CN106946760A - 靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物及制备方法 - Google Patents

靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物及制备方法 Download PDF

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张磊
徐应淑
史大斌
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Abstract

本发明提供了式（I）所示的靛玉红衍生物或其药学上能够接受的盐，其制备方法及其用于预防或治疗细胞增殖异常相关疾病，尤其是用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

Description

靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物及制备 方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类靛玉红衍生物或其药学上能够接受的盐，其制备方法及其用于预防或治疗细胞增殖异常相关疾病，尤其是用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。
背景技术
青黛是一种常见的中药材，为蓼科植物蓼蓝、爵床科植物马蓝或十字花科植物菘蓝的茎叶经炮制制得的干燥粉末、颗粒或团块，具有清热解毒、清肝泻火和凉血止血等功效，主要用于治疗吐血、小儿惊痫、热毒痈疮、斑疹、恶疮和湿疹等病症。现代医学研究发现，青黛是中成药当归龙荟丸中抗白血病的主要成分（Leukocyte Lymph. 2002, 43, 1763）。近年来的研究还表明，双吲哚类生物碱靛玉红是青黛的有效成分，其具有抗真菌、抗病毒、抗炎和治疗银屑病等多种药理活性。同时，靛玉红还具有潜在的抗肿瘤作用（Brit. J.Haematol. 2005, 130, 681），作用机制为抑制肿瘤细胞的周期蛋白激酶（Chem. Rev.2009, 109, 3012）。
研究表明，靛玉红是一个具有重要抗肿瘤活性的天然产物，但它具有一个大π共轭体系的平面刚性骨架，因此其水溶性差，生物利用度低，这些缺点极大地限制其临床应用。为了提高靛玉红的水溶性和抗肿瘤活性，人们对其结构进行了化学修饰和改造工作，如将糖基、肟基、胺基片段和多元醇等亲水性片段引入到靛玉红结构中，发现了一些水溶性强及抗肿瘤活性显著的靛玉红衍生物（J. Med. Chem. 2008, 51, 6421; Bioorg. Med. Chem.2010, 18, 4509; Chin. Chem. Lett. 2010, 21, 1407; Bioorg. Med. Chem. 2008,16, 5570）。
发明内容
本发明目的是公开式（I）所示的靛玉红衍生物或其药学上能够接受的盐，其制备方法及其应用。药理实验结果显示，本发明物对人急性髓系白血病HL-60 细胞具有强烈的抗增殖活性；流式细胞术实验结果表明，本发明化合物能够诱导肿瘤细胞凋亡，并阻滞肿瘤细胞周期。因此，本发明物能够用于预防或治疗细胞增殖异常相关疾病，尤其是用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。
本发明提供了式（I）所示的靛玉红衍生物或其药学上能够接受的盐：
其中，R1代表：H、卤素、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、硝基、腈基、三氟甲基、芳香基；
R2代表：H、硝基、三氟甲基、C1~C5烷基、芳香基、卤素、C1~C3烷氧基；
R3代表下式：
所述的芳香基是苯基、取代苯基、联苯基或萘基；其中所述的取代苯基含1~5个取代基，该取代基取自C1~C4烷氧基、腈基、卤素、三氟甲基、硝基或C1~C6烷基；
所述卤素为氟、氯、溴、碘。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式（I）靛玉红衍生物与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲酸、硝酸、柠檬酸、阿魏酸、丙二酸、富马酸、乳酸、水杨酸、氢溴酸、草酸、醋酸、枸橼酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
本发明所述的药物组合物，其中含有有效剂量本发明物、其药学上可接受的盐，剂型可以是片剂、颗粒剂、喷雾剂、口服液、缓释剂、注射剂、栓剂、贴剂、胶囊剂、凝胶剂、酊剂、混悬剂等制剂学上常规的剂型形式。
本通式（I）所示化合物的制备方法如下：
其中a~b代表反应条件：
a：试剂为碳酸钠；溶剂为甲醇；反应温度为20~35 ℃；
b：试剂为碳酸铯或氢化钠；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；反应温度为25~60℃。
药理活性实验结果证明，本发明物能够有效地抑制人急性髓系白血病HL-60 细胞的增殖。流式细胞术实验结果表明，本发明物抗肿瘤的分子机制包括：（1）诱导肿瘤细胞凋亡；（2）阻滞肿瘤细胞周期。
以下是本发明部分化合物的药理活性测试方法及结果
一：CCK-8法测试体外抗肿瘤活性
细胞株：人急性髓系白血病HL-60 细胞
阳性药：靛玉红和依托泊苷
实验方法：
肿瘤细胞接种于96 孔板中，孵化24 h。根据组别设置加入含有测试药物的培养基，并设立溶媒组、阴性对照组和阳性对照组。药物作用72 h 后，每孔加入10 μL CCK-8 溶液，再孵化3 h。用酶标仪在450 nm 处测定每孔的吸光度值(OD)，并计算抑制率。实验结果用SPSS17.0 计算得到半数抑制浓度值(IC50)。
部分化合物药理活性结果如下：
表1本发明部分化合物的体外抗肿瘤活性
实验结果显示，本发明物对HL-60细胞具有较强的抗增殖活性，显著强于母体靛玉红（IC50值大于100 μM）。其中，化合物I-1对HL-60细胞的抑制活性较强，IC50值为3.564 μM，与稍弱于阳性药依托泊苷。
二、流式细胞术
细胞株：人急性髓系白血病HL-60 细胞
实验方法：
1. 细胞凋亡检测
将HL-60 细胞接种到6 孔板中，孵化24 h。再根据组别设置，加入不同浓度的含药培养基，并设立阴性对照组。药物作用48 h 后，加入500 μL Binding Buffer，再分别加入5 μLAnnexin V-APC 以及5 μL 7-AAD，放置15 min。最后，用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。
2. 细胞周期检测
将HL-60 细胞接种到6 孔板中，孵化24 h。再根据组别设置，加入不同浓度的含药培养基，并设立阴性对照组。作用48 h 后，收集细胞，并进行离心，再用70%冰乙醇固定。加100 μL RNase A 孵化0.5 h，再加入400 μL PI 进行染色。最后，用流式细胞仪检测488 nm 处荧光值。
流式细胞术检测结果如下：
表2 细胞凋亡结果
表3 细胞周期结果
以上实验结果表明，本发明物的抗肿瘤机制包括下面两种：（1）诱导肿瘤细胞凋亡；（2）阻滞肿瘤细胞周期。
具体实施方式
仪器与试剂
核磁共振仪为Agilent-NMR-vnmrs 400 型，质谱仪为AgilentAccurate-Mass-Q-TOF-MS 6520 型(HRMS)，熔点为SGWX-4 显微熔点仪。薄层层析板和200~300 目硅胶购自青岛海洋化工厂，所用试剂为分析纯。
下面的实施例用于具体说明本发明物的制备，但本发明并不局限于下列实施例。
实施例1：中间体靛玉红（II）的制备
将原料III靛红（2.0 mmol）、原料IV吲哚乙酸酯（2.0 mmol）和碳酸钠（5.0 mmol）加入到圆底烧瓶中，加入20 mL甲醇，25℃下搅拌36 h。过滤、甲醇和水洗涤，得到深紫色固体靛玉红（II），收率82%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 11.00 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6 , 100 MHz) δ: 189.10, 171.38, 141.34, 138.79,137.56, 129.73, 125.12, 124.81, 121.72, 119.47, 113.90, 110.03, 107.00.
实施例2：N1-（2-二甲氨基乙基）靛玉红（I-1）
将0.38 mmoL 中间体靛玉红（II），0.44 mmoL 二甲氨基氯乙烷盐酸，0.95 mmoL 碳酸铯加入到10 mL 圆底烧瓶中，加入5 mL DMF 溶解，25 ℃下搅拌4~5 h。TLC 监测反应完全后，加入40 mL 水淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，水洗两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥过夜。抽滤，减压除去溶剂，得到的粗品用200~300 目硅胶柱层析纯化，得到紫色固体N1-（2-二甲氨基乙基）靛玉红（I-1），收率64%。
Mp. 167~169 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.52 (s, 1H), 8.86 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz,1H), 7.10 (s, 1H), 6.98~6.89 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.34 (s,6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 188.22, 170.55, 151.57, 141.12, 139.26,136.84, 129.11, 125.59, 125.20, 122.56, 121.53, 121.26, 120.00, 111.82,107.91, 106.49, 56.46, 45.67, 38.12; HRMS calcd for C20H20N3O2 [M + H]+334.1550, found 334.1550.
实施例3：N1-（2-乙氨基乙基）靛玉红（I-2）
将二乙氨基氯乙烷盐酸代替二甲氨基氯乙烷盐酸，按实施例2所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例2，得到紫色固体N1-（2-乙氨基乙基）靛玉红（I-2），收率57%。
Mp. 119~121 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.52 (s, 1H), 8.86 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz,1H), 7.09 (s, 1H), 6.97~6.88 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.64 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 1.05 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 188.22, 170.51,151.58, 141.27, 139.20, 136.82, 129.11, 125.55, 125.18, 122.49, 121.50,121.21, 120.01, 111.81, 106.54, 49.95, 47.54, 38.39, 12.00; HRMS calcd forC22H24N3O2 [M + H]+ 362.1863, found 362.1865.
实施例4：N1-[2-（1-吡咯烷）乙基]靛玉红（I-3）
将0.38 mmoL中间体靛玉红（II）和0.44 mmoL N-（2-氯乙基）吡咯烷盐酸盐加入到10mL 圆底烧瓶中，加入5 mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，再分批加入1.9 mmoL 氢化钠。N2保护下60 ℃搅拌反应2~3 h。TLC 监测反应完全后，加入40 mL 饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，水洗两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥过夜。抽滤，减压除去溶剂，得到的粗品用200~300 目硅胶柱层析纯化，得到紫色固体N1-[2-（1-吡咯烷）乙基]靛玉红（I-3），收率69%。
Mp. 181~182 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.51 (s, 1H), 8.86 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99~6.89 (m, 3H), 3.96 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 4H), 1.81 (s, 4H); 13C NMR (CDCl3,100 MHz) δ: 188.21, 170.47, 151.56, 141.14, 139.23, 136.83, 129.12, 125.56,125.18, 122.54, 121.52, 121.22, 119.98, 111.82, 107.99, 106.49, 54.35, 39.15,23.54; HRMS calcd for C22H22N3O2 [M + H]+ 360.1707, found 360.1707.
实施例5：N1-[2-（1-哌啶）乙基]靛玉红（I-4）
将1-（2-氯乙基）哌啶盐酸盐代替二甲氨基氯乙烷盐酸，按实施例2所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例2，得到紫色固体N1-[2-（1-哌啶）乙基]靛玉红（I-4），收率60%。
Mp. 204~206 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.52 (s, 1H), 8.86 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99~6.90 (m, 3H), 3.94 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.60 (s, 4H), 1.44 (s, 2H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 188.23, 170.48, 151.59, 141.26, 136.84, 129.11,125.53, 125.19, 122.51, 121.51, 121.21, 120.00, 111.83, 108.07, 106.56,56.01, 54.78, 37.63, 25.90, 24.20; HRMS calcd for C23H24N3O2 [M + H]+ 374.1863,found 374.1862.
实施例6：N1-[3-（1-哌啶）丙基]靛玉红（I-5）
将1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐代替N-（2-氯乙基）吡咯烷盐酸盐，按实施例4所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例4，得到紫色固体N1-[3-（1-哌啶）丙基]靛玉红（I-5），收率72%。
Mp. 130~132 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.52 (s, 1H), 8.87 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz,1H), 7.11 (s, 1H), 7.01~6.95 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.02 (s,2H), 1.66 (s, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.25 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:188.27, 170.68, 151.59, 141.24, 139.25, 136.89, 129.20, 125.50, 125.23,122.58, 121.57, 121.14, 120.01, 111.85, 106.54, 56.08, 54.35, 38.04, 29.69,25.26, 24.76, 23.92; HRMS calcd for C24H26N3O2 [M + H]+ 388.2020, found388.2021。

Claims (5)

1.靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物，其特征在于：如
式（I）所示靛玉红衍生物或其药学上能够接受的盐：
其中，R1代表：H、卤素、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、硝基、腈基、三氟甲基、芳香基；
R2代表：H、硝基、三氟甲基、C1~C5烷基、芳香基、卤素、C1~C3烷氧基；
R3代表下式：
所述的芳香基是苯基、取代苯基、联苯基或萘基；其中所述的取代苯基含1~5个取代基，该取代基取自C1~C4烷氧基、腈基、卤素、三氟甲基、硝基或C1~C6烷基；
所述卤素为氟、氯、溴、碘。
2.根据权利要求1所述的靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于：所述的通式（I）所示化合物的制备方法如下：
其中a~b代表反应条件：
a：试剂为碳酸钠；溶剂为甲醇；反应温度为20~35 ℃；
b：试剂为碳酸铯或氢化钠；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；反应温度为25~60℃。
3.如权利要求1所述的靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物，其特征在于：所述药学上能够接受的盐是通式（I）所示化合物与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲酸、硝酸、柠檬酸、阿魏酸、丙二酸、富马酸、乳酸、水杨酸、氢溴酸、草酸、醋酸、枸橼酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
4.如权利要求1-3中任一项所述的靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物，其特征在于：通式（I）化合物或其药学上能够接受的盐的药物组合物，含有有效剂量的剂型包括片剂、颗粒剂、喷雾剂、口服液、缓释剂、注射剂、栓剂、贴剂、胶囊剂、凝胶剂、酊剂、混悬剂。
5.如权利要求1-4所述的靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物，其特征在于：通式（I）化合物或其药学上能够接受的盐在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
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