CN110172059A - 二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110172059A
CN110172059A CN201910530422.2A CN201910530422A CN110172059A CN 110172059 A CN110172059 A CN 110172059A CN 201910530422 A CN201910530422 A CN 201910530422A CN 110172059 A CN110172059 A CN 110172059A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dibenzo
azepine
diketone
triazole
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910530422.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110172059B (zh
Inventor
孟繁浩
王德普
李馨阳
卢国庆
张廷剑
许海丽
王琳
梁经纬
孙琦
赵楠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Medical University
Original Assignee
China Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Medical University filed Critical China Medical University
Priority to CN201910530422.2A priority Critical patent/CN110172059B/zh
Publication of CN110172059A publication Critical patent/CN110172059A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110172059B publication Critical patent/CN110172059B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种二苯并[b，e]氮杂‑6,11‑二酮三氮唑类化合物及其制备方法，属于医药技术领域，具体涉及5‑（（1‑（R‑苯基）‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑基）甲基）‑5H‑二苯并[b，e]氮杂‑6,11‑二酮类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。本发明制备出的化合物具有抑制肿瘤活性的作用，在抗肿瘤药物设计研发领域有着良好的应用前景；同时制备方法简单，易于工业化实现。

Description

二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体涉及二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重要疾病，已经超过了心血管疾病成为导致人类死亡的第一杀手。世界卫生组织报道，预计2030年，将有1200万人死于恶性肿瘤。现阶段，临床上治疗癌症的方式主要有四种：手术治疗、放射线治疗、化学药物治疗、免疫治疗。与其他三种方法相比，化学药物治疗一般是无痛的，并且对癌细胞的杀伤力是其他治疗癌症的手段所难以达到的。目前的抗肿瘤化学药物虽然具有一定疗效，但存在选择性差、毒副作用大等缺点，药物治疗期待着新的突破。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)广泛存在于真核细胞中，它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的感受器。能通过组蛋白的ADP-核糖基化使组蛋白脱离下来，有助于修复蛋白的结合而进行DNA的损伤修复。同时，PARP又是细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶(caspase)的切割底物。因此，它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。在真核细胞中至少存在17种亚型，尽管它们具有相似的催化结构域，但仅PARP-1和PARP-2亚型含有DNA结合域，能够与受损的DNA结合，通过碱基切除修复(BER)途径使受损的DNA得以修复。其中又以PARP-1在细胞中的含量最高，在DNA损伤修复中发挥着至关重要的作用。大量实验证明以PARP-1为抗肿瘤药物作用靶点能显著的抑制肿瘤细胞的生长，与正常细胞不同，PARP-1在肿瘤细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达。因此抑制肿瘤细胞PARP-1的活性，就能遏制肿瘤细胞的快速增殖，进而达到杀死肿瘤细胞的作用。
基于此，针对PARP-1抑制剂的化合物及抗肿瘤药物的研究很有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物及其制备方法，所制备的化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现出了良好的结果。
本发明提供的二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物，具体为5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮类化合物，其结构通式如下：
其中：a苯环上R基团取代为2位、3位或4位单取代或双取代的氢、甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或羟基。
所述的通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，结构选自下述任意一种，但不仅限于以下化合物，只要化合物结构式满足通式，均为本发明的限定范围。
5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A1)。
5-((1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A2)。
5-((1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A3)。
5-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A4)。
5-((1-(2-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A5)。
5-((1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A6)。
5-((1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A7)。
5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A8)。
5-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A9)。
5-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A10)。
5-((1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A11)。
5-((1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A12)。
5-((1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A13)。
5-((1-(2-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A14)。
5-((1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A15)。
5-((1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A16)。
5-((1-(2-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A17)。
5-((1-(3-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A18)。
5-((1-(4-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A19)。
5-((1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A20)。
5-((1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A21)。
5-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A22)。
为了实现上述目的，本发明还提供所述通式为Ⅰ的5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮类抗肿瘤化合物的制备方法。
所述通式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括以下步骤。
步骤1、以邻苯二甲酸酐和过量的苯为原料，三氯化铝为催化剂，进行(Friedel-Crafts)反应；反应完毕后，旋蒸得固体，并以稀酸水洗涤、抽滤、滤饼溶解萃取除杂后得白色固体2-苯酰基苯甲酸。
步骤2、以步骤1所得的2-苯酰基苯甲酸为原料，浓硫酸脱水制备9.10-蒽醌；反应完毕后，将反应液缓慢滴加到冰水中，冷凝抽滤得固体。
步骤3、以9.10-蒽醌、NaN3、浓硫酸为原料，合成5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮，反应完成后，将反应液缓慢滴加到硫代硫酸钠冷水溶液中，冷却后抽滤得固体。
步骤4、以5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮为原料，DMF为溶剂,用NaH拔H、缓慢滴加3-溴丙炔，进行偶连合成5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；反应完毕后，加水、萃取、过柱色谱除杂。
步骤5、以R-取代的苯胺(R为2,3或4位取代的氢、甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或羟基)、NaNO2、HCl、NaN3为原料，水和二氯甲烷为溶剂，合成1-叠氮基-R-苯，反应完毕后，萃取、过柱色谱除杂。
步骤6、以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮、1-叠氮基-R-苯为原料，DMF为溶剂，硫酸铜和维生素C作催化剂，合成5-((1-(N-R苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。反应完毕后，加水、萃取、过柱色谱除杂质。
一种5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮类抗肿瘤化合物的制备方法，具体包括以下步骤。
步骤1、苯酐法：于反应瓶中加入一定量的邻苯二甲酸酐，以苯为溶剂，待邻苯二甲酸酐溶解后，分批次加入2.5倍量的无水氯化铝，50℃反应4-5h。反应完毕后，将溶剂苯旋干，在冷井条件下将10％的稀硫酸液缓慢滴加到反应瓶中，放冷、抽滤、得固体并用大量水洗后干燥。配制NaOH水溶液，将所得的干燥固体溶解，抽滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取三遍，弃去乙酸乙酯层。向NaOH水层缓慢滴加10％的稀硫酸溶液，析出白色固体2-苯酰基苯甲酸，抽滤、干燥备用。
步骤2、于反应瓶中加入2-苯酰基苯甲酸，以浓硫酸为溶剂，100℃脱水反应2-4h。反应完毕后，将反应液缓慢滴加到冰水中，析出淡黄色固体，抽滤得9.10-蒽醌，干燥备用。
步骤3、于反应瓶中加入一定量的9.10-蒽醌，以浓硫酸为溶剂，3倍量的NaN3分批次加入，最后一次加入套上保护气球。50℃反应2-4h。反应完毕后，将反应液缓慢滴加到硫代硫酸钠冷水溶液中，冷却后抽滤得固体5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮，大量水洗、干燥备用。
步骤4、于反应瓶中加入5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮，以DMF为溶剂，在冷井低温下分批次加入3倍量的NaH，反应5-7h左右，再加入3倍量的3-溴丙炔，50℃反应过夜。反应完毕后将反应液缓慢滴加到冰水中，再用乙酸乙酯进行萃取，过柱色谱除去杂质得5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。
步骤5、于反应瓶中加入R-取代的苯胺(R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子或溴原子)，加入一定量的水做溶剂，冰浴条件下反应，先加入1.2倍当量的NaNO2,十分钟后加入1.2倍当量的HCl，一个小时后在缓慢滴加入1.2倍当量的NaN3，反应时间为5-7H，反应完毕后，用乙酸乙酯进行萃取，过柱色谱除去杂质得1-叠氮基-R-苯。
步骤6、于反应瓶中加入一定量的5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮，以DMF为溶剂，硫酸铜和维生素C作催化剂，再加入R-取代叠氮，60℃反应5-7h，反应完毕后，将反应液加入大量水中，用乙酸乙酯进行萃取，并过柱色谱除杂质，得5-((1-(N-R苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。
所述R为2、3或4位的氢、甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或羟基。
本发明还包括本发明化合物的前药。本发明化合物的前药是通式I的衍生物，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有通式I的5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂卓-6,11-二酮类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成药物组合物。
以上所述的通式I的5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，所述的药学上可接受的盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子形成的盐；所述的无机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸选自：琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸或对甲苯磺酸；所属的碱金属离子选自锂离子、钠离子或钾离子。
药学上可接受的水合物包括一水合物，二水合物、五水合物等。
药学上可接受的溶剂化物包括乙醇合物、双乙醇合物等。
所述载体或赋形剂包括本领域公知的稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。稀释剂包括但不限于粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙等；湿润剂包括水、乙醇、异丙醇等；粘合剂包括但不限于淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂包括但不限于干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇等。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，所述剂型包括但不限于注射剂、片剂、胶囊剂、散剂等。
本发明的5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物可以与其他活性成分组合使用，从而达到更优的治疗效果。
本发明还提供了通式I5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤为LK2人肺癌和A375人黑色素瘤。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：(1)本发明的设计过程中，将二苯并氮杂卓二酮类和三氮唑类结构拼合，设计并合成了二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类全新化合物；(2)本发明的化合物在体外抗肿瘤活性试验中具有显著效果，能够抑制LK2人肺癌和A375人黑色素瘤，为今后的肿瘤药物的深入研究和开发,开辟了新的途径；(3)在合成过程中，优化了合成步骤，对未来工业生产提供可能。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，这些实施例只是举例说明，绝不限制本发明的范围。
实施例1。
5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A1)的制备
a.2-苯酰基苯甲酸的制备。
于250mL的圆底烧瓶中加入邻苯二甲酸酐(10g,67.51mmoL)，以苯(100mL，67.51mmoL)为溶剂，50℃油浴溶解，再分批次的加入2.5倍量的无水AlCl3(20.70g,155.28mmoL)。反应4-5h。反应完毕后，将苯旋干，冷井条件下向反应瓶中缓慢滴加10％的稀硫酸溶液，放冷、抽滤并用大量水冲洗得滤饼，进行干燥。配制NaOH水溶液，将所得的干燥固体溶解，抽滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取三遍，弃去乙酸乙酯层。向NaOH水层缓慢滴加10％的稀硫酸溶液，析出白色固体2-苯酰基苯甲酸，抽滤、干燥得14.32g，收率：93.78％。
b.9.10-蒽醌的制备。
于250mL的圆底烧瓶中加入2-苯酰基苯甲酸(10g,44.20mmoL),以浓硫酸为溶剂，100℃油浴反应2-3h。反应完毕后将反应液缓慢滴加到冷水中，有大量淡黄色固体析出，放冷抽滤得9.10-蒽醌。干燥得9g，收率：97.8％。
c.5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮的制备。
于250mL的圆底烧瓶中加入9.10-蒽醌(5g,24.01mmoL)，以浓硫酸为溶剂，3倍量的NaN3(4.68g,72.04mmoL)分批次缓慢加入，最后一次加入套上保护气球。50℃反应2-4h。反应完毕后，将反应液缓慢滴加到硫代硫酸钠水溶液中，冷却后抽滤得黄色固体。干燥得5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮4.34g。收率：81％。
d.5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮的制备。于250mL反应瓶中加入5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(5g,22.40mmoL)，以DMF为溶剂，在冷井低温下分批次加入3倍量的NaH(2.69g,67.19mmoL)，反应5-7h左右，再加入3倍量的3-溴丙炔(7.99g,67.19mmoL)，50℃反应过夜。反应完毕后将反应液缓慢滴加到冰水中，再用乙酸乙酯进行萃取，过柱色谱除去杂质得黄色固体，干燥得5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮3.2g。收率：56％。
e.1-叠氮基苯的制备。
于250mL圆底烧瓶中加入苯胺(3g，32.21mmoL)，加入50mL的水做溶剂，冰浴条件下反应，先加入1.2倍当量的NaNO2(2.67g，38.66mmoL),十分钟后加入1.2倍当量的36％HCl(3.91g，38.66mmoL)，一个小时后在缓慢滴加入1.2倍当量的NaN3(2.51g，38.66mmoL)，反应时间为5-7h，反应完毕后，用乙酸乙酯进行萃取，过柱色谱除去杂质得1-叠氮基苯1.56g，收率：40.6％。
f.5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮的制备。
于100mL圆底烧瓶中加入5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(2g，7.65mmoL),以DMF为溶剂，将4mL的0.2g硫酸铜和0.2g维生素C水溶液加入反应瓶中做催化剂，再加入1.1倍量的1-叠氮基苯(1g，8.42mmoL)，60℃反应2-4h，反应完毕后加入大量的水，并用乙酸乙酯进行萃取，旋蒸过柱色谱除去杂质，得5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮2.32g，收率：50.3％。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.05–8.00(m,1H),7.94–7.89(m,3H),7.78–7.71(m,2H),7.65(ddd,J＝8.3,7.3,1.7Hz,1H),7.63–7.57(m,3H),7.52(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.51–7.47(m,1H),7.35(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),5.34(s,2H)。
实施例2。
5-((1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A2)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以2-氯苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备2-叠氮基-1-氯苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和2-叠氮基-1-氯苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A2)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.04–8.00(m,1H),7.90(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.77–7.75(m,2H),7.75–7.74(m,2H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.63(t,J＝1.9Hz,1H),7.61–7.60(m,1H),7.60–7.58(m,1H),7.51(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),5.40(s,2H)。
实施例3。
5-((1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A3)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以3-氯苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备3-叠氮基-1-氯苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和3-叠氮基-1-氯苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A3)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.06(t,J＝2.1Hz,1H),8.05–8.01(m,1H),7.93(ddd,J＝8.1,2.1,1.1Hz,1H),7.89–7.85(m,1H),7.78–7.72(m,2H),7.68–7.63(m,1H),7.63–7.59(m,2H),7.57–7.50(m,2H),7.35(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.34(s,2H)。
实施例4。
5-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A4)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以4-氯苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备4-叠氮基-1-氯苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和4-叠氮基-1-氯苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A4)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.07–8.00(m,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.80–7.70(m,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,3H),7.61(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),7.52(d,J＝6.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),5.34(s,2H)。
实施例5。
5-((1-(2-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A5)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以2-溴苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备2-叠氮基-1-溴苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和2-叠氮基-1-溴苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(2-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A5)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.05–8.00(m,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.77–7.73(m,2H),7.65(ddd,J＝7.8,6.6,1.7Hz,2H),7.62–7.58(m,2H),7.57–7.53(m,1H),7.51(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),5.39(s,2H)。
实施例6。
5-((1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A6)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以3-溴苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备3-叠氮基-1-溴苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和3-叠氮基-1-溴苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A6)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.18(t,J＝1.7Hz,1H),8.07–8.00(m,1H),7.97(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.79–7.71(m,2H),7.70–7.58(m,3H),7.58–7.49(m,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),5.34(s,2H)。
实施例7。
5-((1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A7)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以4-溴苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备4-叠氮基-1-溴苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和4-叠氮基-1-溴苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A7)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.08–7.97(m,1H),7.94–7.85(m,3H),7.83–7.77(m,2H),7.76–7.71(m,2H),7.66(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.52(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),5.34(s,2H)。
实施例8。
5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A8)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以2-氟苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备2-叠氮基-1-氟苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和2-叠氮基-1-氟苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A8)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.03–7.99(m,1H),7.91(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.84(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.78–7.71(m,2H),7.65(ddd,J＝8.5,7.4,1.7Hz,1H),7.60(ddd,J＝7.4,4.5,1.8Hz,2H),7.57–7.50(m,2H),7.43(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.37(s,2H)。
实施例9。
5-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A9)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以3-氟苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备3-叠氮基-1-氟苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和3-叠氮基-1-氟苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A9)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.05–8.00(m,1H),7.91–7.84(m,2H),7.82(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.68–7.64(m,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.62–7.59(m,1H),7.52(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),5.34(s,2H)。
实施例10。
5-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A10)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以4-氟苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备4-叠氮基-1-氟苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和4-叠氮基-1-氟苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A10)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.06–8.00(m,1H),7.99–7.93(m,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.78–7.70(m,2H),7.68–7.56(m,2H),7.52(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.34(tt,J＝7.5,1.3Hz,1H),5.34(s,2H)。
实施例11。
5-((1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A11)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以2-甲基苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备2-叠氮基-1-甲基苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和2-叠氮基-1-甲基苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A11)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.05–8.00(m,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.76–7.72(m,2H),7.64(ddd,J＝8.5,7.4,1.7Hz,1H),7.61–7.58(m,1H),7.50(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.48–7.45(m,2H),7.42–7.38(m,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),5.39(s,2H),2.05(s,3H)。
实施例12。
5-((1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A12)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以3-甲基苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备3-叠氮基-1-甲基苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和3-叠氮基-1-甲基苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A12)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.04–8.02(m,1H),7.90(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.76–7.75(m,2H),7.75–7.74(m,1H),7.71–7.68(m,1H),7.65(ddd,J＝8.5,7.3,1.7Hz,1H),7.62–7.60(m,1H),7.52(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.30(ddt,J＝7.6,1.8,0.9Hz,1H),5.34(s,2H),2.41(s,3H)。
实施例13。
5-((1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A13)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以4-甲基苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备4-叠氮基-1-甲基苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和4-叠氮基-1-甲基苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A13)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.05–8.01(m,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.80–7.76(m,2H),7.76–7.73(m,2H),7.68–7.64(m,1H),7.64–7.59(m,1H),7.52(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.41–7.32(m,3H),5.33(s,2H),2.38(s,3H)。
实施例14。
5-((1-(2-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A14)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以2-氰基苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备2-叠氮基-1-氰基苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和2-叠氮基-1-氰基苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(2-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A14)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.13(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.04–8.00(m,1H),7.95(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.90(td,J＝4.3,2.1Hz,2H),7.79–7.72(m,3H),7.69–7.64(m,1H),7.63–7.60(m,1H),7.54(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),5.37(s,2H)。
实施例15。
5-((1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A12)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以3-氰基苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备3-叠氮基-1-氰基苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和3-叠氮基-1-氰基苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A15)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.47(s,1H),8.34–8.28(m,1H),8.05–8.01(m,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.78–7.73(m,2H),7.68–7.64(m,1H),7.64–7.59(m,1H),7.53(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),5.35(s,2H)。
实施例16。
5-((1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A16)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以4-氰基苯胺为原料，按照实施例1e的实验方法制备4-叠氮基-1-氰基苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和4-叠氮基-1-氰基苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A16)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,2H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H),8.05–7.98(m,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(p,J＝6.7Hz,2H),7.67–7.58(m,2H),7.52(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),5.35(s,2H)。
实施例17。
5-((1-(2-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A17)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以2-氨基苯酚为原料，按照实施例1e的实验方法制备2-叠氮基苯酚。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和2-叠氮基苯酚为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(2-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A17)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.44(s,1H),8.03–7.99(m,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.69–7.64(m,1H),7.61(dt,J＝6.7,2.8Hz,2H),7.52(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.34(td,J＝7.2,3.2Hz,2H),7.11(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.01–6.95(m,1H),5.35(s,2H)。
实施例18。
5-((1-(3-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A18)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以3-氨基苯酚为原料，按照实施例1e的实验方法制备3-叠氮基苯酚。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和3-叠氮基苯酚为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(3-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A18)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.03–7.99(m,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.77–7.72(m,2H),7.68–7.64(m,1H),7.64–7.58(m,2H),7.54–7.50(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),5.37(s,2H),3.85(s,3H)。
实施例19。
5-((1-(4-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A19)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以4-氨基苯酚为原料，按照实施例1e的实验方法制备4-叠氮基苯酚。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和4-叠氮基苯酚为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(4-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A19)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.60(s,1H),8.02(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),7.96–7.89(m,1H),7.79–7.70(m,2H),7.70–7.58(m,4H),7.52(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),5.31(s,2H)。
实施例20。
5-((1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A20)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以2-甲氧基苯氨为原料，按照实施例1e的实验方法制备2-叠氮基-1-甲氧基苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和2-叠氮基-1-甲氧基苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A20)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.03–7.99(m,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.77–7.72(m,2H),7.68–7.64(m,1H),7.64–7.58(m,2H),7.54–7.50(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),5.37(s,2H),3.85(s,3H)。
实施例21。
5-((1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A21)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以3-甲氧基苯氨为原料，按照实施例1e的实验方法制备3-叠氮基-1-甲氧基苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和3-叠氮基-1-甲氧基苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A21)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.04–8.01(m,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.77–7.73(m,2H),7.68–7.64(m,1H),7.63–7.59(m,1H),7.52(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.49(dd,J＝6.3,3.0Hz,3H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.07–7.04(m,1H),5.34(s,2H),3.86(s,3H)。
实施例22。
5-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A22)的制备
以邻苯二甲酸酐为原料，按照实施例1a，1b，1c，1d步骤制备5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。再以4-甲氧基苯氨为原料，按照实施例1e的实验方法制备4-叠氮基-1-甲氧基苯。最后再以5-(丙-2-炔-1基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮和4-叠氮基-1-甲氧基苯为原料，按照实验1f的实验方法制备5-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮(A22)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.04–8.01(m,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.83–7.79(m,2H),7.75(dd,J＝6.0,2.2Hz,2H),7.68–7.64(m,1H),7.61(ddd,J＝5.3,4.8,2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,2H),5.33(s,2H),3.83(s,3H)。
抑制肿瘤细胞增殖实验。
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制实验，试验方法采用常规的MTT法。
肿瘤细胞的培养：细胞株选用LK2(人肺癌细胞)、A375(人黑色素瘤细胞)，以DMEM+10％FBS+双抗(青霉素100单位/mL，链霉素100μg/mL)的培养液培养。
样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。最终浓度分别为：10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM。以依托泊苷(Etoposide)作为对照。
细胞增殖抑制的测试方法。
96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μL/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用24小时。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物)溶液15μL，作用4小时后加入溶解液DMSO，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值，计算抑制率。
实验结果见表1。
表1样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制活性IC50值
以上实验数据显示，本发明中的化合物具有较好体外抗肿瘤活性，因而为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径。

Claims (8)

1.一种二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物，具体为5 - （（1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮类化合物，其结构通式如下：
；
其中：a苯环上R基团取代为2位、3位或4位单取代或双取代的氢、甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或羟基。
2.根据权利要求1所述的二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物，其特征在于，所述化合物结构选自下述任意一种：
5 - （（1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A1）；
5 - （（1-（2-氯苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A2）；
5 - （（1-（3-氯苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A3）；
5 - （（1-（4-氯苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A4）；
5 - （（1-（2-溴苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A5）；
5 - （（1-（3-溴苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A6）；
5 - （（1-（4-溴苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A7）；
5 - （（1-（2-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A8）；
5 - （（1-（3-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A9）；
5 - （（1-（4-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A10）；
5 - （（1-（2-甲基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A11）；
5 - （（1-（3-甲基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A12）；
5 - （（1-（4-甲基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A13）；
5 - （（1-（2-氰基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A14）；
5 - （（1-（3-氰基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A15）；
5 - （（1-（4-氰基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A16）；
5 - （（1-（2-羟基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A17）；
5 - （（1-（3-羟基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A18）；
5 - （（1-（4-羟基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A19）；
5 - （（1-（2-甲氧基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A20）；
5 - （（1-（3-甲氧基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A21）；
5 - （（1-（4-甲氧基苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮（A22）。
3.根据权利要求1-2任一项所述的二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、以邻苯二甲酸酐和过量的苯为原料，三氯化铝为催化剂，进行（Friedel-Crafts）反应；反应完毕后，经旋蒸、稀酸水洗涤、抽滤、滤饼溶解萃取后得白色固体2-苯酰基苯甲酸；
步骤2、以2-苯酰基苯甲酸为原料，浓硫酸脱水反应，反应完毕后将反应液滴至冰水中，冷凝抽滤、干燥后得9.10-蒽醌；
步骤3、以9.10-蒽醌、NaN3、浓硫酸为原料进行反应，反应完成后，将反应液滴至硫代硫酸钠溶液中，经冷却抽滤得5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
步骤4、以5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮为原料，DMF为溶剂,用NaH拔H、加入3-溴丙炔进行偶连反应，得5 - （丙-2-炔-1基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
步骤5、以R-取代的苯胺（R为2,3或4位取代的氢、甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或羟基)、NaNO2、HCl、NaN3为原料，水和二氯甲烷为溶剂，合成1-叠氮基-R-苯；
步骤6、以5 - （丙-2-炔-1基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮、1-叠氮基-R-苯为原料，DMF为溶剂，硫酸铜和维生素C作催化剂，合成5 - （（1-（N-R苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。
4.根据权利要求1-2任一项所述的二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1、苯酐法：于反应瓶中加入一定量的邻苯二甲酸酐，以苯为溶剂，待邻苯二甲酸酐溶解后，分批次加入2.5倍量的无水氯化铝，50℃反应4-5h；反应完毕后，将溶剂苯旋干，在冷井条件下将10%的稀硫酸液缓慢滴加到反应瓶中，放冷、抽滤、得固体并用大量水洗后干燥；配制NaOH水溶液，将所得的干燥固体溶解，抽滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取三遍，弃去乙酸乙酯层；向NaOH水层缓慢滴加10%的稀硫酸溶液，析出白色固体2-苯酰基苯甲酸，抽滤、干燥备用；
步骤2、于反应瓶中加入2-苯酰基苯甲酸，以浓硫酸为溶剂，100℃脱水反应2-4h；反应完毕后，将反应液缓慢滴加到冰水中，析出淡黄色固体，抽滤得9.10-蒽醌，干燥备用；
步骤3、于反应瓶中加入一定量的9.10-蒽醌，以浓硫酸为溶剂，3倍量的NaN3分批次加入，最后一次加入套上保护气球；50℃反应2-4h；反应完毕后，将反应液缓慢滴加到硫代硫酸钠冷水溶液中，冷却后抽滤得固体5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮，大量水洗、干燥备用；
步骤4、于反应瓶中加入5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮，以DMF为溶剂，在冷井低温下分批次加入3倍量的NaH，反应5-7h左右，再加入3倍量的3-溴丙炔，50℃反应过夜；反应完毕后将反应液缓慢滴加到冰水中，再用乙酸乙酯进行萃取，过柱色谱除去杂质得5 - （丙-2-炔-1基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
步骤5、于反应瓶中加入R-取代的苯胺（R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子或溴原子），加入一定量的水做溶剂 ，冰浴条件下反应，先加入1.2倍当量的NaNO2,十分钟后加入1.2倍当量的HCl，一个小时后在缓慢滴加入1.2倍当量的NaN3，反应时间为5-7H，反应完毕后，用乙酸乙酯进行萃取，过柱色谱除去杂质得1-叠氮基-R-苯；
步骤6、于反应瓶中加入一定量的5 - （丙-2-炔-1基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮，以DMF为溶剂，硫酸铜和维生素C作催化剂，再加入R-取代叠氮，60℃反应5-7h，反应完毕后，将反应液加入大量水中，用乙酸乙酯进行萃取，并过柱色谱除杂质，得5 - （（1-（N-R苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮。
5.根据权利要求1-2任一项所述的二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物及其异构体、药学上可接受的盐、水合物、药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
6.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括通式I的二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物，药学上可接受的盐、溶剂化物作为活性成份，和药学上可接受的载体或赋型剂，备成临床上可接受的剂型。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述临床上可接受的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂。
8.根据权利要求6-7任一所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述肿瘤为LK2人肺癌和A375人黑色素瘤。
CN201910530422.2A 2019-06-18 2019-06-18 二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物及其制备方法和应用 Active CN110172059B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910530422.2A CN110172059B (zh) 2019-06-18 2019-06-18 二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910530422.2A CN110172059B (zh) 2019-06-18 2019-06-18 二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110172059A true CN110172059A (zh) 2019-08-27
CN110172059B CN110172059B (zh) 2021-06-04

Family

ID=67698772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910530422.2A Active CN110172059B (zh) 2019-06-18 2019-06-18 二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110172059B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116551A (zh) * 2020-01-03 2020-05-08 中国医科大学 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物
CN115536493A (zh) * 2022-10-20 2022-12-30 海门瑞一医药科技有限公司 一种制取3,3,3-三氟甲基-2,2-二甲基丙烷醇的简单方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105461705A (zh) * 2015-11-30 2016-04-06 中国医科大学 二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105461705A (zh) * 2015-11-30 2016-04-06 中国医科大学 二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUO-QINGLU ET AL.: "Design,synthesis and biological evaluation of novel uracil derivatives bearing 1,2,3-triazole moiety as thymidylatesynthase(TS)inhibitors and as potential antitumor drugs", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
XIN HE ET AL.: "Design,synthesis and anticancer activities evaluation of novel 5H-dibenzo[b,e]azepine-6,11-dione derivatives containing 1,3,4-oxadiazole units", 《BIOORGANIC&MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116551A (zh) * 2020-01-03 2020-05-08 中国医科大学 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物
CN111116551B (zh) * 2020-01-03 2022-05-20 中国医科大学 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物
CN115536493A (zh) * 2022-10-20 2022-12-30 海门瑞一医药科技有限公司 一种制取3,3,3-三氟甲基-2,2-二甲基丙烷醇的简单方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110172059B (zh) 2021-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006260148B2 (en) Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same
US7550483B2 (en) Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
CN102002035B (zh) 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形
CA2736097C (en) Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity
EP1698623A1 (en) Crystal of salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)amino-phenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or of solvate thereof and processes for producing these
CN102532042A (zh) 一种芳基脲类化合物、其中间体及其应用
EP1960380A1 (en) F,g,h,i and k crystal forms of imatinib mesylate
CN110172059A (zh) 二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮三氮唑类化合物及其制备方法和应用
CN101624376B (zh) 取代酰肼类化合物及其应用
CN106674136A (zh) 嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法
CN106946760A (zh) 靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物及制备方法
CN105566305B (zh) 4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
CN102093385B (zh) 希夫碱类化合物、制备方法和用途
CN103748060B (zh) 1,3-二氧代茚衍生物、其药学上可接受的盐或光学异构体,其制备方法以及包含其作为抗病毒活性成分的药物组合物
US9593117B2 (en) Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
CN105017145B (zh) 具有抗肿瘤活性的氯氧喹衍生物
CA2557942C (fr) Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique
CN106349257B (zh) 3位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱类化合物及其制药用途
CN110423213B (zh) 一种阿普斯特衍生物及其制备方法与应用
CN107501283A (zh) 取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉的制备及肿瘤治疗药物应用
CN112939864B (zh) 螺[苯并[c]氮杂-1,1’-环己基]-3-酮类化合物
TWI394753B (zh) 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體
CN116640124A (zh) 4-(7-甲氧基-3,4-二氢喹喔啉-2(1h)-酮-4-基)香豆素的制备方法及应用
CN117486813A (zh) N-二取代苯基丙烯酰胺类化合物及其药物组合物和用途
CN106543088A (zh) 一类新型sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant