CN102093385B - 希夫碱类化合物、制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于抗血小板聚集作用药物技术领域，提供具有式I结构的一类希夫碱化合物及其药学上可接受的盐，其中R¹，R²，R³定义见说明书所述。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面的应用。

Description

希夫碱类化合物、制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及一类具有抗血小板聚集活性的希夫碱(schiff)类化合物、制备方法、组合物及其用途。 

背景技术

血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。虽然近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高，生活质量也有了明显的改善，但心脑血管病致残率毕竟高达30％。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在这些因素中血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。 

氯吡格雷是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，它是在对传统抗血小板药噻氯吡啶(Ticlopidine)进行一定结构改造的基础上研制开发的。产品一经推出即凭借较强的抗血栓作用和较小的ADR迅速占领市场。但是在十余年的临床应用实践中发现了TTP和溶血尿毒综合征(HUS)等毒副作用。值得关注的是氯吡格雷在产生抗血小板药理作用的同时还显现了一定的出血倾向副作用。治疗剂量的氯吡格雷达峰时间较长，起效慢，因此给药剂量不易控制，有可能进一步增加其出血倾向。同时由于氯吡格雷为碱性极弱的油状物，需与强酸才能成盐，纯化有一定的困难。其盐遇湿气不稳定，又会析出游离碱，且由于其强酸性，在制剂方面也受到了一定的限制。 

而后日本第一三共公司与美国礼来公司在氯吡格雷的基础上又共同开发了一种ADP受体抑制剂类抗血小板药普拉格雷(prasugrel)。大量研究证实与氯吡格雷相比，普拉格雷活性更强，起效更快，病人间对该药的反应差异更小。其与氯吡格雷的临床对照试验结果表明，普拉格雷更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，但导致患者出血更多。因此开发和研制具有较好安全性的药物也成为医药工作者的首要任务。 

噻氯匹定        氯吡格雷        普拉格雷 

关于噻吩并吡啶类化合物的合成方法及综述可见于下列文献： 

CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。 

发明内容

针对上述技术问题，本发明的一个目的在于，提供一种新型的希夫碱类化合物及其药用盐，以解决现有抗血小板聚集药物的不足。 

本发明的另一个目的在于，提供所述希夫碱类化合物及其药用盐的制备方法。 

本发明的再一个目的在于，提供以所述希夫碱类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。 

本发明还有一个目的在于提供所述希夫碱类化合物及其药用盐在作为作为抗血小板药物方面的用途。 

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下： 

一方面，本发明提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐： 

其中： 

R¹，R²独立地为 

1)氢、C₁-C₆直链或支链烷基、C₃-C₆环烷基，该烷基或环烷基被下列一个或多个基团取代：卤素、羟基、羧基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、C₁-C₄烷氧基； 

2)卤素、羟基、羧基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、苯基、C₁-C₄烷氧基、苯氧基、甲硫基、取代氨基； 

R³为取代的亚胺基，其取代基为 

1)氢、C₁-C₆直链或支链烷基，该烷基被下列一个或多个基团取代：卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、苯基； 

2)苯基，该苯基被下列一个或多个基团取代：C₁-C₆直链或支链烷基、被卤素取代的C₁-C₆直链或支链烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、苯基、C₁-C₄烷氧基。 

R⁴为氢、C₁-C₆直链或支链烷基。 

其中，优选地，R¹，R²独立地为氢、甲基、乙基、丙基、环己基、氯甲基、三氟甲基、溴乙基、氯丙基、氟、氯、溴、二甲氨基、苯氧基、硝基、腈基、羧基、甲硫基；R³的取代基团为：氢、甲基、乙基、丙基、氯甲基、三氟甲基、溴乙基、氯丙基、二苯基次甲基、溴代亚甲基、氯代苯基、溴代苯基、三氟甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、乙氧基取代苯基、羟基取代苯基、硝基取代苯基；R⁴为氢、甲基、乙基、丙基。 

具体而言，式I所示的化合物可以为： 

在上述的化合物或其药学上可接受的盐中，所述药学上可接受的盐优选为式I所示的化合物与无机酸和/或有机酸所成的盐； 

进一步优选地，所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐等药学上可接受的盐。 

另一方面，本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括以下步骤： 

1.以苯甲醛类化合物(1)为起始原料，在相转移催化剂如氯化苄基三乙胺、四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、季铵碱等存在下，溶于三氯甲烷或三溴甲烷中，于KOH等碱性环境下，-20～120℃反应制得α羟基苯乙酸类化合物(2)，并进一步酯化得(3)； 

2.单取代或多取代的醛或酮与水合肼在无水甲醇、无水乙醇、二氯甲烷、甲苯、DMF、四氢呋喃等溶剂中，在冰乙酸、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠等催化下回流反应制得schiff碱类化合物(4)； 

3.(3)和(4)在甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMSO等溶剂中，在催化剂如醋酸锌、醋酸铵、甲醇钠、氧化铅等存在下，-5～200℃反应制得(5)，(5)与磺酰氯在二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醇、乙腈等溶剂中，-10～120℃下反应制得(6)； 

4.(6)和(7)在吡啶、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠等缚酸剂存在下，在甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO等溶剂中，0～120℃反应制得(8)，再经酰化得目标化合物I。 

其中各取代基如上述所定义。 

将反应制得各种中间体或所得产物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸的溶液，制成药学上可接受的盐。 

具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚溶液至pH＝2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得其牛磺酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH＝1，制成硫酸盐，等等。 

再一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐。 

优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；并且所述药物组合物可以为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、 注射用冻干粉针或大输液。 

本发明化合物的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。 

此类化合物对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。 

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)，另一优选的范围为0.5％～70％。 

又一方面，本发明还提供上述化合物及其药学上可接受的盐在制备抗血小板聚集药物中的用途。 

与现有技术相比，本发明提供了一类具有式I结构的新型希夫碱化合物或其药学上可接受的盐，这类化合物及其盐对血小板聚集具有明显的抑制作用，可用作抗血栓药物中的活性成分。 

具体实施方式

下面结合具体的实施例进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制发明的范围。 

在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。所用试剂未标明来源、规格的均为市售分析纯或化学纯。 

所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(¹H NMR，¹³C NMR)，质谱(MS)等更进一步确证其结构。 

实施例1：2-羟基邻氯苯乙酸(2a)的制备 

向三口烧瓶中加入0.025mol邻氯苯甲醛，30mL三溴甲烷，适量氯化苄基三乙铵。搅拌均匀，升温至50℃搅拌15min，滴加含0.028mol氢氧化钾的水溶液，滴毕，继续反应8h，板层控制反应进度。反应完全后用1mol/L稀盐酸调pH约为3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，取乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤蒸干。残余物用硅胶柱层析分离得到2-羟基邻氯苯乙酸(2a)，白色粉末(HPLC：99.1％)，收率40.1％。Rf＝0.35[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝3∶1]。m.p.147.1～1148.3℃，EI-MS m/z(％)：186.0(M⁺)。 

实施例2：2-羟基邻乙氧基苯基乙酸(2b)的制备 

向三口烧瓶中加入0.025mol邻乙氧基苯甲醛，30mL三氯甲烷，适量四丁基溴化铵，搅拌均匀，升温至50℃搅拌15min，滴加含0.03mol碳酸钠的水溶液，滴毕，继续反应8h，硅胶板控制反应进程。反应完全后用1mol/L稀盐酸调pH约为3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，取乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。残余物用硅胶柱层析分离得到(2b)，白色粉末(HPLC：99.6％)，收率46.2％。Rf＝0.41[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝3∶1]。m.p.142.5～143.8℃，EI-MS m/z(％)：196.1(M⁺)。 

实施例3：2-羟基对氰基苯乙酸(2c)的制备 

向三口烧瓶中加入0.025mol对氰基苯甲醛，30mL三溴甲烷，适量三辛基甲基氯化铵，搅拌均匀，升温至70℃搅拌10min，滴加含0.028mol碳酸氢钠的水溶液，滴毕，继续反应5h，硅胶板控制反应进程。反应完全后用1mol/L稀盐酸调pH约为3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，取乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。残余物用硅胶柱层析分离得到(2c)，白色粉末(HPLC：98.8％)，收率47.8％。Rf＝0.40[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝3∶1]。m.p.112.0～113.4℃，EI-MS m/z(％)：177.0(M⁺)。 

用类似的方法制备2-羟基问硝基苯乙酸(2d)，黄色粉末(HPLC：98.2％)，收率63.8％。Rf＝0.38[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝3∶1]。m.p.175.4～176.8℃，EI-MS m/z(％)：197.0(M⁺)。 

2-羟基-2-(4-二甲氨基苯基)乙酸(2e)，白色粉末(HPLC：99.1％)，收率74.9％。Rf＝0.43[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝3∶1]。m.p.188.1～189.6℃，EI-MS m/z(％)：195.1(M⁺)。 

2-羟基对三氟甲基苯乙酸(2f)，白色粉末(HPLC：98.6％)，收率64.9％。Rf＝0.44[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝3∶1]。m.p.89.5～90.8℃，EI-MS m/z(％)：220.0(M⁺)。 

2-羟基-2-(3-苯氧基苯基)乙酸(2g)，白色粉末(HPLC：99.0％)，收率77.9％。Rf＝0.46[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝3∶1]。m.p.116.9～118.1℃，EI-MS m/z(％)：244.1(M⁺)。 

2-羟基对甲硫基苯基乙酸(2h)，浅黄色粉末(HPLC：99.1％)，收率53.5％。Rf＝0.41[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝3∶1]。m.p.184.2～185.9℃，EI-MS m/z(％)：198.0(M⁺)。 

实施例4：中间体2-羟基邻氯苯乙酸甲酯(3a)的制备 

向反应瓶中加入0.1mol a-羟基邻氯苯乙酸、20mL甲醇和3mL浓硫酸，加热回流2h。停止反应，蒸干过量的甲醇，向油状剩余物中加入100mL二氯甲烷和50mL 10％碳酸钾水溶液，取二氯甲烷层用150mL水洗涤3次，分液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得无色油状液体(3a)，HPLC：97.5％，收率89.0％。Rf＝0.47[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。 

用类似的方法制备2-羟基邻乙氧基苯基乙酸甲酯(3b)，HPLC：94.3％，收率94.8％。Rf＝0.51[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。 

2-羟基对氰基苯乙酸甲酯(3c)，HPLC：91.4％，收率93.6％。Rf＝0.50[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。 

2-羟基问硝基苯乙酸甲酯(3d)，HPLC：85.6％，收率95.9％。Rf＝0.47[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。 

2-羟基-2-(4-二甲氨基苯基)乙酸甲酯(3e)，HPLC：90.4％，收率93.1％。Rf＝0.53[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。 

2-羟基对三氟甲基苯乙酸甲酯(3f)，HPLC：91.6％，收率98.4％。Rf＝0.55[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。 

2-羟基-2-(3-苯氧基苯基)乙酸甲酯(3g)，HPLC：85.5％，收率90.9％。Rf＝0.54[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。 

2-羟基对甲硫基苯基乙酸甲酯(3h)，HPLC：93.0％，收率97.1％。Rf＝0.51[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。 

实施例5：中间体丙醛腙(4a)的制备 

取0.02mol的水合肼溶于30mL无水乙醇中，在不断搅拌下滴加3滴乙酸，于60℃下加入含0.02mol丙醛的乙醇溶液，回流反应4h。冷却，抽滤，滤饼先用无水乙醇洗涤，真空干燥得黄色固体，HPLC：96.2％，收率64.0％。Rf＝0.72[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]。 

实施例6：中间体3-戊酮腙(4b)的制备 

取0.02mol的水合肼溶于30mL无水甲醇中，在不断搅拌下滴加10％氢氧化钠溶液至pH约为9～10，升温回流缓慢加入含0.05mol 3-戊酮的甲醇溶液，继续反应5h。反应完毕，冷却，加入适量水析出固体，过滤，无水乙醇重结晶得亮黄色晶体(4b)，HPLC：98.6％，收率57.4％。Rf＝0.68[单点，展开剂：v(石 油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]。 

实施例7：中间体对三氟甲基苯乙酮腙(4c)的制备 

取0.02mol的水合肼溶于30mL无水甲醇中，在不断搅拌下滴加几滴三乙胺至pH约为7～8，60℃下缓慢加入含0.04mol对三氟甲基苯甲醛的甲醇溶液，加热回流反应10h。冷却，蒸干溶剂，无水乙醇重结晶得黄色晶体(4c)，HPLC：98.7％，收率71.4％。Rf＝0.53[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]。 

实施例8：中间体邻氯苯甲醛腙(4d)的制备 

将0.01mol水合肼，0.01mol邻氯苯甲醛和3mL醋酸加到10mL烧瓶中，然后将混合物放入微波炉中，在微波辐射(500W)下反应3～6min，TLC监测反应过程，停止反应，冷却至室温，抽滤，滤饼用DMF和乙醇的混合溶液重结晶，得浅黄色晶体，HPLC：99.1％，收率85.0％。Rf＝0.55[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]。 

用类似的方法制备4-甲氧基苯丙酮腙(4e)，HPLC：98.8％，收率76.1％。Rf＝0.49[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]。 

3-溴-1，1-二苯丙酮腙(4f)，HPLC：90.0％，收率69.2％。Rf＝0.63[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]。 

对羟基苯乙酮腙(4g)，HPLC：98.5％，收率63.4％。Rf＝0.45[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]。 

对硝基苯乙酮腙(4h)，HPLC：97.9％，收率73.1％。Rf＝0.47[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]。 

实施例9：中间体丙醛-(2-羟基-2-(2-氯苯基)乙酰)腙(5a)的制备 

将含0.02mol(4a)的乙醇溶液加到250mL反应瓶中，在恒定温度下滴加含0.02mol(3a)的乙醇溶液，并加入30％的甲醇钠催化反应，滴加完毕后改成蒸馏装置，蒸除反应生成的甲醇，提高反应温度，TLC检测至反应完全。降至室温，加浓硫酸中和甲醇钠，蒸除溶剂，过硅胶柱分离得白色粉末(5a)，HPLC：99.2％，收率78.1％。Rf＝0.61[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶1]。 

实施例10：中间体3-戊酮-(2-羟基-2-(2-乙氧基苯基)乙酰)腙(5b)的制备 

将0.02mol(4b)的甲苯溶液加到250mL的反应瓶中，在恒定温度下滴加中间体(3b)，在微波炉中火600w条件下反应30min，硅胶柱分离得黄色粉末(5b)，HPLC：99.8％，收率53.4％。Rf＝0.53[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶1]。 

实施例11：中间体4-三氟甲基苯乙酮-(2-羟基-2-(4-氰基苯基)乙酰)腙(5c)的制备 

将含0.02mol(4c)的DMF溶液加到250mL的反应瓶中，加入适量Pb0，在恒定温度下滴加中间体(3c)，滴加完毕后改成蒸馏装置，将反应生成的甲醇蒸出，提高反应温度回流，TLC检测至反应完全。冷至室温抽滤，蒸除溶剂，硅胶柱分离得白色粉末(5c)，HPLC：99.5％，收率72.3％。Rf＝0.49[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶1]。 

类似的方法制备2-氯苯甲醛-(2-羟基-2-(3-硝基苯基)乙酰)腙(5d)，HPLC：98.3％，收率59.1％。Rf＝0.60[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶1]。 

4-甲氧基苯丙酮-(2-羟基-2-(4-二甲氨基苯基)乙酰)腙(5e)，HPLC：99.0％，收率79.6％。Rf＝0.58[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶1]。 

3-溴-1，1-二苯丙酮-(2-羟基对三氟甲基苯基乙酰基)腙(5f)，HPLC：99.2％，收率69.0％。Rf＝0.64[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶1]。 

4-羟基苯乙酮-(2-羟基-2-(3-苯氧基苯基)乙酰)腙(5g)，HPLC：98.7％，收率73.0％。Rf＝0.69[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶1]。 

4硝基苯乙酮(2羟基2(4甲硫基苯基)乙酰)腙(5h)，HPLC：99.5％，收率69.2％。Rf＝0.61[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶1]。 

实施例12：中间体丙醛-(2-苯磺酸酯基-2-(2-氯苯基)乙酰)腙(6a)的制备 

向三口瓶中依次加入(5a)0.1mol、二氯甲烷40mL、三乙胺0.2mol，然后加入盐酸三甲胺0.08mol，在氮气保护下降温至0℃，搅拌下滴加苯磺酰氯0.03mol，4h后，去掉氮气保护，加浓盐酸调pH约为7，然后倒入100mL水中，充分搅拌后，用100mL二氯甲烷分3次萃取，取有机层蒸干的浅黄色油状液体(6a)，收率78.1％。 

实施例13：中间体3-戊酮-(2-甲磺酸酯基-2-(2-乙氧基苯基)乙酰)腙(6b) 

向三口瓶中依次加入(5b)0.1mol、三乙胺0.2mol、盐酸三甲胺0.08mol，然后加入甲苯40mL，在氮气保护下降温至0℃，搅拌下滴加甲磺酰氯0.03mol，4h后，去掉氮气保护，加浓盐酸调pH约为7，倒入100mL水中，充分搅拌后，用100mL二氯甲烷分3次萃取，取有机层蒸干得黄色油状液体(6b)，收率69.9％。 

用类似的方法制备4-三氟甲基苯乙酮-(2-苯磺酸酯基-2-(4-氰基苯基)乙酰)腙(6c)，得黄色油状液体，收率73.9％。 

2-氯苯甲醛-(2-苯磺酸酯基-2-(3-硝基苯基)乙酰)腙(6d)，得棕黄色油状液体，收率60.3％。 

4-甲氧基苯丙酮-(2-苯磺酸酯基-2-(4-二甲氨基苯基)乙酰)腙(6e)，得黄色油状液体，收率65.8％。 

3-溴-1，1-二苯丙酮-(2-苯磺酸酯基对三氟甲基苯基乙酰基)腙(6f)，得浅黄色油状液体，收率74.6％。 

4-羟基苯乙酮-(2-苯磺酸酯基-2-(3-苯氧基苯基)乙酰)腙(6g)，得浅黄色油状液体，收率70.0％。 

4-硝基苯乙酮-(2-苯磺酸酯基-2-(4-甲硫基苯基)乙酰)腙(6h)，得黄色油状液体，收率73.2％。 

实施例14：中间体丙醛-(2-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮)-2-(2-氯苯基)乙酰)腙(8a)的制备 

氮气保护下，将0.1mol(7)溶于50mL乙腈中，加入19.8g(0.20mol)三乙胺，加热至40℃，滴加0.11mol(6a)，保温反应3h，板层控制反应完毕，过滤除去不溶物，蒸干得棕色油状物，异丙醇重结晶得(8a)，浅黄色粉末，HPLC：98.0％，收率61.2％。Rf＝0.29[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]，EI-MS m/z(％)：377.1(M⁺)。 

实施例15：3-戊酮-(2-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮)-2-(2-乙氧基苯基)乙酰)腙(8b)的制备 

氮气保护下，将0.1mol(7)加到250mL反应瓶中，用65mL甲苯将其分散，搅拌下冷却至10℃，加入吡啶0.3mol。将0.11mol(6b)分批加入反应体系中，加毕升温至95℃继续反应2.5h(板层显示反应完全)。用3×50mL水洗涤反应液，分取甲苯层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，硅胶柱分离即得黄色油状产物(8b)，HPLC：99.3％，收率59.4％。Rf＝0.32[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]，EI-MS m/z(％)：415.1(M⁺)。 

实施例16：4-三氟甲基苯乙酮-(2-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮)-2-(4-氰基苯基)乙酰)腙(8c)的制备 

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入(7)0.02mol，用80mL二氯甲烷将其分散，搅拌下冷却至0℃，加入三乙胺0.04mol。将(6c)分批加入反应体系中，加毕升温至回流继续反应5h(板层显示反应完全)。用3×80mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得淡黄色固体产物(8c)，HPLC：99.1％，收率76.3％。Rf＝0.37[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]，EI-MS m/z(％)：498.1(M⁺)。 

用类似的方法制备2-氯苯甲醛-(2-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮)-2-(3-硝基苯基)乙酰基)腙(8d)，HPLC：99.1％，收率68.2％。Rf＝0.43[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]，EI-MS m/z(％)：470.1(M⁺)。 

4-甲氧基苯丙酮-(2-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮)-2-(4-二甲氨基苯基)乙酰基)腙(8e)，HPLC：94.3％，收率70.5％。Rf＝0.40[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]，EI-MS m/z(％)：492.2(M⁺)。 

3-溴-1，1-二苯丙酮-(2-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮)-2-对三氟甲基苯基乙酰基)腙(8f)，HPLC：92.5％，收率73.9％。Rf＝0.41[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]，EI-MS m/z(％)：641.1(M⁺)。 

4-羟基苯乙酮-(2-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮)-2-(3-苯氧基苯基)乙酰基)腙(8g)，HPLC：96.8％，收率65.1％。Rf＝0.36[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]，EI-MS m/z(％)：513.1(M⁺)。 

4-硝基苯乙酮-(2-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮)-2-(4-甲硫基苯基)乙酰基)腙(8h)，HPLC：96.8％，收率74.6％。Rf＝0.37[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1]，EI-MS m/z(％)：496.1(M⁺)。 

实施例17：丙醛-(2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2-邻氯苯基乙酰基)腙(I-1) 

将0.01mol(8a)溶于30mL DMF和0.012mol乙酸酐的混合物中，0℃搅拌下加入0.011mol氢钠，室温下搅拌1h，板层控制反应完全，将反应液倒入冰水中用乙酸乙酯(30×3)萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗涤3次，干燥，过滤，蒸干，用乙醚研磨后结晶得类白色固体I-1(HPLC：99.2％)，收率57％。Rf＝0.57[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。m.p.98.5～99.8℃，EI-MS m/z(％)：419.1(M⁺)。 

实施例18：3-戊酮-(2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2-(2-乙氧基苯基)乙酰基)腙(I-2) 

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入0.01mol(8b)，用15mL三氯甲烷将其溶解，搅拌下加入三乙胺3.0g。将反应体系冷却至-30℃，将0.78g乙酰氯分批加入反应体系。加完，于10℃下继续搅拌反应2.5h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，柱分离，即得I-2白色固体产物(HPLC：99.8％)，收率63.2％。Rf＝0.60[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。m.p.113.0～114.4℃，EI-MS m/z(％)：457.2(M⁺)。 

用类似的方法制备4-三氟甲基苯乙酮-(2-(2-(丙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2-对氰基苯基乙酰基)腙(I-3)，HPLC：99.5％，收率77.8％。Rf＝0.62[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。m.p.84.6～85.8℃，EI-MS m/z(％)：540.1(M⁺)。 

2-氯苯甲醛-(2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2-(3-硝基苯基)乙酰基)腙(I -4)，HPLC：98.8％，收率80.6％。Rf＝0.61[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。m.p.138.5～139.9℃，EI-MS m/z(％)：512.1(M⁺)。 

4-甲氧基苯丙酮-(2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2-(4-二甲氨基苯基)乙酰基)腙(I-5)，HPLC：99.0％，收率73.2％。Rf＝0.55[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。m.p.155.3～157.0℃，EI-MS m/z(％)：534.2(M⁺)。 

3-溴-1，1-二苯丙酮-(2-(2-(丙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2-对三氟甲基苯基乙酰基)腙(I-6)，HPLC：99.3％，收率69.0％。Rf＝0.68[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。m.p.149.3～151.2℃，EI-MS m/z(％)：683.1(M⁺)。 

4-羟基苯乙酮-(2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2-(3-苯氧基苯基)乙酰基)腙(I-7)，HPLC：99.0％，收率70.5％。Rf＝0.50[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。m.p.178.4～180.0℃，EI-MS m/z(％)：555.2(M⁺)。 

4-硝基苯乙酮-(2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2-(4-甲硫基苯基)乙酰基)腙(I-8)，HPLC：99.7％，收率72.4％。Rf＝0.53[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。m.p.167.2～168.6℃，EI-MS m/z(％)：538.1(M⁺)。 

实施例19：化合物I-3成盐酸盐 

取I-3固体产物2.0g，溶于10mL无水乙醚。冰水浴冷却至0℃，滴加15％盐酸乙醚溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体。 

实施例20：化合物I-5成牛磺酸盐 

取I-5固体产物2.0g，溶于15mL无水乙醇。加热至回流后加入等摩尔牛磺酸，继续于回流下搅拌反应约3h。反应完毕，于室温下静置24h。过滤，得浅黄色固体。 

实施例21：化合物I-7成硫酸盐 

取I-7固体产物2.5g，溶于20mL无水甲醇。冰水浴冷却至5℃，滴加浓硫酸溶液至pH为1，继续于冰水浴下搅拌约0.5h。过滤，得浅黄色固体。 

实施例22：本发明的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，在抗血小板聚集方面有明显的效用。 

现通过以下药理实验说明： 

对大鼠血小板聚集抑制作用实验： 

1、实验药物与试剂： 

化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、硫酸氢氯吡格雷(均由发明人合成)。 

ADP：SIGMA公司产品。 

羧甲基纤维素钠800-1200：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20051103。 

2、实验动物： 

Wistar大鼠：SPF级，雄性，中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号SCXK(京)2005-0013。 

3、实验仪器： 

PAM-3型双通道血小板聚集仪：江苏省丹阳无线电厂产品。 

4、实验方法与结果： 

选用健康雄性Wistar大鼠，体重200～250g，随机分组，设正常对照组进行实验。化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、氯吡格雷，剂量设置为10mg/kg。采用灌胃给药，给药容积均为10mL/kg·bw，正常对照组给予等量0.5％CMC-Na，给药后2h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥钠(1mL/kg)麻醉，腹主动脉采血，用3.8％枸橼酸钠抗凝，分别制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，在PAM-3型双通道血小板聚集仪测定ADP(终浓度：1.08μM)诱导的血小板最大聚集百分率。结果见下表。 

化合物对ADP诱导的血小板聚集的影响 

由表可见，与正常对照组相比，本发明的化合物有明显的抗ADP诱导的血小板聚集作用，具有进一步深入研究价值。 

为了更充分地说明本发明的希夫碱类化合物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例17～21中所描述的化合物。 

实施例23：胶囊剂 

用下述成分制备硬明胶胶囊： 

用量/囊 

化合物I-1                75mg 

预胶化淀粉               100mg 

泊洛沙姆                 4mg 

羧甲基淀粉钠             10mg 

硬脂酸镁                 20mg 

10％聚维酮乙醇溶液       适量 

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混匀，过60目筛三次，加适量10％聚维酮乙醇(95％)溶液制软材，过18目筛制粒，40℃干燥，过16目筛整粒，填充入硬明胶胶囊中。 

实施例24：片剂 

用下述成分制备片剂： 

                         用量/片 

化合物I-3的盐酸盐        75mg 

淀粉                     45mg 

微晶纤维素               40mg 

羧甲基淀粉钠盐           4.5mg 

硬脂酸镁                 1mg 

滑石粉                   1mg 

泊洛沙姆                 3mg 

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。 

实施例25：注射剂 

注射液的制备： 

化合物I-5的牛磺酸盐      45mg 

丙二醇                   100mg 

聚山梨酯80               适量 

蒸馏水                   300mL 

制备方法：取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。 

实施例26：粉剂 

注射用冻干粉的制备： 

化合物I-7的硫酸盐                50mg 

药用碱                           0.1-7.0％ 

甘露醇                           55-80％ 

制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4～8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。 

Claims (10)

1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹，R²独立地为

1）氢、被卤素取代的C₁-C₆直链或支链烷基；

2）卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷氧基、苯氧基、甲硫基；

R³为取代的亚胺基，其取代基为

1）氢、被卤素取代的C₁-C₆直链或支链烷基；

2）苯基，该苯基被下列一个或多个基团取代：被卤素取代的C₁-C₆直链或支链烷基、卤素、羟基、硝基、C₁-C₄烷氧基；

R⁴为氢、C₁-C₆直链或支链烷基。

2.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹，R²独立地为氢、三氟甲基、氟、氯、溴、二甲氨基、苯氧基、硝基、氰基、甲硫基；R³为取代的亚胺基，其取代基为：氢、甲基、乙基、丙基、溴代亚甲基、氯代苯基、溴代苯基、三氟甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、乙氧基取代苯基、羟基取代苯基、硝基取代苯基；R⁴为氢、甲基、乙基、丙基。

3.如下式所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自：

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐为式I所示的化合物与无机酸和/或有机酸所成的盐。

5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐。

6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其为分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。

9.如权利要求1-4中任一项的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗血小板聚集药物方面的应用。

10.如权利要求9所述的应用，在用于制备治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌缺血药物方面的用途。