BRPI0706224A2 - cristal de hidrato de tetomilast, cristal de tetomilast anidro, cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast, mistura, composição farmacêutica, e, processos para a preparação de um hidrato de tetomilast, de um cristal de tetomilast anidro, de um cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast e de uma mistura - Google Patents

cristal de hidrato de tetomilast, cristal de tetomilast anidro, cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast, mistura, composição farmacêutica, e, processos para a preparação de um hidrato de tetomilast, de um cristal de tetomilast anidro, de um cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast e de uma mistura Download PDF

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BRPI0706224-9A
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Satoshi Aoki
Kenji Nakaya
Masahiro Sota
Masashi Ishigami
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Abstract

CRISTAL DE HIDRATO DE TETOMILAST, CRISTAL DE TETOMILAST ANIDRO, CRISTAL DE SOLVATO DE ACETONITRILA DE TETOMILAST, MISTURA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DE UM HIDRATO DE TETOMILAST, DE UM CRISTAL DE TETOMILAST ANIDRO, DE UM CRISTAL DE SOLVATO DE ACETONITRILA DE TETOMILAST E DE UMA MISTURA. A presente invenção fornece um cristal de tetomilast, que é facilmente produzido industrialmente em um grande volume. (1) Um cristal de hidrato de tetomilast, tendo um espectro de difração de raio-X em pó, que é substancialmente o mesmo que o espectro de difração de raio-X em pó mostrado na Fig. 2; (2) um cristal de tetomilast anidro tipo A, tendo um espectro de difração de raio-X em pó que é substancialmente o mesmo que o espectro de difração de raio-X em pó mostrado na Fig. 4; (3) um cristal de tetomilast anidro tipo C, tendo um espectro de difração de raio-X em pó, que é substancialmente o mesmo que o espectro de difração de raio-X em pó mostrado na Fig. 8; (4) um cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast tendo um espectro de difração de raio-X em pó, que é substancialmente o mesmo que o espectro de difração de raio-X em pó mostrado na Fig. 10; e (5) uma mistura consistindo do cristal de tetomilast anidro tipo A acima e um cristal de tetomilast anidro tipo B. Estes cristais são estáveis em relação ao calor e umidade e são também excelentes em termos de propriedade de desintegração e propriedade de dissolução de tabletes. Desta maneira, estes cristais são preferivelmente usados como composições farmacêuticas.

Description

"CRISTAL DE HIDRATO DE TETOMILAST, CRISTAL DETETOMILAST ANIDRO, CRISTAL DE SOLVATO DE ACETONITRILADE TETOMILAST, MISTURA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E,PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM HIDRATO DETETOMILAST, DE UM CRISTAL DE TETOMILAST ANIDRO, DE UMCRISTAL DE SOLVATO DE ACETONITRILA DE TETOMILAST E DEUMA MISTURA"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um novo cristal de tetomilast.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
2-(3,4-dietoxifenil)-4-(2-carbóxi-6-piridil)tiazol (ou ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico) é um compostoconhecido. Este composto é chamado como tetomilast. Este tetomilast temação inibitória de oxigênio ativa, ação inibitória de geração de citocina, açãoinibitória de adesão etc. e é útil para o tratamento de colite ulcerativa, doençade Crohn, asma e similares (JP-A-5-51318 (parágrafo [0015], Exemplo 371) eJP-A-10-15243 7 (parágrafos [0024] e [0029]). Além disso, o tetomilast étambém útil como um agente terapêutico para doença pulmonar obstrutivacrônica (JP-A-2003-104890). Outrossim, tal cristal de tetomilast é estável emrelação ao calor e umidade e é excelente em termos de propriedade dedesintegração e propriedade de dissolução de tabletes.
De acordo com o Exemplo 371 de JP-A-5-51318, um cristal detetomilast anidro (a seguir referido como um "cristal de tetomilast anidro tipoB") é produzido permitindo-se que 3,4-dietoxitiobenzamida reaja com ácido2-(2-cloroacetil)-6-piridina carboxílico e em seguida recristalize o produtobruto tetomilast obtido por etanol, por exemplo.
Além disso, de acordo com o Journal de Medicinal Chemistiy,1995, 38, pp. 358-358, tal cristal de tetomilast anidro tipo B é produzidopermitindo-se que 3,4-dietoxitiobenzamida reaja com ácido 2-(2-bromoacetil)-6-piridina carboxílico, em seguida hidrolisando-se o obtidometil éster do ácido de 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílicode metila, e então recristalizando-se o produto bruto tetomilast obtido deacetato de etila.
Entretanto, uma vez que um cristal de tetomilast anidro tipo Btem a propriedade de causar obstrução, se tal cristal de tetomilast anidro tipoB for produzido pelo método de recristalização convencional, a eficiênciaoperacional deteriora-se significativamente durante a filtragem. Assim, édifícil produzirem-se cristais de tetomilast anidro tipo B em um largo volume.Portanto, é fortemente desejado que um novo cristal de tetomilast, que évantajoso em termos de produção de massa industrial, seja desenvolvido.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
É um objetivo principal da presente invenção fornecer umnovo cristal de tetomilast que seja industrialmente produzido em um grandevolume.
Os presentes inventores conduziram estudos intensosdirecionados a alcançar o objetivo supracitado. Como resultado, os inventoresdescobriram que um novo cristal de tetomilast, que pode ser produzidoindustrialmente em um grande volume, pode ser obtido agitando-se cristais detetomilast anidro tipo B em um solvente aquoso e que o cristal de tetomilast éainda recristalizado usando-se um solvente adequado ou é ainda aquecidoenquanto suspenso em um solvente específico, a fim de obter-se um cristal detetomilast tendo várias propriedades físicas. A presente invenção foicompletada com base nestes achados.
Isto é, a presente invenção refere-se ao seguinte cristal detetomilast e composição farmacêutica:
1. Um cristal de hidrato de tetomilast, tendo um espectro dedifração de raio-X em pó que é substancialmente o mesmo que o espectro dedifração de raio-X em pó mostrado na Fig. 2.2. Um cristal de tetomilast anidro tipo A, tendo um espectro dedifração de raio-X em pó que é substancialmente o mesmo que o espectro dedifração de raio-X em pó mostrado na Fig. 4.
3. Um cristal de tetomilast anidro tipo C, tendo um espectro dedifração de raio-X em pó que é o mesmo que o espectro de difração de raio-X em pó da Fig. 8.
4. Um cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast, tendo umespectro de difração de raio-X em pó que é substancialmente o mesmo que oespectro de difração de raio-X em pó mostrado na Fig. 10.
5. Uma mistura do cristal de tetomilast anidro tipo A descritono item 2 e um cristal de tetomilast anidro tipo B.
6. Uma composição farmacêutica compreendendo pelo menosum tipo de cristal de tetomilast selecionado do grupo consistindo de um cristalde hidrato de tetomilast, um cristal de tetomilast anidro tipo A, um cristal detetomilast anidro tipo C e um cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast.
7. A composição farmacêutica de acordo com o item 6, que é uagente para evitar e/ou tratar úlcera gastrintestinal, um agente para evitar e/outratar doença cardioisquêmica, um agente para evitar e/ou tratar doençacerebrovascular, um melhorador da função do fígado e rins usado paradistúrbios causados por transplante, microcirculação, insuficiência etc. ou umagente para evitar e/ou tratar doença de Behcet, vasculite cutânea, coliteulcerativa, reumatismo maligno, artrite, arteriosclerose ou diabetes.
8. A composição farmacêutica de acordo com o item 6, que éum agente para evitar e/ou tratar artrite reumatóide, choque de endotoxina,ARDS, queima térmica, asma, insuficiência cardíaca crônica, infartomiocárdico, miocardite viral ou um agente para evitar e/ou trataranormalidade de reperfusão isquêmica, transição de SIRS (síndrome deresposta inflamatória sistêmica) para insuficiência orgânica, insuficiência demúltiplos órgãos, doença inflamatória do intestino, doença autoimune,metástase, rejeição imunológica ocorrendo durante transplante, anormalidadede célula monoclonal B, anormalidade de célula policlonal B, mixoma atrial,síndrome de Castleman, glomerulonefrite, nefrite proliferativa mesangial,caquexia do câncer, linfoma de Lennert, psoríase, dermatite atópica, sarcomade Kaposi desenvolvido devido à AIDS, osteoporose pós-menopausal,septicemia, doença inflamatória ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
9. A composição farmacêutica de acordo com o item 8, em quea doença inflamatória do intestino é colite ulcerativa ou doença de Crohn.
10. A composição farmacêutica de acordo com o item 8, que éum agente para evitar e/ou tratar doença pulmonar obstrutiva crônica.
11. Um processo para a preparação de um hidrato detetomilast, que é caracterizado pelo fato de compreender agitar um cristal detetomilast anidro tipo B em um solvente aquoso.
12. Um processo para a preparação de um cristal de tetomilastanidro tipo A, que é caracterizado pelo fato de compreender a recristalizaçãode uma solução formada dissolvendo-se um cristal de tetomilast anidro tipo Bem um solvente.
13. Processo de acordo com o item 12, em que o solvente éetanol, acetona ou acetona-água (em que o teor de acetona é de 40% ou mais).
14. Um processo para a preparação de um cristal de tetomilastanidro tipo A, que é caracterizado pelo fato de compreender a recristalizaçãode uma solução formada dissolvendo-se em um solvente pelo menos um tipode cristal de tetomilast selecionado do grupo consistindo de um cristal dehidrato de tetomilast, um cristal de tetomilast anidro tipo C e um cristal desolvato de acetonitrila de tetomilast.
15. O processo de acordo com o item 14, em que o solvente éum solvente misto consistindo de água e pelo menos um solvente orgânico,selecionado do grupo consistindo de metanol, etanol, acetona e tetraidrofurano.16. Um processo para a preparação de um cristal de tetomilastanidro tipo C, que é caracterizado pelo fato de compreender a recristalizaçãode uma solução formada dissolvendo-se um cristal de tetomilast anidro tipo Bem um solvente.
17. O processo de acordo com o item 16, caracterizado pelofato de o solvente ser metanol ou etanol.
18. Um processo para a preparação de um cristal de tetomilastanidro tipo C, que é caracterizado pelo fato de compreender a recristalizaçãode uma solução formada dissolvendo-se em um solvente pelo menos um tipode cristal de tetomilast selecionado do grupo consistindo de um cristal dehidrato de tetomilast, um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal desolvato de acetonitrila de tetomilast.
19. O método de produção de acordo com o item 18,caracterizado pelo fato de o solvente ser metanol ou etanol.
20. Processo para a preparação de um cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast, que é caracterizado pelo fato de compreender arecristalização de uma solução formada dissolvendo-se um cristal detetomilast anidro tipo B em acetonitrila.
21. Processo para a preparação de um cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast anidro, que é caracterizado pelo fato de compreendera recristalização de uma solução formada dissolvendo-se em um solvente pelomenos um tipo de cristal de tetomilast selecionado do grupo consistindo deum cristal de hidrato de tetomilast, um cristal de tetomilast anidro tipo A e umcristal de tetomilast anidro tipo C.
22. Processo para a preparação de uma mistura consistindo deum cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B,que é caracterizado pelo fato de compreender a recristalização de uma soluçãoformada dissolvendo-se o cristal de tetomilast anidro tipo B em um solvente.
23. Processo de acordo com o item 22, em que o solvente éacetona-água (em que o teor de acetona é de 40% a 95% em volume.
24. Um processo para a preparação de uma mistura consistindode um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipoB, que é caracterizado pelo fato de compreender a recristalização de umasolução formada dissolvendo-se em um solvente pelo menos um tipo decristal de tetomilast selecionado do grupo consistindo de um cristal de hidratode tetomilast, um cristal de tetomilast anidro tipo A, um cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast e um cristal de tetomilast anidro tipo C.
25. O processo de acordo com o tem 24, em que o solvente éacetona-água (em que o teor de acetona é de 40% a 95% em volume).
Na presente invenção, a expressão "novos cristais detetomilast" é usada para significar um cristal de hidrato de tetomilast, umcristal de tetomilast anidro tipo A, um cristal de tetomilast anidro tipo C, umcristal de solvato de acetonitrila de tetomilast e uma mistura de um cristal detetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B.
Além disso, a expressão "cristal de tetomilast" é usada parasimplesmente significar um nome genérico para tal novos cristais detetomilast e um cristal de tetomilast anidro tipo B, que é conhecido comocristal de tetomilast.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Fig. 1 é uma vista mostrando a análise térmicatermogravimétrica/diferencial do cristal de hidrato de tetomilast obtido noExemplo 5 (1);
A Fig. 2 é uma vista mostrando a difração de raio-X em pó docristal de hidrato de tetomilast obtido no Exemplo 5(1);
A Fig. 3 é uma vista mostrando a análise térmicatermogravimétrica/diferencial do cristal de tetomilast anidro tipo A obtido noExemplo 1 (1);
A Fig. 4 é uma vista mostrando a difração de raio-X em pó docristal de tetomilast anidro tipo A obtido no Exemplo 1(1);
A Fig. 5 é uma vista mostrando a análise térmicatermogravimétrica/diferencial do cristal de tetomilast anidro tipo B obtido noexemplo de Referência 1 (2);
A Fig. 6 é uma vista mostrando a difração de raio-X em pó docristal de tetomilast anidro tipo B obtido no exemplo de Referência 1 (2);
A Fig. 7 é uma vista mostrando a análise térmicatermogravimétrica/diferencial do cristal de tetomilast anidro tipo C obtido noExemplo 2;
A Fig. 8 é uma vista mostrando a difração de raio-X em pó docristal de tetomilast anidro tipo C obtido no Exemplo 2;
A Fig. 9 é uma vista mostrando a análise térmicatermogravimétrica/diferencial do cristal de solvato de acetonitrila detetomilast obtido no Exemplo 3;
A Fig. 10 é uma vista mostrando a difração de raio-X em pódo cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast obtido no Exemplo 3;
A Fig. 11 é uma vista mostrando a análise térmicatermogravimétrica/diferencial da mistura consistindo de um cristal detetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B obtido noExemplo 4(1);
A Fig. 12 é uma vista mostrando a difração de raio-X em pó damistura consistindo de um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal detetomilast anidro tipo B obtidos no Exemplo 4(1);
A Fig. 13 é uma vista mostrando a análise térmicatermogravimétrica/diferencial da mistura consistindo de um cristal detetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B obtido noExemplo 4 (2); e
A Fig. 14 é uma vista mostrando a difração de raio-X em pó damistura consistindo de um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal detetomilast anidro tipo B no Exemplo 4 (2).
MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO
Cristal de hidrato de tetomilast
O cristal de hidrato de tetomilast da presente invenção inclui0,5 a 3 cristais de hidrato. Entre os cristais de hidrato de tetomilast da presenteinvenção, um cristal de monoidrato tem as propriedades fisicoquímicasdescritas em (1) a (3) abaixo:
(1) O cristal de monoidrato tem uma curva endotérmica que ésubstancialmente a mesma que a curva endotérmica da análise térmicatermogravimétrica/diferencial (taxa de elevação de temperatura/min)mostrada na Fig. 1. Especificamente, tal cristal de monoidrato é caracterizadopelo fato de ter um pico endotérmico em torno de 189 0C e um pico largo emtorno de 102 0C.
(2) O cristal de monoidrato tem um espectro de difração deraio-X em pó que é substancialmente o mesmo que o espectro de difração deraio-X em pó mostrado na Fig. 2. Especificamente, picos característicos a 2Θ= 10,6°, 12,9°, 21,1°, 22,3°, e 25,0°.
(3) O cristal de monoidrato tem faixas de absorção infra-vermelha significativas a 3516, 3433, 1742, 1709, 1587, 1472, 1267, 1143,1040, 758, e 716 cm"1 no espectro IR (KBr).
Método para produzir cristal de hidrato de tetomilast
O cristal de hidrato de tetomilast da presente invenção podeser obtido agitando-se em um solvente aquoso o cristal de tetomilast anidrotipo B conhecido ou um cristal de tetomilast anidro tipo B obtido pelo métododescrito abaixo.
Tal solvente aquoso é um solvente misto obtido misturando-seum solvente orgânico, tal como metanol, etanol, isopropanol, acetona ouetilmetilcetona, com água. Exemplos de tal solvente misto pode incluirmetanol-água (um teor de metanol de 10% a 80% em volume), etanol-água(um teor de etanol de 10% a 70% em volume), isopropanol-água (um teor deisopropanol de 10% a 60% em volume), acetona-água (um teor de acetona de10% a 80% em volume) e etilmetilcetona-água (um teor de etilmetilcetona de10% a 80 % em volume). Destes, acetona-água (um teor de acetona de 10% a60% em volume) e etilmetilcetona-água (um teor de etilmetilcetona de 10% a60% em volume) são particularmente preferíveis. Acetona-água (um teor deacetona de 35% a 55% em volume) é mais preferível.
A quantidade de um solvente aquoso usado não é limitada. Eusado em uma quantidade de pelo menos 10 ml e preferivelmente entre 10 e50 ml, com respeito a 1 g de um cristal de tetomilast anidro tipo B.
A temperatura de agitação não é particularmente limitada. Epreferivelmente entre aproximadamente 10 0C e 35 0C e, maispreferivelmente, entre aproximadamente 20 0C e 30 0C. O tempo de agitação épreferivelmente entre aproximadamente 5 minutos e 3 horas e, maispreferivelmente, entre aproximadamente 30 e 90 minutos.
Além disso, quando um cristal de hidrato de tetomilast éproduzido de um cristal de tetomilast anidro tipo B, é preferível permitir que ocristal de hidrato de tetomilast produzido pelo método supracitado existaseparadamente como um cristal semente em uma suspensão.
O tempo de adição de um cristal semente não éparticularmente limitado. E preferível adicionar tal cristal semente antes oudurante a agitação.
O cristal de hidrato de tetomilast obtido pode ser separado porisolamento das operações, tais como filtragem, concentração, ou extração.Além disso, após separação, o cristal separado pode ser submetido a umtratamento de secagem por um método conhecido. Além disso, o cristal podeser purificado por uma operação de purificação conhecida.
O cristal de hidrato de tetomilast assim obtido tem uma purezade 95% ou mais e pode ser moído empregando-se um moedor comum (porexemplo, um atomizador). Assim, um produto moído de tetomilast, tendo umtamanho médio de partícula entre 10 e 50 μπι e um tamanho de partícula 90%cumulativo de 80 μιτι ou menor, que é adequado para formulação, pode serobtido.
Cristal de tetomilast anidro tipo B
Um cristal de tetomilast anidro tipo B tem as propriedadesfisicoquímicas descritas em (4) a (6) abaixo:
(4) O cristal de tetomilast anidro tipo B tem uma curvaendotérmica que é substancialmente a mesma que a curva endotérmica daanálise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de elevação detemperatura / min) mostrada na Fig. 5. Especificamente, tal cristal detetomilast anidro tipo B é caracterizado pelo fato de ter picos endotérmicosem torno de 177 0C e em torno de 188 0C.
(5) O cristal de tetomilast anidro tipo B tem um espectro dedifração de raio-X em pó que é substancialmente o mesmo que o espectro dedifração de raio-X em pó mostrado na Fig. 6. Especificamente, ele tem picoscaracterísticos a 2Θ = 4,1°, 8,1°, 11,9°, 16,1°, e 24,2°.
(6) O cristal de tetomilast anidro tipo B tem faixas de absorçãode infravermelho significativas a 3298, 3090, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269,1132, 1045, 762, e 706 cm"1 no espectro IR (KBr).
O cristal de tetomilast anidro tipo B pode ser produzido pelométodo descrito em JP-A-5-51318 ou Journal of Medicinal Chemistry, 1995,38, pp. 353-358.
Além disso, o cristal de tetomilast anidro tipo B pode serobtido dissolvendo-se completamente um novo cristal de tetomilast em umsolvente, enquanto agitando-se sob aquecimento ao refluxo e entãopermitindo-se que a solução obtida repouse para esfriar. Aqui, tal novo cristalde tetomilast pode ser usado sozinho ou como uma mistura consistindo dedois ou mais tipos.Exemplos de um solvente pode incluir isopropanol, acetato deetila e um seu solvente misto.
A quantidade de um solvente usado não é particularmentelimitada, contanto que ele seja capaz de completamente dissolver um novocristal de tetomilast, enquanto agitando-se sob aquecimento ao refluxo. Nocaso de isopropanol, a quantidade usada é preferivelmente entre 70 e 600 mlcom respeito a 1 g de um novo cristal de tetomilast. No caso de acetato deetila, é preferivelmente entre 30 e 300 ml com respeito a 1 g de um novocristal de tetomilast. Quando um solvente misto consistindo de isopropanol eacetato de etila for usado, isopropanol é misturado com acetato de etila emuma dada relação e a quantidade de tal solvente misto usada pode ser ajustadaa fim de completamente dissolver um novo cristal de tetomilast, enquantoagitando-se sob aquecimento ao refluxo.
A solução obtida é esfriada a aproximadamente 30°C durantecerca de 5 minutos a 1 hora ou é naturalmente esfriada, a fim de obter-se umcristal de tetomilast anidro tipo B. Além disso, após a suspensão ter sidorepousada até esfriar, ela pode ser esfriada a uma temperatura de 10°C oumenor e, preferivelmente, em uma temperatura entre aproximadamente 0°C e10°C. Por esta operação, um cristal de tetomilast anidro tipo B é obtido emuma mais elevada produção.
Além disso, tal cristal de tetomilast anidro tipo B é tambémobtido permitindo-se que um composto básico atue sobre um novo cristal detetomilast a fim de formar sais, dissolvendo-se os sais em um solvente aquosoadequado e então adicionando-se ácido adequado à solução obtida.
Exemplos de um composto básico podem incluir carbonato,hidróxido de metal alcalino e hidróxido de metal alcalino terroso. Destes, ohidróxido de metal alcalino é particularmente preferível. Exemplos decarbonato podem incluir carbonato de sódio, carbonato de potássio,bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio. Exemplos de hidróxido demetal alcalino podem incluir hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.Exemplos de hidróxido de metal alcalino terroso podem incluir hidróxido decálcio, hidróxido de bário e hidróxido de magnésio. Estes compostos sãousados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais tipos. Destes, ohidróxido de potássio e o hidróxido de sódio são particularmente preferíveis.
A quantidade de aditivo de um composto básico não éparticularmente limitada. E geralmente 1 equivalente ou mais e,preferivelmente, entre aproximadamente 1 e 1,5 equivalente, com respeito a 1equivalente de um novo cristal de tetomilast a ser tratado.
Exemplos do ácido acima descrito podem incluir ácidosinorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido bromídrico.
A quantidade de aditivo de ácido é geralmente 1 equivalente(quantidade de neutralização) ou mais e, preferivelmente, entreaproximadamente 1 e 1,5 equivalente, com respeito ao composto básicodescrito acima usado.
Exemplos de um solvente aquoso usado aqui pode incluiraqueles descritos acima no método para produzir um cristal de hidrato detetomilast. Entre outros, acetona-água (um teor de acetona de 30% a 70% emvolume) é particularmente preferível.
A quantidade de um solvente aquoso usado não é limitada. E 5ml ou mais, preferivelmente entre 5 e 300 ml e, mais preferivelmente, entre30 e 70 ml, com respeito a 1 g de um novo cristal de tetomilast.
A temperatura de uma solução é preferivelmente entre 10°C e30°C quando ácido é adicionado.
Uma solução é convertida em uma suspensão pela adição deácido. Assim, tal suspensão é esfriada geralmente a 10°C ou menos e,preferivelmente, em uma temperatura entre 0°C e 10°C, a fim deeficientemente extrair um cristal de tetomilast anidro tipo B.
Além disso, estes métodos são aplicados a cristais detetomilast anidro tipo Β, a fim de obterem-se cristais de tetomilast anidro tipoB com mais elevada pureza.
Cristal de tetomilast anidro tipo A
Um cristal de tetomilast anidro tipo A tem as propriedadesfisicoquímicas descritas em (7) a (9) abaixo:
(7) O cristal de tetomilast anidro tipo A tem uma curvaendotérmica que é substancialmente a mesma que a curva endotérmica daanálise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de elevação detemperatura / min) mostrada na Fig. 3. Especificamente, tal cristal detetomilast anidro tipo A é caracterizado pelo fato de ter um pico endotérmicoem torno de 188°C.
(8) O cristal de tetomilast anidro tipo A tem um espectro dedifração de raio-X em pó que é substancialmente o mesmo que o espectro dedifração de raio-X em pó mostrado na Fig. 4. Especificamente, ele tem picoscaracterísticos a 2Θ = 10,5°, 13,1°, 18,4°, 21,9°, e 25,8°.
(9) O cristal de tetomilast anidro tipo A tem faixas de absorçãode infravermelho significativas a 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271,1132, 1045, 758 e 704 cm"1 no espectro IR (KBr).
Método para produzir cristal de tetomilast anidro tipo A
O cristal de tetomilast anidro tipo A pode ser obtido porrecristalização de uma solução que é obtida dissolvendo-se um cristal detetomilast anidro tipo B conhecido ou um cristal de tetomilast anidro tipo Bobtido pelo método supracitado em um solvente adequado.
Exemplos do solvente supracitado que pode ser usado aquipodem incluir etanol, acetona e acetona-água (um teor de acetona de 40% oumais em volume). Destes, acetona-água (um teor de acetona de 40% ou maisem volume) é particularmente preferível.
A quantidade de um solvente usado não é particularmentelimitada, contanto que seja capaz de completamente dissolver um cristal detetomilast anidro tipo Β, enquanto agitando sob aquecimento ao refluxo. Nocaso de etanol, a quantidade usada é preferivelmente entre 70 e 400 ml comrespeito a 1 g de um cristal de tetomilast anidro tipo B. No caso de acetona, épreferivelmente entre 30 e 120 ml com respeito a 1 g do cristal de tetomilastanidro tipo B. No caso de acetona-água (um teor de acetona de 40% a 80%em volume), é preferivelmente entre 30 e 500 ml com respeito a 1 g do cristalde tetomilast anidro tipo B acima.
Tal cristal de tetomilast anidro tipo B é preferivelmentedissolvido em um solvente, enquanto agitando sob aquecimento ao refluxo.Nessa ocasião, a temperatura de aquecimento não é particularmente limitada.É geralmente entre aproximadamente 40°C e 85°C e preferivelmente entreaproximadamente 55°C e 80°C.
Após tal dissolução, a temperatura da solução obtida édiminuída, de modo que o cristal de tetomilast anidro tipo A da presenteinvenção possa ser cristalizado.
A taxa de diminuição da temperatura não é particularmentelimitada. Quando etanol é usado como um solvente, por exemplo, a taxa dediminuição da temperatura é preferivelmente de 0,8 °C/min ou menor. Alémdisso, quanto acetona-água (um teor de acetona de 40% ou mais em volume) éusada como um solvente, a taxa de diminuição de temperatura épreferivelmente de 0,4°C ou menor. Ajustando-se a taxa de diminuição detemperatura dentro de tal faixa, o cristal de tetomilast anidro tipo A dapresente invenção pode ser obtido mais eficientemente.
Quando acetona-água (um teor de acetona de 40 % ou mais emvolume) são usados como um solvente, a solução supracitada é retida a 40°Ca 50°C por 60 minutos ou mais e é então esfriada, de modo que um cristal detetomilast anidro tipo A possa ser cristalizado. A taxa de diminuição detemperatura durante o esfriamento supracitado não afeta particularmente acristalização do cristal de tetomilast anidro tipo A.Além disso, durante tal diminuição da temperatura, enquanto atemperatura é retida em diversas faixas de temperatura, tais como 40°C a 50°C, 30°C a 40°C, 15°C a 25°C, ou 0°C a 10°C, a solução é agitada poraproximadamente 30 minutos a 5 horas, de modo que a temperatura possa serdiminuída em uma maneira escalonada. Neste método de diminuição detemperatura escalonado, em uma temperatura entre 40°C e 50°C, um cristalde tetomilast anidro tipo A, que foi produzido separadamente, pode seradicionado como um cristal semente.
Além disso, tal cristal de tetomilast anidro tipo A é produzidoutilizando-se um novo cristal de tetomilast (excluindo um cristal de tetomilastanidro tipo A), em vez do cristal de tetomilast anidro tipo B conhecido e arecristalização de uma solução formada dissolvendo-se o novo cristal detetomilast acima em um solvente adequado.
Especificamente, um cristal de tetomilast anidro tipo A éproduzido por recristalização de uma solução formada dissolvendo-se em umsolvente pelo menos um tipo de cristal de tetomilast selecionado do grupoconsistindo de um cristal de hidrato de tetomilast, um cristal de tetomilastanidro tipo C e um cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast.
Aqui, um novo cristal de tetomilast é usado sozinho ou comouma mistura consistindo de dois ou mais tipos.
Tal cristal de tetomilast anidro tipo A pode também serproduzido suspendendo-se o cristal de tetomilast anidro tipo B ou um novocristal de tetomilast (excluindo-se um cristal de tetomilast anidro tipo A) emum solvente aquoso (um teor de água de 90% ou menos em volume e entãoagitando-se a suspensão.
Exemplos de um solvente aquoso que pode ser usado aquipodem incluir solventes mistos formados pela mistura de solventes orgânicostendo alta compatibilidade com água, tal como metanol, etanol, acetona outetraidrofurano, com água.Especificamente, o solvente aquoso que pode ser usado comoum solvente misto consiste de água e pelo menos um solvente orgânicoselecionado do grupo consistindo de metanol, etanol, acetona etetraidrofurano. Em particular, acetona-água (um teor de acetona de 30% a 60% em volume) é preferível, tal como um solvente aquoso.
A temperatura de uma suspensão não é particularmentelimitada durante a agitação. É geralmente entre 0°C e 65°C e,preferivelmente, entre 10°C e 60°C.
O tempo de agitação é geralmente entre 10 minutos e 48 horase, preferivelmente, entre 10 minutos e 3 horas.
Além disso, estes métodos são aplicados a cristais detetomilast anidro tipo A, a fim de obterem-se os cristais de tetomilast anidrotipo A com mais elevada pureza.
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido pode ser separadopor operações de isolamento, tais como filtragem, concentração ou extração.Além disso, após separação, o cristal separado pode ser submetido a umtratamento de secagem por um método conhecido. Além disso, o cristal podeser purificado por uma operação de purificação conhecida.
O cristal de tetomilast anidro tipo A assim obtido tem umapureza de 95% ou mais e pode ser moído usando-se um moedor comum (porexemplo, um atomizador). Assim, pode ser obtido um produto moído detetomilast, tendo um tamanho médio de partícula entre 10 e 50 μιη e umtamanho de partícula 90% cumulativo de 80 μηι ou menor, que é adequadopara formulação.
Cristal de tetomilast anidro tipo C
Um cristal de tetomilast anidro tipo C tem as propriedadesfisicoquímicas descritas em (10) a (12) abaixo:
O cristal de tetomilast anidro tipo C tem uma curvaendotérmica que é substancialmente a mesma que a curva endotérmica daanálise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de elevação detemperatura / min) mostrada na Fig. 7. Especificamente, tal cristal detetomilast anidro tipo C é caracterizado pelo fato de ter picos endotérmicosem torno de 184°C e em torno de 189°C.
(11)O cristal de tetomilast anidro tipo C tem um espectro dedifração de raio-X em pó que é substancialmente o mesmo que o espectro dedifração de raio-X em pó mostrado na Fig. 8. Especificamente, ele tem picoscaracterísticos a 2Θ = 4,2 8,2 12,0 16,4 24,7 e 25,9
(12) o cristal de tetomilast anidro tipo C tem faixas deabsorção de infravermelho significativas ao cristal de tetomilast anidro tipo Ctem faixas de absorção de infra-vermelho significante em 3300, 3088, 1744,1593, 1476, 1346, 1267, 1132, 1045, 754, e 704 cm'1 no espectro IR(KBr).Método para produzir cristal de tetomilast anidro tipo C
O cristal de tetomilast anidro tipo C pode ser produzido porrecristalização de uma solução que é obtida dissolvendo-se o cristal detetomilast anidro tipo B ou um cristal de tetomilast anidro tipo B anidroobtido pelo método supracitado em um solvente adequado.
Exemplos de um solvente que pode ser usado aqui podemincluir metanol e etanol. Destes, metanol é particularmente preferível.
A quantidade de um solvente usado não é particularmentelimitada, contanto que ele seja capaz de completamente dissolver o cristal detetomilast anidro tipo B supracitado, enquanto agitando-se sob aquecimentoao refluxo. A quantidade de um solvente usado é preferivelmente entre 70 e200 ml e, mais preferivelmente, entre 80 e 120 ml, com respeito a 1 g docristal de tetomilast anidro tipo B supracitado.
Após tal dissolução, a temperatura da solução obtida édiminuída a uma temperatura entre 10°C e 30°C, de modo que o cristal detetomilast anidro tipo C da presente invenção possa ser cristalizado. A taxa dediminuição de temperatura não é particularmente limitada quando o solvente émetanol. Ela pode ser de aproximadamente 0,4°C a 0,6 °C/min. Quandoetanol é usado como um solvente, a solução obtida pode rapidamente seresfriada a uma taxa de diminuição de temperatura de 5 °C/min ou mais e,preferivelmente, de 10 °C/min ou mais. Ajustando-se a taxa de diminuição detemperatura dentro de tal faixa, o cristal de tetomilast anidro tipo C dapresente invenção pode ser obtido mais eficientemente.
Além disso, tal cristal de tetomilast anidro tipo C é produzidopor recristalização de uma solução obtida dissolvendo-se em solventeadequado um novo cristal de tetomilast (excluindo-se o cristal de tetomilastanidro tipo C), que é usado em vez do cristal de tetomilast anidro tipo Bconhecido.
Especificamente, o cristal de tetomilast anidro tipo B éprimeiro adicionado a metanol e é então dissolvido ali, enquanto agitando-sesob aquecimento ao refiuxo. A solução obtida é repousada para esfriar aaproximadamente 30°C por 40 minutos a 1 hora. Em seguida, a suspensãoobtida pelo esfriamento supracitado é esfriada a 10°C ou menos epreferivelmente em uma temperatura entre aproximadamente 0°C e 10°C, por30 minutos a 3 horas, de modo que o cristal de tetomilast anidro tipo C dapresente invenção possa ser obtido na forma de um cristal.
Especificamente, um cristal de tetomilast anidro tipo C éproduzido por recristalização de uma solução formada por dissolução em umsolvente pelo menos um tipo de cristal de tetomilast selecionado do grupoconsistindo de um cristal de hidrato de tetomilast, um cristal de tetomilastanidro tipo A e um cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast. Aqui, umnovo cristal de tetomilast é usado sozinho ou como uma mistura consistindode dois ou mais tipos. O solvente e as condições de recristalização aplicadosaqui são equivalentes àqueles do caso de utilização do cristal de tetomilastanidro tipo B conhecido supracitado, como um material de partida.
Além disso, o método supracitado é aplicado a cristais detetomilast anidro tipo C, a fim de obterem-se cristais de tetomilast anidro tipoC com mais elevada pureza.
O cristal de tetomilast anidro tipo C obtido pode ser separadopor operações de isolamento, tais como filtragem, concentração ou extração.Além disso, após separação, o cristal separado pode ser submetido a umtratamento de secagem por um método conhecido. Além disso, o cristal podeser purificado por uma operação de purificação conhecida.
O cristal de tetomilast anidro tipo C assim obtido tem umapureza de 95% ou mais e pode ser moído usando-se um moedor comum (porexemplo, um atomizador). Assim, um produto moído de tetomilast tendo umtamanho médio de partícula entre 10 e 50 μηι e um tamanho de partícula 90%cumulativo de 80 μιη ou menor, que é adequado para formulação, pode serobtido.
Cristal de solvato de acetonitrila de Tetomilast
Um cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast tem aspropriedades fisicoquímicas descritas em (13) a (15) abaixo:
(13) O cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast tem umacurva endotérmica que é substancialmente a mesma curva endotérmica daanálise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de elevação detemperatura / min) mostrada na Fig. 9. Especificamente, tal cristal de solvatode acetonitrila de tetomilast é caracterizado pelo fato de ter picosendotérmicos em torno de 91°C, em torno de 176°C e em torno de 189°C.
(14) O cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast tem umespectro de difração de raio-X em pó que é substancialmente o mesmo que oespectro de difração de raio-X em pó mostrado na Fig. 10. Especificamente,ele tem picos característicos a 2Θ = 3,6°, 7,1°, 10,6°, 14,2° e 24,8°.
(15) O cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast temsignificativas faixas de absorção de infra-vermelho a 3300, 3090, 2249 (gruponitrila), 1744, 1593, 1476, 1346, 1269, 1132, 1045, 752, e 704 cm"1 noespectro IR (KBr).
Método para produzir cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast
O cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast pode serproduzido por recristalização de uma solução que é obtida dissolvendo-se emacetonitrila o cristal de tetomilast anidro tipo B conhecido ou um cristal detetomilast anidro tipo B obtido pelo método supracitado.
A quantidade de acetonitrila usada não é particularmentelimitada, contanto que seja capaz de completamente dissolver o cristal detetomilast anidro tipo B acima, enquanto agitando-se sob aquecimento aorefluxo. A quantidade de acetonitrila usada é preferivelmente entre 70 e 150ml e, mais preferivelmente, entre 70 e 100 ml, com respeito a 1 g do cristal detetomilast anidro tipo B acima.
O cristal de tetomilast anidro tipo B acima pode ser dissolvidoem acetonitrila enquanto dissolvendo-se sob aquecimento ao refluxo, porexemplo. Após tal dissolução, a temperatura da solução em que o cristal detetomilast anidro tipo B foi dissolvido é diminuída, de modo que o cristal desolvato de acetonitrila de tetomilast da presente invenção possa sercristalizado. A taxa de diminuição de temperatura não é particularmentelimitada e pode ser entre aproximadamente 0,1°C Vmin e 1,5 °C/min. O cristalde solvato de acetonitrila de tetomilast da presente invenção não éparticularmente afetado por tal taxa de diminuição de temperatura e podepreferivelmente ser obtido.
Especificamente, o cristal de tetomilast anidro tipo Bconhecido é adicionado a acetonitrila e é então dissolvido ali enquantoagitando-se sob aquecimento ao refluxo. A solução obtida é repousada paraesfriar a aproximadamente 30°C por cerca de 30 minutos a 8 horas. Emseguida, a suspensão obtida pelo esfriamento supracitado é esfriada a 10°Cou menos e, preferivelmente, em uma temperatura entre aproximadamente 0°C e 10°C, por 30 minutos a 3 horas, de modo que o cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast da presente invenção possa ser obtido na forma deum cristal.
Além disso, tal cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast éproduzido por recristalização de uma solução obtida dissolvendo-se emacetonitrila um novo cristal de tetomilast (excluindo o cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast) que é usado em lugar do cristal de tetomilast anidrotipo B conhecido.
Especificamente, um cristal de solvato de acetonitrila detetomilast é produzido por recristalização de uma solução formadadissolvendo-se em acetonitrila pelo menos um tipo de cristal de tetomilastselecionado do grupo consistindo de um cristal de hidrato de tetomilast, umcristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo C.Aqui, um novo cristal de tetomilast é usado sozinho ou como uma misturaconsistindo de dois ou mais tipos. O solvente e as condições de recristalizaçãoaplicados aqui são equivalentes àqueles do caso da utilização de cristal detetomilast anidro tipo B conhecido supracitado como um material de partida.
Além disso, o método supracitado é aplicado aos cristais desolvato de acetonitrila de tetomilast, de modo a obterem-se cristais de solvatode acetonitrila de tetomilast, a fim de obterem-se cristais de solvato deacetonitrila de tetomilast com mais elevada pureza.
O cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast obtido podeser separado por operações de isolamento, tais como filtragem, concentraçãoou extração. Além disso, após separação, o cristal separado pode sersubmetido a um tratamento de secagem por um método conhecido. Alémdisso, o cristal pode ser purificado por uma operação de purificaçãoconhecida.
O assim obtido cristal de solvato de acetonitrila de tetomilasttem uma pureza de 95% ou mais e pode ser moído usando-se um moedorcomum (por exemplo, um atomizador). Assim, um produto moído detetomilast, tendo um tamanho de partícula médio entre 10 e 50 μιη e umtamanho de partícula 90% cumulativo de 80 μηι ou menor, que é adequadopara formulação, pode ser obtido.
Mistura consistindo de cristal de tetomilast anidro tipo A e cristal detetomilast anidro tipo B
Como uma mistura consistindo de um cristal de tetomilastanidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B, misturas com váriostipos de proporções são geradas, dependendo das condições de produção.Como um exemplo, uma mistura tendo as propriedades fisicoquímicasdescritas em (16) a (18)abaixo pode ser gerada:
(16) O nível de um pico endotérmico depende da proporção demistura dos cristais tipo A e cristais tipo B. A Fig. 11 mostra o picoendotérmico de uma amostra tendo uma relação de mistura A:B = 40:60. Amistura consistindo de um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal detetomilast anidro tipo B tem uma curva endotérmica que é substancialmente amesma que a curva endotérmica da análise térmicatermogravimétrica/diferencial (taxa de elevação de temperatura / min)mostrada na Fig. 11. Especificamente, tal mistura é caracterizada pelo fato deter picos endotérmicos em torno de 175 0C e em torno de 189 0C.
(17) O espectro de difração de raio-X em pó da misturaconsistindo de um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilastanidro tipo B é a soma do espectro de difração de raio-X em pó de um cristalde tetomilast anidro tipo Aeo espectro de difração de raio-X em pó de umcristal de tetomilast anidro tipo Β. A intensidade de um pico derivado de cadaforma de cristal é afetada pela relação de mistura entre o cristal de tetomilastanidro tipo Aeo cristal de tetomilast anidro tipo Β. A Fig. 12 mostra oespectro de difração de raio-X em pó de uma amostra tendo uma relação demistura do cristal de tetomilast anidro tipo A: cristal de tetomilast anidro tipoB = 40:60.(18) A amostra tendo uma relação de mistura do cristal detetomilast anidro tipo A:cristal de tetomilast anidro tipo B = 40:60 tem faixasde absorção de infravermelho significativas a 3298, 3088, 1744, 1593, 1474,1348, 1269, 1132, 1045, 760 e 704 cm"1 no espectro IR (KBr). Além disso,um desvio de ± 5 cm"1 pode ser gerado em um pico de absorção devido a umadiferença na relação de mistura entre o cristal de tetomilast anidro tipo Aeocristal de tetomilast anidro tipo B.
Além disso, uma amostra tendo uma relação de mistura de A:B= 10 : 90 tem as propriedades fisicoquímicas descritas em (19) a (21) abaixo:
(19) A amostra tem uma curva endotérmica que ésubstancialmente a mesma que a curva endotérmica da análise térmicatermogravimétrica/diferencial (taxa de elevação de temperatura / min)mostrada na Fig. 13. Especificamente, tal amostra é caracterizada pelo fato deter picos endotérmicos em torno de 176°C e em torno de 189°C.
(20) A amostra tem um espectro de difração de raio-X em póque é substancialmente o mesmo que o espectro de difração de raio-X em pómostrado na Fig. 14. Especificamente, ele tem picos característicos a 20 = 4,111,9°, 16,1°, 17,2°, 19,3°, 24,2°, 25,1°, 25,9°, e 27,3
(21) A amostra tem significativas faixas de absorção deinfravermelho a 3298, 3090, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 756,e 706 cm"1 no espectro IR (KBr).
Método para produzir mistura consistindo de cristal de tetomilast anidro tipoA e cristal de tetomilast anidro tipo B
Uma mistura consistindo de um cristal de tetomilast anidrotipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B pode ser produzida que é obtidadissolvendo-se em um solvente adequado o cristal de tetomilast anidro tipo Bconhecido ou um cristal de tetomilast anidro tipo B obtido pelo método acimamencionado.
O tipo de solvente supracitado não é particularmente limitado.Acetona-água (um teor de acetona de 40% a 95 % em volume) é preferível.
A quantidade do solvente acima mencionado usado não éparticularmente limitada, contanto que seja capaz de completamente dissolvero cristal de tetomilast acima, enquanto agitando-se sob aquecimento aorefluxo. A quantidade do solvente usado é preferivelmente entre 30 e 160 ml emais preferivelmente entre 30 e 50 ml, com respeito a 1 g do cristal detetomilast anidro tipo B acima.
O cristal de tetomilast acima pode ser dissolvido no solventesupracitado, enquanto agitando-se sob aquecimento ao refluxo, por exemplo.Após tal dissolução, a temperatura da solução em que o cristal de tetomilastanidro tipo B foi dissolvido é diminuída, a fim de que a mistura consistindode um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipoB da presente invenção possa ser obtida. A taxa de diminuição de temperaturapode ser entre aproximadamente 0,4 °C/min e 1,9 °C/min. Em particular, ataxa de diminuição de temperatura é ajustada, a fim de controlar a relação demistura da mistura consistindo de um cristal de tetomilast anidro tipo A e umcristal de tetomilast anidro tipo B da presente invenção.
Especificamente, o cristal de tetomilast anidro tipo B éprimeiro adicionado à acetona-água (um teor de acetona de 40% a 95 % emvolume) e é então dissolvido ali, enquanto agitando-se sob aquecimento aorefluxo (aproximadamente 60°C). A solução obtida é repousada para esfriar aaproximadamente 30°C por cerca de 15 minutos a 1 hora. Em seguida, asuspensão obtida pelo esfriamento supracitado é esfriada a 10°C ou menos epreferivelmente em uma temperatura entre aproximadamente 0°C e 10°C,por 30 minutos a 3 horas, de modo que a mistura consistindo de um cristal detetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B da presenteinvenção pode ser obtida na forma de um cristal. Em um caso em que asolução obtida após a agitação sob aquecimento ao refluxo a 10°C ou menose preferivelmente a uma temperatura entre aproximadamente 0°C e 10°C, porcerca de 5 minutos a 1 hora, uma mistura tendo uma relação do cristal detetomilast anidro tipo A: cristal de tetomilast anidro tipo B =aproximadamente 10:90 (relação em peso) pode ser obtida.
A relação da mistura consistindo do cristal de tetomilast anidrotipo A e do cristal de tetomilast anidro tipo B não é particularmente limitada.
Além disso, a mistura supracitada pode também ser produzidautilizando-se um novo cristal de tetomilast (excluindo a mistura consistindode um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipoB) em vez do cristal de tetomilast anidro tipo B conhecido. Especificamente, amistura acima mencionada é produzida por recristalização de uma soluçãoformada dissolvendo-se em um solvente pelo menos um tipo de cristal detetomilast selecionado do grupo consistindo de um cristal de hidrato detetomilast, um cristal de tetomilast anidro tipo A, um cristal de tetomilastanidro tipo C e um cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast.
As condições do solvente e recristalização aplicadas aqui sãoequivalentes àquelas do caso de utilização do cristal de tetomilast anidro tipoB conhecido como um material de partida.
A mistura obtida consistindo de um cristal de tetomilast anidrotipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B pode ser separada poroperações de isolamento, tais como filtragem, concentração ou extração.Além disso, após separação, o cristal separado pode ser submetido a umtratamento de secagem por um método conhecido. Além disso, o cristal podeser purificado por uma operação de purificação conhecida.
A mistura assim obtida, consistindo de um cristal de tetomilastanidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B tem uma pureza (arelação de conteúdo do cristal de tetomilast anidro tipo A e do cristal detetomilast anidro tipo B para o teor total) de 95% ou mais e pode ser moídautilizando-se um moedor comum (por exemplo, um atomizador). Assim, umproduto moído de tetomilast, tendo um diâmetro médio de partícula entre IOe50 μηι e um tamanho de partícula 90% cumulativo de 80 μιη ou menos, que éadequado para formulação, pode ser obtido.Composição farmacêutica
A composição farmacêutica da presente invenção compreendepelo menos um tipo de cristal de tetomilast selecionado do grupo consistindode um cristal de hidrato de tetomilast um cristal de tetomilast anidro tipo A,um cristal de tetomilast anidro tipo C e um cristal de solvato de acetonitrila detetomilast.
A composição farmacêutica da presente invenção compreendeainda um cristal de tetomilast anidro tipo B. Um exemplo de tal composiçãofarmacêutica compreende uma mistura consistindo de um cristal de tetomilastanidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B.
O novo cristal de tetomilast da presente invenção tematividade de suprimir a liberação do oxigênio ativo pelos neutrófilos ou deeliminar a espécie de oxigênio reativo. Assim, o novo cristal de tetomilastacima tem ação para evitar a geração de lipídeo de peróxido em um corpovivo, ou diminuir tal geração. Portanto, o novo cristal de tetomilast dapresente invenção é útil como um agente para evitar e/ou tratar vários tipos dedistúrbios ou doenças que são causados pela geração excessiva supracitada deespécie de oxigênio reativo, acumulação de lipídeo de peróxido em um corpovivo ou um defeito no mecanismo de defesa em relação a estes fenômenos.Mais especificamente, um agente compreendendo a composição farmacêuticada presente invenção é útil, em um campo farmacêutico, como um agente paraproteger vários tipos de células de tecido da isquemia e distúrbios associadoscom revascularização, tais como um agente para evitar e/ou tratar úlceragastrintestinal, incluindo úlcera por estresse; um agente para evitar e/ou tratardoenças isquêmicas cardíacas, tais como infarto miocárdico ou arritmia; umagente para evitar e/ou tratar doenças cerebrovasculares, tais comohemorragia cerebral, infarto cerebral ou ataque isquêmico transitório; ummelhorador da função do fígado e rins usado para distúrbios causados portransplante, insuficiência de microcirculação etc.; ou um agente para suprimirvários tipos de lesão celular que parecem ser causadas por oxigênio ativo queé anormalmente gerado devido a outras causas que não isquemia, tais comoum agente para evitar e/ou tratar doença de Behcet, vasculite cutânea, coliteulcerativa, reumatismo maligno, artrite, arteriosclerose ou diabetes.
Além disso, o novo cristal de tetomilast da presente invenção éeficaz para vários tipos de doenças associadas com geração anormal decitocinas e, particularmente, geração anormal de TNF-a, IL-β, IL-6, IFN-γetc. ou vários tipos de doenças associadas com um estado de aceleração deação adesiva. Em particular, o novo cristal de tetomilast da presente invençãopode preferivelmente ser usado: como um agente para evitar e/ou tratar váriasdoenças, tais como artrite reumatóide crônica, choque de endotoxina, ARDScausada por ingestão acidental de suco gástrico, gás tóxico ou septicemia,queima térmica ou asma ou infartação miocárdica que é um estado isquêmicomiocárdico, miocardite viral tal como o estágio agudo da miocardite viral,insuficiência cardíaca crônica, tal como miocardose isquêmica,cardiomiopatia dilatada espontânea etc.; e como um agente para evitar e/outratar reperfusão isquêmica anormalmente ocorrendo durante cirurgia dederivação de artéria coronária (CABG) ou durante o uso de coração e pulmãoartificiais, transição de SIRS (síndrome de resposta inflamatória sistêmica)para insuficiência orgânica (pancreatite aguda grave, DIC etc.), ouinsuficiência de múltiplos órgãos, causada por pancreatite aguda grave,insuficiência de fígado ocorrendo após hepatectomia para câncer de fígadoetc., doenças inflamatórias dos intestinos, tais como doença de Crohn, coliteulcerativa etc.; uma série de doenças autoimunes, tais comohipergamaglobulinemia, eritematodos sistêmicos (SLE) ou esclerose múltipla,metástase, rejeição imunológica ocorrendo durante transplante, anormalidadede célula B monoclonal (mieloma etc.), anormalidade de célula B policlonal,mixoma atrial, síndrome de Castleman, glomerulonefrite primária, nefriteproliferativa mesangial, caquexia do câncer, Linfoma de Lennert, psoríase,dermatite atópica, sarcoma de Kaposi desenvolvido devido à AIDS,osteoporose pós-menopausal, diabetes, septicemia, arterioesclerose oudoenças inflamatórias, tais como angite ou hepatite ou um agente para evitare/ou tratar doença pulmonar obstrutiva crônica.
Especificamente, o novo cristal de tetomilast da presenteinvenção tem ação para melhorar a diminuição das funções pulmonares, taiscomo obstrução do fluxo aéreo, e exibe um efeito terapêutico extremamenteelevado sobre doença pulmonar obstrutiva crônica.
Os cristais de tetomilast da presente invenção podem serusados com pelo menos um dos membros selecionados do grupo consistindode:
1. inibidores da biossíntese dos leucotrienos (inibidores de 5-lipoxigenase e um antagonista de uma proteína ativadora da 5-Iipoxigenase(FLAP)).
2. antagonistas de receptor para leucotrienos LTB4, LTC4,FTD4 ou LTE4;
3. inibidores de PDE4, incluindo inibidores da isoformaPDE4D;
4. inibidores da 5-lipoxigenase e um antagonista da proteínaativadora da 5-lipoxigenase (FLAP);
5. inibidores duplos da 5-lipoxigenase e antagonistas do fatorativador das plaquetas (PAF);
6. antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluindo aqueles paraLTB4, LTC4, LTD4 e LTE4;
7. antagonistas do receptor antistamínico Hl;
8. antagonistas do receptor H2;
9. agentes simpatomiméticos vasoconstritores agonistas deadrenoceptores αϊ e α.2, administrados oral ou topicamente para usodescongestionante;
10. agonistas dos adrenoceptores al e a2, em combinaçãocom inibidores da 5-lipoxigenase;
11. agentes anticolinérgicos;
12. agonistas adrenoceptores βίε β4;
13. metilxantinas;
14. cromoglicato de sódio;
15. antagonistas do receptor muscarínico (Ml, M2 e M3);
16. NSAIDs (medicamentos antiinflamatórios não-esteróides)incluindo inibidores de COX-1, inibidores seletivos de COX-2 e monóxidonítrico;
17. Fator-I de crescimento semelhante à insulina (IGF-I) eseus miméticos;
18. ciclesonida,
19. glicocorticóides inalados (cujos efeitos colaterais sãoreduzidos);
20. inibidores da triptase;
21. antagonistas do fator ativador as plaquetas;
22. anticorpos monoclonais ativos contra entidadesinflamatórias endógenas;
23. IPL576;
24. agentes de fator de necrose antitumor (TNF-a);
25. DMARD (incluindo lefluonomida);
26. peptídeos TCR;
27. inibidores da enzima conversora da interleucina (ICE);
28. inibidores de IMPDH;
29. inibidores da molécula de adesão, incluindo umantagonista VLA-4;30. catepsinas;
31. inibidores da quinase MAP;
32. inibidores da desidrogenase de glicose-6-fosfato;
33. antagonistas do receptor da cinina-Bl ou cinina-B2
34. ouro na forma de um grupo aurotio em combinação comgrupos hidrofílicos;
35. agentes imunossupressivos;
36. agentes antigota;
37. inibidores da xantina oxidase;
38. agentes uricossúricos;
39. agentes antitumor;
40. secretagogos do hormônio do crescimento;
41. inibidores da MMP (matriz metaloproteases);
42. TGF-β (fator de crescimento transformante);
43. PDGF (fator de crescimento derivado das plaquetas);
44. fator do crescimento de fíbroblasto básico: b-FGF);
45. fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago(GM-CSF);
46. creme de capsaicina;
47. antagonistas do receptor de NKl e NK3 taquicinina;
48. inibidores da elastase;
49. inibidores de PDE3;
50. antagonista do receptor de H4 ou um agonista inverso;
51. agentes antioxidantes;
52. agentes expurgadores de radical;
53. combinações de agonistas adrenoceptores β2 eglicocorticóides;
54. agentes de aumento do nível da proteína do fator indutível-hipoxia-ΐα (FHF-la);55. proteínas antioxidantes supra-reguladas por HIF-Ια;
56. secretagogos do fator de crescimento endotelial vascular(VEGF); e
57. agonistas do receptor de VEGF.
O novo cristal de tetomilast da presente invenção é geralmenteusado na forma de uma preparação farmacêutica comum. Tal preparaçãofarmacêutica é preparada usando-se diluentes ou excipientes comumenteusados, tais como uma carga, um dilatador, um aglutinante, um agenteumectante, um desintegrante, um tensoativo ou um lubrificante. Para talpreparação farmacêutica vários tipos de formas podem ser selecionadas,dependendo da finalidade terapêutica. Formas típicas de tal preparaçãofarmacêutica podem incluir um tablete, uma pílula, um pó, solução,suspensão, emulsão, um grânulo, uma cápsula, um supositório e uma injeção(solução, suspensão etc.). Quando o presente cristal de tetomilast é moldadona forma de um tablete, vários tipos de veículos, que eram anteriormenteconhecidos no presente campo, podem largamente ser usados. Exemplos detal veículo que pode ser usado aqui podem incluir: excipientes tais comolactose, sacarose, cloreto de sódio, açúcar de uva, uréia, amido, carbonato decálcio, caulina, celulose cristalina ou sílica; aglutinantes tais como água,etanol, propanol, xarope simples, açúcar de uva em água, solução de amido,solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma laca, metilcelulose, fosfato depotássio ou polivinilpirrolidona; desintegrantes tais como amido seco,alginato de sódio, pó de ágar, pó de laminarano, bicarbonato de sódio,carbonato de cálcio, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, laurilsulfato de sódio, estearato de monoglicerídeo, amido ou lactose; inibidores dedesintegração, tais como sacarose, estearina, manteiga de cacau ou óleohidrogenado; absorbefacientes tais como base de amônio quaternário ou laurilsulfato de sódio; umectante tal como glicerina ou amido; adsorventes taiscomo amido, lactose, caulina, bentonita ou sílica coloidal; e lubrificantes taiscomo talco purificado, estearato, pó de ácido bórico ou polietileno glicol. Taltablete pode ser ainda processado em um tablete revestido com umrevestimento de tablete comum, tal como um tablete revestido com açúcar,um tablete revestido com gelatina, um tablete revestido com entérico, umtablete revestido com película, um tablete duplamente revestido e um tabletede múltiplas camadas, como necessário. Quando o presente cristal detetomilast é moldado na forma de uma pílula, veículo, que foi anteriormenteconhecido no presente campo, pode largamente ser usado. Exemplos de talveículo que pode ser usado aqui podem incluir: excipientes tais como açúcarde uva, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado, caulimou talco; aglutinantes tais como goma arábica, tragacanto em pó, gelatina ouetanol; e desintegrantes tais como laminarano ou ágar. Quando o presentecristal de tetomilast é moldado na forma de um supositório, veículos que eramanteriormente conhecidos no presente campo pode ser largamente usados.Exemplos de tal veículo pode incluir polietileno glicol, manteiga de cacau,álcool superior, ésteres de álcool superior, gelatina e glicerídeo semissintético.Como uma cápsula, um composto de ingrediente ativo é geralmentemisturado com vários tipos de veículos, como descrito acima, de acordo comum método comum, e a mistura obtida é então enchida dentro de uma cápsulade gelatina dura, uma cápsula macia etc. Quando o presente cristal detetomilast é moldado em uma injeção, é preferível que um agente líquido,uma emulsão e uma suspensão sejam esterilizados e sejam isotônicos para osangue. Quando o presente cristal é moldado dentro de tal forma, todos ostipos de diluentes, que foram comumente usados no presente campo, podemser usados. Exemplos de tais diluentes que podem ser usados aqui podemincluir água, álcool etílico, macrogol, propileno glicol, isostearil álcooletoxilado, isoestearil álcool polioxilado e ésteres de ácido graxo depolioxietileno sorbitano. Neste caso, é possível que sal comum, açúcar de uvaou glicerina sejam misturados em uma preparação farmacêutica em umaquantidade suficiente para preparar uma solução isotônica. E também possívelque um solubilizante comum, tampão, agente de mitigante ou similar sejaadicionado à preparação farmacêutica. Além disso, é também possível que umagente colorante, um preservativo, um aromático, um aromatizante, umadoçante ou outros farmacêuticos sejam misturados dentro da preparaçãofarmacêutica, como necessário.
A quantidade de composto de ingrediente ativo contido napreparação farmacêutica acima não é particularmente limitada e éapropriadamente selecionada de uma larga faixa. Em geral, aproximadamente1% a 70 % em peso de tal composto de ingrediente ativo pode ser contido napreparação.
O método de administração da preparação farmacêutica acimanão é particularmente limitado e a preparação farmacêutica é administrada porum método que depende de vários tipos de formas farmacêuticas, da idade,sexo e outras condições de um paciente, do grau da doença etc. Por exemplo,no caso de um tablete, uma pílula, solução, suspensão, emulsão, um grânulo euma cápsula, estas preparações são oralmente administradas. No caso deinjeção, é administrada intravenosamente sozinha ou como uma mistura comum fluido de substituição comum, tal como açúcar de uva ou aminoácido.Além disso, quando necessário, tal injeção é administrada como um únicouso, intramuscular, intradérmica, subcutânea ou intraperitonealmente. Umsupositório é administrado intrarretalmente.
A dosagem da preparação farmacêutica acima éapropriadamente selecionada dependendo do uso, idade, sexo e outrascondições de um paciente, do grau de doença etc. Em geral, a quantidade deum composto de ingrediente ativo pode ser determinada como sendoaproximadamente de 0,2 a 200 mg por kg de peso corporal por dia.
Com respeito ao cristal de hidrato de tetomilast, cristal detetomilast anidro tipo A, cristal de tetomilast anidro tipo C, cristal de solvatode acetonitrila de tetomilast e uma mistura dos cristal de tetomilast anidro tipoA e cristal de tetomilast anidro tipo B acima da presente invenção, as formasde cristal são facilmente controladas por recristalização e estes cristais sãoexcelentes em termos de filtrabilidade. Assim, estes cristais são adequadospara produção em massa industrial.
Além disso, estes cristais de tetomilast têm desempenho que éequivalente a ou maior do que aquele de um cristal de tetomilast anidro tipoB, em termos de estabilidade em relação a calor e umidade e propriedade dedesintegração e propriedade de dissolução de tabletes. Desta maneira, estescristais de tetomilast podem preferivelmente ser usados como composiçõesfarmacêuticas.
EXEMPLOS
A presente invenção será descrita mais detalhadamente nosseguintes exemplos de referência, exemplos e exemplo de formulação.Método Analítico
(1) Análise térmica termogravimétrica/diferencial
Análise térmica termogravimétrica/diferencial foi realizadausando-se controlador TA60WS e análise térmicatermogravimétrica/diferencial DTG-60A, medindo-se simultaneamentemedindo-se instrumento manufaturado por Shimadzu Corporation.Especificamente, usando-se os aparelhos acima mencionados, 5 a 10 mg deuma amostra foram aquecidos de 20°C (temperatura ambiente) a 250°C emuma taxa de elevação de temperatura de 5°C Vmin em uma atmosfera denitrogênio seco. Como uma substância de referência, α-alumina foi usada.
(2) Difração de raio-X em pó
O espectro de difração de raio-X do pó foi medido em umângulo de difração que variava de 3o a 40°, de acordo com o método de testegeral da Pharmacopoeia of Japan, empregando-se difractômero RAD-2B(fonte de irradiação: CuKa), manufaturado por Rigaku Denki. Durante amedição, a voltagem/corrente foram ajustadas a 35 kV/20 mA e a velocidadede varredura foi ajustada a 5°/min.
A relação de mistura de uma mistura consistindo de um cristalde tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B foi obtidacomparando-se o espectro de difração de raio-X em pó da mistura acima, como espectro de difração de raio-X em pó de uma mistura formada misturando-se um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipoB em várias relações.
(3) Análise espectroscópica infravermelha
O espectro IR foi medido pelo método KBr.
(4) Medição 1H-RMN
O espectro 1H-RMN foi medido em DMSOd6 usando-se TMScomo uma referência.
(5) Medição da pureza
A pureza foi medida usando-se cromatografia líquida deelevado desempenho (HPLC). As condições foram como seguem.
Amostra: 0,03 g de uma amostra foram dissolvidos em 80 mlde acetonitrila, e 20 ml de água foram então adicionados à solução, a fim depreparar uma solução de amostra. A medição foi realizada usando-se 10 (Ltl dasolução de amostra.
Detector: Detector fotométrico ultravioleta (UV (254 nm)Coluna: Wakosil 5C18 HG
Fase móvel: solução aquosa de acetonitrila/10 mM Na2SO4 /ácido fosfórico (500:500:1)
(6) Medição do tamanho de partícula
Para a medição do tamanho de partícula, 0,1 g de partículas aser medido foi suspenso em 20 ml de solução de n-hexano, que continha 0,2 gde 0,1 % p/v de polioxietileno (10) octilfenil éter e ultrassonicação foi entãorealizada na suspensão. Em seguida, a medição foi realizada usando-se umequipamento de medição de distribuição de tamanho de partícula (MicrotracHRA; manufaturado por Microtrac).
(7) Medição do valor da umidade
A umidade contida na amostra foi medida pelo método de KarlFischer.
(8) Medição do ponto de fusão (corrigido)
Para a medição do ponto de fusão, a amostra foi aquecidausando-se um aquecedor (nome do produto: LK6000PM; manufaturado porJapan High Tech Co., Ltd.) sob a condição de uma taxa de elevação detemperatura de 5 °C/min e o estado de fusão foi então observado usando-seum microscópio VH-700°C manufaturado por Keyence Corporation.Exemplo de referência 1Produção de cristal de tetomilast anidro tipo B
Um cristal de tetomilast anidro tipo B foi produzido pelosmétodos descritos em (1) a (3) abaixo.
(1) Um cristal de tetomilast anidro tipo B foi obtido pelométodo descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, pp. 353 - 358.Isto é, um cristal de tetomilast anidro tipo B foi obtido pelo seguinte método.
Primeiro, metil 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxilato (49 g; 127 mmol) e 10% hidróxido de sódio (100 ml) foramadicionados a etanol (1,4 1) e a mistura obtida foi então agitada por 4 hora sobaquecimento ao refluxo. A maior parte do solvente foi eliminada da soluçãoobtida e água e acetato de etila foram então adicionados ao resíduo paraseparação. A camada de água obtida, como resultado da separação, foi trocadapara ácida pela adição de 10% de ácido clorídrico, seguido por extração comacetato de etila. Em seguida, o extrato foi rapidamente lavado com umasolução aquosa de cloreto de sódio saturada e foi então secado sobre umaquantidade excessiva de sulfato de magnésio. A mistura obtida foirecristalizada de acetato de etila, a fim de obter-se um cristal de tetomilastanidro tipo B.
Uma parte do cristal de tetomilast anidro tipo B fundida emtorno de 175°C e foi trocada para um cristal agulha. Em seguida, o cristalacima derreteu-se completamente (decompôs-se) em uma temperatura entre187°C e 190°C.
O cristal de tetomilast anidro tipo B foi submetido a análisetérmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, os mesmos picosendotérmicos que aqueles mostrados na Fig. 5 foram observados.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de tetomilastanidro tipo B obtido foi medido. Como resultado, o mesmo espectro queaquele mostrado na Fig. 6 foi observado.
O espectro IR (KBr) do cristal de tetomilast anidro tipo B foimedido. Como resultado, foi verificado que o cristal de tetomilast anidro tipoB obtido tinha significativas faixas de absorção de infravermelho 3298, 3090,1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 762, e 706 cm"1 em seu espectroIR (KBr).
(2) 5 g de um cristal de tetomilast anidro tipo A, obtido pelométodo do Exemplo 1 como descrito mais tarde, foram dissolvidos em 400 mlde isopropanol enquanto agitando sob aquecimento ao refluxo. A soluçãoobtida foi esfriada a aproximadamente 30°C por cerca de 1 hora e foi entãoainda esfriada a 10°C ou menos por 1 hora, a fim de obter-se o cristalprecipitado por filtragem. O cristal precipitado acima foi secado a 50°C por 3horas, a fim de obterem-se 4,6 g de um cristal de tetomilast anidro tipo B naforma de um cristal agulha (produção: 92%).
Uma parte do cristal de tetomilast anidro tipo B foi derretidaem torno de 175°C e foi mudada para um cristal agulha. Em seguida, o cristalacima derreteu-se completamente (decompôs-se) em uma temperatura entre187°C e 190°C.
O cristal de tetomilast anidro tipo B obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, comomostrado na Fig. 5, os picos endotérmicos foram observados em torno de 177°C e 188°C.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de tetomilastanidro tipo B foi medido. Como resultado, como mostrado na Fig. 6, foiconstatado que o cristal acima tinha picos característicos a 20 = 4,1°, 8,1°,11,9°, 16,1° e 24,2°.
O espectro IR do cristal de tetomilast anidro tipo B foi medido.Como resultado, foi constatado que o cristal de tetomilast anidro tipo B tinhasignificativas faixas de absorção de infravermelho a 3298, 3090, 1744, 1593,1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 762, e 706 cm"1 em seu espectro IR (KBr).
(3) 10 g de um cristal de tetomilast anidro tipo A, obtido pelométodo do Exemplo 1 como descrito mais tarde, foi dissolvido em 400 ml deacetato de etila, enquanto agitando sob aquecimento ao refluxo. A soluçãoobtida foi esfriada a aproximadamente 30°C durante cerca de 1 hora e foientão ainda esfriada a 10°C ou menos por 1 hora, a fim de obter-se cristalprecipitado por filtragem. O cristal precipitado acima foi secado a 50°C por 3horas, a fim de obterem-se 9,3 g de um cristal de tetomilast anidro tipo B naforma de um cristal agulha (produção: 93%).
Uma parte do cristal de tetomilast anidro tipo B foi fundido emtorno de 175°C e foi trocado para um cristal agulha. Em seguida, o cristalacima derreteu completamente (decompôs-se) em uma temperatura entre 187°C e 190°C.
O cristal de tetomilast anidro tipo B foi submetido a análisetérmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, os mesmos picosendotérmicos que aqueles mostrados na Fig. 5 foram observados.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de tetomilastanidro tipo B foi medido. Como resultado, o mesmo espectro que aquelemostrado na Fig. 6 foi observado.O espectro IR(KBr) do cristal de tetomilast anidro tipo Bobtido foi medido. Como resultado, foi constatado que o cristal de tetomilastanidro tipo B obtido tinha significativas faixas de absorção de infravermelho a3298, 3090, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 762, e 706 cm"1 emseu espectro IR (KBr).
Exemplo 1
Produção de cristal de tetomilast anidro tipo A
Um cristal de tetomilast anidro tipo A foi produzido pelosmétodos descritos em (1) a (7) abaixo.
(1) 5 g de cristal de tetomilast anidro tipo B, obtidos noexemplo de referência 1 (3), foram dissolvidos em uma solução consistindode 140 ml de acetona e 35 ml de água, enquanto agitando-se sob aquecimentoao refluxo. A solução obtida foi esfriada a 40°C durante cerca de 100 minutos(neste ponto, um cristal de tetomilast anidro tipo A foi precipitado) e foi entãoainda esfriado a 10°C ou menos, a fim de obter-se o cristal precipitado porfiltragem. O cristal precipitado acima foi secado a 60°C por 18 horas, a fimde obter-se 4,0 g de um cristal de tetomilast anidro tipo A na forma de umcristal colunar (produção: 80%).
O cristal de tetomilast anidro tipo A derreteu-se (decompôs-se)a uma temperatura entre 187°C e 189°C.
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, foi constatadoque, como mostrado na Fig. 3, um pico endotérmico foi observado em tornode 188°C.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de tetomilastanidro tipo A obtido foi medido. Como resultado, foi constatado que, comomostrado na Fig. 4, o cristal acima tinha picos característicos a 2 0 = 10,513,1°, 18,4°, 21,9° e 25,8°.
O espectro IR(ICBr) do cristal de tetomilast anidro tipo A foimedido. Como resultado, foi constatado que o cristal de tetomilast anidro tipoA anidro tinha significativas faixas de absorção de infravermelho a 3306,3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, e 704 cm"1 de seuespectro IR (KBr).
(2) 5 g do cristal de tetomilast anidro tipo A, obtidos noExemplo 1 (6), como descrito mais tarde, foram dissolvidos em 400 ml deetanol, enquanto agitando sob aquecido ao refluxo. A solução obtida foiesfriada a aproximadamente 30°C durante cera de 1 hora e foi então aindaesfriada a 10°C ou menos por 1 hora, a fim de obter-se o cristal precipitadopor filtragem. O cristal precipitado acima foi secado a 50°C por 3 horas, afim de obterem-se 4,3 g de um cristal de tetomilast anidro tipo A na forma deum cristal colunar (produção: 86%).
O ponto de fusão do cristal de tetomilast anidro tipo A foientre 188°C e 190°C (decomposição).
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, o mesmo picoendotérmico mostrado na Fig. 3 foi observado.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de tetomilastanidro tipo A obtido foi medido. Como resultado, o mesmo espectro mostradona Fig. 4 foi observado.
O espectro IR(KBr) do cristal de tetomilast anidro tipo Aobtido foi medido. Como resultado o cristal de tetomilast anidro tipo A obtidotinha significativas faixas de absorção de infravermelho a 3306, 3084, 1746,1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, e 704 cm"1 em seu espectro IR(KBr).
(3) 10 g do cristal de tetomilast anidro tipo A, obtidos noExemplo 1 (6), como descrito mais tarde, foram dissolvidos em 400 ml deacetona, enquanto agitando sob aquecimento ao refluxo. A solução obtida foiesfriada a aproximadamente 30 0C durante cerca de 1 hora e foi então aindaesfriada a 10°C ou menos por 1 hora, a fim de obter-se o cristal precipitadopor filtragem. O cristal precipitado acima foi secado a 50°C por 3 horas, afim de obterem-se 8,3 g de um cristal de tetomilast anidro tipo A na forma deum cristal colunar (produção: 83).
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido foi fundido(decomposto) em uma temperatura entre 188°C e 190°C.
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, o mesmo picoendotérmico mostrado na Fig. 3 foi observado.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de tetomilastanidro tipo A foi medido. Como resultado, o mesmo espectro mostrado naFig. 4 foi observado.
O espectro IR(KBr) do cristal de tetomilast anidro tipo A foimedido. Como resultado, foi constatado que o cristal de tetomilast anidro tipo
A obtido tinha significativas faixas de absorção de infravermelho a 3306,3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, e 704 cm"1 em seuespectro IR (KBr).
(4) 10 g do cristal de tetomilast anidro tipo A obtidos noExemplo 1 (6), como descrito mais tarde, foram dissolvidos em uma soluçãoconsistindo de 320 ml de acetona e 80 ml de água, enquanto agitando sobaquecimento ao refluxo. A solução obtida foi esfriada em uma maneiraescalonada, a 30°C durante cerca de 3 horas, foi então esfriada a 20°C durante 1 hora e foi então ainda esfriada a 10°C durante 0,5 horas, a fim deobter-se o cristal precipitado por filtragem. O cristal precipitado acima foisecado a 50°C por 3 horas, a fim de obterem-se 8,3 g do cristal de tetomilastanidro tipo A na forma de um cristal colunar (produção: 83%).
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido (decomposto) emuma temperatura entre 187°C e 189°C.
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, foi observadoo mesmo pico endotérmico mostrado na Fig. 3.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de tetomilastanidro tipo A foi medido. Como resultado, o mesmo espectro mostrado naFig. 4 foi observado.
O espectro IR(KBr) do cristal de tetomilast anidro tipo A foimedido. Como resultado, foi observado que o cristal de tetomilast anidro tipoA obtido tinha significativas faixas de absorção de infravermelho a 3306,3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, e 704 cm"1 em seuespectro IR (KBr).
(5) 5 g do cristal de tetomilast anidro tipo A obtido noExemplo 1 (6), como descrito mais tarde, foram dissolvidos em uma soluçãoconsistindo de 450 ml de acetona e 300 ml de água, enquanto agitando sobaquecimento ao refluxo. A solução obtida foi esfriada a aproximadamente 30°C durante cerca de 1 hora e foi então ainda esfriada a 10°C ou menos por 1hora, a fim de obter-se o cristal precipitado por filtragem. O cristal precipitadoacima foi secado a 50°C por 3 horas, a fim de obterem-se 4,2 g de um cristalde tetomilast anidro tipo A na forma de um cristal colunar (produção: 84%).
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido derreteu-se(decompôs-se) em uma temperatura entre 188°C e 190°C.
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, o mesmo picoendotérmico mostrado na Fig. 3 foi observado.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de tetomilastanidro tipo A obtido foi medidos. Como resultado, o mesmo espectromostrado na Fig. 4 foi observado.
O espectro IR(KBr) do cristal de tetomilast anidro tipo Aobtido foi medido. Como resultado, foi verificado que o cristal de tetomilastanidro tipo A tinha significativas faixas de absorção de infravermelho a 3306,3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, e 704 cm'1 em seuespectro IR (KBr).
(6) 41,4 g de etil 3-oxo-3-(6-metoxicarbonil-2-piridil)propionato foram dissolvidos em uma solução consistindo de 42 ml de água e414 ml de acetato de etila e a solução obtida foi então esfriada a umatemperatura entre 5 0C e 10 0C. Em seguida, uma solução obtida dissolvendo-se 35,6 g de cloreto de sulfurila em 83 ml de acetato de etila foi adicionadaem gotas à solução esfriada acima, durante aproximadamente 30 minutos,enquanto agitando. Em seguida, a mistura obtida foi agitada em umatemperatura entre 10 0C e 20 0C por 1 hora. Subseqüentemente, a solução dereação foi aquecida até aproximadamente 90 0C, enquanto o solvente foidestilado para fora da solução de reação. A solução de reação foicontinuamente aquecida em uma temperatura entre aproximadamente 90 0C e100 0C por 2 horas, enquanto agitando. Em seguida, a suspensão misturadaobtida (contendo cristais) foi esfriada a aproximadamente 10 0C e foi entãoagitada por 1 hora, seguido por filtragem, a fim de obterem-se 27,9 g de ácido2-(2-cloroacetil)-6-piridina carboxílico na forma de cristais marrom-amarelado (ponto de fusão: 184 0C a 189 0C; pureza: 98% a 99%).
20 g de ácido 2-(2-cloroacetil)-6-piridina carboxílico e 22.6 gde 3,4-dietoxitiobenzamida foram dissolvidos em uma solução consistindo de100 ml de água e 200 ml de dimetoxietano. A solução obtida foi aquecida aorefluxo pro 2 horas enquanto agitando e a solução de reação foi então esfriadaa 5 0C ou menos, a fim de obter-se um precipitado marrom-amarelado porfiltragem.
Subseqüentemente, o cristal precipitado acima foi dissolvidoem uma solução formada dissolvendo-se 6,18 g de hidróxido de potássio em372 ml de água. A solução obtida foi extraída com acetato de etila duas vezes(186 ml x 2). Em seguida, 1 g de carvão ativado foi adicionado à camada deágua separada e a solução obtida foi então agitada d aproximadamente 30 0Cpor 30 minutos. Em seguida, o carvão ativado foi removido por filtragem e372 ml de acetona e 11,2 g de ácido clorídrico concentrado foram entãoadicionados ao filtrado obtido, a fim de obter-se uma suspensão (uma misturaconsistindo de um cristal de hidrato de tetomilast e um cristal de tetomilastanidro tipo B). A fim de transferir a mistura consistindo de um cristal dehidrato de tetomilast e um cristal de tetomilast anidro tipo B para um cristalde tetomilast anidro tipo A, a suspensão acima foi aquecida a 60 0C por 30minutos e foi então esfriada à temperatura ambiente, a fim de obter-se umcristal por filtragem, desse modo obtendo-se um cristal de tetomilast anidrotipo A bruto (34,82 g; estado úmido).
8,67 g do cristal bruto foram dissolvidos em uma soluçãoconsistindo de 213 ml de acetona e 53 ml de água aquecendo-se a 60 0C semsecá-los, seguido por filtragem durante um estado quente. Subseqüentemente,o filtrado obtido foi aquecido novamente e a dissolução do cristal foi entãoconfirmada. Em seguida, o filtrado foi esfriado a 50 0C. 79 mg de um cristalde tetomilast anidro tipo A foram adicionados como um cristal semente aofiltrado esfriado e a mistura obtida foi então agitada em uma temperaturaentre 42 0C e 50 0C (temperatura interna) por 2 horas. Em seguida, a soluçãoobtida foi esfriada a 20 0C durante aproximadamente 20 minutos e foi entãoagitada em uma temperatura entre 19 0C e 25 0C por 2 horas. Em seguida, asolução foi esfriada a 5 0C durante 35 minutos e foi então agitada em umatemperatura entre 4 0C e 5 0C por 2 horas, a fim de obter-se o cristalprecipitado por filtragem. O cristal precipitado acima foi secado a 80 0Cdurante a noite, a fim de obterem-se 7,25 g de um cristal de tetomilast anidrotipo A (cuja produção foi de 78,4% quando ácido 6-cloroacetil-2-piridinacarboxílico foi usado como uma referência). A pureza HPLC do cristal detetomilast anidro tipo A obtido era de 99,9%.
Uma parte do cristal de tetomilast anidro tipo A obtidoderreteu-se em torno de 175 0C e foi trocada para um cristal agulha. Emseguida, o cristal acima derreteu-se completamente (decompôs-se) em umatemperatura entre 187 0C e 190 0C.
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, o mesmo picoendotérmico mostrado na Fig. 3 foi observado.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de tetomilastanidro tipo A obtido foi medido. Como resultado o mesmo espectro mostradona Fig. 4 foi observado.
O espectro IR(KBr) do cristal de tetomilast anidro tipo Aobtido foi medido. Como resultado foi constatado que o cristal de tetomilastanidro tipo A obtido tinha significativas faixas de absorção de infravermelhoa 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, e 704 cm"1 emseu espectro IR (KBr).
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido foi moído com umatomizador, a fim de obterem-se pós tendo um tamanho médio de partícula de30,4 jim e um tamanho de partícula 90% cumulativos de 57 (im.
(7) 32,36 g do cristal de hidrato de tetomilast bruto, obtido noExemplo 5 (2) como descrito mais tarde foram dissolvidos em uma soluçãoconsistindo de 197 ml de água purificada e 793 ml de acetona poraquecimento a aproximadamente 60 0C, seguido por filtragem durante umestado quente. Subseqüentemente, o filtrado obtido foi aquecido novamente ea dissolução do cristal foi então confirmada. Em seguida, o filtrado foiesfriado a 45 0C. 290 mg de um cta tipo A foram adicionados ao filtradoesfriado e a mistura obtida foi então agitada a 45 0C por 2 horas. Em seguida,a solução obtida foi esfriada a 20 0C durante cerca de 1 hora e foi entãoagitada em uma temperatura entre 20 0C e 25 0C por 2 horas. Em seguida, asolução foi esfriada a 5 0C durante cerca de 2 horas e foi então agitada emuma temperatura entre - 1 0C e 5 0C por 2 horas, a fim de obter-se o cristalprecipitado por filtragem. O cristal precipitado acima foi secado a 80 0C por 4horas, a fim de obterem-se 24,11 g de um cristal de tetomilast anidro tipo A.
O cristal de tetomilast anidro tipo A obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, o mesmo picoendotérmico mostrado na Fig. 3 foi observado.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de tetomilastanidro tipo A obtido foi medido. Como resultado, o mesmo espectro mostradona Fig. 4 foi observado.
O espectro IR(KBr) do cristal de tetomilast anidro tipo Aobtido foi medido. Como resultado, foi constatado que o cristal de tetomilastanidro tipo A obtido tinha significativas faixas de absorção de infravermelhoa 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758 e 704 cm-1 emseu espectro IR(KBr).
Exemplo 2
Produção de cristal de tetomilast anidro tipo C
5 g do cristal de tetomilast anidro tipo A obtido no Exemplo 1(6) foram dissolvidos em 500 ml de metanol, enquanto agitando sobaquecimento ao refluxo. A solução obtida foi esfriada a aproximadamente 300C durante 1 hora e foi então ainda esfriada a 10 0C ou menos por 1 hora, afim de obter-se o cristal precipitado por filtragem. O cristal precipitado acimafoi secado a 50 0C por 3 horas, a fim de obterem-se 3,8 g de um cristal detetomilast anidro tipo C na forma de um cristal em placas (produção: 76%).
Um cristal agulha foi gerado da superfície de cristal do cristalde tetomilast anidro tipo C obtido a 184 0C, e o cristal acima derretido(decomposto) em uma temperatura entre 187 0C e 190 0C.
O cristal de tetomilast anidro tipo C obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, comomostrado na Fig. 7, picos endotérmicos foram observados em torno 184 0C eem torno de 189 0C.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de tetomilastanidro tipo C obtido foi medido. Como resultado, foi constatado que, comomostrado na Fig. 8, o cristal acima tinha picos característicos em 2 0 = 4,28,2°, 12,0°, 16,4°, 24,7 °,e 25,9°.
O espectro IR(KBr) do cristal de tetomilast anidro tipo Aobtido foi medido. Como resultado, constatou-se que o cristal de tetomilastanidro tipo A obtido tinha significativas faixas de absorção de infravermelhoa 3300, 3088, 1744, 1593, 1476, 1346, 1267, 1132, 1045, 754, e 704 cm"1 emseu espectro IR (KBr).
Exemplo 3
Produção de cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast
5 g do cristal de tetomilast anidro tipo A obtidos no Exemplo 1(6) foram dissolvidos em 400 ml de acetonitrila, enquanto agitando-se sobaquecimento ao refluxo. A solução obtida foi esfriada a aproximadamente 300C durante cerca de 1 hora e foi então ainda esfriada a 10 0C ou menos pro 1hora, a fim de obter-se o cristal precipitado por filtragem. O cristal precipitadoacima foi secado a 50 0C por 3 horas, a fim de obterem-se 5,1 g de um cristalde solvato de acetonitrila de tetomilast na forma de um cristal em placas(produção: quantitativa).
O cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast obtido tornou-se turvo a 90 0C e o cristal acima derreteu-se (decompôs-se) em umatemperatura entre 187 0C e 190 0C.
O cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast foi submetidoa análise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, comomostrado na Fig. 9, picos endotérmicos foram observados em torno de 91 0C,em torno de 176 0C e em torno de 189 0C.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast obtido foi medido. Como resultado, foi constatadoque, como mostrado na Fig. 10, o cristal acima tinha picos característicos a 29 = 3,6°, 7,1°, 10,6°, 14,2° e 24,8°.O espectro IR(KBr) do cristal de solvato de acetonitrila detetomilast obtido foi medido. Como resultado, foi constatado que o cristal desolvato de acetonitrila de tetomilast obtido tinha significativas faixas deabsorção de infravermelho a 3300, 3090, 2249 (grupo nitrila),1744, 1593, 1476, 1346, 1269, 1132, 1045, 752, e 704 cm"1 em seu espectroIR (KBr).
O espectro de RMN (DMSOd6) do cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast obtido foi medido. Como resultado, um pico degrupo metila de acetonitrila foi observado a 5 2,1 ppm.
Exemplo 4
Produção de mistura consistindo de cristal de tetomilast anidro tipo A e cristalde tetomilast anidro tipo B
Uma mistura consistindo de um cristal de tetomilast anidrotipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B foi produzida pelo métododescrito em (1) ou (2) abaixo:
(1) 10 g do cristal de tetomilast anidro tipo A, obtidos noExemplo 1 (6), foram dissolvidos em uma solução consistindo de 320 ml deacetona e 80 ml de água, enquanto agitando sob aquecimento ao refluxo. Asolução obtida foi esfriada a aproximadamente 30 0C durante cerca de 1 horae foi então esfriada a 10 0C durante cerca de 10 minutos. Em seguida, asolução foi ainda esfriada a 10 0C ou menos por 1 hora, a fim de obter-se ocristal precipitado por filtragem. O cristal precipitado acima foi secado a 500C por 3 horas, a fim de obterem-se 8,5 g de uma mistura consistindo de umcristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B(A:B = 40:60) na forma de um cristal colunar (produção: 85%).
Somente uma pequena parte da mistura obtida, consistindo deum cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B,derreteu-se a 178 0C e foi cristalizada na forma de um cristal agulha. Emseguida, a mistura derreteu-se (decompôs-se) em uma temperatura entre 1880C e 190 0C.
A mistura obtida, consistindo de um cristal de tetomilastanidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B (A:B = 40:60), foisubmetida a análise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado,como mostrado na Fig. 11, picos endotérmicos foram observados em torno de175 0Ceemtorno de 189 0C.
Além disso, o espectro de difração de raio-X em pó da misturaobtida, consistindo de um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal detetomilast anidro tipo B (A:B - 40:60), foi medido. Como resultado, foiconstatado que, como mostrado na Fig. 12, a mistura acima tinha picoscaracterísticos a 2 6 = 4,2°, 11,9°, 13,2°, 16,2°, 17,3°, 24,3°, 25,3°, 25,9° e 27,5°.
Além disso, o espectro IR(KBr) da mistura obtida consistindode um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipoB (A:B = 40:60) foi medido. Como resultado, descobriu-se que a misturaobtida tinha significativas faixas de absorção de infravermelho a 3298, 3088,1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 760, e 704 cm"1 em seu espectroIR (KBr).
(2) 10 g do cristal de tetomilast anidro tipo A obtidos noExemplo 1 (6) foram dissolvidos em uma solução consistindo de 320 ml deacetona e 80 ml de água, enquanto agitando sob aquecimento ao refluxo. Asolução obtida foi esfriada rapidamente a 10 0C durante 30 minutes, a fim deobter-se o cristal precipitado por filtragem. O cristal precipitado acima foisecado a 50 0C por 3 horas, a fim de obterem-se 7,8 g de uma misturaconsistindo de um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilastanidro tipo B (A: B = 10:90) na forma de pós. (Produção: 78%). Uma parte damistura obtida derreteu-se a 176 0C e foi cristalizada na forma de um cristalagulha. Em seguida, a mistura derreteu-se (decompôs-se) em uma temperaturaentre 187 0C e 190 0C.A mistura obtida, consistindo de um cristal de tetomilastanidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B (A:B = 10:90), foisubmetida a análise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado,como mostrado na Fig. 13, picos endotérmicos foram observados em torno de176 0C e em torno de 89 0C.
O espectro de difração de raio-X em pó da mistura obtidaconsistindo de um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilastanidro tipo B (A: B = 10:90) foi medido. Como resultado, foi constatado que,como mostrado na Fig. 14, a mistura acima tinha picos característicos a 2 0 =4,1 11,9 16,1 17,2 19,3 24,2 25,1 25,9 e 27,3
O espectro IR(KBr) da mistura obtida consistindo de umcristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B (A:B = 10:90) foi medido. Como resultado, descobriu-se que a mistura obtidatinha significativas faixas de absorção de infravermelho a 3298, 3090, 1744,1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 756, e 706 cm"1 em seu espectro IR (KBr).
Exemplo 5
Produção de cristal de monoidrato de tetomilast
Um cristal de monoidrato de tetomilast foi produzido pelosmétodos descritos em (1) a (3) abaixo: (1) 18.7 g de ácido 2-(2-cloroacetil)-6-piridina carboxílico e 21.1 g of 3,4-dietoxitiobenzamida foram dissolvidos emuma solução consistindo de 94 ml de água e 187 ml de dimetoxietano e amistura obtida foi então agitada a aproximadamente 80 0C (refluxo) por 2horas. A solução obtida foi esfriada a 5 0C e foi então agitada por 1 hora, afim de obter-se um precipitado marrom-amarelado por filtragem. Oprecipitado acima foi dissolvido em uma solução formada dissolvendo-se 5,78g de hidróxido de potássio em 348 ml de água. A solução de mistura obtidafoi lavada com 174 ml de acetato de etila duas vezes. Em seguida, umasolução formada suspendendo-se 0,9 g de carvão ativado em 1,9 ml de águafoi adicionada à camada de água separada e a mistura obtida foi então agitadaem uma temperatura entre 30 0C e 31 0C por 30 minutos. Em seguida, ocarvão ativado foi removido por filtragem e 348 ml de acetona foram entãoforam então adicionados ao filtrado obtido. Subseqüentemente, 10,4 de ácidoclorídrico concentrado foram adicionados enquanto agitando e a misturaobtida foi então agitada por 1 hora. Em seguida, o cristal precipitado foicoletado por filtragem. Este cristal foi suspenso em 348 ml de água e amistura obtida foi então agitada em uma temperatura entre 27 0C e 30 0C por30 minutos. Em seguida, o cristal obtido foi coletado por filtragem. O cristalobtido foi lavado com uma solução consistindo de 35 ml de acetona e 35 mlde água, a fim de obterem-se 29,53 g de um cristal de monoidrato detetomilast.
O cristal de monoidrato de tetomilast obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, comomostrado na Fig. 1, um pico endotérmico foi observado em torno de 189 0C eainda um pico largo foi observado em torno de 102 0C.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal demonoidrato de tetomilast obtido foi medido. Como resultado, como mostradona Fig. 2, foi constatado que o cristal acima tinha picos característicos a 2 0 =10,6°, 12,9°, 21,1°, 22,3 °,e 25,0°.
O espectro IR(KBr) do cristal de monoidrato de tetomilastobtido foi medido, Como resultado, foi constatado que o cristal obtido tinhasignificativas faixas de absorção de infravermelho a 3516, 3433, 1742, 1709,1587, 1472, 1267, 1143, 1040, 758, e 716 cm"1 em seu espectro IR (KBr).
(2) 50 g do cristal de tetomilast anidro tipo A obtidos noExemplo 1 (6) foram dissolvidos em uma solução formada dissolvendo-se8,33 g de hidróxido de potássio em 500 ml de água. Esta solução foi filtrada e500 ml de acetona foram então adicionados ao filtrado obtido. Em seguida, 13ml (1,1 eq.) de ácido clorídrico concentrado foram adicionados, enquantoagitando (o produto precipitado nessa ocasião foi um cristal de tetomilastanidro tipo B). A solução obtida foi agitada em uma temperatura ambientepor aproximadamente 10 minutos. Após término da agitação, 2,5 g do cristalde monoidrato de tetomilast obtidos no Exemplo 5 supracitado (1) foramadicionados como um cristal semente ao resultante e a mistura obtida foicontinuamente agitada por 2 horas (durante tal agitação, a transformaçãoprosseguiu via o solvente. Se o tempo de agitação fosse curto, uma misturaconsistindo de um cristal de hidrato de tetomilast e um cristal de tetomilastanidro tipo B era obtida), o cristal precipitado foi coletado por filtragem e ocristal obtido foi então suspenso em 400 ml de água. A mistura obtida foiagitada em uma temperatura entre 20 0C e 30 0C por 30 minutos. Em seguida,o cristal foi coletado por filtragem e foi então lavado com 80 ml de acetona-água (um teor de acetona de 50 % em volume). O resultante foi secado sobpressão reduzida por toda a noite, a fim de obterem-se 51,5 g de um cristal demonoidrato de tetomilast.
O cristal de monoidrato de tetomilast obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, o mesmo picoendotérmico que aquele mostrado na Fig. 1 foi obtido.
O espectro de difração de raio-X em pó do cristal demonoidrato de tetomilast obtido foi medido. Como resultado, o mesmoespectro que aquele mostrado na Fig. 2 foi observado.
O espectro IR(KBr) do cristal de monoidrato de tetomilast foimedido. Como resultado, foi constatado que o cristal obtido tinhasignificativas faixas de absorção de infravermelho a 3516, 3433, 1742, 1709,1587, 1472, 1267, 1143, 1040, 758, e 716 cm"1 em seu espectro IR (KBr).
(3) 2.37 g do cristal de tetomilast anidro tipo B obtidos noExemplo de Referência 1 (3) foram suspensos em uma solução consistindo de5Oml de acetona e 50 ml e água e a mistura obtida foi então agitada poraproximadamente 5 minutos. Em seguida, um cristal de hidrato de tetomilastfoi adicionado como um cristal semente à mistura acima e a mistura assimobtida foi ainda agitada a 30 0C por 1 hora. O cristal foi coletado por filtrageme foi então secado a 60 0C por toda a noite, a fim de obterem-se 2,34 g de umcristal de hidrato de tetomilast.
O valor da umidade do cristal de hidrato de tetomilast obtidofoi de 4,68%. Este valor foi quase o mesmo que o valor de umidade teórico(4,64%) de um cristal de monoidrato de tetomilast.
O monoidrato acima tornou-se turvo em torno de 100 0C ederreteu-se (decompôs-se) em uma temperatura entre 188 0C e 189 0C.
O cristal de monoidrato de tetomilast obtido foi submetido aanálise térmica termogravimétrica/diferencial. Como resultado, o mesmo picoendotérmico mostrado na Fig. 1 foi observado.
O espectro IR(KBr) do cristal de monoidrato de tetomilastobtido foi medido. Como resultado, descobriu-se que o cristal obtido tinhasignificativas faixas de absorção de infravermelho a 3516, 3433, 1742, 1709,1587, 1472, 1267, 1143, 1040, 758, e 716 cm"1 em seu espectro IR (KBr).
Exemplo 6
Transformação térmica do cristal de tetomilast anidro tipo B em cristal detetomilast anidro tipo A
A transformação térmica de um cristal de tetomilast anidrotipo B para um cristal de tetomilast anidro tipo A foi confirmada por meiosdescritos em (1) a (3) abaixo:
(1) o cristal de tetomilast anidro tipo B obtido no Exemplo deReferência 1 (3) foi deixado em uma temperatura entre 20 0C e 30 0C poraproximadamente 1 ano e, em seguida, sua forma de cristal foi examinada pordifração de raio-X em pó. Como resultado, foi confirmado que o cristal acimamantinha a forma como um cristal de tetomilast anidro tipo B.
(2) 5 g do cristal de tetomilast anidro tipo B obtidos noExemplo de Referência 1 (3) foram suspensos em uma solução consistindo de40 ml de acetona e 10 ml de água e a mistura obtida foi então agitada a 20 0C.
Nessa ocasião, a amostragem foi realizada em intervalos de 15 minutos, 30minutos, 60 minutos e 120 minutos e cada uma das amostras obtidas foisubmetida a difração de raio-X em pó para examinar a forma de cristal. Comoresultado, pôde ser confirmado que cada uma das amostras coletadas apósagitação por 15 minutos, 30 minutos e 60 minutos mantinham a forma comoum cristal de tetomilast anidro tipo B.
Por outro lado, pôde ser confirmado que a amostra coletadaapós agitar por 120 minutos foi uma mistura consistindo de um cristal detetomilast anidro tipo B e um cristal de tetomilast anidro tipo A (A:B =70:30).
(3) 5 g do cristal de tetomilast anidro tipo B, obtidos noexemplo de Referência 1 (3) foram suspensos em uma solução consistindo de40 ml de acetona e 10 ml de água e a mistura obtida foi então agitada a 40 0C.Nessa ocasião, a amostragem foi realizada em intervalos de 15 minutos, 30minutos, 60 minutos e 120 minutos e cada uma das amostras obtidas foisubmetida a difração de raio-X em pó, para examinar a forma do cristal.Como resultado, pôde ser confirmado que a amostra coletada após agitaçãopor 15 minutos era uma mistura consistindo de um cristal de tetomilast anidrotipo B e um cristal de tetomilast anidro tipo A (A:B = 50:50).
Por outro lado, pôde ser confirmado que cada uma dasamostras que tinham sido agitadas por 30 minutos, 60 minutos e 120 minutosforam mudadas para um cristal de tetomilast anidro tipo A.
Quando os cristais de tetomilast com diferentes formas decristal são obtidos, dependendo do tipo do solvente usado, as formas do cristalobtido não dependem das formas de cristal dos cristais de tetomilast usadoscomo materiais de partida. Assim, um exemplo da utilização de um cristal detetomilast anidro tipo A (pureza de 99,9%) foi dado aqui. Quando um novocristal de tetomilast que não o cristal de tetomilast anidro tipo A foi usadotambém, os mesmos resultados foram obtidos.
Exemplo de Formulação
Um tablete compreendendo 5 mg de um cristal de tetomilastanidro tipo C, 132 mg de amido, 18 mg de estearato de magnésio e 45 mg delactose, em um único tablete, foi produzido por um método comum.

Claims (25)

1. Cristal de hidrato de tetomilast, caracterizado pelo fato deter um espectro de difração de raio-X em pó que é substancialmente o mesmoque o espectro de difração de raio-X em pó mostrado na Figura 2.
2. Cristal de tetomilast anidro tipo A, caracterizado pelo fatode ter um espectro de difração de raio-X em pó que é substancialmente omesmo que o espectro de difração de raio-X em pó mostrado na Figura 4
3. Cristal de tetomilast anidro tipo C, caracterizado pelo fatode ter um espectro de difração de raio-X em pó que é substancialmente omesmo que o espectro de difração de raio-X em pó mostrado na Figura 8.
4. Cristal de solvato de acetonitrila de tetomilast, caracterizadopelo fato de ter um espectro de difração de raio-X em pó que ésubstancialmente o mesmo que o espectro de difração de raio-X em pó da Fig. 10.
5. Mistura, caracterizada pelo fato de consistir do cristal detetomilast anidro tipo A como definido na reivindicação 2 e um cristal detetomilast anidro tipo B.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender pelo menos um tipo de cristal de tetomilast selecionado dogrupo consistindo de um cristal de hidrato de tetomilast, um cristal detetomilast anidro tipo A, um cristal de tetomilast anidro tipo C e um cristal desolvato de acetonitrila de tetomilast.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de ser um agente para evitar e/ou tratar úlceragastrintestinal, um agente para evitar e/ou tratar doença cardioisquêmica, umagente para evitar e/ou tratar doença cerebrovascular, um melhorador dafunção do fígado e rins usado para distúrbios causados por transplante,insuficiência da microcirculação etc. ou um agente para evitar e/ou tratardoença de Behecet, vasculite cutânea, colite ulcerativa, reumatismo maligno,artrite, arteriosclerose ou diabetes.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de ser um agente para evitar e/ou tratar artritereumatóide crônica, choque de endotoxina, ARDS, queimadura térmica,asma, insuficiência cardíaca crônica, infartação miocárdica, miocardite viralou um agente para evitar e/ou tratar anormalidade de reperfusão isquêmica,transição de SIRS (síndrome de resposta inflamatória sistêmica) parainsuficiência orgânica, insuficiência de múltiplos órgãos, doença inflamatóriado intestino, doença autoimune, metástase, rejeição imunológica ocorrendodurante transplante, anormalidade de célula B monoclonal, anormalidade decélula B policlonal, mixoma atrial, síndrome de Castleman, glomerulonefriteprimária, nefrite proliferativa mesangial, caquexia do câncer, linfoma deLennert, psoríase, dermatite atópica, sarcoma de Kaposi desenvolvido devidoa AIDS, osteoporose pós-menopausal, septicemia, doença inflamatória oudoença pulmonar obstrutiva crônica.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato da doença inflamatória do intestino ser coliteulcerativa ou doença de Crohn.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-8, caracterizada pelo fato de ser um agente para evitar e/ou tratar doençapulmonar obstrutiva crônica.
11. Processo para a preparação de um hidrato de tetomilast,caracterizado pelo fato de compreender agitar um cristal de tetomilast anidrotipo B em um solvente aquoso.
12. Processo para a preparação de um cristal de tetomilastanidro tipo A, caracterizado pelo fato de compreender a recristalização deuma solução formada dissolvendo-se um cristal de tetomilast anidro tipo Bem um solvente.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de o solvente ser etanol, acetona ou acetona-água (em que o teor deacetona é 40% ou mais).
14. Processo para a preparação de um cristal de tetomilastanidro tipo A, caracterizado pelo fato de compreender a recristalização deuma solução formada dissolvendo-se em um solvente pelo menos um tipo decristal de tetomilast selecionado do grupo consistindo de um cristal de hidratode tetomilast, um cristal de tetomilast anidro tipo C e um cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato do solvente ser um solvente misto, consistindo de água e pelo menosum solvente orgânico selecionado do grupo consistindo de metanol, etanol,acetona e tetraidrofurano.
16. Processo para a preparação de um cristal de tetomilastanidro tipo C, caracterizado pelo fato de compreender a recristalização deuma solução formada dissolvendo-se um cristal de tetomilast anidro tipo Bem um solvente.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato do solvente ser metanol ou etanol.
18. Processo para a preparação de um cristal de tetomilastanidro tipo C, caracterizado pelo fato de compreender a recristalização deuma solução formada dissolvendo-se em um solvente pelo menos um tipo decristal de tetomilast selecionado do grupo consistindo de um cristal de hidratode tetomilast, um cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato do solvente ser metanol ou etanol.
20. Processo para a preparação de um cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast, caracterizado pelo fato de compreender arecristalização de uma solução formada dissolvendo-se um cristal detetomilast anidro tipo B em acetonitrila.
21. Processo para a preparação de um cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast anidro, caracterizado pelo fato de compreender arecristalização de uma solução formada dissolvendo-se em um solvente pelomenos um tipo de cristal de tetomilast selecionado do grupo consistindo deum cristal de hidrato de tetomilast, um cristal de tetomilast anidro tipo A e umcristal de tetomilast anidro tipo C.
22. Processo para a preparação de uma mistura consistindo deum cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B,caracterizado pelo fato de compreender a recristalização de uma soluçãoformada dissolvendo-se o cristal de tetomilast anidro tipo B em um solvente.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato do solvente ser acetona-água (em que o teor de acetona é de 40% a-95 % em volume).
24. Processo para a preparação de uma mistura consistindo deum cristal de tetomilast anidro tipo A e um cristal de tetomilast anidro tipo B,caracterizado pelo fato de compreender a recristalização de uma soluçãoformada dissolvendo-se em um solvente pelo menos um tipo de cristal detetomilast selecionado do grupo consistindo de um cristal de hidrato detetomilast, um cristal de tetomilast anidro tipo A, um cristal de solvato deacetonitrila de tetomilast e um cristal de tetomilast anidro tipo C.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato do solvente ser acetona-água (em que o teor de acetona é de 40% a-95% em volume).
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