无水乙醚中，加入3倍体积石油醚，冷却析晶，过滤，滤饼于真空干燥器中干燥，得22.7g白色固体（2），产率85.1%，纯度97.5%。
，5-二羟基苯乙烯（4）的合成
在氩气保护下，将氢化钠(60%，9.28g，0.232mol)和甲基三苯基溴化磷(16.3g，0.244mol)加入干燥并装有氩气球、温度计、恒压滴液漏斗的三口反应瓶中，加200mLDMSO，室温搅拌10min后升温至85℃，并保持一定时间，至反应液不再有气体逸出，颜色呈棕红后，冷却至室温，继续搅拌约10min，缓慢滴加50.0mL 3，5-二羟基苯甲醛的DMSO溶液（浓度为121.5 g/L），加毕后，在室温下继续反应4h，将反应液倒入水中，用乙醚萃取三次，乙醚层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣进行硅胶柱层析(乙酸乙酯:丙酮:石油醚（V:V:V）=2:7:15)，洗脱液回收溶剂，得无色透明液体，即3，5-二羟基苯乙烯（4）4.76g，产率87.5%，纯度98.3%。
二-α-D-Gal-苯乙烯（5）的制备
将20.2g（50.0mmol）1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖与3.41g（25.0mmol）3，5-二羟基苯乙烯加入400mLNaOH（0.25mol/L）溶液中，冰水浴保温，搅拌加入二氯甲烷30mL，持续搅拌30h，静置，加入40mL甲醇，萃取，取上层甲醇液，加入4.0mL甲醇钠液体，持续搅拌3h，用旋转蒸发仪蒸去甲醇，得类白色固体物质3,5-二-α-D-Gal- 苯乙烯（5）9.81g，产率79.7%，纯度98.1%。
（2-氯膦酰甲氧乙基）腺嘌呤（7）的制备
将3.91g（20.0mmol）阿德福韦（6）溶于50.0mL苯酚中，加入2.19mL（30.0mmol）SOCl2，控制反应温度98℃，搅拌反应2h，静置，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，用旋转蒸发仪蒸去乙酸乙酯及苯酚，重结晶得3.94g白色固体（7），产率84.4%，纯度95.9%。
对碘酚-阿德福韦酯（9）的制备
将3.48g（0.015mol）化合物（7）与8.26g（0.375mol）化合物（8）放入NaOH（0.05mol/L）溶液中，搅拌加入二氯甲烷20mL，于0℃，搅拌反应20h，静置，加入20mL正丁醇，萃取，取上层正丁醇液，用旋转蒸发仪蒸去正丁醇及二氯甲烷，重结晶得6.92g白色固体（9），产率88.9%，纯度97.2%。
（10）的合成
将7.38g（0.015mol）化合物（5）和8.95g（0.008mol）化合物（9）溶于300mLCH3CN和150mlEt3N混合溶剂中，加入Pd2dba3(0.5g，0.0021mol)和(0-tol)3P (2.5g，0.0082 mol)，于80℃下回流；用TLC监测反应进程，对乙酞氧基碘苯消失后立即补充少量，直至化合物（5）全部反应；反应液减压蒸干，残渣进行硅胶柱层析(正丁醇:乙酸乙酯:石油醚(V:V:V)=6:2:1)，洗脱液回收溶剂并干燥得类白色晶体粉末Adv-Res-Gal（10）18.14g，产率95.3%，纯度96.8%；反应的总产率42.2%，纯度96.8%。
实施例2 ：
2.1 Adv-Res-Gal前药的设计
同1.1
2.2 Adv-Res-Gal前药的合成
2.2.1 1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖（2）的制备
将9.0g半乳糖在搅拌下加入含0.204mL高氯酸的51.0mL醋酐溶液中，于35℃，搅拌反应1h；在冰水浴中将1.80g红磷加入上述反应液中，然后，缓缓滴加7.20mL溴和4.32mL水，于20℃的密闭环境下继续反应1.5h；再加35.0mL氯仿，冲入80.0mL冰水中，分离氯仿层，水层用氯仿继续萃取2次，合并氯仿，用冰水和饱和碳酸氢钠溶液洗至中性后，加无水氯化钙干燥脱水15h；脱水氯仿溶液加入少量固体碳酸氢钠过滤，滤液于旋转蒸发仪中回收氯仿，得黄色糖浆物。将所得糖浆物溶于等体积无水乙醚中，加入3倍体积石油醚，冷却析晶，过滤，滤饼于真空干燥器中干燥，得17.6g白色固体（2），产率88.1%，纯度97.4%。
，5-二羟基苯乙烯（4）的合成
在氩气保护下，将氢化钠(60%，8.72g，0.218mol)和甲基三苯基溴化磷(15.5g，0.232mol)加入干燥并装有氩气球、温度计、恒压滴液漏斗的三口反应瓶中，加200mLDMSO，室温搅拌10min后升温至85℃，并保持一定时间，至反应液不再有气体逸出，颜色呈棕红后，冷却至室温，继续搅拌约10min，缓慢滴加50.0mL 3，5-二羟基苯甲醛的DMSO溶液（浓度为138 g/L），加毕后，在室温下继续反应4h，将反应液倒入水中，用乙醚萃取三次，乙醚层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣进行硅胶柱层析(乙酸乙酯:丙酮:石油醚（V:V:V）=2:7:15)，洗脱液回收溶剂，得无色透明液体，即3，5-二羟基苯乙烯（4）5.62g，产率82.6%，纯度98.2%。
二-α-D-Gal-苯乙烯（5）的制备
将19.4g（0.048mol）1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖与3.26g（24.0mmol）3，5-二羟基苯乙烯加入240mLNaOH（0.2mol/L）溶液中，冰水浴保温，搅拌加入二氯甲烷30mL，持续搅拌20h，静置，加入36mL甲醇，萃取，取上层甲醇液，加入4.5mL甲醇钠液体，持续搅拌2h，用旋转蒸发仪蒸去甲醇 ，得类白色固体物质3,5-二-α-D-Gal- 苯乙烯（5）9.47g，产率80.2%，纯度98%。
（2-氯膦酰甲氧乙基）腺嘌呤（7）的制备
将5.85g（0.03mol）阿德福韦（6）溶于50.0mL苯酚中，加入2.19mL（0.03mol）SOCl2，控制反应温度90℃，搅拌反应2h，静置，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，用旋转蒸发仪蒸去乙酸乙酯及苯酚，重结晶得5.71g白色固体（7），产率82%，纯度95%。
对碘酚-阿德福韦酯（9）的制备
将4.64g（0.02mol）化合物（7）与8.80g（0.04mol）化合物（8）放入NaOH（0.05mol/L）溶液中，搅拌加入二氯甲烷20mL，于5℃，搅拌反应10h，静置，加入20mL正丁醇，萃取，取上层正丁醇液，用旋转蒸发仪蒸去正丁醇及二氯甲烷，重结晶得9.04g白色固体（9），产率87.2%，纯度96%。
（10）的合成
将7.87g（0.016mol）化合物（5）和4.79g（0.008mol）化合物（9）溶于300mLCH3CN和150mlEt3N混合溶剂中，加入Pd2dba3(0.5g，0.0021mol)和(0-tol)3P (3.00g，0.0098 mol)，于85℃下回流；用TLC监测反应进程，对乙酞氧基碘苯消失后立即补充少量，直至化合物（5）全部反应。反应液减压蒸干，残渣进行硅胶柱层析(正丁醇:乙酸乙酯:石油醚(V:V:V)=6:2:1)，洗脱液回收溶剂并干燥得类白色晶体粉末Adv-Res-Gal（10）20.4g，产率96.2%，纯度98%；反应的总产率40.1%，纯度98%。
实施例3：
3.1 Adv-Res-Gal前药的设计
同1.1
3.2 Adv-Res-Gal前药的合成
3.2.1 1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖（2）的制备
将9.0g半乳糖在搅拌下加入含0.204mL高氯酸的40.8mL醋酐溶液中，于40℃，搅拌反应1h；在冰水浴中将1.50g红磷加入上述反应液中，然后，缓缓滴加6.00mL溴和4.32mL水，于18℃的密闭环境下继续反应1.5h；加30.0mL氯仿，冲入80.0mL冰水中，分离氯仿层，水层用氯仿继续萃取2次，合并氯仿，用冰水和饱和碳酸氢钠溶液洗至中性后，加无水氯化钙干燥脱水15h；脱水氯仿溶液加入少量固体碳酸氢钠过滤，滤液于旋转蒸发仪中回收氯仿，得黄色糖浆物；将所得糖浆物溶于等体积无水乙醚中，加入3倍体积石油醚，冷却析晶，过滤，滤饼于真空干燥器中干燥，，得17.72g白色固体（2），产率88.6%，纯度96.4%。
5-二羟基苯乙烯（4）的合成
在氩气保护下，将氢化钠(60%，9.64g，0.241mol)和甲基三苯基溴化磷(17.0g，0.255mol)加入干燥并装有氩气球、温度计、恒压滴液漏斗的三口反应瓶中，加200mLDMSO，室温搅拌10min后升温至85℃，并保持一定时间，至反应液不再有气体逸出，颜色呈棕红后，冷却至室温，继续搅拌约10min，缓慢滴加50.0mL 3，5-二羟基苯甲醛的DMSO溶液（浓度为146.5 g/L），加毕后，在室温下继续反应4h，将反应液倒入水中，用乙醚萃取三次，乙醚层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣进行硅胶柱层析(乙酸乙酯:丙酮:石油醚（V:V:V）=2:7:15)，洗脱液回收溶剂，得无色透明液体，即3，5-二羟基苯乙烯（4）5.53g，产率81.3%，纯度98.2%。
二-α-D-Gal-苯乙烯（5）的制备
将19.4g（0.048mol）1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖与3.26g（24.0mmol）3，5-二羟基苯乙烯加入360mLNaOH（0.2mol/L）溶液中，冰水浴保温，搅拌加入二氯甲烷30mL，持续搅拌25h，静置，加入40.5mL甲醇，萃取，取上层甲醇液，加入4.5mL甲醇钠液体，持续搅拌2h，用旋转蒸发仪蒸去甲醇 ，得类白色固体物质3,5-二-α-D-Gal-苯乙烯（5）9.55g，产率80.9%，纯度98.2%。
（2-氯膦酰甲氧乙基）腺嘌呤（7）的制备
将5.85g（0.03mol）阿德福韦（6）溶于50.0mL苯酚中，加入1.76mL（0.024mol）SOCl2，控制反应温度94℃，搅拌反应2h，静置，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，用旋转蒸发仪蒸去乙酸乙酯及苯酚，重结晶得5.79g白色固体（7），产率83.1%，纯度95.5%。
对碘酚-阿德福韦酯（9）的制备
将4.64g（0.02mol）化合物（7）与9.68g（44.0mmol）化合物（8）放入NaOH（0.05mol/L）溶液中，搅拌加入二氯甲烷20mL，于2℃，搅拌反应15h，静置，加入20mL正丁醇，萃取，取上层正丁醇液，用旋转蒸发仪蒸去正丁醇及二氯甲烷，重结晶得9.41g白色固体（9），产率90.7%，纯度95.8%。
（10）的合成
将7.87g（0.016mol）化合物（5）和4.79g（0.008mol）化合物（9）溶于300mLCH3CN和150mlEt3N混合溶剂中，加入Pd2dba3(0.5g，0.0021mol)和(0-tol)3P (2.75g，0.0090 mol)，于83℃下回流；用TLC监测反应进程，对乙酞氧基碘苯消失后立即补充少量，直至化合物（5）全部反应。反应液减压蒸干，残渣进行硅胶柱层析(正丁醇:乙酸乙酯:石油醚(V:V:V)=6:2:1)，洗脱液回收溶剂并干燥得类白色晶体粉末Adv-Res-Gal（10）19.8g，产率93.4%，纯度95.6%；反应的总产率41.0%，纯度95.6%。
Claims (5)
1.高效抗肝癌的白藜芦醇前药，其特征在于：该前药由一种抗肝癌药物、一种肝癌辅助治疗的抗病毒药物、一种具有肝脏高效靶向作用的基团组成，其抗肝癌药物为白藜芦醇（Resveratrol，Res），肝癌辅助治疗的抗病毒药物为阿德福韦（Adedovir，Adv），具有肝脏高效靶向作用的基团为能被肝实质细胞膜上的无唾液酸糖蛋白受体（Asialogly Coprotein Receptor，ASGP-R）高效识别并牢固结合的半乳糖(Gal)。
2.根据权利要求1所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药，其特征在于前药结构式如下：
。
3. 根据权利要求1所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药的合成方法，其特征在于该合成方法是：首先应用协同前药原理，将Adv的亚磷酸根和Res的4＇位酚羟基以亚磷酸酯键形式相结合，使二者拼合制备成为抗肝癌的协同前体药物；再应用双前药设计原理和药物-受体原理，以Res为桥，让两分子Gal与Res的3，5位酚羟基以苷键的形式相结合，偶联，保证Adv-Res-Gal前药的高糖密度和肝靶向性，实现Adv-Res前药的进一步串联潜伏而制备成为双前药。
4.根据权利要求3所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药的合成方法，其特征在于该合成方法是：反应以3，5-二羟基苯甲醛、对碘酚和半乳糖为基础原料，借鉴并改良二苯乙烯类物质合成的“Wittig-Heck”反应；其流程如下：
5. 根据权利要求4所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药的合成方法，其特征在于：其化合物（1）反应生成（2）的条件为：第一步反应温度为35℃～45℃，高氯酸：醋酐=1:（150～250）（V:V）；第二步反应温度为15℃～20℃，以红磷为催化剂，半乳糖:红磷:溴=（5～6）:1:（3～4）（m:m:V）；其化合物（3）反应生成（4）的条件为：3，5-二羟基苯甲醛:NaH:甲基三苯基溴化磷=1.1:（4.8～5.8）:（5.1～6.1）（n:n:n）；其化合物（2）和化合物（4）反应生成（5）的条件为：第一步反应冰水浴保温，1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖:NaOH=1:（1～2）（n:n），反应时间为20～30h；第二步反应，甲醇:甲醇钠=（8～10）:1（V:V），反应时间为2～3h；其化合物（6）反应生成（7）的条件为：反应温度为90℃～98℃、阿德福韦:SOCl2=1:（1～1.5）（n:n）；其化合物（7）和化合物（8）反应生成（9）的条件为：对碘酚:9-（2-氯膦酰甲氧乙基）腺嘌呤（7）=（2～2.5）:1（n:n），反应温度0℃～5℃，反应时间10～20h；其化合物（5）与（9）反应生成（10）的“Heck”反应条件为：反应温度80℃～85℃，用Pd2dba3作催化剂，(o-to1)3P作配体，Pd:P=1：（5～6）（m:m），Et3N作碱，乙腈作溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN201110172548A CN102276667A (zh) | 2011-06-24 | 2011-06-24 | 高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN201110172548A CN102276667A (zh) | 2011-06-24 | 2011-06-24 | 高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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| CN201110172548A Pending CN102276667A (zh) | 2011-06-24 | 2011-06-24 | 高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法 |
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|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9908908B2 (en) | 2012-08-30 | 2018-03-06 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof |
| CN118146283A (zh) * | 2024-05-09 | 2024-06-07 | 四川省农业科学院农产品加工研究所(四川省农业科学院食物与营养健康研究所) | 白藜芦醇-葡萄糖偶联物及其制备方法和应用 |
-
2011
- 2011-06-24 CN CN201110172548A patent/CN102276667A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9908908B2 (en) | 2012-08-30 | 2018-03-06 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof |
| CN118146283A (zh) * | 2024-05-09 | 2024-06-07 | 四川省农业科学院农产品加工研究所(四川省农业科学院食物与营养健康研究所) | 白藜芦醇-葡萄糖偶联物及其制备方法和应用 |
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