CN105461705A - 二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物及其制备方法，属于医药技术领域，特别涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物；该化合物包括通式Ⅰ、通式Ⅱ、通式Ⅲ、通式Ⅳ，本发明还包括该化合物在抗肿瘤中的应用及制备方法。本发明是根据多种肿瘤细胞系测试(人肺癌细胞、人胃癌细胞)，证明该化合物具有抑制肿瘤活性的作用。本发明提供的化合物原料易得，制备方法简单，实验证明其有良好的抗癌效果，在抗肿瘤药物设计研发领域有着良好的应用前景。

Description

二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物及其制备方法
技术领域：本发明属于医药领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体涉及带有1,3,4-恶二唑结构的二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物，以及生产该类化合物的方法。
背景技术：肿瘤严重威胁人类生命健康，其中恶性肿瘤已经超过了心血管疾病成为导致人类死亡的第一杀手。随着我国人口老龄化的进程，加之城市人口比例逐年增高，城镇工业生产迅速发展，环境污染日益严重，以及吸烟等不良生活习惯的存在，将导致恶性肿瘤的发生率逐年增加。我国最为常见和危害性严重的肿瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。在临床上，对于肿瘤的治疗仍然是以药物治疗为主。迄今为止已有大量抗肿瘤药物被开发并应用于临床，虽具有明显的抗肿瘤效果，但因它们存在着选择性差，毒副作用强等缺点，所以能够发现高效率、低毒性、靶向性强的广谱抗肿瘤药物成为当前肿瘤治疗研究的热门方向。
大量实验证明以DNA拓扑异构酶(Topo)为抗肿瘤药物的作用靶点能显著抑制肿瘤细胞的增长。与正常细胞不同，Topo在肿瘤细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达，因此抑制肿瘤细胞Topo的活性就能起到遏制肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。米托蒽醌、比生群等以蒽醌母核为基础衍生的Topo抑制剂已应用于临床治疗，表现出明显的抗肿瘤效果。有研究表明柑橘属类植物中的吖啶及吖啶酮类化合物可以很好的抑制肿瘤的生长，其抗肿瘤的作用是通过抑制Topo活性实现的。
本发明根据两类Topo抑制剂结构的特点，应用药物分子设计的方法，将二者拼合出一类以二苯并氮杂卓二酮为母核的化合物，该结构具有二者的结构特征，以此希望具有更高的抗肿瘤活性以及更低的毒性。
发明内容：
发明目的：本发明的目的在于克服已有抗肿瘤药物的不足之处，提供一类含有1,3,4-恶二唑结构的二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物及其合成方法。该类化合物结构简单，容易合成，并且生物活性测试显示良好结果。
技术方案：
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物，其特征在于：该化合物为通式Ⅰ、通式Ⅱ、通式Ⅲ、通式Ⅳ所示的化合物，通式如下：
其中：
n为0-3的整数；
各X独立为C或者N；
各R1独立为H或者CH3；
各R2独立为H、F、Cl、Br、1-5个碳原子的烷氧基、炔丙氧基、苄氧基、硝基、氰基、乙酰氨基。
所述的二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物，其特征在于：所述通式Ⅰ、通式Ⅱ的化合物选自下述任意一种：
4-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
2-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
2-甲基-4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(苯氧基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
2-甲基-4-(5-(苯氧基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
N-(4-((5-(6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；
2-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑吡啶-2-基)甲氧基)苄腈；
2-甲基-4-(5-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。
所述通式Ⅲ、通式Ⅳ的化合物选自下述任意一种：
N-((5-(6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
N-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-氯-N-((5-(6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-氯-N-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3,5-二溴-N-((5-(6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
3,5-二溴-4-甲氧基-N-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-3,5-二溴-N-((5-(6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-3,5-二溴-N-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氢-5H二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
(E)-4-(5-苯乙烯基-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-2-甲基-4-(5-苯乙烯基-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6-，11-二酮；
(E)-2-甲基-4-(5-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-2-甲基-4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(3-硝基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-2-甲基-4-(5-(3-硝基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-溴-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-溴-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(3,5-二溴-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(3,5-二溴-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。
一种二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于：该方法具体为以下步骤:
一.(1)中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(4)的合成：
该反应具体为：
邻氨基苯甲酸(1)与邻苯二甲酸酐(2)在DMAP催化下反应生成N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(3)；
N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(3)先与氯化亚砜反应，将游离的羧基转化成酰氯，然后与三氯化铝反应生成5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(4)；
(2)中间体2-甲基-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(7)的合成：
该反应具体为：
5-甲基邻氨基苯甲酸(5)与邻苯二甲酸酐(2)在DMAP催化下反应生成5-甲基-N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(6)；
5-甲基-N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(6)先与氯化亚砜反应，将游离的羧基转化成酰氯，然后与三氯化铝反应生成2-甲基-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(7)；
二.中间体酰基肼的合成：
(1)苯甲酰基肼类中间体的合成：
该反应具体为：
苯甲酸类化合物先与氯化亚砜反应生成苯甲酰氯，然后再与甲醇反应生成苯甲酸甲酯类化合物；
苯甲酸甲酯类化合物与80％水合肼反应生成苯甲酰基肼类中间体；
(2)苯氧乙酰基肼类中间体的合成：
该反应具体为：
苯酚类化合物与溴乙酸乙酯反应生成苯氧乙酸乙酯类化合物；
苯氧乙酸乙酯类化合物与80％水合肼反应生成苯氧乙酰基肼类中间体；
(3)N-苯甲酰氨基乙酰基肼类中间体的合成：
该反应具体为：
苯甲酸类化合物先与氯化亚砜反应生成苯甲酰氯，然后再与甘氨酸甲酯反应生成N-苯甲酰甘氨酸甲酯类化合物；
N-苯甲酰甘氨酸甲酯类化合物与80％水合肼反应生成N-苯甲酰氨基乙酰基肼类中间体；
(4)(E)-3-苯基丙烯酰基肼类中间体的合成：
该反应具体为：
苯甲醛类化合物与丙二酸在以吡啶为碱的条件下反应生(E)-3-苯基丙烯酸类化合物；
(E)-3-苯基丙烯酸类化合物先与氯化亚砜反应生成酰氯，然后与80％水合肼反应生成(E)-3-苯基丙烯酰基肼类中间体；
三.目标化合物的合成：
该反应具体为：
5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸类中间体先与氯化亚砜反应生成酰氯，然后与酰基肼类中间体反应生成双酰基肼中间体；
双酰基肼和对甲基苯磺酰氯反应生成目标产物。
上文中任何一项所述的化合物用于制备抗肿瘤药物的应用。
具体实施方式：
本发明一种二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物，其特征在于：该化合物为通式Ⅰ、通式Ⅱ、通式Ⅲ、通式Ⅳ所示的化合物，通式的结构式如下：
其中：
n为0-3的整数；
各X独立为C或者N；
各R1独立为H或者CH3；
各R2独立为H、F、Cl、Br、1-5个碳原子的烷氧基、炔丙氧基、苄氧基、硝基、氰基、乙酰氨基。
其制备方法包括但不限于如下实施例：
实施例1：中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(4)的制备。
a.N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(3)的制备，
于反应瓶中加入邻氨基苯甲酸(1)5.00g(36mmol)、邻苯二甲酸酐(2)6.48g(44mmol)、DMAP少许及THF50mL，油浴回流反应5h。反应液抽滤，滤液倾入冰水中静置，析出灰白色固体，抽滤得产品8.74g，收率84％。
b.5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(4)的制备
于反应瓶中加入N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(3)8.00g(28mmol)、氯仿80mL、氯化亚砜8.34g(70mmol)及DMF3滴，油浴恒温50℃下搅拌反应3h。缓慢分批加入三氯化铝7.92g(70mmol)，于此温度下继续反应4h。缓慢搅拌下将反应液倾入冰的浓盐酸中，静置待其分层；取有机层，水层用氯仿(20mL×3)萃取，合并有机层；减压蒸出氯仿，得粗产品灰色固体6.37g，收率85％。粗产品用二氯甲烷330mL重结晶，得白色粉末状固体5.02g，总收率67％。
实施例2：中间体2-甲基-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(7)的制备
a.5-甲基-N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(6)的制备
于反应瓶中加入5-甲基邻氨基苯甲酸(5)5.00g(33mmol)、邻苯二甲酸酐(2)5.88g(40mmol)、DMAP少许及THF50mL，油浴回流反应5h。反应液抽滤，滤液倾入冰水中静置，析出灰白色固体，抽滤得产品8.61g，收率87％。
b.2-甲基-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(7)的制备
于反应瓶中加入5-甲基-N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(6)8.00g(27mmol)、氯仿80mL、氯化亚砜7.95g(67mmol)及DMF3滴，油浴恒温50℃下搅拌反应3h。缓慢分批加入三氯化铝8.91g(67mmol)，于此温度下继续反应4h。缓慢搅拌下将反应液倾入冰的浓盐酸中，静置待其分层；取有机层，水层用氯仿(20mL×3)萃取，合并有机层；减压蒸出氯仿，得粗产品灰色固体6.24g，收率83％。粗产品用二氯甲烷330mL重结晶，得白色粉末状固体5.10g，总收率68％。
实施例3：中间体苯甲酰基肼的制备
a.苯甲酸甲酯的制备
于反应瓶中加入苯甲酸2.00g(16mmol)、二氯甲烷10mL、氯化亚砜2.34g(20mmol)、DMF3滴，油浴恒温35℃下搅拌反应1h；于此温度下滴加用二氯甲烷10mL稀释的甲醇1.05g(33mmol)，继续反应1h。反应液减压蒸出二氯甲烷，得淡黄色油状液体。
b.苯甲酰基肼的制备
取上步淡黄色油状液体于反应瓶中，加入甲醇20mL、80％水合肼2.05g(41mmol)，油浴回流反应过夜。反应液减压蒸除甲醇，静置冷却至室温，析出白色固体，水洗抽滤，得白色固体产物约1.90g，收率85％(以苯甲酸计)。
中间体邻氯苯甲酰基肼吡啶-2-甲酰基肼3,5-二溴-4-甲氧基苯甲酰基肼3-溴-4-甲氧基苯甲酰基肼的制备方法同实施例3。
实施例4：中间体苯氧乙酰基肼的制备
a.苯氧乙酸乙酯的制备
于反应瓶中加入苯酚1.50g(16mmol)、碳酸钾4.41g(32mmol)、丙酮20mL、溴乙酸乙酯3.19g(19mmol)，油浴恒温40℃下搅拌反应3h。反应液过滤，取滤液，滤饼用丙酮洗涤两次，合并滤液。减压蒸除丙酮，得淡黄色油状液体。
b.苯氧乙酰基肼的制备
取上步淡黄色油状液体于反应瓶中，加入乙醇25mL、80％水合肼1.99g(40mmol)，油浴回流反应过夜。反应液减压蒸除甲醇，静置冷却至室温，析出白色晶体，水洗抽滤，得白色晶体产物约2.30g，收率约90％(以苯酚计)。
中间体2-氰基苯氧乙酰基肼2,4,6-三溴苯氧乙酰基肼4-乙酰胺基苯氧乙酰基肼的制备方法同实施例4。
实施例5：中间体N-苯甲酰氨基乙酰基肼的制备
a.N-苯甲酰甘氨酸甲酯的制备
于反应瓶中加入苯甲酸1.00g(8.0mmol)、二氯甲烷10mL、氯化亚砜1.17g(9.8mmol)及DMF3滴，油浴恒温35℃下搅拌反应1h；加入甘氨酸甲酯盐酸盐1.23g(9.8mmol)，冰浴下滴加二氯甲烷10mL稀释的三乙胺2.07g(20mmol)，滴毕，移至35℃下搅拌反应3h。减压蒸除二氯甲烷，加水20mL，用二氯甲烷(15mL×2)萃取，减压蒸除二氯甲烷，得黄色油状液体。
b.N-苯甲酰氨基乙酰基肼的制备
取上步淡黄色油状液体于反应瓶中，加入甲醇20mL、80％水合肼1.03g(21mmol)，油浴回流反应过夜。反应液减压蒸除甲醇，静置冷却至室温，析出白色固体，水洗抽滤，得白色固体产物约1.26g，收率80％(以苯甲酸计)。
中间体N-2-氯苯甲酰氨基乙酰基肼N-3,5-二溴-4-甲氧基苯甲酰氨基乙酰基肼N-3,5-二溴-4-苄氧基苯甲酰氨基乙酰基肼的制备方法同实施例5。
实施例6：中间体(E)-3-苯基丙烯酰基肼的制备
a.(E)-3-苯基丙烯酸(肉桂酸)的制备
于反应瓶中加入苯甲醛4.00g(38mmol)、丙二酸5.88g(57mmol)、吡啶5.96g(75mmol)、哌啶5滴及异丙醇30mL，油浴回流反应6h。减压浓缩反应液，加入水30mL，用盐酸调pH至2.0左右，有大量白色固体析出，抽滤，得白色固体4.40g，产率约79％。
b.(E)-3-苯基丙烯酰基肼的制备
于反应瓶中加入肉桂酸1.50g(10mmol)、二氯甲烷10mL、氯化亚砜1.45g(12mmol)及DMF3滴，油浴恒温35℃下搅拌反应1.5h；另取反应瓶加入80％水合肼1.58g(25mmol)、三乙胺1.53g(15mmol)及二氯甲烷10mL，冰浴下缓慢滴入上步反应液，滴毕，移至35℃下继续搅拌反应3h。反应液减压蒸除二氯甲烷，得黄色固体；用水重结晶得淡黄色晶体产物1.00g，产率约65％。
中间体(E)-3-(2-甲氧苯基)丙烯酰基肼(E)-3-(2-炔丙氧苯基)丙烯酰基肼(E)-3-(3,4,5-三甲氧苯基)丙烯酰基肼(E)-3-(3-硝苯基)丙烯酰基肼(E)-3-(5-氟-2-甲氧苯基)丙烯酰基肼(E)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)丙烯酰基肼(E)-3-(5-溴-2-甲氧苯基)丙烯酰基肼(E)-3-(3,5-二溴-2-甲氧苯基)丙烯酰基肼的制备方法同实施例6。
实施例7：4-[2-(5-苯基-1,3,4-恶二唑基)]-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮(1-a1)的制备
于反应瓶中加入5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(4)0.50g(1.9mmol)、二氯甲烷10mL、氯化亚砜0.27g(2.3mmol)及DMF3滴，油浴恒温35℃下搅拌反应5h；加入苯甲酰基肼0.27g(2.0mmol)，于冰浴下滴加二氯甲烷10mL稀释的三乙胺0.76g(7.5mmol)，转移至35℃下继续搅拌反应6h；加入对甲基苯磺酰氯0.39g(2.1mmol)，继续搅拌反应10h。反应液减压蒸除二氯甲烷，呈糖浆状；加入乙醇10mL溶解后，加入水40mL，静置，抽滤得淡黄色固体0.72g；用丙酮重结晶得白色粉末0.4g，收率约60％。
化合物1-a2～5，1-b1，1-b4，1-c1～4，1-d1～9的制备方法同实施例7。
实施例8：2-甲基-4-[2-(5-苯基-1,3,4-恶二唑基)]-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮(2-a1)的制备
于反应瓶中加入2-甲基-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(4)0.50g(1.9mmol)、二氯甲烷10mL、氯化亚砜0.25g(2.13mmol)及DMF3滴，油浴恒温35℃下搅拌反应5h；加入苯甲酰基肼0.25g(1.87mmol)，于冰浴下滴加二氯甲烷10mL稀释的三乙胺0.72g(7.11mmol)，转移至35℃下继续搅拌反应6h；加入对甲基苯磺酰氯0.37g(1.96mmol)，继续搅拌反应10h。反应液减压蒸除二氯甲烷，呈糖浆状；加入乙醇10mL溶解后，加入水40mL，静置，抽滤得淡黄色固体0.75g；用丙酮重结晶得白色粉末0.38g，收率约57％。
化合物2-a2～4，2-b1～3，2-c1～4，2-d1～9的制备方法同实施例8。
化合物的名称、结构式及谱图数据如下表。
化合物的名称、结构式及谱图数据
抑制肿瘤细胞增殖实验：
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制实验，试验方法采用常规的MTT法。
肿瘤细胞的培养：
细胞株选用A549(人肺癌细胞)、MGC-803(人胃癌细胞)，以RPMI1640+15％NBS+双抗(青霉素100单位/mL，链霉素100μg/mL)的培养液培养。
样品配制：
用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。最终浓度分别为：100μg/mL、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL。以依托泊苷(Etoposide)作为对照。
细胞增殖抑制的测试方法：
96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μL/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72小时。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物)溶液20μL，作用4小时后加入溶解液DMSO，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值，计算抑制率。
实验结果如下：
样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制率
以上实验数据显示，本专利中的化合物具有一定的抗肿瘤活性，因而为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径。

Claims (5)

1.一种二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物，其特征在于：该化合物为通式Ⅰ、通式Ⅱ、通式Ⅲ、通式Ⅳ所示的化合物,通式如下：
其中：
n为0-3的整数；
各X独立为C或者N；
各R1独立为H或者CH3；
各R2独立为H、F、Cl、Br、1-5个碳原子的烷氧基、炔丙氧基、苄氧基、硝基、氰基、乙酰氨基。
2.根据权利要求1所述的二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物，其特征在于：所述通式Ⅰ、通式Ⅱ的化合物选自下述任意一种：
4-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
2-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
2-甲基-4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
4-(5-(苯氧基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
2-甲基-4-(5-(苯氧基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
N-(4-((5-(6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑吡啶-2-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；
2-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑吡啶-2-基)甲氧基)苄腈；
2-甲基-4-(5-((2,4,6-三溴苯氧基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。
3.根据权利要求1所述的二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物，其特征在于：所述通式Ⅲ、通式Ⅳ的化合物选自下述任意一种：
N-((5-(6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
N-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-氯-N-((5-(6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-氯-N-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3,5-二溴-N-((5-(6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
3,5-二溴-4-甲氧基-N-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-3,5-二溴-N-((5-(6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-3,5-二溴-N-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氢-5H二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
(E)-4-(5-苯乙烯基-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-2-甲基-4-(5-苯乙烯基-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6-，11-二酮；
(E)-2-甲基-4-(5-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-2-甲基-4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(3-硝基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-2-甲基-4-(5-(3-硝基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-溴-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(5-溴-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(3,5-二溴-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
(E)-4-(5-(3,5-二溴-2-甲氧基苯乙烯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-甲基-5H二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。
4.一种二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于：
该方法具体为以下步骤:
一.(1)中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(4)的合成：
该反应具体为：
邻氨基苯甲酸(1)与邻苯二甲酸酐(2)在DMAP催化下反应生成N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(3)；
N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(3)先与氯化亚砜反应，将游离的羧基转化成酰氯，然后与三氯化铝反应生成5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(4)；
(2)中间体2-甲基-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(7)的合成：
该反应具体为：
5-甲基邻氨基苯甲酸(5)与邻苯二甲酸酐(2)在DMAP催化下反应生成5-甲基-N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(6)；
5-甲基-N-邻苯二甲酸单酰邻氨基苯甲酸(6)先与氯化亚砜反应，将游离的羧基转化成酰氯，然后与三氯化铝反应生成2-甲基-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸(7)；
二.中间体酰基肼的合成：
(1)苯甲酰基肼类中间体的合成：
该反应具体为：
苯甲酸类化合物先与氯化亚砜反应生成苯甲酰氯，然后再与甲醇反应生成苯甲酸甲酯类化合物；
苯甲酸甲酯类化合物与80％水合肼反应生成苯甲酰基肼类中间体；
(2)苯氧乙酰基肼类中间体的合成：
该反应具体为：
苯酚类化合物与溴乙酸乙酯反应生成苯氧乙酸乙酯类化合物；
苯氧乙酸乙酯类化合物与80％水合肼反应生成苯氧乙酰基肼类中间体；
(3)N-苯甲酰氨基乙酰基肼类中间体的合成：
该反应具体为：
苯甲酸类化合物先与氯化亚砜反应生成苯甲酰氯，然后再与甘氨酸甲酯反应生成N-苯甲酰甘氨酸甲酯类化合物；
N-苯甲酰甘氨酸甲酯类化合物与80％水合肼反应生成N-苯甲酰氨基乙酰基肼类中间体；
(4)(E)-3-苯基丙烯酰基肼类中间体的合成：
该反应具体为：
苯甲醛类化合物与丙二酸在以吡啶为碱的条件下反应生(E)-3-苯基丙烯酸类化合物；
(E)-3-苯基丙烯酸类化合物先与氯化亚砜反应生成酰氯，然后与80％水合肼反应生成(E)-3-苯基丙烯酰基肼类中间体；
三.目标化合物的合成：
该反应具体为：
5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮-4-甲酸类中间体先与氯化亚砜反应生成酰氯，然后与酰基肼类中间体反应生成双酰基肼中间体；
双酰基肼和对甲基苯磺酰氯反应生成目标产物。
5.权利要求1-3中任何一项所述的化合物用于制备抗肿瘤药物的应用。
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