TWI394753B - 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體 - Google Patents

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TWI394753B
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Masashi Ishigami
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

新穎替妥牟拉(tetomilast)晶體
本發明係有關新穎替妥牟拉(tetomilast)晶體。
2-(3,4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑(或6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)為已知化合物。此化合物被命名為替妥牟拉(tetomilast)。此替妥牟拉具有活性氧抑制作用、細胞介素產生抑制作用、黏著抑制作用等、且其用於治療潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、氣喘等(JP-A-5-51318([0015]段，實例371)和JP-A-10-152437([0024]和[0029]段)。此外，替妥牟拉也可用作慢性阻塞性肺臟疾病之治療劑(JP-A-2003-104890)。再者，該替妥牟拉晶體對熱及水分穩定，且從錠劑的崩解性質和溶解性質之觀點是優異的。
根據JP-A-5-51318的實例371，無水替妥牟拉晶體(後文稱為"無水替妥牟拉B型晶體")係，例如，藉由使3,4-二乙氧硫基苯甲醯胺與2-(2-氯乙醯基)-6-吡啶羧酸反應和接著從乙醇再結晶所得之替妥牟拉粗產物而製備。
而且，根據藥物化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry,1995,38，第353-358頁)，該無水替妥牟拉B型晶體係藉由使3,4-二乙氧基硫代苯甲醯胺與2-(2-溴乙醯基)-6-吡啶羧酸反應，接著水解所得之6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯，和接著從乙酸乙酯再結晶所 得之替妥牟拉粗產物而加以製備。
然而，因為無水替妥牟拉B型晶體具有造成阻塞之性質，如果該無水替妥牟拉B型晶體藉由習知再結晶方法製備時，則過濾期間操作效率顯著變差。因此，工業上難以以大體積生產無水替妥牟拉B型晶體。因此，強烈地需要發展從工業大量生產之觀點是有利的新穎替妥牟拉晶體。
 發明之揭示
本發明之主要目的為提供工業上以大體積生產之新穎替妥牟拉晶體。
本發明人已針對達成前述目的進行密集的研究。結果，發明人發現工業上可以大體積生產、可藉由在水性溶劑中攪拌無水替妥牟拉B型晶體獲得新穎替妥牟拉晶體，且上述替妥牟拉晶體使用適當溶劑進一步再結晶，或在其懸浮於特定溶劑期間進一步加熱，以獲得一具有各種物理性質之替妥牟拉晶體。根據這些發現完成本發明。
也就是說，本發明係有關下列替妥牟拉晶體和醫藥組成物：
1.一種替妥牟拉水合物晶體，其係具有實質上與圖2中所顯示的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。
2.一種無水替妥牟拉A型晶體，其係具有實質上與圖4中所顯示的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。
3.一種無水替妥牟拉C型晶體，其係具有實質上與圖8中所顯示的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。
4.一種替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體，其係具有實質上與圖10中所顯示的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。
5.一種第2項中所述之無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體組成之混合物。
6.一種醫藥組成物，其係包含選自由替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉A型晶體、無水替妥牟拉C型晶體、和替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體組成的群組之至少一種類型的替妥牟拉晶體。
7.根據第6項之醫藥組成物，其為一種用於預防及/或治療胃腸道潰瘍之藥劑、一種用於預防及/或治療心肌缺血疾病之藥劑、一種用於預防及/或治療腦血管疾病之藥劑、一種用於由移植、微循環衰竭等所引起的失調症之肝臟和腎臟功能改良劑，或一種用於預防及/或治療白塞氏症(Behcet’s disease)、皮膚血管炎、潰瘍性結腸炎、惡性風濕症、關節炎、動脈硬化或糖尿病之藥劑。
8.根據第6項之醫藥組成物，其為一種用於預防及/或治療慢性風濕性關節炎、內毒素休克、ARDS、熱灼傷、氣喘、慢性心臟衰竭、心肌梗塞、病毒性心肌炎之藥劑，或一種用於預防及/或治療缺血再灌注異常、從SIRS(全身性發炎反應症候群)轉變成器官衰竭、多重器官衰竭、發炎性腸道疾病、自體免疫疾病、轉移、移植期間發生之免疫排斥、單株B細胞異常、多株B細胞異常、心房黏液瘤、Castleman氏症候群、原發性腎小球腎炎、腎膈細胞增生型腎炎、癌症惡病質、Lennert氏淋巴瘤、牛皮癬、異位性皮膚炎、由於AIDS所發展之Kaposi氏肉瘤、停經後骨質疏鬆症、敗血症、發炎性疾病或慢性阻塞性肺病之藥劑。
根據第8項之醫藥組成物，其中發炎性腸道疾病為潰瘍性結腸炎或克隆氏症(Crohn’s disease)。
根據第8項之醫藥組成物，其為一種用於預防及/或治療慢性阻塞性肺病之藥劑。
一種製備替妥牟拉水合物之方法，其特徵在於其包含在水性溶劑中攪拌無水替妥牟拉B型晶體。
一種製備無水替妥牟拉A型晶體之方法，其特徵在於其包含從藉由將無水替妥牟拉B型晶體溶解在溶劑中而形成之溶液的再結晶作用。
根據第12項之方法，其中溶劑為乙醇、丙酮、或丙酮-水(其中丙酮含量為40%或更多)。
一種製備無水替妥牟拉A型晶體之方法，其特徵在於其包含從藉由將選自由替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉C型晶體、和替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體組成之群組的至少一種類型之替妥牟拉晶體溶解在溶劑中而形成之溶液的再結晶作用。
15.根據第14項之方法，其中溶劑為一種由水，和選自由甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃組成之群組的至少一種有機溶劑之混合溶劑。
16.一種製備無水替妥牟拉C型晶體之方法，其特徵在於其包含從藉由將無水替妥牟拉B型晶體溶解在溶劑中而形成之溶液的再結晶作用。
17.根據第16項之方法，其中溶劑為甲醇或乙醇。
18.一種無水替妥牟拉C型晶體之製備方法，其特徵在於其包含從藉由將選自由替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉A型晶體、和替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體組成之群組的至少一種類型之替妥牟拉晶體溶解在溶劑中而形成之溶液的再結晶作用。
19.根據第18項之製備方法，其中溶劑為甲醇或乙醇。
20.一種製備替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體之方法，其特徵在於其包含從藉由將無水替妥牟拉B型晶體溶解在乙腈而形成之溶液的再結晶作用。
21.一種製備無水替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體之方法，其特徵在於其包含從藉由將選自由替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉A型晶體、和無水替妥牟拉C型晶體組成之群組的至少一種類型之替妥牟拉晶體溶解在溶劑中而形成之溶液的再結晶作用。
22.一種製備由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物之方法，其特徵在於其包含從藉由將無水替妥牟拉B型晶體溶解在溶劑中而形成之溶液的再結晶作用。
23.根據第22項之方法，其中溶劑為丙酮－水(其中丙酮含量為40體積%至95體積%)。
24.一種製備由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物之方法，其特徵在於其包含從藉由將選自由替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉A型晶體、替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體、和無水替妥牟拉C型晶體組成之群組的至少一種類型之替妥牟拉晶體溶解在溶劑中而形成之溶液的再結晶作用。
25.根據第24項之方法，其中溶劑為丙酮－水(其中丙酮含量為40體積%至95體積%)。
在本發明中，名稱"新穎替妥牟拉晶體"用以表示替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉A型晶體、無水替妥牟拉C型晶體、替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體、和無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體之混合物。
此外，在本發明中，名稱"替妥牟拉晶體"用以簡單表示該新穎替妥牟拉晶體和稱為替妥牟拉晶體之無水替妥牟拉B型晶體的通用名稱。
實施本發明的最佳態樣 替妥牟拉水合物晶體
本發明之替妥牟拉水合物晶體包括0.5至3水合物晶體。本發明之替妥牟拉水合物晶體中，一水合物晶體具有下列(1)至(3)中所述之物理化學性質：(1)一水合物晶體具有實質上與圖1中所顯示的熱重分析法/微差熱分析法(升溫速率/分鐘)吸熱曲線相同之吸熱曲線。明確地說，該一水合物晶體其特徵在於其具有在189℃附近之吸熱峰和在附近102℃之寬峰。
(2)一水合物晶體具有實質上與圖2中所顯示的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。明確地說，其具有於2 θ＝10.6°、12.9°、21.1°、22.3°、和25.0°的特徵峰。
(3)一水合物晶體在IR(KBr)光譜中於3516、3433、1742、1709、1587、1472、1267、1143、1040、758、和716公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
製備替妥牟拉水合物晶體之方法
本發明之替妥牟拉水合物晶體可藉由在水性溶劑中攪拌已知的無水替妥牟拉B型晶體或藉由下述方法獲得之無水替妥牟拉B型晶體而獲得。
該水性溶劑為一種藉由混合有機溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、或乙基甲基酮，與水獲得之混合溶劑。該混合溶劑的例子可包括甲醇－水(10體積%至80體積%的甲醇含量)、乙醇－水(10體積%至70體積%的乙醇含量)、異丙醇－水(10體積%至60體積%的異丙醇含量)、丙酮－水(10體積%至80體積%的丙酮含量)、和乙基甲基酮－水(10體積%至80體積%的乙基甲基酮含量)。這些之中，丙酮－水(10體積%至60體積%的丙酮含量)和乙基甲基酮－水(10%至60體積%的乙基甲基酮含量)為特佳。丙酮－水(35%體積至55體積%的丙酮含量)為更佳。
不限制所使用之水性溶劑的量。其使用於至少10毫升之量，且較佳地介於10和50毫升之間，相對於1克的無水替妥牟拉B型晶體。
攪拌溫度沒有被特別限制。其較佳為介於大約10℃和35℃之間，且更佳地介於大約20℃和30℃之間。攪拌時間較佳為介於大約5分鐘和3小時之間、和更佳地介於大約30和90分鐘之間。
除此之外，當替妥牟拉水合物晶體從無水替妥牟拉B型晶體製備時，較佳係使以前述方法分開地製備的替妥牟拉水合物晶體以晶種存在於懸浮液中。
加入晶種之時間沒有被特別限制。較佳係在攪拌之前或期間加入該晶種。
所得之替妥牟拉水合物晶體可藉由單離操作分離例如過濾、濃縮、或萃取分離。而且，分離之後，所分離之晶體可藉由已知方法進行乾燥處理。此外，晶體可藉由已知純化操作純化。
如此所得之替妥牟拉水合物晶體具有95%或更高之純度，且其可使用普通壓碎機(例如，霧化器)壓碎。因此，可獲得具有介於10和50微米之間的平均粒徑和80微米或更小之90%累積粒徑(其適合於調配)之替妥牟拉壓碎產物。
無水替妥牟拉B型晶體
無水替妥牟拉B型晶體具有下列(4)至(6)中所述之物理化學性質：(4)無水替妥牟拉B型晶體具有實質上與圖5中所顯示的熱重分析法/微差熱分析法(升溫速率/分鐘)吸熱曲線相同之吸熱曲線。明確地說，該無水替妥牟拉B型晶體之特徵在於其具有在177℃附近和在188℃附近之吸熱峰。
(5)無水替妥牟拉B型晶體具有實質上與圖6中所顯示的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。明確地說，其具有於2 θ＝4.1°、8.1°、11.9°、16.1°、和24.2°的特徵峰。
(6)無水替妥牟拉B型晶體在IR(KBr)光譜中於3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、762、和706公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
無水替妥牟拉B型晶體可藉由JP－A－5－51318或藥物化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry,1995,38,第353－358頁)中所述之方法製備。
而且，無水替妥牟拉B型晶體可藉由在加熱至回流下攪拌期間將新穎替妥牟拉晶體完全溶解在溶劑中，和然後使所得之溶液靜置以冷卻而獲得。在此，該新穎替妥牟拉晶體可各別地使用或以由二或更多種類型所組成之混合物使用。
溶劑的例子可包括異丙醇、乙酸乙酯、及其混合溶劑。
所使用之溶劑的量沒有被特別限制，只要其在加熱至回流下攪拌期間能夠完全地溶解新穎替妥牟拉晶體。在異丙醇之情形中，所使用之量較佳為介於70和600毫升之間，相對於1克的新穎替妥牟拉晶體。在乙酸乙酯之情形中，較佳為介於30和300毫升之間，相對於1克的新穎替妥牟拉晶體。當使用由異丙醇和乙酸乙酯所組成之混合溶劑時，異丙醇與乙酸乙酯混合於任何所給予之比例，且所使用之該混合溶劑的量可被調整以便在加熱至回流下攪拌期間完全地溶解新穎替妥牟拉晶體。
經約5分鐘至1小時將所得之溶液冷卻至大約30℃，或自然地冷卻，以獲得無水替妥牟拉B型晶體。進一步地，懸浮液被靜置冷卻之後，可於10℃或更低的溫度，且較佳地在介於大約0℃和10℃℃之間的溫度下被冷卻。藉此操作，以高產率獲得無水替妥牟拉B型晶體。
此外，該無水替妥牟拉B型晶體也藉由使鹼性化合物作用於新穎替妥牟拉晶體以形成鹽類，將該鹽類溶解在適當的水性溶劑中，和接著將適當酸加至所得之溶液中而獲得。
鹼性化合物的例子可包括碳酸鹽、鹼金屬氫氧化物、和鹼土金屬氫氧化物。這些之中，鹼金屬氫氧化物為特佳。碳酸鹽的例子可包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、和碳酸氫碳酸鉀。鹼金屬氫氧化物的例子可包括氫氧化鈉和氫氧化鉀。鹼土金屬氫氧化物的例子可包括氫氧化鈣、氫氧化鋇、和氫氧化鎂。這些化合物係各別地使用或以由二或更多種類型所組成之混合物使用。這些之中，氫氧化鉀和氫氧化鈉為特佳。
鹼性化合物的添加量沒有被特別限制。其通常為1當量或更大，且較佳地介於大約1和1.5當量之間，相對於1當量的欲處理之新穎替妥牟拉晶體。
上述酸的例子可包括無機酸類例如鹽酸、硫酸、和氫溴酸。
酸的添加量通常為1當量(中和量)或更大，且較佳地介於大約1和1.5當量之間，相對於所使用之上述鹼性化合物。
在此所使用之水性溶劑的例子可包括該等如上述製備替妥牟拉水合物晶體之方法中者。其中，丙酮－水(30%體積至70體積%的丙酮含量)係特別佳的。
不限制所使用之水性溶劑的量。其為5毫升或更大，較佳地介於5和300毫升之間，且更佳地介於30和70毫升之間，相對於1克的新穎替妥牟拉晶體。
當加酸時，溶液的溫度較佳為介於10℃和30℃之間。
藉由加酸將溶液轉化成懸浮液。因此，於10℃或更低，且較佳地在介於0℃和10℃之間的溫度下冷卻該懸浮液，以有效率地萃取無水替妥牟拉B型晶體。
除此之外，這些方法被應用於無水替妥牟拉B型晶體，獲得具有高純度的無水替妥牟拉B型晶體。
無水替妥牟拉A型晶體
無水替妥牟拉A型晶體具有下列(7)至(9)中所述之物理化學性質：(7)無水替妥牟拉A型晶體具有實質上與圖3中所顯示的熱重分析法/微差熱分析法(升溫速率/分鐘)吸熱曲線相同之吸熱曲線。明確地說，該無水替妥牟拉A型晶體其特徵在於其具有在188℃附近之吸熱峰。
(8)無水替妥牟拉A型晶體具有實質上與圖4中所顯示的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。明確地說，其具有於2 θ＝10.5°、13.1°、18.4°、21.9°和25.8°的特徵峰。
(9)無水替妥牟拉A型晶體在IR(KBr)光譜中於3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、758、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
製備無水替妥牟拉A型晶體之方法
無水替妥牟拉A型晶體係可藉由從藉由將已知無水替妥牟拉B型晶體或藉由前述方法獲得之無水替妥牟拉B型晶體溶解在適當溶劑中而獲得之溶液的再結晶作用而獲得。
可使用於此處之上述溶劑的例子可包括乙醇、丙酮和丙酮－水(40體積%或更高的丙酮含量)。這些之中，丙酮和丙酮－水(40體積%或更高的丙酮含量)為特佳。
所使用的溶劑之量沒有被特別限制，只要其在加熱至回流下攪拌期間能夠完全地溶解無水替妥牟拉B型晶體。在乙醇之情形中，所使用的量較佳為介於70和400毫升之間，相對於1克之無水替妥牟拉B型晶體。在丙酮之情形中，其較佳為介於30和120毫升之間，相對於1克之上述無水替妥牟拉B型晶體。在丙酮－水(40體積%至80體積%的丙酮含量)之情形中，其較佳為介於30和500毫升之間，相對於1克之上述無水替妥牟拉B型晶體。
將該無水替妥牟拉B型晶體較佳地在加熱至回流下攪拌期間溶解在溶劑中。當時，加熱溫度沒有被特別限制。其一般為介於大約40℃和85℃之間，且較佳地介於大約55℃和80℃之間。
在該溶解之後，降低所得之溶液的溫度，以結晶本發明之無水替妥牟拉A型晶體。
降溫速率沒有被特別限制。當使用乙醇作為溶劑時，例如，降溫速率較佳為0.8℃/分鐘或更少。除此之外，當使用丙酮－水(40體積%或更高的丙酮含量)作為溶劑時，降溫速率較佳為0.4℃/分鐘或更少。藉由將降溫速率設定在該範圍內，可更有效率地獲得本發明之無水替妥牟拉A型晶體。
當使用丙酮－水(40體積%或更高的丙酮含量)作為溶劑時，將前述溶液維持於40℃至50℃經60分鐘或更長，且然後將其冷卻，以結晶無水替妥牟拉A型晶體。前述冷卻期間的降溫速率不特別地影響無水替妥牟拉A型晶體的結晶。
除此之外，該降溫期間，而溫度被維持在幾種溫度範圍例如40℃至50℃、30℃至40℃、15℃至25℃、或0℃至10℃，攪拌溶液大約30分鐘至5小時，以便可以逐步方式降低溫度。在此逐步降溫方法中，在介於40℃和50℃之間的溫度下，可加入無水替妥牟拉A型晶體(其已分開製備)作為晶種。
而且，該無水替妥牟拉A型晶體係藉由使用新穎替妥牟拉晶體(排除無水替妥牟拉A型晶體)代替已知的無水替妥牟拉B型晶體、和從將上述新穎替妥牟拉晶體溶解在適當溶劑中而形成之溶液再結晶而製備。
明確地說，無水替妥牟拉A型晶體係藉由從藉由將選自由替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉C型晶體、和替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體組成之群組的至少一種類型之替妥牟拉晶體溶解在溶劑中而形成之溶液的再結晶作用而加以製備。在此，新穎替妥牟拉晶體係各別地使用或由二或更多種類型所組成之混合物使用。
該無水替妥牟拉A型晶體也可藉由將已知的無水替妥牟拉B型晶體或新穎替妥牟拉晶體(排除無水替妥牟拉A型晶體)懸浮在水性溶劑(90體積%或更少的水含量)中、和接著攪拌懸浮液而加以製備。
可使用於此處之水性溶劑的例子可包括藉由混合具有與水之高相容性的有機溶劑(例如甲醇、乙醇、丙酮、或四氫呋喃)與水所形成之混合溶劑。
明確地說，可使用作為混合溶劑之水性溶劑係由水、和至少一種選自由甲醇、乙醇、丙酮、和四氫呋喃所組成之有機溶劑所組成。特別地，丙酮－水(30體積%至60體積%的丙酮含量)較佳作為該水性溶劑。
在攪拌期間懸浮液的溫度沒有被特別限制。其一般為介於0℃和65℃之間，且較佳地介於10℃和60℃之間。
攪拌時間一般為介於10分鐘和48小時之間，且較佳地介於10分鐘和3小時之間。
除此之外，這些方法應用於無水替妥牟拉A型晶體，以獲得具有高純度的無水替妥牟拉A型晶體。
所得之無水替妥牟拉A型晶體可藉由單離操作例如過濾、濃縮、或萃取分離。而且，分離之後，可藉由已知方法進行乾燥處理所分離之晶體。此外，晶體可藉由已知的純化操作來純化。
如此所得之無水替妥牟拉A型晶體具有95%或更高之純度，且其可使用普通壓碎機(例如，霧化器)壓碎。因此，可獲得具有介於10和50微米之間的平均粒徑和80微米或更小之90%累積粒徑(其適合於調配)之替妥牟拉壓碎產物。
無水替妥牟拉C型晶體
無水替妥牟拉C型晶體具有下列(10)至(12)中所述之物理化學性質：(10)無水替妥牟拉C型晶體具有實質上與圖7中所顯示的熱重分析法/微差熱分析法(升溫速率/分鐘)吸熱曲線相同之吸熱曲線。明確地說，該無水替妥牟拉C型晶體其特徵在於其具有在184℃附近和在189℃附近之吸熱峰。
(11)無水替妥牟拉C型晶體具有實質上與圖8中所顯示的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。明確地說，其具有於2 θ＝4.2°、8.2°、12.0°、16.4°、24.7°、和25.9°的特徵峰。
(12)無水替妥牟拉C型晶體在IR(KBr)光譜中於3300、3088、1744、1593、1476、1346、1267、1132、1045、754、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
製備無水替妥牟拉C型晶體之方法
無水替妥牟拉C型晶體可藉由從將無水替妥牟拉B型晶體或藉由前述方法獲得之無水替妥牟拉B型晶體溶解在適當溶劑中而獲得之溶液的再結晶作用而加以製備。
可使用於此處之溶劑的例子可包括甲醇和乙醇。這些之中，甲醇為特佳。
所使用的溶劑之量沒有被特別限制，只要其在加熱至回流下攪拌期間能夠完全地溶解前述無水替妥牟拉B型晶體。所使用之溶劑的量較佳為介於70和200毫升之間，且更佳為介於80和120毫升之間，相對於1克之前述無水替妥牟拉B型晶體。
在該溶解之後，將所得溶液的溫度降低至介於10℃和30℃之間的溫度，以結晶本發明之無水替妥牟拉C型晶體。降溫速率沒有被特別限制，當溶劑為甲醇時。其可為大約0.4℃至0.6℃/分鐘。當使用乙醇作為溶劑時，所得之溶液可以15℃/分鐘或更高，且較佳地10℃/分鐘或更高的降溫速率快速地冷卻。藉由將降溫速率設定在該範圍內，可更有效率地獲得本發明之無水替妥牟拉C型晶體。
除此之外，該無水替妥牟拉C型晶體係藉由從藉由將用以代替已知的無水替妥牟拉B型晶體之新穎替妥牟拉晶體(排除無水替妥牟拉C型晶體)溶解在適當溶劑中獲得之溶液的再結晶作用製備。
明確地說，首先將已知的無水替妥牟拉B型晶體加至甲醇中，和然在加熱至回流下攪拌期間將其溶解在其中。靜置所得之溶液約40分鐘至1小時以冷卻至大約30℃。其後，在10℃或更低，和較佳地在介於大約0℃和10℃之間的溫度下將藉由前述冷卻獲得之懸浮液冷卻30分鐘至3小時，以獲得於晶體形式的本發明之無水替妥牟拉C型晶體。
明確地說，無水替妥牟拉C型晶體係藉由從藉由將選自由替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉A型晶體、和替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體組成之群組的至少一種類型之替妥牟拉晶體溶解在溶劑中而形成之溶液的再結晶作用製備。在此，新穎替妥牟拉晶體係各別地使用或以由二或更多種類型所組成之混合物使用。在此所使用之溶劑和再結晶條件等於該等在使用前述已知無水替妥牟拉B型晶體作為起始物質之情形中的條件。
而且，前述方法應用於無水替妥牟拉C型晶體，以獲得具有高純度的無水替妥牟拉C型晶體。
所得之無水替妥牟拉C型晶體可藉由單離操作例如過濾、濃縮、或萃取分離。而且，分離之後，所分離之晶體可藉由已知方法進行乾燥處理。此外，晶體可藉由已知的純化操作來純化。
如此所得之無水替妥牟拉C型晶體具有95%或更高之純度，且其可使用普通壓碎機(例如，霧化器)壓碎。因此，可獲得具有介於10和50微米之間的平均粒徑和80微米或更小之90%累積粒徑(其適合於調配)之替妥牟拉壓碎產物。
替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體
替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體具有下列(13)至(15)中所述之物理化學性質：(13)替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體具有實質上與圖9中所顯示的熱重分析法/微差熱分析法(升溫速率/分鐘)吸熱曲線相同之吸熱曲線。明確地說，該替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體其特徵在於其具有在91℃附近、在176℃附近、和在189℃附近的吸熱峰。
(14)替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體具有實質上與圖10中所顯示的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。明確地說，其具有於2 θ＝3.6°、7.1°、10.6°、14.2°和24.8°的特徵峰。
(15)替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體在IR(KBr)光譜中於3300、3090、2249(腈基)、1744、1593、1476、1346、1269、1132、1045、752、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
製備替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體之方法
替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體可藉由從藉由將已知無水替妥牟拉B型晶體或藉由前述方法獲得之無水替妥牟拉B型晶體溶解在乙腈而獲得之溶液的再結晶作用製備。
所使用之乙腈的量沒有被特別限制，只要其在加熱至回流下攪拌期間能夠完全地溶解上述無水替妥牟拉B型晶體。所使用之乙腈的量較佳為介於70和150毫升之間，且更佳地介於70和100毫升之間，相對於1克之上述無水替妥牟拉B型晶體。
上述無水替妥牟拉B型晶體在加熱至回流期間可溶解在乙腈中，例如。在該溶解之後，降低無水替妥牟拉B型晶體已溶解在其中之溶液的溫度，以結晶本發明之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體。降溫速率沒有被特別限制，且其可為介於大約0.1℃/分鐘和1.5℃/分鐘之間。本發明之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體不特別地被降溫速率影響，和其可較佳地獲得。
明確地說，將已知的無水替妥牟拉B型晶體加至乙腈中，且在加熱至回流下攪拌期間將其溶解在其中。靜置所得之溶液以冷卻至大約30℃，經約30分鐘至8小時。其後，在10℃或更低，且較佳地在介大約0℃和10℃於之間的溫度下，冷卻藉由前述冷卻獲得之懸浮液，經約30分鐘至3小時，以獲得於晶體形式之本發明替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體。
除此之外，該替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體係藉由從藉由用以代替已知的無水替妥牟拉B型晶體的新穎替妥牟拉晶體(排除替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體)溶解在乙腈中獲得之溶液的再結晶作用製備。
明確地說，替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體係藉由從藉由將選自由替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉A型、和無水替妥牟拉C型晶體組成之群組的至少一種類型之替妥牟拉晶體溶解在乙腈中而形成之溶液的再結晶作用製備。在此，新穎替妥牟拉晶體係各別地使用或以由二或更多種類型所組成之混合物使用。在此所使用之溶劑和再結晶條件係等於該等在使用前述已知無水替妥牟拉B型晶體作為起始物質的情形中之條件。
而且，前述方法應用於替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體，以獲得具有較高純度之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體。
所得之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體可藉由單離操作例如過濾、濃縮、或萃取分離。而且，分離之後，所分離之晶體可藉由已知方法進行乾燥處理。此外，晶體可藉由已知的純化操作來純化。
如此所得之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體具有95%或更高之純度，且其可使用普通壓碎機(例如，霧化器)壓碎。因此，可獲得具有介於10和50微米之間的平均粒徑和80微米或更小之90%累積粒徑(其適合於調配)之替妥牟拉壓碎產物。
由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物作為由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物，視製備條件而產生具有各種的類型比例之混合物。
作為例子，可產生具有下列(16)至(18)中所述之物理化學性質的混合物：
(16)吸熱峰之程度視A型晶體和B型晶體之混合比而定。圖11顯示具有A：B＝40：60之混合比的樣品之吸熱峰。由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物具有實質上與圖11中所顯示的熱重分析法/微差熱分析法(升溫速率/分鐘)吸熱曲線相同之吸熱曲線。明確地說，該混合物其特徵在於其具有在175℃附近和在189℃附近的吸熱峰。
(17)由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物的粉末X射線繞射光譜為純無水替妥牟拉A型晶體的粉末X射線繞射光譜和純無水替妥牟拉B型晶體的粉末X射線繞射光譜的總和。得自各晶體形式之峰的強度受無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體之間的混合比影響。圖12顯示具有無水替妥牟拉A型晶體：無水替妥牟拉B型晶體＝40：60的混合比之樣品的粉末X射線繞射光譜。
(18)具有無水替妥牟拉A型晶體：無水替妥牟拉B型晶體＝40：60的混合比之樣品在IR(KBr)光譜中於3298、3088、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、760、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。除此之外，由於無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體之間的混合比的不同，吸收峰可產生±5cm－1 之偏差。
而且，具有A：B＝10：90之混合比的樣品具有下列(19)至(21)中所述之物理化學性質：(19)樣品具有實質上與圖13中所顯示之熱重分析法/微差熱分析法(升溫速率/分鐘)吸熱曲線相同之吸熱曲線。明確地說，該樣品其特徵在於其具有在176℃附近和在189℃附近的吸熱峰。
(20)樣品具有實質上與圖14中所顯示的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。明確地說，其具有於2 θ＝4.1°、11.9°、16.1°、17.2°、19.3°、24.2°、25.1°、25.9°、和27.3°的特徵峰。
(21)樣品在IR(KBr)光譜中於3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、756、和706公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
製備由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物的方法由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物可藉由將已知的無水替妥牟拉B型晶體或藉由前述方法獲得之無水替妥牟拉B型晶體溶解在適當溶劑而獲得之溶液的再結晶作用製備。
前述溶劑的類型沒有被特別限制。丙酮－水(40體積%至95體積%之丙酮含量)為較佳。
前述所使用的溶劑之量沒有被特別限制，只要其在加熱至回流下攪拌期間能夠完全地溶解上述替妥牟拉晶體。所使用之溶劑的量較佳為介於30和160毫升之間，和更佳為介於30和50毫升之間，相對於1克之上述無水替妥牟拉B型晶體。
上述無水替妥牟拉B型晶體在加熱至回流期間可溶解在前述溶劑中，例如。在該溶解之後，降低無水替妥牟拉B型晶體已溶解在其中之溶液的溫度，以結晶由本發明之無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體組成之混合物。降溫速率可介於大約0.4℃/分鐘和1.9℃/分鐘之間。特別地，可調整降溫速率，以控制由本發明之無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物的混合比。
明確地說，首先將無水替妥牟拉B型晶體加至丙酮－水(40體積%至95體積%之丙酮含量)中其然後在加熱至回流(大約60℃)下攪拌期間溶解在其中。使所得之溶液靜置約15分鐘至1小時以冷卻至大約30℃。其後，在10℃或更低下，且較佳地在介於大約0℃和10℃之間的溫度下冷卻藉由前述冷卻獲得之懸浮液30分鐘至3小時，以獲得本發明之於晶體形式之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物。在加熱至回流下攪拌之後獲得的溶液被驟冷(quenched)(例如，將溶液冷卻至10℃或更低，和較佳地冷卻至介於大約0℃和10℃之間的溫度，經約5分鐘至1小時)之情形中，可獲得具有無水替妥牟拉A型晶體：無水替妥牟拉B型晶體＝大約10：90(重量比)之混合物。
由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物的比例沒有被特別限制。
除此之外，前述混合物也可使用新穎替妥牟拉晶體(排除由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物)取代已知的無水替妥牟拉B型晶體製備。明確地說，前述混合物係藉由從藉由將選自由替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉A型晶體、無水替妥牟拉C型晶體、和替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體組成之群組的至少一種類型之替妥牟拉晶體溶解在溶劑中而形成之溶液的再結晶作用製備。
在此所使用之溶劑和再結晶條件係等於該等使用前述已知無水替妥牟拉B型晶體作為起始物質的情形之條件。
所得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物可藉由單離操作例如過濾、濃縮、或萃取分離。而且，分離之後，所分離之晶體可藉由已知方法進行乾燥處理。此外，晶體可藉由已知的純化操作來純化。
如此所得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物具有95%或更高之純度(無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體對總含量之含量比)，且其可使用普通壓碎機(例如，霧化器)壓碎。因此，可獲得具有介於10和50微米之間的平均粒徑和80微米或更小之90%累積粒徑(其適合於調配)之替妥牟拉壓碎產物。
醫藥組成物
本發明之醫藥組成物包含選自由替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉A型晶體、無水替妥牟拉C型晶體、和替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體組成的群組之至少一種類型的替妥牟拉晶體。
本發明之醫藥組成物進一步包含無水替妥牟拉B型晶體。一該醫藥組成物的例子包含由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物。
本發明之新穎替妥牟拉晶體具有抑制從嗜中性球釋出活性氧之活性、或除去反應性氧種類之活性。因此，上述新穎替妥牟拉晶體在生物體中具有預防脂質過氧化物產生，或減少該產生之作用。因此，本發明之新穎替妥牟拉晶體可有效作為一種預防及/或治療由前述反應性氧種類之過產生、脂質過氧化物在生物體中之累積、或缺乏這些現象之防禦機制所引起之各種類型的失調或疾病之藥劑。更明確地說，一種包含本發明醫藥組成物之藥劑在醫藥領域中可有效作為一種防止各種類型之組織細胞的局部缺血和與血管重建有關之失調的藥劑，例如作為一種用於預防及/或治療胃腸道潰瘍包括壓力性潰瘍之藥劑；一種用於預防及/或治療心肌缺血疾病例如心肌梗塞或無節律之藥劑；一種用於預防及/或治療腦血管疾病例如腦出血、大腦血管梗塞、或短暫性局部缺血性發作之藥劑；一種用於由移植、微循環衰竭等所引起的失調症之肝臟和腎臟功能改良劑；或一種用於抑制各種類型之似乎是由因局部缺血以外的原因異常產生的活性氧所引起之細胞損害之藥劑，例如一種用於預防及/或治療白塞氏症(Behcet’s disease)、皮膚血管炎、潰瘍性結腸炎、惡性風濕症、關節炎、動脈硬化或糖尿病之藥劑。
再者，本發明之新穎替妥牟拉晶體對於各種類型之與細胞介素之異常產生、且特別是，TNF－α、IL－β、IL－6、IFN－γ等之異常產生有關的疾病，或各種類型之與黏著作用之加速狀態有關的疾病是有效的。特別地，本發明之新穎替妥牟拉晶體可較佳地使用：作為一種預防及/或治療各種疾病例如慢性風濕性關節炎、內毒素休克、由胃液、毒氣、或敗血症所引起之ARDS、熱灼傷或氣喘、或心肌局部缺血性狀態之心肌梗塞、病毒性心肌炎例如病毒性心肌炎之急性期、慢性心臟衰竭例如局部缺血性心肌變性病、自發性擴張型心肌病變(dilated cardiomyopathy)等之藥劑；及作為一種用於預防及/或治療在冠狀動脈繞道手術(CABG)期間或使用人工心和肺期間發生之局部缺血性再灌注異常、從SIRS(全身性發炎反應症候群)轉變成器官衰竭(重症急性胰腺炎(grave acute pancreatitis)、DIC等)、或由重症急性胰腺炎引起之多重器官衰竭、肝癌的肝切除之後發生的肝衰竭等；發炎性腸道疾病例如克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎等；一系列之自體免疫疾病例如高加馬球蛋白血症、系統性紅斑性狼瘡(systemic erythematodes)(SLE)或多發性硬化、轉移、移植期間發生的免疫排斥、單株B細胞異常(骨髓瘤等)、多株B細胞異常、心房黏液瘤、Castleman氏症候群、原發性腎小球腎炎、腎膈細胞增生型腎炎、癌症惡病質、Lennert氏淋巴瘤、牛皮癬、異位性皮膚炎、由於AIDS所發展之Kaposi氏肉瘤、停經後骨質疏鬆症、糖尿病、敗血症、動脈硬化、或發炎性疾病例如血管炎(angitis)或肝炎之藥劑或一種預防及/或治療慢性阻塞性肺病之藥劑。
明確地說，本發明之新穎替妥牟拉晶體具有改良肺功能減少之作用，例如氣道阻塞(Airflow obstruction)，且其顯示對慢性阻塞性肺臟疾病之極端地高的治療效果。
本發明之替妥牟拉晶體可與至少一種選自由下列組成之成員一起使用：1.白三烯生物合成抑制劑(5－脂肪加氧酶抑制劑和5－脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑)；2.白三烯類LTB4、LTC4、FTD4或LTE4之受體拮抗劑；3.包括同質體(Isoform)PDE4D之抑制劑的PDE4抑制劑；4. 5－脂肪加氧酶抑制劑和5－脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；5. 5－脂肪加氧酶之雙重抑制劑和血小板活化因子(PAF)之拮抗劑；6.包括該等LTB4、LTC4、LTD4和LTE4之白三烯拮抗劑(LTRAs)；7.抗組織胺H1受體拮抗劑；8. H2受體拮抗劑；9.去充血用途的口服或局部投予之α1和α2腎上腺素受體促效劑血管收縮劑交感神經作用劑；10.與5－脂肪加氧酶之抑制劑併用的α1和α2腎上腺素受體促效劑；11.抗膽鹼劑；12. β 1－至β 4－腎上腺素受體促效劑；13.甲基黃嘌呤類；14.色甘酸鈉；15.蕈毒鹼受體(M1、M2和M3)拮抗劑；16.包括COX－1抑制劑、COX－2選擇性抑制劑、和一氧化氮之NSAIDs(非類固醇消炎藥)；17.胰島素類似生長因子－1(IGF－1)和其模倣劑；18.環索奈德(ciclesonide)，19.吸入糖皮質素(其之副作用被減少)；20.中性蛋白酶(tryptase)抑制劑；21.血小板活化因子拮抗劑；22.扺抗內因性發炎實體之單株抗體活化劑；23. IPL576；24.抗腫瘤壞死因子(TNF－a)劑；25. DMARD(包括來氟米特(leflunomide))；26. TCR肽類；27.介白素轉化酵素(ICE)抑制劑；28. IMPDH抑制劑；29.黏著分子抑制劑包括VLA－4拮抗劑；30.細胞自溶酵素類(cathepsins)；31. MAP激酶抑制劑；32.葡萄糖－6－磷酸去氫酶抑制劑；33.激肽(kinin)－B1或激肽(kinin)－B2受體拮抗劑；34.於金硫基(aurothio)與親水基組合之形式的金；35.免疫抑制劑；36.抗痛風劑；37.黃嘌呤氧化脢(xanthine oxidaze)抑制劑；38.排尿酸劑；39.抗腫瘤劑；40.生長激素促泌素；41. MMP(間質金屬蛋白酶)抑制劑；42. TGF－P(轉變生長因子)；43. PDGF(血小板衍生生長因子)；44.纖維母細胞生長因子(例如，鹼性纖維母細胞生長因子：b－FGF)；45.粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子(GM－CSF)；46.辣椒鹼乳膏；47.速積肽(tachykinin)NK1和NK3受體拮抗劑；48.彈性蛋白酶抑制劑；49. PDE3抑制劑；50. H4受體拮抗劑或反向促效劑；51.抗氧化劑；52.自由基清除劑；53. β2腎上腺素受體促效劑和糖皮質素之組合物；54.增加缺氧誘導因子－1 α(HIF－1 α)之蛋白質含量的藥劑；55.被HIF－1 α向上調節之抗氧化蛋白；56.血管內皮生長因子(VEGF)促泌素；和57. VEGF受體促效劑。
本發明之新穎替妥牟拉晶體通常使用於常見的醫藥製劑形式。該醫藥製劑係使用常用稀釋劑或賦形劑例如填充劑、增量劑、黏合劑、濕潤劑、崩解劑、界活性劑、或潤滑劑製備。對於該醫藥製劑，可視治療目的而選擇各種類型之形式。該醫藥製劑之典型形式可包括錠劑、藥丸、粉末、溶液、懸浮液、乳液、粒劑、膠囊、栓劑、和注射劑(溶液、懸浮液等)。當本替妥牟拉晶體被模製成錠劑之形式時，可廣泛地使用先前在本領域中已知的各種類型之載劑。可使用於此處之該載體的例子可包括：賦形劑例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶織維素、或矽石；黏合劑例如水、乙醇、丙醇、白糖漿、在水中之葡萄糖、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、或聚乙烯吡咯啶酮；崩解劑例如乾澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類、硫酸月桂酯鈉、單甘油酯硬脂酸酯、澱粉、或乳糖；崩解抑制劑例如蔗糖、硬酯、可可脂、或氫化油；促吸收劑例如四級銨鹼或硫酸月桂酯鈉；保濕劑例如甘油或澱粉；吸附劑例如澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、或矽酸膠；及潤滑劑例如純滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、或聚乙二醇。該錠劑可用平常的錠劑塗料加工成經塗佈之錠劑，例如糖衣錠、明膠塗佈錠、腸衣錠、膜衣錠、雙重膜衣錠、和多層錠，如需要。當本替妥牟拉晶體被模製成藥丸之形式時，可廣泛地使用先前在本領域中已知的載劑。可使用於此處之該載體的例子可包括：賦形劑例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、或滑石；黏合劑例如阿拉伯膠、黃蓍膠粉、明膠、或乙醇；及崩解劑例如昆布糖或瓊脂。當本替妥牟拉晶體被模製成栓劑之形式時，可廣泛地使用先前在本領域中已知的載劑。該載體可的例子包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇酯類、明膠、和半合成甘油酯。作為膠囊，活性成分化合物一般根據常見方法與如上所述之各種類型的載劑混合，和然後將所得之混合物填充至硬明膠膠囊、軟膠囊等內。當本替妥牟拉晶體被模製成注射劑時，較佳的是液劑、乳液、和懸浮液被滅菌和使與血液等滲。當本晶體被模製成該形式，可使用已普遍被使用於本領域之所有類型的稀釋劑。可使用於此處之該稀釋劑的例子可包括水、乙醇、聚乙二醇(macrogol)、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙基(polyoxylated)異硬脂醇、和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類。在此情形中，食鹽、葡萄糖、或甘油可能以足以製備等滲溶液之量混進醫藥製劑中。常用助溶劑、緩衝劑、緩解劑(soothing agent)、或類似物也可能可被加至醫藥製劑中。進一步地，著色劑、防腐劑、芳香劑、調味劑、甜味劑、或其他醫藥也可能混進醫藥製劑中，如需要。
包含於上述醫藥製劑中之活性成分化合物的量沒有被特別限制，且其大約選自一廣範圍。一般說來，大約1重量%至70重量%之該活性成分化合物可包含於製劑中。
上述醫藥製劑之投予方法沒有被特別限制，且醫藥製劑係視各種類型之醫藥形式、病人之年齡、性別、和其他條件、疾病的程度等而定之方法投予。例如，在錠劑、藥丸、溶液、懸浮液、乳液、粒劑、和膠囊之情形中，這些製劑可口服地投予。在注射之情形中，其係個別地或以與平常替換液例如葡萄糖或胺基酸的混合物靜脈內地投予。進一步地，如需要，該注射係以單一使用而肌肉內、皮內、皮下、或腹膜內予。栓劑係以直腸內投予。
上述醫藥製劑的劑量係視用法、病人之年齡、性別、和其他條件、疾病的程度等而大約選擇。一般說來，活性成分化合物的量可決定為每天每公斤體重大約0.2至200毫克。
關於本發明之替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉A型晶體、無水替妥牟拉C型晶體、替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體、和上述無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體的混合物，其晶形容易藉由再結晶控制、且從過濾性之觀點這些晶體是優異的。因此，這些晶體適合於工業上大量生產。
此外，從對熱和水分的穩定，和錠劑之崩解性質和溶解性質之觀點，這些替妥牟拉晶體具有等於或大於無水替妥牟拉B型晶體之性能。因此，這些晶體較佳地用作醫藥組成物。
 實例
在下列參考例、實例、和調配例中將更詳細地描述本發明。
分析方法
(1)熱重分析法/微差熱分析法熱重分析法/微差熱分析法係使用由Shimadzu公司製造之TA60WS控制器和DTG－60A熱重分析法/微差熱分析法同時測定儀器進行。明確地說，使用前述裝置，在乾燥氮大氣中以5℃/分鐘之升溫速率將5至10毫克之樣品從20℃(室溫)加熱至250℃。使用α－鋁氧作為參考物質。
(2)粉末X射線繞射根據日本藥典的一般試驗方法，使用由Rigaku Denki製造之RAD－2B繞射計(輻射源：CuK α)在範圍從3°至40°之繞射角測量粉末X射線繞射光譜。測量期間，電壓/電流設定於35 kV/20 mA，和掃描速度設定於5℃/分鐘。
由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物的混合比係藉由比較上述混合物的粉末X射線繞射光譜與由於各種比率之純無水替妥牟拉A型晶體和純無水替妥牟拉B型晶體所形成的混合物之粉末X射線繞射光譜而獲得。
(3)紅外光譜分析IR光譜係以KBr方法測量。
(4)1 H－NMR測量1 H－NMR光譜係於DMSO－d6 中，使用TMS作為參考物測量。
(5)純度測量使用高效液相層析法(HPLC)測量純度。測量條件如下。
樣品：將0.03克之樣品溶解在80毫升之乙腈中，及然後將20毫升之水加至溶液中，以製備樣品溶液。測量係使用10微升之樣品溶液進行。
偵測器：紫外線光度偵測器(UV 254 nm)管柱：Wakosil 5C18 HG移動相：乙腈/10 mM Na2 SO4 水溶液/磷酸(500：500：1)
(6)粒徑測量為了測量粒徑，將0.1克的欲測量之粒子懸浮在20毫升之包含0.2克的0.1 w/v%丙氧基乙烯(10)辛基苯基醚的正己烷溶液中，和將懸浮液進行超音波處理。其後，使用粒徑分佈測量儀器(Microtrac HRA；由Microtrac製造)進行測量。
(7)水分值測量包含於樣品中之水分藉由卡耳－費雪(Karl Fischer)方法測量。
(8)熔點測量(經校正)為了測量熔點，在5℃/分鐘之升溫速率條件下使用加熱器(產品名：LK6000PM；由日本High Tech股份有限公司製造)加熱樣品，和熔化狀態則使用由Keyence公司製造之VH－7000C顯微鏡觀察。
參考例1 無水替妥牟拉B型晶體的製備
無水替妥牟拉B型晶體係藉由下列(1)至(3)中所述之方法製備。
(1)無水替妥牟拉B型晶體係可藉由醫學化學藥物化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry,1995,38,第353－358頁)中所述之方法獲得。也就是說，無水替妥牟拉B型晶體係藉由下列方法獲得。
首先，將6－[2－(3,4－二乙氧基苯基)噻唑－4－基]吡啶－2－羧酸甲酯(49克；127毫莫耳)和10%氫氧化鈉(100毫升)加至乙醇(1.4升)中，接著在加熱至回流下攪拌所得之混合物4小時。從所得之溶液除去大部分的溶劑，且為了分離接著將水和乙酸乙酯加至殘餘物中。藉由加入10%鹽酸將自分離而得之水層改變至酸性，接著用乙酸乙酯萃取。其後，用飽和氯化鈉水溶液很快地洗滌萃取物，然後經過過量硫酸鎂乾燥。從乙酸乙酯再結晶所得之混合物，獲得無水替妥牟拉B型晶體。
一部份所得之無水替妥牟拉B型晶體在大約175℃熔化，和其改變成針狀晶體。其後，上述晶體在介於187℃和190℃之間的溫度完全地熔化(分解)。
所得之無水替妥牟拉B型晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現到與圖5中所顯示的吸熱峰相同的吸熱峰。
測量所得之無水替妥牟拉B型晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現到與圖6中所顯示的光譜相同的光譜。
測量所得之無水替妥牟拉B型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之無水替妥牟拉B型晶體在其IR(KBr)光譜中於3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、762、和706公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
(2)在加熱至回流下攪拌期間將5克的藉由如後述實例1的方法獲得之無水替妥牟拉A型晶體溶解在400毫升異丙醇中。經約1小時將所得之溶液冷卻至大約30℃，然後在10℃或更低下進一步冷卻1小時，以便藉由過濾獲得沈澱之晶體。在50℃下乾燥上述沈澱之晶體3小時，獲得4.6克白色針狀晶體的無水替妥牟拉B型晶體(產率：92%)。
一部份所得之無水替妥牟拉B型晶體在175℃附近熔化，且其改變成針狀晶體。其後，上述晶體在介於187℃和190℃之間的溫度下完全地熔化(分解)。
所得之無水替妥牟拉B型晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現如圖5中所顯示的，觀察到在177℃和188℃附近之吸熱峰。
測量所得之無水替妥牟拉B型晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現如圖6中所顯示的，上述晶體具有於2 θ＝4.1°、8.1°、11.9°、16.1°、和24.2°的特徵峰。
測量所得之無水替妥牟拉B型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之無水替妥牟拉B型晶體在其IR(KBr)光譜中於3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、762、和706公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
(3)在加熱至回流下攪拌期間，將10克的藉由如後述實例1的方法獲得之無水替妥牟拉A型晶體溶解在400毫升之乙酸乙酯中。經約1小時將所得之溶液冷卻至大約30℃，和其然後在10℃或更低下進一步冷卻1小時，以藉由過濾獲得沈澱之晶體。在50℃下乾燥上述沈澱之晶體3小時，獲得9.3克白色針狀晶體的無水替妥牟拉B型晶體(產率：93%)。
一部份所得之無水替妥牟拉B型晶體在175℃附近熔化，且其改變成針狀晶體。其後，上述晶體在介於187℃和190℃之間的溫度下完全地熔化(分解)。
所得之無水替妥牟拉B型晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現觀察到與圖5中所顯示的吸熱峰相同的吸熱峰。
測量所得之無水替妥牟拉B型晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現觀察到與圖6中所顯示的光譜相同的光譜。
測量所得之無水替妥牟拉B型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之無水替妥牟拉B型晶體在其IR(KBr)光譜中於3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、762、和706公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
實例1 無水替妥牟拉A型晶體的製備
無水替妥牟拉A型晶體係藉由下列(1)至(7)中所述之方法製備。
(1)在加熱至回流下攪拌期間，將5克的參考例1(3)中所獲得之無水替妥牟拉B型晶體溶解在由140毫升之丙酮和35毫升之水所組成的溶液中。將所得之溶液冷卻至40℃經約100分鐘(於此點，無水替妥牟拉A型晶體沈澱)，接著將其進一步冷卻至10℃或更低，以藉由過濾獲得沈澱之晶體。於60℃下乾燥上述沈澱之晶體18小時，以便獲得4.0克白色圓柱晶體之無水替妥牟拉A型晶體(產率：80%)。
所得之無水替妥牟拉A型晶體在介於187℃和189℃之間的溫度熔化(分解)。
所得之無水替妥牟拉A型晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現如圖3中所顯示的，觀察到在188℃附近的吸熱峰。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現如圖4中所顯示的，上述晶體具有於2 θ＝10.5°、13.1°、18.4°、21.9°、和25.8°的特徵峰。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之無水替妥牟拉A型晶體在其IR(KBr)光譜中於3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、758、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
(2)在加熱至回流下攪拌期間將5克的如後述實例1(6)的方法獲得之無水替妥牟拉A型晶體溶解在400毫升之乙醇中。將所得之溶液冷卻至大約30℃經約1小時，然後進一步於10℃或更低下冷卻1小時，以藉由過濾獲得沈澱之晶體。於50℃下乾燥上述沈澱之晶體3小時，獲得4.3克白色圓柱晶體之無水替妥牟拉A型晶體(產率：86%)。
所得之無水替妥牟拉A型晶體的熔點為介於188℃和190℃之間(分解)。
所得之無水替妥牟拉A型晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現觀察到與圖3中所顯示之吸熱峰相同的吸熱峰。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現觀察到與圖4中所顯示的光譜相同的光譜。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之無水替妥牟拉A型晶體在其IR(KBr)光譜中於3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、758、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
(3)在加熱至回流下攪拌期間將10克的如後述實例1(6)的方法獲得之無水替妥牟拉A型晶體溶解在400毫升之丙酮中。經約1小時將所得之溶液冷卻至大約30℃，然後在10℃或更低下進一步冷卻1小時，以藉由過濾獲得沈澱之晶體。於50℃下乾燥上述沈澱之晶體3小時，獲得8.3克之於白色圓柱晶體形式的無水替妥牟拉A型晶體(產率：83%)。
所得之無水替妥牟拉A型晶體在介於188℃和190℃之間的溫度熔化(分解)。
所得之無水替妥牟拉A型晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現觀察到與圖3中所顯示之吸熱峰相同的吸熱峰。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現觀察到與圖4中所顯示的光譜相同的光譜。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之無水替妥牟拉A型晶體在其IR(KBr)光譜中於3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、758、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
(4)在加熱至回流下攪拌期間，將10克之如後述實例1(6)的方法獲得之無水替妥牟拉A型晶體溶解在由320毫升之丙酮和80毫升之水所組成的溶液中。經約3小時以逐步方式將所得之溶液冷卻至30℃，然後經1小時將其冷卻至20℃、然後經0.5小時進一步冷卻至10℃，以藉由過濾獲得沈澱之晶體，於50℃下乾燥上述沈澱之晶體3小時。獲得8.3克白色圓柱晶體的無水替妥牟拉A型晶體(產率：83%)。
所得之無水替妥牟拉A型晶體在介於187℃和189℃之間的溫度熔化(分解)。
所得之無水替妥牟拉A型晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現觀察到與圖3中所顯示之吸熱峰相同的吸熱峰。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現觀察到與圖4中所顯示的光譜相同的光譜。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之無水替妥牟拉A型晶體在其IR(KBr)光譜中於3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、758、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
(5)在加熱至回流下攪拌期間，將5克的在如後述實例1(6)的方法中獲得之無水替妥牟拉A型晶體溶解在由450毫升之丙酮和300毫升之水所組成的溶液中。將所得之溶液冷卻至大約30℃經約1小時，然後在10℃或更低下進一步冷卻1小時，以藉由過濾獲得沈澱之晶體。於50℃下乾燥上述沈澱之晶體3小時，獲得4.2克白色圓柱晶體的無水替妥牟拉A型晶體(產率：84%)。
所得之無水替妥牟拉A型晶體在介於188℃和190℃之間的溫度熔化(分解)。
所得之無水替妥牟拉A型晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現觀察到與圖3中所顯示之吸熱峰相同的吸熱峰。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現觀察到與圖4中所顯示的光譜相同的光譜。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之無水替妥牟拉A型晶體在其IR(KBr)光譜中於3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、758、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
(6)將41.4克的3－酮基－3－(6－甲氧羰基－2－吡啶基)丙酸乙酯溶解在由42毫升之水和414毫升之乙酸乙酯所組成的溶液中，然後將所得之溶液冷卻至介於5℃和10℃之間的溫度。其後，經大約30分鐘將藉由將35.6克的磺醯氯溶解在83毫升之乙酸乙酯中獲得之溶液逐滴加至上述冷卻溶液，同時攪拌。其後在介於10℃和20℃之間的溫度下攪拌所得之混合物1小時。隨後，在溶劑從反應溶液蒸餾掉期間，將反應溶液加熱至多最大約90℃。反應溶液在介於大約90℃和100℃之間的溫度下連續地加熱2小時同時攪拌。其後，將所得之混合懸浮液(包含晶體)冷卻至大約10℃，和然後將其攪拌1小時，接著過濾，獲得27.99克黃褐色晶體的2－(2－氯乙醯基)－6－吡啶羧酸(熔點：184℃至189℃ C；純度：98%至99%)。
將20克的2－(2－氯乙醯基)－6－吡啶羧酸和22.6克的3,4－二乙氧硫基苯甲醯胺溶解在由100毫升之水和200毫升之二甲氧乙烷所組成的溶液中。將所得之溶液加熱至回流經2小時同時攪拌，然後將反應溶液冷卻至5℃或更低，以藉由過濾獲得黃褐色沈澱物。
隨後地，將上述沈澱之晶體溶解在藉由將6.18克的氫氧化鉀溶解在372毫升之水所形成之溶液中。用乙酸乙酯萃取二次(186毫升×2)所得之溶液。其後，將1克的活性炭加至分離之水層，和然後在大約30℃下攪拌所得之溶液30分鐘。其後，藉由過濾除去活性炭，然後將372毫升之丙酮和11.2克的濃鹽酸加至所得之濾液，獲得懸浮液(由替妥牟拉水合物晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物)。為了將由替妥牟拉水合物晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物轉移(transfer)至無水替妥牟拉A型晶體，在60℃下加熱上述懸浮液30分鐘、和然後將其冷卻至室溫，以藉由過濾獲得晶體，藉此獲得無水替妥牟拉A型粗晶體(34.82克；濕態)。
藉由在60℃下加熱將8.67克的粗晶體溶解在由213毫升之丙酮和53毫升之水所組成的溶液中而沒有將其乾燥，接著在熱狀態期間過濾。隨後地，再次加熱所得之濾液，然後確認晶體溶解。其後，將濾液冷卻至50℃。將79毫克之作為晶種的無水替妥牟拉A型晶體加至冷卻之濾液，且在介於42℃和50℃之間的溫度(內溫)下攪拌所得之混合物2小時。其後，經大約20分鐘將所得之溶液冷卻至20℃，然後在介於19℃和25℃之間的溫度下攪拌2小時。其後，經35分鐘將溶液冷卻至5℃，然後在介於4℃和5℃之間的溫度下攪拌2小時，以藉由過濾獲得沈澱之晶體。於80℃下乾燥上述沈澱之晶體過夜，獲得7.25克的無水替妥牟拉A型晶體(當使用6-氯乙醯基-2-吡啶羧酸作為參物時總產率為78.4%)。所得之無水替妥牟拉A型晶體的HPLC純度為99.9%。
一部份所得之無水替妥牟拉A型晶體在介於187℃及189℃之間的溫度熔化(分解)。
所得之無水替妥牟拉A型晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現觀察到與圖3中所顯示之吸熱峰相同的吸熱峰。
測量所得無水替妥牟拉A型晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現觀察到與圖4中所顯示的光譜相同的光譜。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之無水替妥牟拉A型晶體在其IR(KBr)光譜中於3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、758、和704公分-1 具有顯著的紅外線吸收帶。
用霧化器壓碎所得之無水替妥牟拉A型晶體，獲得具有30.4微米之平均粒徑和57微米之90%累積粒徑的粉末。
(7)藉由在大約60℃下加熱將32.36克的在如後述實例5(2)中所獲得之替妥牟拉水合物粗晶體溶解在由197毫升之純水和793毫升之丙酮所組成的溶液中，接著在熱狀態期間過濾。隨後地，再次加熱所得之濾液，然後確認晶體溶解。其後，將濾液冷卻至45℃。將290毫克之無水替妥牟拉A型晶體加至冷卻之濾液，然後在45℃下攪拌所得之混合物2小時。其後，將所得之溶液冷卻至20℃經約1小時，然後在介於20℃和24℃之間的溫度下攪拌2小時。其後，將溶液冷卻至5℃經約2小時、然後在介於－1℃和5℃之間的溫度下攪拌2小時，以藉由過濾獲得沈澱之晶體。在80℃下乾燥上述沈澱之晶體4小時，獲得24.11克的無水替妥牟拉A型晶體。
所得之無水替妥牟拉A型晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現觀察到與圖3中所顯示之吸熱峰相同的吸熱峰。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現觀察到與圖4中所顯示的光譜相同的光譜。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之無水替妥牟拉A型晶體在其IR(KBr)光譜中於3306、3084、1746、1593、1474、1348、1271、1132、1045、758、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
實例2 無水替妥牟拉C型晶體的製備
在加熱至回流下攪拌期間，將5克的在實例1(6)中所獲得之無水替妥牟拉A型晶體溶解在500毫升之甲醇中。經約1小時將所得之溶液冷卻至大約30℃，然後在10℃或更低下在進一步冷卻1小時，以藉由過濾獲得沈澱之晶體。於50℃下乾燥上述沈澱之晶體3小時，獲得3.8克白色扁平晶體的無水替妥牟拉C型晶體(產率：76%)。
在184℃下從所得之無水替妥牟拉C型晶體的晶體表面產生針狀晶體，且上述晶體在介於187℃和190℃之間的溫度熔化(分解)。
所得之無水替妥牟拉C型晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現如圖7中所顯示的，觀察到在184℃附近和在189℃附近的吸熱峰。
測量所得之無水替妥牟拉C型晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現如圖8中所顯示的，上述晶體具有於2 θ＝4.2°、8.2°、12.0°、16.4°、24.7°、和25.9°的特徵峰。
測量所得之無水替妥牟拉A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之無水替妥牟拉A型晶體在其IR(KBr)光譜中於3300、3088、1744、1593、1476、1346、1267、1132、1045、754、和704公分－1 具有顯著的的紅外線吸收帶。
實例3 替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體的製備
在加熱至回流下攪拌期間，將5克的在實例1(6)中所獲得之無水替妥牟拉A型晶體溶解在400毫升之乙腈中。經約1小時將所得之溶液冷卻至大約30℃，然後在10℃或更低下進一步冷卻1小時，以藉由過濾獲得沈澱之晶體。於50℃下乾燥上述沈澱之晶體3小時，獲得5.1克白色扁平晶體的替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體(產率：定量的)。
所得之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體於90℃變混濁，且上述晶體在介於187℃和190℃之間的溫度熔化(分解)。
所得之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現如圖9中所顯示的，觀察到在91℃附近、在176℃附近、和在189℃附近之吸熱峰。
測量所得之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，發現如圖10中所顯示的，上述晶體具有於2 θ＝3.6°、7.1°、10.6°、14.2°、和24.8°的特徵峰。
測量所得之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體在其IR(KBr)光譜中於3300、3090、2249(腈基)、1744、1593、1476、1346、1269、1132、1045、752、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
測量所得之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體的NMR(DMSO－d6 )光譜。結果，發現觀察到於δ 2.1 ppm之乙腈的甲基峰。
實例4
由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物的製備由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物係藉由下列(1)或(2)中所述之方法製備：(1)在加熱至回流下攪拌期間，將10克的在實例1(6)中所獲得之無水替妥牟拉A型晶體溶解在由320毫升之丙酮和80毫升之水所組成的溶液中。經約1小時將所得之溶液冷卻至大約30℃，和然後經約10分鐘將其冷卻至10℃。其後，溶液在10℃或更低下進一步冷卻1小時，以藉由過濾獲得沈澱之晶體。於50℃下乾燥上述沈澱之晶體3小時，獲得8.5克白色圓柱的晶體的由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物(A：B＝40：60)(產率：85%)。
只有一小部份的所得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物於178℃熔化，且結晶成針狀晶體形式。其後，混合物在介於188℃和190℃之間的溫度熔化(分解)。
所得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物(A：B＝40：60)進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現如圖11中所顯示的，觀察到在175℃附近和在189℃附近的吸熱峰。
除此之外，測量所得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物(A：B＝40：60)的粉末X射線繞射光譜。結果，發現如圖12中所顯示的，上述混合物具有於2 θ＝4.2°、11.9°、13.2°、16.2°、17.3°、24.3°、25.3°、25.9°、和27.5°的特徵峰。
而且，測量所得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物(A：B＝40：60)的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之混合物在其IR(KBr)光譜中於3298、3088、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、760、和704公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
(2)在加熱至回流下攪拌期間，將10克的在實例1(6)中所獲得之無水替妥牟拉A型晶體溶解在由320毫升之丙酮和80毫升之水所組成的溶液中。經30分鐘將所得之溶液驟冷至10℃，以藉由過濾獲得沈澱之晶體。於50℃下乾燥上述沈澱之晶體3小時，獲得7.8克的於白色粉末形式的由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物(A：B＝10：90)(產率：78%)。一部份所得之混合物於176℃熔化，且結晶成針狀晶體的形式。其後，混合物在介於187℃和190℃之間的溫度熔化(分解)。
所得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物(A：B＝10：90)係進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，發現如圖13中所顯示的，觀察到在附近176℃和在附近189℃的吸熱峰。
測量所得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物的粉末X射線繞射光譜(A：B＝10：90)。結果，發現如圖14中所顯示的，上述混合物具有於2 θ＝4.1°、11.9°、16.1°、17.2°、19.3°、24.2°、25.1°、25.9°、和27.3°的特徵峰。
測量所得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物(A：B＝10：90)的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之混合物在其IR(KBr)光譜中於3298、3090、1744、1593、1474、1348、1269、1132、1045、756、和706公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
實例5 替妥牟拉一水合物晶體的製備
替妥牟拉一水合物晶體係藉由下列(1)至(3)中所述之方法製備：(1)將18.7克的2－(2－氯乙醯基)－6－吡啶羧酸和21.1克的3,4－二乙氧硫基苯甲醯胺溶解在由94毫升之水利187毫升之二甲氧乙烷所組成的溶液中，和在大約80℃(回流)下攪拌所得之混合物2小時。將所得之溶液冷卻至5℃，然後將其攪拌1小時，以藉由過濾獲得黃褐色沈澱物。將上述沈澱物溶解在一種藉由將5.78克的氫氧化鉀溶解348毫升之水中所形成的溶液。用174毫升之乙酸乙酯洗滌所得之混合物溶液二次。其後，加入藉由將0.9克的活性炭懸浮在1.9毫升之水中所形成之溶液加至分離之水層，然後在介於30℃和31℃之間的溫度下攪拌所得之混合物30分鐘。其後，藉由過濾除去活性炭，和將348毫升之丙酮加至所得之濾液。隨後地，將10.4克的濃鹽酸加至其中同時攪拌，接著攪拌所得之混合物1小時。其後，藉由過濾收集沈澱之晶體。將此晶體懸浮在348毫升之水中，和在介於27℃和30℃之間的溫度下攪拌所得之混合物30分鐘。其後，藉由過濾收集所得之晶體。用由35毫升之丙酮和35毫升之水所組成的溶液洗滌所得之晶體，獲得29.53克之替妥牟拉一水合物晶體。
所得之替妥牟拉一水合物晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，如圖1中所顯示，觀察到在189℃附近之吸熱峰，且進一步地，觀察到在102℃附近的寛峰。
測量所得之替妥牟拉一水合物晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，如2圖中所顯示的，發現上述晶體具有於2 θ＝10.6°、12.9°、21.1°、22.3°、和25.0°的特徵峰。
測量所得之替妥牟拉一水合物晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得之晶體在其IR(KBr)光譜中於3516、3433、1742、1709、1587、1472、1267、1143、1040、758、和716公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
(2)將50克的在實例1(6)中所獲得之無水替妥牟拉A型晶體溶解在藉由將8.33克的氫氧化鉀溶解在500毫升之水中所形成之溶液中。過濾此溶液，和將500毫升之丙酮加至所得之濾液。其後，將13毫升(1.1當量)的濃鹽酸加至其中同時攪拌(當時沈澱之產物為無水替妥牟拉B型晶體)。於室溫下攪拌所得之溶液大約10分鐘。在攪拌完成之後，將2.5克的前述實例5(1)中獲得之替妥牟拉一水合物晶體作為晶種加至產物，和連續地攪拌所得之混合物2小時(在該攪拌期間。轉變經由溶劑進行。如果攪拌時間短，則獲得由替妥牟拉水合物晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物)。藉由過濾收集沈澱之晶體，然後將所得晶體懸浮在400毫升之水。在介於20℃和30℃之間的溫度下攪拌所得之混合物30分鐘。其後，藉由過濾收集晶體，然後用80毫升之丙酮－水(丙酮含量的50體積%)洗滌。在減壓下乾燥產物整夜，獲得51.5克之替妥牟拉一水合物晶體。
所得之替妥牟拉一水合物晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，獲得與圖1中所顯示之吸熱峰相同的吸熱峰。
測量所得之替妥牟拉一水合物晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，獲得與圖2中所顯示之光譜相同的光譜。
測量所得之替妥牟拉一水合物晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得晶體在其IR(KBr)光譜中於3516、3433、1742、1709、1587、1472、1267、1143、1040、758、和716公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
(3)將2.37克的在參考例1(3)中所得之無水替妥牟拉B型晶體懸浮在由50毫升之丙酮和50毫升之水所組成的溶液中，然後攪拌所得之混合物大約5分鐘。其後，將替妥牟拉水合物晶體加至上述混合物中作為晶種，和於30℃下進一步攪拌如此所得之混合物1小時。藉由過濾收集晶體，然後在60℃下將其乾燥整夜，獲得2.34克之替妥牟拉水合物晶體。
所得之替妥牟拉水合物晶體的水分值為4.68%。此數值幾乎與替妥牟拉一水合物晶體之理論上的水分值(4.64%)相同。
上述一水合物在大約100℃變混濁，和在介於188℃和189℃之間的溫度熔化(分解)。
所得之替妥牟拉一水合物晶體進行熱重分析法/微差熱分析法。結果，獲得與圖1中所顯示之吸熱峰相同的吸熱峰。
測量所得之替妥牟拉一水合物晶體的粉末X射線繞射光譜。結果，觀察到與圖2中所顯示的光譜相同的光譜。
測量所得之替妥牟拉一水合物晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現所得晶體在其IR(KBr)光譜中於3516、3433、1742、1709、1587、1472、1267、1143、1040、758、和716公分－1 具有顯著的紅外線吸收帶。
實例6
從無水替妥牟拉B型晶體熱轉變成無水替妥牟拉A型晶體從無水替妥牟拉B型晶體熱轉變成無水替妥牟拉A型晶體係藉由下列(1)至(3)中所述之方法確認：(1)使參考例1(3)中所得之無水替妥牟拉B型晶體留置在介於20℃和30℃之間的溫度大約1年，和其後，藉由粉末X射線繞射檢查其晶體形式。結果，證實上述晶體維持為無水替妥牟拉B型晶體的形式。
(2)將5克的參考例1(3)中所得之無水替妥牟拉B型晶體懸浮在由40毫升之丙酮和10毫升之水所組成的溶液中，然後在20℃下攪拌所得之混合物，當時，於15分鐘、30分鐘、60分鐘、和120分鐘的間隔進行取樣，每個所得之樣品進行粉末X射線繞射以檢查晶體形式。結果，證實在攪拌15分鐘、30分鐘、和60分鐘之後所收集的每個樣品維持為無水替妥牟拉B型晶體的形式。
另一方面，可證實在攪拌120分鐘之後所收集的樣品為由無水替妥牟拉B型晶體和無水替妥牟拉A型晶體所組成之混合物(A：B＝70：30)。
(3)將5克的參考例1(3)中所得之無水替妥牟拉B型晶體懸浮在由40毫升之丙酮和10毫升之水所組成的溶液中，然後在40℃下攪拌所得之混合物，當時，於15分鐘、30分鐘、60分鐘、和120分鐘的間隔進行取樣，和每個所得之樣品進行粉末X射線繞射以檢查晶體形式。結果，可證實在攪拌15分鐘之後所收集的樣品為由無水替妥牟拉B型晶體和無水替妥牟拉A型晶體所組成之混合物(A：B＝50：50)。
另一方面，可證實已攪拌30分鐘、60分鐘、和120分鐘之各樣品改變成無水替妥牟拉A型晶體。
當視所使用之溶劑的類型而獲得具有不同晶體形式之替妥牟拉晶體時，所得之晶體形式與用作原料的替妥牟拉晶體之晶形無關。因此，此處提供一使用無水替妥牟拉A型晶體(99.9%之純度)的例子。當也使用無水替妥牟拉A型晶體之外的新穎替妥牟拉晶體時，獲得相同的結果。
調配例
藉由常見方法製備在單一錠劑中包含5毫克之無水替妥牟拉C型晶體、132毫克之澱粉。18毫克之硬脂酸鎂和45毫克之乳糖的錠劑。
圖1為一顯示在實例5(1)中所獲得之替妥牟拉水合物晶體的熱重分析法/微差熱分析法之視圖；圖2為一顯示在實例5(1)中所獲得之替妥牟拉水合物晶體的粉末X射線繞射之視圖；圖3為一顯示在實例1(1)中所獲得之無水替妥牟拉A型晶體的熱重分析法/微差熱分析法之視圖；圖4為一顯示在實例1(1)中所獲得之無水替妥牟拉A型晶體的粉末X射線繞射之視圖；圖5為一顯示在參考例1(2)中所獲得之無水替妥牟拉B型晶體的熱重分析法/微差熱分析法之視圖；圖6為一顯示在參考例1(2)中所獲得之無水替妥牟拉B型晶體的粉末X射線繞射之視圖；圖7為一顯示在實例2中所獲得之無水替妥牟拉C型晶體的熱重分析法/微差熱分析法之視圖；圖8為一之視圖顯示在實例2中所獲得之無水替妥牟拉C型晶體的粉末X射線繞射；圖9為一顯示在實例3中所獲得之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體的熱重分析法/微差熱分析法之視圖；圖10為一顯示在實例3中所獲得之替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體的粉末X射線繞射之視圖；圖11為一顯示在實例4(1)中所獲得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物的熱重分析法/微差熱分析法之視圖；圖12為一顯示在實例4(1)中所獲得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物的粉末X射線繞射之視圖；圖13為一顯示在實例4(2)中所獲得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體的熱重分析法/微差熱分析法之視圖；及圖14為一顯示在實例4(2)中所獲得之由無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體所組成之混合物的粉末X射線繞射之視圖。

Claims (16)

  1. 一種替妥牟拉水合物晶體，其係具有實質上與具有於2 θ=10.6°、12.9°、21.1°、22.3°、和25.0°的特徵峰的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。
  2. 一種無水替妥牟拉A型晶體，其之粉末X射線繞射光譜係具有於2 θ=10.5°、13.1°、18.4°、21.9°和25.8°的特徵峰。
  3. 一種無水替妥牟拉C型晶體，其係具有實質上與具有於2 θ=4.2°、8.2°、12.0°、16.4°、24.7°和25.9°的特徵峰的粉末X射線繞射光譜相同之粉末X射線繞射光譜。
  4. 一種由根據申請專利範圍第2項之無水替妥牟拉A型晶體和無水替妥牟拉B型晶體組成之混合物，其中該無水替妥牟拉B型晶體之粉末X射線繞射光譜係具有於2 θ=4.1°、8.1°、11.9°、16.1°和24.2°的特徵峰。
  5. 一種醫藥組成物，其係包含選自由替妥牟拉水合物晶體、無水替妥牟拉A型晶體及無水替妥牟拉C型晶體組成的群組之至少一種類型的替妥牟拉晶體。
  6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其為一種用於預防及/或治療胃腸道潰瘍之藥劑、一種用於預防及/或治療心肌缺血疾病之藥劑、一種用於預防及/或治療腦血管疾病之藥劑、一種用於由移植、微循環衰竭等所引起的失調症之肝臟和腎臟功能改良劑，或一種用於預防及/或治療白塞氏症(Behcet’s disease)、皮膚血管炎、潰瘍性結腸炎、惡性風濕症、關節炎、動脈硬化或糖尿病之藥 劑。
  7. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其為一種用於預防及/或治療慢性風濕性關節炎、內毒素休克、ARDS、熱灼傷、氣喘、慢性心臟衰竭、心肌梗塞、病毒性心肌炎之藥劑，或一種用於預防及/或治療缺血再灌注異常、從SIRS(全身性發炎反應症候群)轉變成器官衰竭、多重器官衰竭、發炎性腸道疾病、自體免疫疾病、轉移、移植期間發生之免疫排斥、單株B細胞異常、多株B細胞異常、心房黏液瘤、Castleman氏症候群、原發性腎小球腎炎、腎膈細胞增生型腎炎、癌症惡病質、Lennert氏淋巴瘤、牛皮癬、異位性皮膚炎、由於AIDS所發展之Kaposi氏肉瘤、停經後骨質疏鬆症、敗血症、發炎性疾病或慢性阻塞性肺病之藥劑。
  8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中發炎性腸道疾病為潰瘍性結腸炎或克隆氏症(Crohn’s disease)。
  9. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其為一種用於預防及/或治療慢性阻塞性肺病之藥劑。
  10. 一種製備根據申請專利範圍第2項所定義之無水替妥牟拉A型晶體之方法，其特徵在於該方法包括從藉由將無水替妥牟拉B型晶體溶於乙醇或丙酮而形成之溶液的再結晶作用，當乙醇被用作溶劑時，溫度下降速率為0.8℃/分鐘或更低，其中該無水替妥牟拉B型晶體之粉末X射線繞射光譜係具有於2 θ=4.1°、8.1°、11.9°、16.1°和24.2°的特徵峰。
  11. 一種製備根據申請專利範圍第2項所定義之無水替妥牟拉A型晶體之方法，其特徵在於該方法包括將無水替妥牟拉B型晶體溶於丙酮與水之混合物中，其中該丙酮含量是40體積%或更多，接著將所得溶液維持在40至50℃達60分鐘或更久，然後冷卻溶液以製得無水替妥牟拉A型晶體，其中該無水替妥牟拉B型晶體之粉末X射線繞射光譜係具有於2 θ=4.1°、8.1°、11.9°、16.1°和24.2°的特徵峰。
  12. 一種製備根據申請專利範圍第2項所定義之無水替妥牟拉A型晶體之方法，其特徵在於該方法包括攪拌一懸浮液，該懸浮液係藉由將選自由根據申請專利範圍第1項所定義之替妥牟拉水合物晶體、根據申請專利範圍第3項所定義之替妥牟拉C型晶體、和與具有於2 θ=3.6°、7.1°、10.6°、14.2°及24.8°的特徵峰之粉末x射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜的替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體組成的群組之至少一種類型的替妥牟拉晶體，或者無水替妥牟拉B型晶體和根據申請專利範圍第1項所定義之替妥牟拉水合物晶體之混合物，懸浮於混合溶劑中所形成，該混合溶劑係由水及選自由甲醇、乙醇、丙酮、和四氫呋喃組成的群組之至少一種有機溶劑所組成，其中懸浮溫度在0及65℃之間，及攪拌時間在10分鐘及48小時之間，其中該無水替妥牟拉B型晶體之粉末X射線繞射光譜係具有於2 θ=4.1°、8.1°、11.9°、16.1°和24.2°的特徵峰。
  13. 一種製備根據申請專利範圍第1項所定義之替妥牟拉水合物晶體之方法，其特徵在於該方法包括在混合溶劑中攪拌無水替妥牟拉B型晶體，其中該混合溶劑係藉由將甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙基甲基酮與水混合而製得，及攪拌時間在5分鐘及3小時之間，其中該無水替妥牟拉B型晶體之粉末X射線繞射光譜係具有於2 θ=4.1°、8.1°、11.9°、16.1°和24.2°的特徵峰。
  14. 一種製備根據申請專利範圍第3項所定義之無水替妥牟拉C型晶體之方法，其特徵在於該方法包括從藉由將無水替妥牟拉B型晶體溶於甲醇而形成之溶液的再結晶作用，其中該無水替妥牟拉B型晶體之粉末X射線繞射光譜係具有於2 θ=4.1°、8.1°、11.9°、16.1°和24.2°的特徵峰。
  15. 一種製備根據申請專利範圍第3項所定義之無水替妥牟拉C型晶體之方法，其包括將無水替妥牟拉B型晶體溶於乙醇，然後將所得溶液之溫度以5℃/分鐘或更高之速率下降，其中該無水替妥牟拉B型晶體之粉末X射線繞射光譜係具有於2 θ=4.1°、8.1°、11.9°、16.1°和24.2°的特徵峰。
  16. 一種製備根據申請專利範圍第3項所定義之無水替妥牟拉C型晶體之方法，其特徵在於該方法包括從藉由將選自由根據申請專利範圍第1項所定義之替妥牟拉水合物晶體、根據申請專利範圍第2項所定義之無水替妥牟拉A 型晶體、和與具有於2 θ=3.6°、7.1°、10.6°、14.2°及24.8°的特徵峰之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜的替妥牟拉乙腈溶劑合物晶體組成的群組之至少一種類型的替妥牟拉晶體溶於甲醇或乙醇而形成之溶液的再結晶作用。
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