KR101482374B1 - 테토밀라스트 다형체 - Google Patents

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사토시 아오키
겐지 나카야
마사히로 소타
마사시 이시가미
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오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 산업적으로 용이하게 대량 생산되는 신규 테토밀라스트 결정을 제공한다. (1) 도 2 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 테토밀라스트 수화물 결정; (2) 도 4 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 무수 테토밀라스트 A 형 결정; (3) 도 8 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 무수 테토밀라스트 C 형 결정; (4) 도 10 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정; (5) 상기 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물. 이들 결정은 열 및 습기에 안정하고, 정제의 분해 특성 및 용해 특성의 면에서 또한 뛰어나다. 따라서, 이들 결정은 바람직하게는 약학 조성물로서 이용된다.

Description

테토밀라스트 다형체{TETOMILAST POLYMORPHS}
본 발명은 신규 테토밀라스트 결정에 관한 것이다.
2-(3,4-디에톡시페닐)-4-(2-카르복시-6-피리딜)티아졸(또는 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산)은 공지된 화합물이다. 이 화합물은 테토밀라스트로 명명된다. 이 테토밀라스트는 활성 산소 억제 작용, 사이토카인 생성 억제 작용, 부착 억제 작용 등을 가지고, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 천식 등(JP-A-5-51318(단락 [0015], 실시예 371) 및 JP-A-10-152437(단락 [0024] 및 [0029]))의 치료에 유용하다. 또한, 테토밀라스트는 만성 폐쇄 폐질환용 치료제(JP-A-2003-104890)로서 또한 유용하다. 더욱이, 그러한 테토밀라스트 결정은 열 및 습기에 안정하고, 정제의 분해 특성 및 용해 특성의 면에서 뛰어나다.
JP-A-5-51318 의 실시예 371 에 따르면, 무수 테토밀라스트 결정(이하 "무수 테토밀라스트 B 형 결정"으로 언급함)은, 예를 들어, 3,4-디에톡시티오벤즈아미드를 2-(2-클로로아세틸)-6-피리딘 카르복실산과 반응되게 한 후 수득된 테토밀라스트 미정제 생성물을 에탄올로부터 재결정화시킴으로써 제조된다.
또한, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, pp. 353-358 에 따르면, 그러한 무수 테토밀라스트 B 형 결정은 3,4-디에톡시티오벤즈아미드를 2-(2-브로모아세틸)-6-피리딘 카르복실산과 반응되게 한 후, 수득된 메틸 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 가수분해한 후, 수득된 테토밀라스트 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴으로써 제조된다.
그러나, 무수 테토밀라스트 B 형 결정이 덩어리화(clogging)를 야기하는 특성을 가지므로, 그러한 무수 테토밀라스트 B 형 결정이 종래의 재결정 방법에 의해 제조되는 경우, 여과 동안에 조작 효율이 현저히 악화된다. 이처럼, 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 산업적으로 대량 생산하는 것이 곤란하다. 따라서, 산업적 대량 생산의 면에서 유리한 신규 테토밀라스트 결정이 개발될 것이 강하게 요구된다.
본 발명의 주목적은 산업적으로 대량 생산되는 신규 테토밀라스트 결정을 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위한 집중 연구를 수행해 왔다. 그 결과, 발명자들은 산업적으로 대량 생산될 수 있는 신규 테토밀라스트 결정이 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 수성 용매 중에서 교반함으로써 수득될 수 있고, 상기 테토밀라스트 결정이 적절한 용매를 이용하여 추가로 재결정화되거나, 특정 용매 내에 현탁되어 있는 동안 추가로 가열되어, 다양한 물리적 특성을 가지는 테토밀라스트 결정을 수득할 수 있다는 것을 밝혔다. 본 발명은 이들 발견에 기초하여 완성되었다.
다시 말해서, 본 발명은 하기 테토밀라스트 결정 및 약학 조성물에 관한 것이다:
1. 도 2 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 테토밀라스트 수화물 결정.
2. 도 4 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 무수 테토밀라스트 A 형 결정.
3. 도 8 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 무수 테토밀라스트 C 형 결정.
4. 도 10 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정.
5. 2 항에 기술된 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 혼합물.
6. 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 A 형 결정, 무수 테토밀라스트 C 형 결정, 및 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유형의 테토밀라스트 결정을 포함하는 약학 조성물.
7. 6 항에 있어서, 위궤양 예방 및/또는 치료용 제제, 심장허혈성 질환 예방 및/또는 치료용 제제, 뇌혈관 질환 예방 및/또는 치료용 제제, 이식에 기인되는 장애, 미세순환 장애 등에 이용되는 간 및 신장 기능 개선제, 또는 베세트병(Behcet's disease), 피부 혈관염, 궤양성 대장염, 악성 류마티즘, 관절염, 동맥경화증 또는 당뇨병 예방 및/또는 치료용 제제인 약학 조성물.
8. 6 항에 있어서, 만성 류마티즘성 관절염, 내독소 쇼크, ARDS, 열화상, 천식, 만성 심부전, 심근 경색증, 바이러스성 심근염 예방 및/또는 치료용 제제, 또는 허혈성 재관류 이상, SIRS(전신 염증 반응 증후군)에서 기관 기능상실로의 전이, 다발성 기관 기능상실, 염증성 장 질환, 자가면역 질환, 전이, 이식 과정에 발생하는 면역 거부반응, 단클론성 B 세포 이상, 다클론성 B 세포 이상, 심방점액종, 캐슬맨 증후군(Castleman's syndrome), 원발성 사구체신염, 혈관사이질 증식 신장염, 암성 악액질, 레네르트 림프종(Lennert's lymphoma), 건선, 아토피 피부염, AIDS 로 인해 발달되는 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 폐경후 골다공증, 폐혈증, 염증성 질환 또는 만성 폐쇄 폐질환 예방 및/또는 치료용 제제인 약학 조성물.
9. 8 항에 있어서, 염증성 장 질환이 궤양성 대장염 또는 크론병인 약학 조성물.
10. 8 항에 있어서, 만성 폐쇄 폐질환 예방 및/또는 치료용 제제인 약학 조성물.
11. 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 수성 용매 중에서 교반함을 포함하는 것을 특징으로 하는, 테토밀라스트 수화물의 제조 방법.
12. 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 용매 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화를 포함하는 것을 특징으로 하는, 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 제조 방법.
13. 12 항에 있어서, 용매가 에탄올, 아세톤, 또는 아세톤-물(여기서 아세톤 함량이 40 % 이상임)인 방법.
14. 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 C 형 결정, 및 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유형의 테토밀라스트 결정을 용매 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화를 포함하는 것을 특징으로 하는, 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 제조 방법.
15. 14 항에 있어서, 용매가 물, 및 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유기 용매로 이루어진 혼합 용매인 방법.
16. 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 용매 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화를 포함하는 것을 특징으로 하는, 무수 테토밀라스트 C 형 결정의 제조 방법.
17. 16 항에 있어서, 용매가 메탄올 또는 에탄올인 방법.
18. 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 A 형 결정, 및 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유형의 테토밀라스트 결정을 용매 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화를 포함하는 것을 특징으로 하는, 무수 테토밀라스트 C 형 결정의 제조 방법.
19. 18 항에 있어서, 용매가 메탄올 또는 에탄올인 제조 방법.
20. 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 아세토니트릴 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화를 포함하는 것을 특징으로 하는, 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정의 제조 방법.
21. 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 A 형 결정, 및 무수 테토밀라스트 C 형 결정으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유형의 테토밀라스트 결정을 용매 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화를 포함하는 것을 특징으로 하는, 무수 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정의 제조 방법.
22. 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 용매 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화를 포함하는 것을 특징으로 하는, 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 제조 방법.
23. 22 항에 있어서, 용매가 아세톤-물(여기서 아세톤 함량은 40 부피% 내지 95 부피% 임)인 방법.
24. 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 A 형 결정, 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정, 및 무수 테토밀라스트 C 형 결정으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유형의 테토밀라스트 결정을 용매 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화를 포함하는 것을 특징으로 하는, 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 제조 방법.
25. 24 항에 있어서, 용매가 아세톤-물(여기서 아세톤 함량은 40 부피% 내지 95 부피% 임)인 방법.
본 발명에 있어서, 용어 "신규 테토밀라스트 결정"은 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 A 형 결정, 무수 테토밀라스트 C 형 결정, 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정, 및 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 혼합물을 의미하는 데 사용된다.
또한, 본 발명에 있어서, 용어 "테토밀라스트 결정"은 테토밀라스트 결정으로서 알려진 상기 신규 테토밀라스트 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정에 대한 일반명을 단순히 의미하는 데 사용된다.
도 1 은 실시예 5 (1) 에서 수득된 테토밀라스트 수화물 결정의 열중량분석/시차 열분석을 나타내는 도면이고;
도 2 는 실시예 5 (1) 에서 수득된 테토밀라스트 수화물 결정의 분말 X-선 회절을 나타내는 도면이고;
도 3 은 실시예 1 (1) 에서 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 열중량분석/시차 열분석을 나타내는 도면이고;
도 4 는 실시예 1 (1) 에서 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 분말 X-선 회절을 나타내는 도면이고;
도 5 는 참조예 1 (2) 에서 수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 열중량분석/시차 열분석을 나타내는 도면이고;
도 6 은 참조예 1 (2) 에서 수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 분말 X-선 회절을 나타내는 도면이고;
도 7 은 실시예 2 에서 수득된 무수 테토밀라스트 C 형 결정의 열중량분석/시차 열분석을 나타내는 도면이고;
도 8 은 실시예 2 에서 수득된 무수 테토밀라스트 C 형 결정의 분말 X-선 회절을 나타내는 도면이고;
도 9 는 실시예 3 에서 수득된 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정의 열중량분석/시차 열분석을 나타내는 도면이고;
도 10 은 실시예 3 에서 수득된 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정의 분말 X-선 회절을 나타내는 도면이고;
도 11 은 실시예 4(1) 에서 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 열중량분석/시차 열분석을 나타내는 도면이고;
도 12 는 실시예 4(1) 에서 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 분말 X-선 회절을 나타내는 도면이고;
도 13 은 실시예 4(2) 에서 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 열중량분석/시차 열분석을 나타내는 도면이고;
도 14 는 실시예 4 (2) 에서 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 분말 X-선 회절을 나타내는 도면이다.
발명의 실시를 위한 최적의 양태
테토밀라스트 수화물 결정
본 발명의 테토밀라스트 수화물 결정은 0.5 내지 3 개의 수화물 결정을 포함한다. 본 발명의 테토밀라스트 수화물 결정 가운데, 일수화물 결정은 이하 (1) 내지 (3) 에 기술된 물리화학적 특성을 가진다:
(1) 일수화물 결정은 도 1 에 나타난 열중량분석/시차 열분석(온도-상승 속도/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가진다. 특히, 상기 일수화물 결정은 약 189 ℃ 에서 흡열 피크 및 약 102 ℃ 에서 광대한 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
(2) 일수화물 결정은 도 2 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가진다. 특히, 2θ = 10.6°, 12.9°, 21.1°, 22.3°, 및 25.0°에서 특징적 피크를 가진다.
(3) 일수화물 결정은 IR(KBr) 스펙트럼의 3516, 3433, 1742, 1709, 1587, 1472, 1267, 1143, 1040, 758, 및 716 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가진다.
테토밀라스트 수화물 결정의 제조 방법
본 발명의 테토밀라스트 수화물 결정은 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정 또는 하기 방법에 의해 수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 수성 용매 중에서 교반함으로써 수득될 수 있다.
상기 수성 용매는 유기 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 또는 에틸메틸케톤을 물과 혼합함으로써 수득되는 혼합 용매이다. 상기 혼합 용매의 예는 메탄올-물(10 부피% 내지 80 부피% 의 메탄올 함량), 에탄올-물(10 부피% 내지 70 부피% 의 에탄올 함량), 이소프로판올-물(10 부피% 내지 60 부피% 의 이소프로판올 함량), 아세톤-물(10 부피% 내지 80 부피% 의 아세톤 함량), 및 에틸메틸케톤-물(10 부피% 내지 80 부피% 의 에틸메틸케톤 함량)을 포함한다. 이들 중에서, 아세톤-물(10 부피% 내지 60 부피% 의 아세톤 함량) 및 에틸메틸케톤-물(10 부피% 내지 60 부피% 의 에틸메틸케톤 함량)이 특히 바람직하다. 아세톤-물(35 부피% 내지 55 부피% 의 아세톤 함량)이 더욱 바람직하다.
사용되는 수성 용매의 양은 제한되지 않는다. 1 g 의 무수 테토밀라스트 B 형 결정에 대해, 10 ml 이상, 및 바람직하게는 10 내지 50 ml 의 양으로 사용된다.
교반 온도는 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는 대략 10 ℃ 내지 35 ℃, 및 더욱 바람직하게는 대략 20 ℃ 내지 30 ℃ 이다. 교반 시간은 바람직하게는 대략 5 분 내지 3 시간, 및 더욱 바람직하게는 대략 30 내지 90 분이다.
또한, 테토밀라스트 수화물 결정이 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로부터 제조되는 경우, 상기 방법에 의해 개별적으로 제조된 테토밀라스트 수화물 결정이 현탁액 중에서 시드(seed) 결정으로서 존재하도록 하는 것이 바람직하다.
시드 결정을 첨가하는 시간은 특별히 제한되지 않는다. 상기 시드 결정을 교반 전 또는 중에 첨가하는 것이 바람직하다.
수득된 테토밀라스트 수화물 결정은 단리 조작 예컨대 여과, 농축, 또는 추출에 의해 분리될 수 있다. 또한, 분리 후, 분리된 결정이 공지된 방법에 의해 건조 처리될 수 있다. 또한, 결정이 공지된 정제 조작에 의해 정제될 수 있다.
상기 수득된 테토밀라스트 수화물 결정은 95 % 이상의 순도를 가지며, 통상의 분쇄기(예를 들어, 아토마이저)를 사용하여 분쇄될 수 있다. 따라서, 제형에 적합한 10 내지 50 μm 의 평균 입경 및 80 μm 이하의 90 % 누적 입경을 가지는 테토밀라스트 분쇄 생성물이 수득될 수 있다.
무수 테토밀라스트 B 형 결정
무수 테토밀라스트 B 형 결정은 이하 (4) 내지 (6) 에 기술된 물리화학적 특성을 가진다:
(4) 무수 테토밀라스트 B 형 결정은 도 5 에 나타난 열중량분석/시차 열분석(온도-상승 속도/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가진다. 특히, 상기 무수 테토밀라스트 B 형 결정은 약 177 ℃ 및 약 188 ℃ 에서 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
(5) 무수 테토밀라스트 B 형 결정은 도 6 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가진다. 특히, 2θ = 4.1°, 8.1°, 11.9°, 16.1°, 및 24.2°에서 특징적 피크를 가진다.
(6) 무수 테토밀라스트 B 형 결정은 IR(KBr) 스펙트럼의 3298, 3090, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 762, 및 706 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가진다.
무수 테토밀라스트 B 형 결정은 JP-A-5-51318 또는 Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, pp. 353-358 에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 무수 테토밀라스트 B 형 결정은 신규 테토밀라스트 결정을 용매 중에 가열 환류하에 교반하면서 완전히 용해시킨 후, 수득된 용액이 냉각되도록 놔둠으로써 수득될 수 있다. 여기에서, 상기 신규 테토밀라스트 결정은 단독으로 또는 2 이상의 유형으로 이루어진 혼합물로서 사용될 수 있다.
용매의 예는 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 및 그의 혼합 용매를 포함할 수 있다.
사용되는 용매의 양은, 그것이 가열 환류하에 교반하면서 신규 테토밀라스트 결정을 완전히 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이소프로판올의 경우, 사용되는 양은 1 g 의 신규 테토밀라스트 결정에 대해 바람직하게는 70 내지 600 ml 이다. 에틸 아세테이트의 경우, 1 g 의 신규 테토밀라스트 결정에 대해 바람직하게는 30 내지 300 ml 이다. 이소프로판올과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합 용매가 사용되는 경우, 이소프로판올은 에틸 아세테이트와 주어진 비율로 혼합되고, 사용되는 상기 혼합 용매의 양을 조정하여 신규 테토밀라스트 결정을 가열 환류하에 교반하면서 완전히 용해시킬 수 있다.
수득된 용액이 대략 30 ℃ 로 약 5 분 내지 1 시간에 걸쳐 냉각되거나, 자연 냉각되어, 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 수득할 수 있다. 또한, 현탁액이 냉각되도록 놔둔 후, 10 ℃ 이하의 온도에서, 바람직하게는 대략 O ℃ 내지 1O ℃ 의 온도에서 냉각될 수 있다. 이 조작에 의해, 무수 테토밀라스트 B 형 결정이 고수율로 수득된다.
또한, 상기 무수 테토밀라스트 B 형 결정은 염기성 화합물이 신규 테토밀라스트 결정에 작용하여 염을 형성하도록 하고, 그 염을 적절한 수성 용매 중에 용해시킨 후, 적절한 산을 수득된 용액에 첨가함으로써 또한 수득된다.
염기성 화합물의 예는 카르보네이트, 알칼리 금속 히드록시드, 및 알칼리 토금속 히드록시드를 포함할 수 있다. 이 중에서, 알칼리 금속 히드록시드가 특히 바람직하다. 카르보네이트의 예는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 및 포타슘 비카르보네이트를 포함할 수 있다. 알칼리 금속 히드록시드의 예는 소듐 히드록시드 및 포타슘 히드록시드를 포함할 수 있다. 알칼리 토금속 히드록시드의 예는 칼슘 히드록시드, 바륨 히드록시드, 및 마그네슘 히드록시드를 포함할 수 있다. 이들 화합물은 단독으로 또는 2 이상의 유형의 혼합물로서 사용된다. 이 중에서, 포타슘 히드록시드 및 소듐 히드록시드가 특히 바람직하다.
염기성 화합물의 첨가량은 특별히 제한되지 않는다. 처리되는 신규 테토밀라스트 결정의 1 당량에 대해 일반적으로 1 당량 이상, 및 바람직하게는 대략 1 내지 1.5 당량이다.
상기 산의 예는 무기 산 예컨대 염산, 황산, 및 브롬산을 포함할 수 있다.
산의 첨가량은 사용되는 상기 염기성 화합물에 대해 일반적으로 1 당량(중화량) 이상, 및 바람직하게는 대략 1 내지 1.5 당량이다.
여기에서 사용되는 수성 용매의 예는 상기 테토밀라스트 수화물 결정의 제조 방법에서 기술된 바와 같은 것을 포함할 수 있다. 기타 중에서, 아세톤-물 (30 부피% 내지 70 부피% 의 아세톤 함량)이 특히 바람직하다.
사용되는 수성 용매의 양은 제한되지 않는다. 이는 1 g 의 신규 테토밀라스트 결정에 대해, 5 ml 이상, 바람직하게는 5 내지 300 ml, 및 더욱 바람직하게는 30 내지 70 ml 이다.
용액의 온도는 산이 첨가되는 경우 바람직하게는 10 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
용액은 산의 첨가에 의해 현탁액으로 전환된다. 따라서, 상기 현탁액은 일반적으로 10 ℃ 이하에서, 및 바람직하게는 0 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서 냉각되어, 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 효율적으로 추출할 수 있다.
또한, 상기 방법들이 무수 테토밀라스트 B 형 결정에 적용되어, 더 높은 순도의 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 수득할 수 있다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정
무수 테토밀라스트 A 형 결정은 이하 (7) 내지 (9) 에 기술된 물리화학적 특성을 가진다:
(7) 무수 테토밀라스트 A 형 결정은 도 3 에 나타난 열중량분석/시차 열분석(온도-상승 속도/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가진다. 특히, 상기 무수 테토밀라스트 A 형 결정은 약 188 ℃ 에서 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
(8) 무수 테토밀라스트 A 형 결정은 도 4 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가진다. 특히, 2θ = 10.5°, 13.1°, 18.4°, 21.9°, 및 25.8°에서 특징적 피크를 가진다.
(9) 무수 테토밀라스트 A 형 결정은 IR(KBr) 스펙트럼의 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가진다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정의 제조 방법
무수 테토밀라스트 A 형 결정은 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정 또는 상기 방법에 의해 수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 적절한 용매 중에 용해시킴으로써 수득되는 용액으로부터의 재결정화에 의해 수득될 수 있다.
여기에서 사용될 수 있는 상기 용매의 예는 에탄올, 아세톤, 및 아세톤-물(40 부피% 이상의 아세톤 함량)을 포함할 수 있다. 이들 중에서, 아세톤-물(40 부피% 이상의 아세톤 함량)이 특히 바람직하다.
사용되는 용매의 양은, 그것이 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 가열 환류하에 교반하면서 완전히 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 에탄올의 경우, 사용되는 양은 1 g 의 무수 테토밀라스트 B 형 결정에 대해 바람직하게는 70 내지 400 ml 이다. 아세톤의 경우, 1 g 의 상기 무수 테토밀라스트 B 형 결정에 대해 바람직하게는 30 내지 120 ml 이다. 아세톤-물(40 부피% 내지 80 부피% 의 아세톤 함량)의 경우, 1 g 의 상기 무수 테토밀라스트 B 형 결정에 대해 바람직하게는 30 내지 500 ml 이다.
상기 무수 테토밀라스트 B 형 결정은 바람직하게는 가열 환류하에 교반하면서 용매 중에 용해된다. 이 때, 가열 온도는 특별히 제한되지 않는다. 이는 일반적으로 대략 40 ℃ 내지 85 ℃, 및 바람직하게는 대략 55 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
상기 용해 후, 수득된 용액의 온도가 감소되어, 본 발명의 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 결정화될 수 있다.
온도-감소 속도는 특별히 제한되지 않는다. 에탄올이 용매로서 사용되는 경우, 예를 들어, 온도-감소 속도는 바람직하게는 0.8 ℃/분 이하이다. 또한, 아세톤-물(40 부피% 이상의 아세톤 함량)이 용매로서 사용될 수 있고, 온도-감소 속도는 바람직하게는 0.4 ℃/분 이하이다. 상기 범위 내에서 온도-감소 속도를 설정함으로써, 본 발명의 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 보다 효율적으로 수득될 수 있다.
아세톤-물(40 부피% 이상의 아세톤 함량)이 용매로서 사용되는 경우, 상기 용액이 40 ℃ 내지 50 ℃ 에서 60 분 이상 동안 유지된 후, 냉각되어, 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 결정화될 수 있다. 상기 냉각 동안 온도-감소 속도는 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 결정화에 특별히 영향을 미치지 않는다.
또한, 상기 온도 감소 동안, 온도가 몇몇 온도 범위 예컨대 40 ℃ 내지 50 ℃, 30 ℃ 내지 40 ℃, 15 ℃ 내지 25 ℃, 또는 0 ℃ 내지 1O ℃ 에서 유지되면서, 용액이 대략 30 분 내지 5 시간 동안 교반되어, 온도가 단계적 방식으로 감소될 수 있다. 이 단계적 온도-감소 방법에 있어서, 40 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서, 별도로 제조된 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 시드 결정으로서 첨가될 수 있다.
또한, 신규 테토밀라스트 결정(무수 테토밀라스트 A 형 결정은 제외함)을 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정 대신 사용하고, 상기 신규 테토밀라스트 결정을 적절한 용매 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터 재결정화시킴으로써 상기 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 제조된다.
특히, 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 C 형 결정, 및 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유형의 테토밀라스트 결정을 용매 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화에 의해 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 제조된다.
여기에서, 신규 테토밀라스트 결정은 단독으로 또는 2 이상의 유형으로 이루어진 혼합물로서 사용된다.
상기 무수 테토밀라스트 A 형 결정은 또한 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정 또는 신규 테토밀라스트 결정(무수 테토밀라스트 A 형 결정은 제외함)을 수성 용매(90 부피% 이하의 물 함량) 중에 현탁시킨 후, 현탁액을 교반함으로써 제조될 수 있다.
여기에서 사용될 수 있는 수성 용매의 예는 물과 높은 상용성을 가지는 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤, 또는 테트라히드로푸란을 물과 혼합함으로써 형성되는 혼합 용매를 포함할 수 있다.
특히, 혼합 용매로서 사용될 수 있는 수성 용매는 물, 및 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유기 용매로 이루어진다. 특히, 아세톤-물(30 부피% 내지 60 부피% 의 아세톤 함량)이 상기 수성 용매로서 바람직하다.
교반하는 동안 현탁액의 온도는 특별히 제한되지 않는다. 이는 일반적으로 O ℃ 내지 65 ℃, 및 바람직하게는 10 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
교반 시간은 일반적으로 10 분 내지 48 시간, 및 바람직하게는 10 분 내지 3 시간이다.
또한, 상기 방법이 무수 테토밀라스트 A 형 결정에 적용되어, 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 더 높은 순도로 수득할 수 있다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 단리 조작 예컨대 여과, 농축, 또는 추출에 의해 분리될 수 있다. 또한, 분리 후, 분리된 결정이 공지된 방법에 의해 건조 처리될 수 있다. 또한, 결정이 공지된 정제 조작에 의해 정제될 수 있다.
상기 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정은 95 % 이상의 순도를 가지며, 통상의 분쇄기(예를 들어, 아토마이저)를 이용하여 분쇄될 수 있다. 따라서, 제형에 적합한 10 내지 50 μm 의 평균 입경 및 80 μm 이하의 90 % 누적 입경을 가지는 테토밀라스트 분쇄 생성물이 수득될 수 있다.
무수 테토밀라스트 C 형 결정
무수 테토밀라스트 C 형 결정은 이하 (10) 내지 (12) 에 기술된 물리화학적 특성을 가진다:
(10) 무수 테토밀라스트 C 형 결정은 도 7 에 나타난 열중량분석/시차 열분석(온도-상승 속도/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가진다. 특히, 상기 무수 테토밀라스트 C 형 결정은 약 184 ℃ 및 약 189 ℃ 에서 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
(11) 무수 테토밀라스트 C 형 결정은 도 8 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가진다. 특히, 2θ = 4.2°, 8.2°, 12.0°, 16.4°, 24.7°, 및 25.9°에서 특징적 피크를 가진다.
(12) 무수 테토밀라스트 C 형 결정은 IR(KBr) 스펙트럼의 3300, 3088, 1744, 1593, 1476, 1346, 1267, 1132, 1045, 754, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가진다.
무수 테토밀라스트 C 형 결정의 제조 방법
무수 테토밀라스트 C 형 결정은 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정 또는 상기 방법에 의해 수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 적절한 용매 중에 용해시킴으로써 수득되는 용액으로부터의 재결정화에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 사용될 수 있는 용매의 예는 메탄올 및 에탄올을 포함할 수 있다. 이들 중에서, 메탄올이 특히 바람직하다.
사용되는 용매의 양은, 그것이 상기 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 가열 환류하에 교반하면서 완전히 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 사용되는 용매의 양은, 1 g 의 상기 무수 테토밀라스트 B 형 결정에 대해, 바람직하게는 70 내지 200 ml, 및 더욱 바람직하게는 80 내지 120 ml 이다.
상기 용해 후, 수득된 용액의 온도가 10 ℃ 내지 30 ℃ 의 온도로 감소되어, 본 발명의 무수 테토밀라스트 C 형 결정이 결정화될 수 있다. 용매가 메탄올인 경우, 온도-감소 속도는 특별히 제한되지 않는다. 이는 대략 0.4 ℃ 내지 0.6 ℃/분일 수 있다. 에탄올이 용매로서 사용되는 경우, 수득된 용액은 5 ℃/분 이상, 및 바람직하게는 10 ℃/분 이상의 온도-감소 속도로 빠르게 냉각될 수 있다. 상기 범위 내에서 온도-감소 속도를 설정함으로써, 본 발명의 무수 테토밀라스트 C 형 결정은 더 효율적으로 수득될 수 있다.
또한, 상기 무수 테토밀라스트 C 형 결정은 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정 대신 사용되는 신규 테토밀라스트 결정(무수 테토밀라스트 C 형 결정은 제외함)을 적절한 용매 중에 용해시킴으로써 수득되는 용액으로부터의 재결정화에 의해 제조된다.
특히, 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정이 메탄올에 먼저 첨가된 후, 그안에서 가열 환류하에 교반하면서 용해된다. 수득된 용액을 약 40 분 내지 1 시간 동안 30 ℃ 로 냉각되도록 둔다. 그 후, 상기 냉각에 의해 수득된 현탁액이 10 ℃ 이하에서, 및 바람직하게는 대략 0 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서, 30 분 내지 3 시간 동안 냉각되어, 본 발명의 무수 테토밀라스트 C 형 결정이 결정 형태로 수득될 수 있다.
특히, 무수 테토밀라스트 C 형 결정은, 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 A 형 결정, 및 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유형의 테토밀라스트 결정을 용매 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화에 의해 제조된다. 여기에서, 신규 테토밀라스트 결정은 단독으로 또는 2 이상의 유형으로 이루어진 혼합물로서 사용된다. 여기에서 적용되는 용매 및 재결정화 조건은 상기 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 개시 물질로서 사용하는 경우의 그것과 동등하다.
또한, 상기 방법이 무수 테토밀라스트 C 형 결정에 적용되어, 더 높은 순도의 무수 테토밀라스트 C 형 결정을 수득할 수 있다.
수득된 무수 테토밀라스트 C 형 결정은 단리 조작 예컨대 여과, 농축, 또는 추출에 의해 분리될 수 있다. 또한, 분리 후, 분리된 결정이 공지된 방법에 의해 건조 처리될 수 있다. 또한, 결정이 공지된 정제 조작에 의해 정제될 수 있다.
상기 수득된 무수 테토밀라스트 C 형 결정은 95 % 이상의 순도를 가지며, 통상의 분쇄기(예를 들어, 아토마이저)를 이용하여 분쇄될 수 있다. 따라서, 제형에 적합한 10 내지 50 μm 의 평균 입경 및 80 μm 이하의 90 % 누적 입경을 가지는 테토밀라스트 분쇄 생성물이 수득될 수 있다.
테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정
테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정은 이하 (13) 내지 (15) 에 기술된 물리화학적 특성을 가진다:
(13) 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정은 도 9 에 나타난 열중량분석/시차 열분석 (온도-상승 속도/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가진다. 특히, 상기 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정은 약 91 ℃, 약 176 ℃, 및 약 189 ℃ 에서 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
(14) 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정은 도 10 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가진다. 특히, 2θ = 3.6°, 7.1°, 10.6°, 14.2°, 및 24.8°에서 특징적 피크를 가진다.
(15) 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정은 IR(KBr) 스펙트럼의 3300, 3090, 2249 (니트릴 기), 1744, 1593, 1476, 1346, 1269, 1132, 1045, 752, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가진다.
테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정의 제조 방법
테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정은 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정 또는 상기 방법에 의해 수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 아세토니트릴 중에 용해시킴으로써 수득되는 용액으로부터의 재결정화에 의해 제조될 수 있다.
사용되는 아세토니트릴의 양은, 그것이 상기 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 가열 환류하에 교반하면서 완전히 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 사용되는 아세토니트릴의 양은, 1 g 의 상기 무수 테토밀라스트 B 형 결정에 대해, 바람직하게는 70 내지 150 ml, 및 더욱 바람직하게는 70 내지 100 ml 이다.
예를 들어, 상기 무수 테토밀라스트 B 형 결정은 가열 환류하에 교반하면서 아세토니트릴 중에 용해될 수 있다. 상기 용해 후, 무수 테토밀라스트 B 형 결정이 용해된 용액의 온도가 감소하여, 본 발명의 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정이 결정화될 수 있다. 온도-감소 속도는 특별히 제한되지 않고, 대략 0.1 ℃/분 내지 1.5 ℃/분일 수 있다. 본 발명의 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정은 상기 온도-감소 속도에 의해 특별히 영향을 받지 않고, 바람직하게 수득될 수 있다.
특히, 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정이 아세토니트릴에 첨가된 후, 가열 환류하에 교반하면서 그안에서 용해된다. 수득된 용액을 약 30 분 내지 8 시간 동안 대략 30 ℃ 로 냉각되도록 둔다. 그 후, 상기 냉각에 의해 수득된 현탁액이 10 ℃ 이하에서, 및 바람직하게는 대략 O ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서, 30 분 내지 3 시간 동안 냉각되어, 본 발명의 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정이 결정 형태로 수득될 수 있다.
또한, 상기 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정은, 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정 대신 사용되는 신규 테토밀라스트 결정(테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정은 제외함)을 아세토니트릴 중에 용해시킴으로써 수득되는 용액으로부터의 재결정화에 의해 제조된다.
특히, 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정은, 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 A 형 결정, 및 무수 테토밀라스트 C 형 결정으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유형의 테토밀라스트 결정을 아세토니트릴 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화에 의해 제조된다. 여기에서, 신규 테토밀라스트 결정은 단독으로 또는 2 이상의 유형으로 이루어진 혼합물로서 사용된다. 여기에서 적용되는 용매 및 재결정화 조건은 상기 공지 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 개시 물질로서 사용하는 경우의 그것과 동등하다.
또한, 상기 방법이 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정에 적용되어, 더 높은 순도의 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정을 수득할 수 있다.
수득된 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정이 단리 조작 예컨대 여과, 농축, 또는 추출에 의해 분리될 수 있다. 또한, 분리 후, 분리된 결정이 공지된 방법에 의해 건조 처리될 수 있다. 또한, 결정이 공지된 정제 조작에 의해 정제될 수 있다.
상기 수득된 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정은 95 % 이상의 순도를 가지며, 통상의 분쇄기(예를 들어, 아토마이저)를 이용하여 분쇄될 수 있다. 따라서, 제형에 적합한 10 내지 50 μm 의 평균 입경 및 80 μm 이하의 90 % 누적 입경을 가지는 테토밀라스트 분쇄 생성물이 수득될 수 있다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물로서, 생산 조건에 따라 다양한 유형의 비율을 지닌 혼합물이 생성된다. 예로서, 이하 (16) 내지 (18) 에 기술된 물리화학적 특성을 가지는 혼합물이 생성될 수 있다:
(16) 흡열 피크의 레벨은 A 형 결정 및 B 형 결정의 혼합 비율에 의존한다. 도 11 은 A:B = 40:60 의 혼합 비율을 가지는 샘플의 흡열 피크를 나타낸다. 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물은 도 11 에 나타난 열중량분석/시차 열분석(온도-상승 속도/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가진다. 특히, 상기 화합물은 약 175 ℃ 및 약 189 ℃ 에서 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
(17) 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 분말 X-선 회절 스펙트럼은 순수 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼 및 순수 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼의 합이다. 각 결정 형태에서 기인되는 피크의 강도는 무수 테토밀라스트 A 형 결정과 무수 테토밀라스트 B 형 결정 사이의 혼합 비율에 의해 영향을 받는다. 도 12 는 무수 테토밀라스트 A 형 결정: 무수 테토밀라스트 B 형 결정 = 40:60 의 혼합 비율을 가지는 샘플의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
(18) 무수 테토밀라스트 A 형 결정: 무수 테토밀라스트 B 형 결정 = 40:60 의 혼합 비율을 가지는 샘플은 IR(KBr) 스펙트럼의 3298, 3088, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 760, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가진다. 또한, 무수 테토밀라스트 A 형 결정과 무수 테토밀라스트 B 형 결정 사이의 혼합 비율의 차이로 인해 흡수 피크에서 ±5 cm- 1 의 편차가 생성될 수 있다.
또한, A:B = 10:90 의 혼합 비율을 가지는 샘플은 이하 (19) 내지 (21) 에 기술된 물리화학적 특성을 가진다:
(19) 샘플은 도 13 에 나타난 열중량분석/시차 열분석(온도-상승 속도/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가진다. 특히, 상기 샘플은 약 176 ℃ 및 약 189 ℃ 에서 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
(20) 샘플은 도 14 에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가진다. 특히, 2θ = 4.1°, 11.9°, 16.1°, 17.2°, 19.3°, 24.2°, 25.1°, 25.9°, 및 27.3°에서 특징적 피크를 가진다.
(21) 샘플은 IR(KBr) 스펙트럼의 3298, 3090, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 756, 및 706 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가진다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 제조 방법
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물은 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정 또는 상기 방법에 의해 수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 적절한 용매 중에 용해시킴으로써 수득되는 용액으로부터의 재결정화에 의해 제조될 수 있다.
상기 용매의 유형은 특별히 제한되지 않는다. 아세톤-물(40 부피% 내지 95 부피% 의 아세톤 함량)이 바람직하다.
사용되는 상기 용매의 양은, 그것이 상기 테토밀라스트 결정을 가열 환류하에 교반하면서 완전히 용해시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 사용되는 용매의 양은, 1 g 의 상기 무수 테토밀라스트 B 형 결정에 대해, 바람직하게는 30 내지 160 ml, 및 더욱 바람직하게는 30 내지 50 ml 이다.
예를 들어, 상기 테토밀라스트 결정은 상기 용매 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해될 수 있다. 상기 용해 후, 무수 테토밀라스트 B 형 결정이 용해되어 있는 용액의 온도가 감소되어, 본 발명의 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물이 수득될 수 있다. 온도-감소 속도는 대략 0.4 ℃/분 내지 1.9 ℃/분일 수 있다. 특히, 온도-감소 속도를 조정하여, 본 발명의 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 혼합 비율을 제어할 수 있다.
특히, 무수 테토밀라스트 B 형 결정이 먼저 아세톤-물(40 부피% 내지 95 부피% 의 아세톤 함량)에 첨가된 후, 가열 환류(대략 6O ℃) 하에 교반하면서 그안에서 용해된다. 수득된 용액을 약 15 분 내지 1 시간 동안 대략 30 ℃ 로 냉각되도록 둔다. 그 후, 상기 냉각에 의해 수득된 현탁액이 10 ℃ 이하에서, 및 바람직하게는 대략 0 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서 30 분 내지 3 시간 동안 냉각되어, 본 발명의 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물이 결정 형태로 수득될 수 있다. 가열 환류하에 교반한 후 수득된 용액이 급속냉각되는 경우(예를 들어, 용액이 약 5 분 내지 1 시간 동안 10 ℃ 이하로, 및 바람직하게는 대략 0 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도로 냉각됨), 무수 테토밀라스트 A 형 결정: 무수 테토밀라스트 B 형 결정 = 대략 10:90 (중량 비율)의 비율을 가지는 혼합물이 수득될 수 있다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 비율은 특별히 제한되지 않는다.
또한, 상기 혼합물은 신규 테토밀라스트 결정(무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물은 제외됨)을 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정 대신 사용하여 또한 제조될 수 있다. 특히, 상기 혼합물은 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 A 형 결정, 무수 테토밀라스트 C 형 결정, 및 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유형의 테토밀라스트 결정을 용매 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액으로부터의 재결정화에 의해 제조된다.
여기에서 적용되는 용매 및 재결정화 조건은 상기 공지된 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 개시물질로서 사용하는 경우의 그것과 동등하다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 수득된 혼합물은 단리 조작 예컨대 여과, 농축, 또는 추출에 의해 분리될 수 있다. 또한, 분리 후, 분리된 결정이 공지된 방법에 의해 건조 처리될 수 있다. 또한, 결정이 공지된 정제 조작에 의해 정제될 수 있다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 상기 수득된 혼합물은 95 % 이상의 순도(총 함량에 대한 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 함량 비율)를 가지며, 통상의 분쇄기(예를 들어, 아토마이저)를 이용하여 분쇄될 수 있다. 따라서, 제형에 적합한 10 내지 50 μm 의 평균 입경 및 80 μm 이하의 90 % 누적 입경을 가지는 테토밀라스트 분쇄 생성물이 수득될 수 있다.
약학 조성물
본 발명의 약학 조성물은 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 A 형 결정, 무수 테토밀라스트 C 형 결정, 및 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유형의 테토밀라스트 결정을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 포함한다. 상기 약학 조성물의 예는 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물을 포함한다.
본 발명의 신규 테토밀라스트 결정은 호중구로부터 활성 산소의 방출을 억제하는, 또는 반응성 산소 종을 제거하는 활성을 가진다. 따라서, 상기 신규 테토밀라스트 결정은 생체내에서 지질 과산화물의 생성을 방지하거나, 그러한 생성을 감소시키는 작용을 한다. 따라서, 본 발명의 신규 테토밀라스트 결정은 상기 반응성 산소 종의 과잉 생성, 생체내 지질 과산화물의 축적, 또는 이들 현상에 대한 방어 기전의 결여에서 기인되는 다양한 유형의 장애 또는 질병의 예방 및/또는 치료용 제제로서 유용하다. 더욱 특히, 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 제제는, 제약 분야에서, 허혈 및 재혈류와 연관된 장애로부터 다양한 유형의 조직 세포를 보호하기 위한 제제, 예컨대 스트레스성 궤양을 포함하는 위궤양의 예방 및/또는 치료용 제제; 심장 허혈성 질환 예컨대 심근경색증 또는 부정맥의 예방 및/또는 치료용 제제; 뇌혈관 질환 예컨대 뇌출혈, 뇌경색증, 또는 일과성 허혈 발작의 예방 및/또는 치료용 제제; 이식, 미세순환 장애 등에 기인되는 장애에 이용되는 간 및 신장 기능 개선제; 또는 허혈 이외의 원인으로 인해 비정상적으로 생성되는 활성 산소에 기인되는 것으로 보이는 다양한 유형의 세포 손상의 억제용 제제, 예컨대 베세트병, 피부 혈관염, 궤양성 대장염, 악성 류마티즘, 관절염, 동맥경화증 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 제제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 신규 테토밀라스트 결정은 사이토카인의 비정상적 생성, 특히, TNF-α, IL-β, IL-6, IFN-γ 등의 비정상적 생성과 연관된 다양한 유형의 질병, 또는 부착 작용의 촉진 상태와 연관된 다양한 유형의 질병에 효과적이다. 특히, 본 발명의 신규 테토밀라스트 결정은 바람직하게는 하기로서 이용될 수 있다: 다양한 질병 예컨대 만성 류마티즘성 관절염, 내독소 쇼크, 위액, 독가스의 우발성 섭취에 기인되는 ARDS, 또는 폐혈증, 열화상 또는 천식, 또는 심근 허혈 상태인 심근 경색증, 바이러스성 심근염 예컨대 바이러스성 심근염의 급성기, 만성 심부전 예컨대 허혈성 심근증, 자발성 확장 심근병증 등의 예방 및/또는 치료용 제제; 및 심장동맥 우회로 수술(coronary-artery bypass surgery, CABG) 중에 또는 인공 심장 및 폐의 이용 중에 발생하는 허혈성 재관류 이상, SIRS(전신 염증 반응 증후군)에서 기관 기능상실(중증 급성 췌장염, DIC 등)로의 전이, 또는 중증 급성 췌장염에 기인되는 다발성 기관 기능상실, 간암에 대한 간절제술 후 발생하는 간 기능상실 등; 염증성 장 질환 예컨대 크론병, 궤양성 대장염 등; 일련의 자가면역 질환 예컨대 고감마글로불린혈증, 전신성 에리테마토데스(SLE) 또는 다발 경화증, 전이, 이식 과정에 발생하는 면역 거부반응, 단클론성 B 세포 이상(골수종 등), 다클론성 B 세포 이상, 심방점액종, 캐슬맨 증후군, 원발성 사구체신염, 혈관사이질 증식 신장염, 암성 악액질, 레네르트 림프종, 건선, 아토피 피부염, AIDS 로 인해 발달되는 카포시 육종, 폐경후 골다공증, 당뇨병, 폐혈증, 동맥경화증, 또는 염증성 질환 예컨대 혈관염 또는 간염의 예방 및/또는 치료용 제제 또는 만성 폐쇄 폐질환의 예방 및/또는 치료용 제제.
특히, 본 발명의 신규 테토밀라스트 결정은 폐 기능 저하, 예컨대 기류 폐쇄를 개선시키는 작용을 하고, 만성 폐쇄 폐질환에 극도로 높은 치료 효과를 나타낸다.
본 발명의 테토밀라스트 결정은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 요소와 병용될 수 있다:
1. 류코트리엔 생합성 억제제(5-지방산소화효소 억제제 및 5-지방산소화효소 활성화 단백질(FLAP) 길항제);
2. 류코트리엔 LTB4, LTC4, FTD4 또는 LTE4 에 대한 수용체 길항제;
3. 동형 PDE4D 의 억제제를 포함하는 PDE4 억제제;
4. 5-지방산소화효소 억제제 및 5-지방산소화효소 활성화 단백질(FLAP) 길항제;
5. 5-지방산소화효소의 이중 억제제 및 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항제;
6. LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4 에 대한 것을 포함하는 류코트리엔 길항제(LTRAs);
7. 항히스타민성 H1 수용체 길항제;
8. H2 수용체 길항제;
9. 충혈제거제 용도로 경구적으로 또는 국소적으로 투여되는 α1 및 α2 아드레날린수용체 작용제 혈관수축신경 교감신경흥분제;
10. 5-지방산소화효소의 억제제와 조합된 α1 및 α2 아드레날린수용체 작용제;
11. 항콜린제;
12. β1- 내지 β4- 아드레날린수용체 작용제;
13. 메틸크산틴;
14. 크로모글리크산 나트륨;
15. 무스카린 수용체(M1, M2 및 M3) 길항제;
16. COX-1 억제제, COX-2 선택성 억제제, 및 일산화 질소를 포함하는 NSAIDs (비스테로이드 항염증제);
17. 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 및 그의 모방체;
18. 시클레소니드;
19. 흡입성 글루코코르티코이드(이의 부작용이 감소됨);
20. 트립신분해효소 억제제;
21. 혈소판 활성화 인자 길항제;
22. 내인성 염증 본체에 대해 활성인 단클론성 항체;
23. IPL576;
24. 항종양 괴사 인자(TNF-α) 제제;
25. DMARD(레프루노미드);
26. TCR 펩티드;
27. 인터루킨 전환 효소(ICE) 억제제;
28. IMPDH 억제제;
29. VLA-4 길항제를 포함하는 부착 분자 억제제 ;
30. 카텝신;
31. MAP 키나아제 억제제;
32. 글루코오스-6-인산염 탈수소효소 억제제;
33. 키닌-B1 또는 키닌-B2 수용체 길항제;
34. 친수성기와 조합된 오로티오기 형태의 금;
35. 면역억제제;
36. 항통풍 제제;
37. 크산틴 산화효소 억제제;
38. 요산배설 촉진제;
39. 항종양 제제;
40. 성장 호르몬 분비촉진제;
41. MMP(기질 메탈로프로테아제) 억제제;
42. TGF-β(전환 성장 인자);
43. PDGF(혈소판-유도 성장 인자);
44. 섬유모세포 성장 인자(예를 들어, 염기성 섬유모세포 성장 인자: b-FGF);
45. 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF);
46. 캡사이신 크림;
47. 타키키닌 NKl 및 NK3 수용체 길항제;
48. 엘라스타아제 억제제;
49. PDE3 억제제;
50. H4 수용체 길항제 또는 역작용제;
51. 항산화제;
52. 라디칼 제거제;
53. β2 아드레날린수용체 작용제 및 글루코코르티코이드의 조합;
54. 저산소증-유발 인자-1α(HIF-1α)의 단백질 수준을 증가시키는 제제;
55. HIF-1α에 의해 상향조절되는 항산화 단백질;
55. 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 분비촉진제; 및
57. VEGF 수용체 작용제.
본 발명의 신규 테토밀라스트 결정은 일반적으로 통상의 약학 제제의 형태로 이용된다. 상기 약학 제제는 통상 사용되는 희석제 또는 부형제, 예컨대 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 분해제, 표면활성제, 또는 윤활제를 이용하여 제조된다. 상기 약학 제제를 위해, 치료 목적에 따라 다양한 유형의 형태가 선택될 수 있다. 상기 약학 제제의 전형적 형태는 정제, 환제, 분말, 용액, 현탁액, 에멀전, 과립, 캡슐, 좌약, 및 주사제(용액, 현탁액 등)를 포함할 수 있다. 본 테토밀라스트 결정이 정제 형태로 성형되는 경우, 본 기술분야에서 이전에 공지된 다양한 유형의 담체가 널리 이용될 수 있다. 본원에서 사용될 수 있는 상기 담체의 예는 하기를 포함할 수 있다: 부형제 예컨대 락토오스, 사카로오스, 염화 나트륨, 포도당, 요소, 전분, 칼슘 카르보네이트, 카올린, 결정 셀룰로오스, 또는 실리카; 결합제 예컨대 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 물 중의 포도당, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 포타슘 포스페이트, 또는 폴리비닐 피롤리돈; 분해제 예컨대 건조 전분, 소듐 알기네이트, 한천 분말, 라미나란 분말, 소듐 비카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 모노글리세리드 스테아레이트, 전분, 또는 락토오스; 분해 억제제 예컨대 사카로오스, 스테아린, 카카오 버터, 또는 경화유; 흡수촉진제 예컨대 4차 암모늄 염기 또는 소듐 라우릴 술페이트; 보습제 예컨대 글리세린 또는 전분; 흡수제 예컨대 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 또는 콜로이드성 실리카; 및 윤활제 예컨대 정제된 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말, 또는 폴리에틸렌 글리콜. 상기 정제는, 필요에 따라, 통상의 정제 피막으로 코팅된 정제, 예컨대 당-코팅 정제, 젤라틴-코팅 정제, 장용-코팅 정제, 필름-코팅 정제, 이중-코팅 정제, 및 다층 정제로 추가 가공될 수 있다. 본 테토밀라스트 결정이 환제 형태로 성형되는 경우, 본 기술분야에서 이전에 공지된 담체가 널리 이용될 수 있다. 본원에서 사용될 수 있는 상기 담체의 예는 하기를 포함할 수 있다: 부형제 예컨대 포도당, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 경화 식물성유, 카올린, 또는 탈크; 결합제 예컨대 아라비아 껌, 분말 트래거캔스, 젤라틴, 또는 에탄올; 및 분해제 예컨대 라미나란 또는 한천. 본 테토밀라스트 결정이 좌약 형태로 성형되는 경우, 본 기술분야에서 이전에 공지된 담체가 널리 이용될 수 있다. 상기 담체의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르, 젤라틴, 및 반(半)합성 글리세리드를 포함할 수 있다. 캡슐로서, 활성 성분 화합물이 일반적으로 상기 다양항 유형의 담체와 통상의 방법에 따라 혼합된 후, 수득된 혼합물이 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등 내로 충전된다. 본 테토밀라스트 결정이 주사제로 성형되는 경우, 액체 제제, 에멀전 및 현탁액이 멸균되고 혈액에 대해 등장성인 것이 바람직하다. 본 결정이 상기 형태로 성형되는 경우, 본 기술분야에서 통상 사용되는 모든 유형의 희석제가 사용될 수 있다. 본원에서 사용될 수 있는 상기 희석제의 예는 물, 에틸 알콜, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 이 경우, 식염, 포도당 또는 글리세린이 등장성 용액을 제조하기에 충분한 양으로 약학 제제 내로 혼합되는 것이 가능하다. 통상의 용해화제, 완충제, 진정제 등이 약학 제제에 첨가되는 것 또한 가능하다. 또한, 필요에 따라, 착색제, 보존제, 방향제, 향미료, 감미료, 또는 기타 약제가 약학 제제 내로 혼합되는 것이 가능하다.
상기 약학 제제 내에 함유된 활성 성분 화합물의 양은 특별히 제한되지 않고, 넓은 범위에서 적절히 선택된다. 일반적으로, 상기 활성 성분 화합물의 대략 1 중량% 내지 70 중량% 가 제제 내에 함유될 수 있다.
상기 약학 제제의 투여 방법은 특별히 제한되지 않으며, 약학 제제는 다양한 유형의 약학 형태, 환자의 연령, 성별, 및 기타 조건, 질병의 정도 등에 따라 다른 방법에 의해 투여된다. 예를 들어, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 에멀전, 과립, 및 캡슐의 경우, 이들 제제가 경구 투여된다. 주사제의 경우, 단독으로 또는 통상의 대체 유체 예컨대 포도당 또는 아미노산과의 혼합물로서 정맥내 투여된다. 또한, 필요에 따라, 상기 주사제는 단독 용도로서, 근육내, 진피내, 피하, 또는 복막내 투여된다. 좌약은 직장내 투여된다.
상기 약학 제제의 투여량은 사용방법, 환자의 연령, 성별, 및 기타 조건, 질병의 정도 등에 따라 적절히 선택된다. 일반적으로, 활성 성분 화합물의 양은 하루에 체중 1 kg 당 대략 0.2 내지 200 mg 으로 정해질 수 있다.
본 발명의 테토밀라스트 수화물 결정, 무수 테토밀라스트 A 형 결정, 무수 테토밀라스트 C 형 결정, 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정, 및 상기 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 혼합물에 관하여, 그의 결정 형태는 재결정화에 의해 용이하게 제어되고, 이들 결정은 여과성의 면에서 우수하다. 따라서, 상기 결정은 산업적 대량 생산에 적합하다.
또한, 상기 테토밀라스트 결정은 열 및 습기에 대한 안정성, 및 정제의 분해 특성 및 용해 특성의 면에서 무수 테토밀라스트 B 형 결정 이상의 성능을 가진다. 따라서, 상기 테토밀라스트 결정은 바람직하게는 약학 조성물로서 이용될 수 있다.
[실시예]
본 발명은 하기 참조예, 실시예 및 제제예에서 더 자세히 기술될 것이다.
분석 방법
(1) 열중량분석/시차 열분석
열중량분석/시차 열분석을 Shimadzu Corporation 사제 TA6OWS 제어기 및 DTG-60A 열중량분석/시차 열분석 동시 측정 장비를 이용하여 실시했다. 특히, 상기 기구를 이용하여, 5 내지 10 mg 의 샘플을 건조 질소 대기에서 5 ℃/분의 온도-상승 속도로 2O ℃(실온)에서 25O ℃ 로 가열하였다. 기준 물질로서, α-알루미나를 사용했다.
(2) 분말 X-선 회절
Pharmacopoeia of Japan 의 일반적 테스트 방법에 따라, Rigaku Denki 사제 RAD-2B 회절분석기(방사원: CuKa)를 이용하여, 분말 X-선 회절 스펙트럼을 3°내지 40°범위의 회절 각도에서 측정했다. 측정하는 동안, 전압/전류를 35 kV/20 mA 로 설정하고, 스캔 속도를 5°/분으로 설정했다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 혼합 비율은, 상기 혼합물의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 순수 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 순수 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 다양한 비율로 혼합함으로써 형성되는 혼합물의 분말 X-선 회절 스펙트럼과 비교함으로써 얻었다.
(3) 적외선 분광 분석
IR 스펙트럼을 KBr 방법에 의해 측정했다.
(4) 1H-NMR 측정
1H-NMR 스펙트럼을 DMSO-d6 내에서 TMS 를 기준으로 사용하여 측정했다.
(5) 순도 측정
순도를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정했다. 측정 조건은 하기와 같았다.
샘플: 0.03 g 의 샘플을 80 ml 의 아세토니트릴 중에 용해시킨 후, 20 ml 의 물을 용액에 첨가하여, 샘플 용액을 제조했다. 10 μl 의 샘플 용액을 사용하여 측정을 실시했다.
검출기: 자외선 광도 검출기(UV 254 nm)
칼럼: Wakosil 5C18 HG
이동상: 아세토니트릴/10 mM Na2SO4 수용액/인산(500:500:1)
(6) 입자 크기 측정
입자 크기 측정을 위해, 0.1 g 의 측정될 입자를 0.2 g 의 0.1 w/v % 폴리옥시에틸렌 (10) 옥틸페닐 에테르를 함유하는 20 ml 의 n-헥산 용액 중에 현탁시킨 후, 현탁액 상에 초음파처리를 수행했다. 그 후, 입자 크기 분포 측정 장비(Microtrac HRA; Microtrac 사제)를 사용하여 측정을 실시했다.
(7) 수분 값 측정
샘플에 함유된 수분을 Karl Fischer 방법에 의해 측정했다.
(8) 융해점 측정(보정됨)
융해점의 측정을 위해, 샘플을 가열기(상품명: LK6000PM; Japan High Tech Co., Ltd. 사제)를 사용하여 온도-상승 속도 5 ℃/분의 조건 하에 가열한 후, 융해 상태를 Keyence Corporation 사제 VH-7000C 현미경을 사용하여 관찰했다.
참조예 1
무수 테토밀라스트 B 형 결정의 제조
무수 테토밀라스트 B 형 결정을 이하 (1) 내지 (3) 에 기술된 방법에 의해 제조했다.
(1) 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, pp. 353-358 에 기술된 방법에 의해 수득했다. 즉, 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 하기 방법에 의해 수득했다.
먼저, 메틸 6-[2-(3,4-디에톡시페닐) 티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실레이트(49 g; 127 mmol) 및 10 % 소듐 히드록시드(100 ml)를 에탄올(1.4 L)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하에 교반했다. 용매의 대부분을 수득된 용액으로부터 제거한 후, 분리를 위해 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가했다. 분리의 결과로서 수득된 물 층을 10 % 염산의 첨가에 의해 산성으로 변화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 그 후, 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 신속히 세정한 후, 과잉량의 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 수득했다.
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 일부가 약 175 ℃ 에서 융해하고, 바늘 결정으로 변화했다. 그 후, 상기 결정을 187 ℃ 내지 190 ℃ 의 온도에서 완전히 융해(분해)했다.
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 5 에 나타난 것과 동일한 흡열 피크가 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 6 에 나타난 것과 동일한 스펙트럼이 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3298, 3090, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 762, 및 706 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수 띠를 가짐을 발견했다.
(2) 하기 실시예 1 의 방법에 의해 수득된 5 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 400 ml 의 이소프로판올 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해시켰다. 수득된 용액을 대략 30 ℃ 로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 10 ℃ 이하에서 1 시간 동안 추가 냉각시켜, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 건조시켜, 4.6 g 의 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 백색 바늘 결정 형태로 수득했다(수율: 92 %).
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 일부가 약 175 ℃ 에서 융해하고, 바늘 결정으로 변화했다. 그 후, 상기 결정을 187 ℃ 내지 19O ℃ 의 온도에서 완전히 융해(분해)했다.
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 5 에 나타낸 바와 같이, 흡열 피크를 약 177 ℃ 및 188 ℃ 에서 관찰했다.
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 6 에 나타난 바와 같이, 상기 결정이 2θ = 4.1°, 8.1°, 11.9°, 16.1°, 및 24.2°에서 특징적 피크를 가짐을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3298, 3090, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 762, 및 706 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
(3) 하기 실시예 1 의 방법에 의해 수득된 10 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 400 ml 의 에틸 아세테이트 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해시켰다. 수득된 용액을 대략 30 ℃ 로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 1O ℃ 이하에서 1 시간 동안 추가 냉각시켜, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 건조시켜, 9.3 g 의 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 백색 바늘 결정의 형태로 수득했다(수율: 93 %).
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 일부가 약 175 ℃ 에서 융해하고, 바늘 결정으로 변화했다. 그 후, 상기 결정을 187 ℃ 내지 190 ℃ 의 온도에서 완전히 융해(분해)했다.
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 5 에 나타난 것과 동일한 흡열 피크가 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 6 에 나타난 것과 동일한 스펙트럼이 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3298, 3090, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 762, 및 706 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
실시예 1
무수 테토밀라스트 A 형 결정의 제조
무수 테토밀라스트 A 형 결정을 이하 (1) 내지 (7) 에 기술된 방법에 의해 제조했다.
(1) 참조예 1 (3) 에서 수득된 5 g 의 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 140 ml 의 아세톤 및 35 ml 의 물로 이루어진 용액 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해시켰다. 수득된 용액을 40 ℃ 로 약 100 분에 걸쳐 냉각시킨 후(이 시점에서, 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 침전됨), 10 ℃ 이하로 추가 냉각시켜, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 건조시켜, 4.0 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 백색 원주형 결정의 형태로 수득했다(수율: 80 %).
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 187 ℃ 내지 189 ℃ 의 온도에서 융해(분해)했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 3 에 나타난 바와 같이, 흡열 피크가 약 188 ℃ 에서 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 4 에 나타난 바와 같이, 상기 결정이 2θ = 10.5°, 13.1°, 18.4°, 21.9°, 및 25.8°에서 특징적 피크를 가짐을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
(2) 하기 실시예 1 (6) 에서 수득된 5 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 400 ml 의 에탄올 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해시켰다. 수득된 용액을 대략 30 ℃ 로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 10 ℃ 이하에서 1 시간 동안 추가 냉각시켜, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 5O ℃ 에서 3 시간 동안 건조시켜, 4.3 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 백색 원주형 결정 형태로 수득했다(수율: 86 %).
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 융해점이 188 ℃ 내지 19O ℃ 였다(분해).
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 3 에 나타난 것과 동일한 흡열 피크가 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 4 에 나타난 것과 동일한 스펙트럼이 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
(3) 하기 실시예 1 (6) 에서 수득된 10 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 400 ml 의 아세톤 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해시켰다. 수득된 용액을 대략 3O ℃ 로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 10 ℃ 이하에서 1 시간 동안 추가 냉각시켜, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 5O ℃ 에서 3 시간 동안 건조시켜, 8.3 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 백색 원주형 결정 형태로 수득했다(수율: 83 %).
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 188 ℃ 내지 190 ℃ 의 온도에서 융해(분해)했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 3 에 나타난 것과 동일한 흡열 피크가 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 4 에 나타난 것과 동일한 스펙트럼이 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
(4) 하기 실시예 1 (6) 에서 수득된 10 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 320 ml 의 아세톤 및 80 ml 의 물로 이루어진 용액 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해시켰다. 수득된 용액을, 단계적 방식으로, 30 ℃ 로 약 3 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 20 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 10 ℃ 로 0.5 시간에 걸쳐 추가 냉각시켜, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 건조시켜, 8.3 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 백색 원주형 결정 형태로 수득했다(수율: 83 %).
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 187 ℃ 내지 189 ℃ 의 온도에서 융해(분해)했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 3 에 나타난 것과 동일한 흡열 피크가 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 4 에 나타난 것과 동일한 스펙트럼이 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
(5) 하기 실시예 1 (6) 에서 수득된 5 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 450 ml 의 아세톤 및 300 ml 의 물로 이루어진 용액 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해시켰다. 수득된 용액을 대략 30 ℃ 로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 10 ℃ 이하에서 1 시간 동안 추가 냉각시켜, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 건조시켜, 4.2 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 백색 원주형 결정 형태로 수득했다(수율: 84 %).
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 188 ℃ 내지 190 ℃ 의 온도에서 융해(분해)했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 3 에 나타난 것과 동일한 흡열 피크가 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 4 에 나타난 것과 동일한 스펙트럼이 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
(6) 41.4 g 의 에틸 3-옥소-3-(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)프로피오네이트를 42 ml 의 물 및 414 ml 의 에틸 아세테이트로 이루어진 용액 중에 용해시킨 후, 수득된 용액을 5 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도로 냉각시켰다. 그 후, 35.6 g 의 설퍼릴 클로라이드를 83 ml 의 에틸 아세테이트 중에 용해시킴으로써 수득되는 용액을 상기 냉각된 용액에 대략 30 분에 걸쳐 교반하면서 적가했다. 그 후, 수득된 혼합물을 10 ℃ 내지 20 ℃ 의 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 용액을 대략 90 ℃ 로 가열하는 한편, 용매를 반응 용액으로부터 증류 제거시켰다. 반응 용액을 대략 90 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도에서 2 시간 동안 교반하면서 연속적으로 가열했다. 그 후, 수득된 혼합 현탁액(결정을 함유함)을 대략 1O ℃ 로 냉각시킨 후, 1 시간 동안 교반한 후, 여과하여, 27.99 g 의 2-(2-클로로아세틸)-6-피리딘 카르복실산을 황갈색 결정 형태로 수득했다(융해점: 184 ℃ 내지 189 ℃; 순도: 98 % 내지 99 %).
20 g 의 2-(2-클로로아세틸)-6-피리딘 카르복실산 및 22.6 g 의 3,4-디에톡시티오벤즈아미드를 100 ml 의 물 및 200 ml 의 디메톡시에탄으로 이루어진 용액 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 2 시간 동안 교반하면서 가열 환류시킨 후, 반응 용액을 5 ℃ 이하로 냉각시켜, 여과에 의해 황갈색 침전물을 수득했다.
이어서, 상기 침전된 결정을 6.18 g 의 포타슘 히드록시드를 372 ml 의 물 중에 용해시킴으로써 형성되는 용액 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 2 회(186 ml x 2) 추출했다. 그 후, 1 g 의 활성 탄소를 분리된 물 층에 첨가한 후, 수득된 용액을 대략 3O ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 그 후, 활성 탄소를 여과로 제거한 후, 372 ml 의 아세톤 및 11.2 g 의 농축 염산을 수득된 여과물에 첨가하여, 현탁액(테토밀라스트 수화물 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물)을 수득했다. 테토밀라스트 수화물 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물을 무수 테토밀라스트 A 형 결정으로 전이시키기 위해, 상기 현탁액을 60 ℃ 에서 30 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켜, 여과에 의해 결정을 수득함으로써, 무수 테토밀라스트 A 형 미정제 결정을 수득했다(34.82 g; 습윤 상태).
8.67 g 의 미정제 결정을 213 ml 의 아세톤 및 53 ml 의 물로 이루어진 용액 중에 60 ℃ 에서 가열에 의해 건조시키지 않고 용해시킨 후, 고온 상태에서 여과시켰다. 이어서, 수득된 여과물을 재차 가열한 후, 결정의 용해를 확인했다. 그 후, 여과물을 50 ℃ 로 냉각시켰다. 79 mg 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 시드 결정으로서 냉각된 여과물에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 42 ℃ 내지 5O ℃ 의 온도(내부 온도)에서 2 시간 동안 교반했다. 그 후, 수득된 용액을 20 ℃ 로 대략 20 분에 걸쳐 냉각시킨 후, 19 ℃ 내지 25 ℃ 의 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 그 후, 용액을 5 ℃ 로 35 분에 걸쳐 냉각시킨 후, 4 ℃ 내지 5 ℃ 의 온도에서 2 시간 동안 교반하여, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 80 ℃ 에서 밤새 건조시켜, 7.25 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 수득했다(6-클로로아세틸-2-피리딘 카르복실산을 기준으로 사용한 경우 수율이 78.4 % 였음). 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 HPLC 순도는 99.9 % 였다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 187 ℃ 내지 189 ℃ 의 온도에서 융해(분해)했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 3 에 나타난 것과 동일한 흡열 피크가 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 4 에 나타난 것과 동일한 스펙트럼이 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 아토마이저로 분쇄하여, 30.4 μm 의 평균 입경 및 57 μm 의 90 % 누적 입경을 가지는 분말을 수득했다.
(7) 하기 실시예 5 (2) 에서 수득된 32.36 g 의 테토밀라스트 수화물 미정제 결정을 197 ml 의 정제된 물 및 793 ml 의 아세톤으로 이루어진 용액 중에 대략 60 ℃ 에서 가열에 의해 용해시킨 후, 고온 상태인 동안에 여과시켰다. 그 후, 수득된 여과물을 재차 가열한 후, 결정의 용해를 확인했다. 그 후, 여과물을 45 ℃ 로 냉각시켰다. 290 mg 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 냉각된 여과물에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 45 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 그 후, 수득된 용액을 2O ℃ 로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 20 ℃ 내지 24 ℃ 의 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 그 후, 용액을 5 ℃ 로 약 2 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, -1 ℃ 내지 5 ℃ 의 온도에서 2 시간 동안 교반하여, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 건조시켜, 24.11 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 수득했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 3 에 나타난 것과 동일한 흡열 피크가 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 4 에 나타난 것과 동일한 스펙트럼이 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
실시예 2
무수 테토밀라스트 C 형 결정의 제조
실시예 1 (6) 에서 수득된 5 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 500 ml 의 메탄올 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해시켰다. 수득된 용액을 대략 30 ℃ 로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 10 ℃ 이하에서 1 시간 동안 추가 냉각시켜, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 5O ℃ 에서 3 시간 동안 건조시켜, 3.8 g 의 무수 테토밀라스트 C 형 결정을 백색 판상 결정 형태로 수득했다(수율: 76 %).
바늘 결정이 수득된 무수 테토밀라스트 C 형 결정의 결정 표면으로부터 184℃ 에서 생성되었고, 상기 결정을 187 ℃ 내지 190 ℃ 의 온도에서 융해(분해)했다.
수득된 무수 테토밀라스트 C 형 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 7 에 나타난 바와 같이, 흡열 피크가 약 184 ℃ 및 약 189 ℃ 에서 관찰됨을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 C 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 8 에 나타난 바와 같이, 상기 결정이 2θ = 4.2°, 8.2°, 12.0°, 16.4°, 24.7°, 및 25.9°에서 특징적 피크를 가짐을 발견했다.
수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 무수 테토밀라스트 A 형 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3300, 3088, 1744, 1593, 1476, 1346, 1267, 1132, 1045, 754, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
실시예 3
테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정의 제조
실시예 1 (6) 에서 수득된 5 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 400 ml 의 아세토니트릴 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해시켰다. 수득된 용액을 대략 30 ℃ 로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 10 ℃ 이하에서 1 시간 동안 추가 냉각시켜, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 건조시켜, 5.1 g 의 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정을 백색 판상 결정 형태로 수득했다(수율: 정량적).
수득된 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정이 90 ℃ 에서 혼탁(cloud)해졌고, 상기 결정을 187 ℃ 내지 19O ℃ 의 온도에서 융해(분해)했다.
수득된 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 9 에 나타난 바와 같이, 흡열 피크가 약 91 ℃, 약 176 ℃, 및 약 189 ℃ 에서 관찰됨을 발견했다.
수득된 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 10 에 나타난 바와 같이, 상기 결정이 2θ = 3.6°, 7.1°, 10.6°, 14.2°, 및 24.8°에서 특징적 피크를 가짐을 발견했다.
수득된 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3300, 3090, 2249 (니트릴 기), 1744, 1593, 1476, 1346, 1269, 1132, 1045, 752, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
수득된 테토밀라스트 아세토니트릴 용매화합물 결정의 NMR(DMSO-d6) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 아세토니트릴의 메틸기 피크가 δ2.1 ppm 에서 관찰됨을 발견했다.
실시예 4
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물의 제조
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물을 이하 (1) 또는 (2) 에 기술된 방법에 의해 제조했다:
(1) 실시예 1 (6) 에서 수득된 10 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 320 ml 의 아세톤 및 80 ml 의 물로 이루어진 용액 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해시켰다. 수득된 용액을 대략 30 ℃ 로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 10 ℃ 로 약 10 분에 걸쳐 냉각시켰다. 그 후, 용액을 10 ℃ 이하에서 1 시간 동안 추가 냉각시켜, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 건조시켜, 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 8.5 g 의 혼합물(A:B = 40:60)을 백색 원주형 결정 형태로 수득했다(수율: 85 %).
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 수득된 혼합물의 적은 일부만 178 ℃ 에서 융해하고, 바늘 결정 형태로 결정화했다. 그 후, 혼합물이 188 ℃ 내지 19O ℃ 의 온도에서 융해(분해)했다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 수득된 혼합물(A:B = 40:60)을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 11 에 나타난 바와 같이, 흡열 피크가 약 175 ℃ 및 약 189 ℃ 에서 관찰됨을 발견했다.
또한, 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 수득된 혼합물(A:B = 40:60)의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 12 에 나타난 바와 같이, 상기 혼합물이 2θ = 4.2°, 11.9°, 13.2°, 16.2°, 17.3°, 24.3°, 25.3°, 25.9°, 및 27.5°에서 특징적 피크를 가짐을 발견했다.
또한, 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 수득된 혼합물(A:B = 40:60)의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 혼합물이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3298, 3088, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 760, 및 704 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
(2) 실시예 1 (6) 에서 수득된 10 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 320 ml 의 아세톤 및 80 ml 의 물로 이루어진 용액 중에 가열 환류하에 교반하면서 용해시켰다. 수득된 용액을 10 ℃ 로 30 분에 걸쳐 급속냉각시켜, 여과에 의해 침전된 결정을 수득했다. 상기 침전된 결정을 5O ℃ 에서 3 시간 동안 건조시켜, 무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 7.8 g 의 혼합물(A:B = 10:90)을 백색 분말 형태로 수득했다(수율: 78 %). 수득된 혼합물의 일부가 176 ℃ 에서 융해하고, 바늘 결정 형태로 결정화했다. 그 후, 혼합물이 187 ℃ 내지 190 ℃ 의 온도에서 융해(분해)했다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 수득된 혼합물(A:B = 10:90)을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 13 에 나타난 바와 같이, 흡열 피크가 약 176 ℃ 및 약 189 ℃ 에서 관찰됨을 발견했다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 수득된 혼합물(A:B = 10:90)의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 14 에 나타난 바와 같이, 상기 혼합물이 2θ = 4.1°, 11.9°, 16.1°, 17.2°, 19.3°, 24.2°, 25.1°, 25.9°, 및 27.3°에서 특징적 피크를 가짐을 발견했다.
무수 테토밀라스트 A 형 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 수득된 혼합물(A:B = 10:90)의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 혼합물이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3298, 3090, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 756, 및 706 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
실시예 5
테토밀라스트 일수화물 결정의 제조
테토밀라스트 일수화물 결정을 이하 (1) 내지 (3) 에 기술된 방법에 의해 제조했다:
(1) 18.7 g 의 2-(2-클로로아세틸)-6-피리딘 카르복실산 및 21.1 g 의 3,4-디에톡시티오벤즈아미드를 94 ml 의 물 및 187 ml 의 디메톡시에탄으로 이루어진 용액 중에 용해시킨 후, 수득된 혼합물을 대략 80 ℃(환류)에서 2 시간 동안 교반했다. 수득된 용액을 5 ℃ 로 냉각시킨 후, 1 시간 동안 교반하여, 여과에 의해 황갈색 침전물을 수득했다. 상기 침전물을 5.78 g 의 포타슘 히드록시드를 348 ml 의 물 중에 용해시킴으로써 형성된 용액 중에 용해시켰다. 수득된 혼합물 용액을 174 ml 의 에틸 아세테이트로 2 회 세정했다. 그 후, 0.9 g 의 활성 탄소를 1.9 ml 의 물 중에 현탁시킴으로써 형성된 용액을 분리된 물 층에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 30 ℃ 내지 31 ℃ 의 온도에서 30 분 동안 교반했다. 그 후, 활성 탄소를 여과로 제거한 후, 348 ml 의 아세톤을 수득된 여과물에 첨가했다. 이어서, 10.4 g 의 농축 염산을 그안에 교반하면서 첨가한 후, 수득된 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 그 후, 침전된 결정을 여과로 수집했다. 상기 결정을 348 ml 의 물 중에 현탁시킨 후, 수득된 혼합물을 27 ℃ 내지 3O ℃ 의 온도에서 30 분 동안 교반했다. 그 후, 수득된 결정을 여과로 수집했다. 수득된 결정을 35 ml 의 아세톤 및 35 ml 의 물로 이루어진 용액으로 세정하여, 29.53 g 의 테토밀라스트 일수화물 결정을 수득했다.
수득된 테토밀라스트 일수화물 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 1 에 나타난 바와 같이, 흡열 피크를 약 189 ℃ 에서 관찰했고, 또한 광대한 피크를 약 102 ℃ 에서 관찰했다.
수득된 테토밀라스트 일수화물 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 2 에 나타난 바와 같이, 상기 결정이 2θ = 10.6°, 12.9°, 21.1°, 22.3°, 및 25.0°에서 특징적 피크를 가짐을 발견했다.
수득된 테토밀라스트 일수화물 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3516, 3433, 1742, 1709, 1587, 1472, 1267, 1143, 1040, 758, 및 716 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
(2) 실시예 1 (6) 에서 수득된 50 g 의 무수 테토밀라스트 A 형 결정을 8.33 g 의 포타슘 히드록시드를 500 ml 의 물 중에 용해시킴으로써 형성된 용액 중에 용해시켰다. 상기 용액을 여과시킨 후, 500 ml 의 아세톤을 수득된 여과물에 첨가했다. 그 후, 13 ml(1.1 당량)의 농축 염산을 그안에 교반하면서 첨가했다(이때 침전된 생성물이 무수 테토밀라스트 B 형 결정이었음). 수득된 용액을 실온에서 대략 10 분 동안 교반했다. 교반 완료 후, 상기 실시예 5 (1) 에서 수득된 2.5 g 의 테토밀라스트 일수화물 결정을 시드 결정 결정으로서 생성물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 2 시간 동안 연속적으로 교반했다(상기 교반하는 동안에, 용매를 통해 변환이 진행되었다. 교반 시간이 짧은 경우, 테토밀라스트 수화물 결정 및 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로 이루어진 혼합물을 수득했다. 침전된 결정을 여과로 수집한 후, 수득된 결정을 400 ml 의 물 중에 현탁시켰다. 수득된 혼합물을 2O ℃ 내지 3O ℃ 의 온도에서 30 분 동안 교반했다. 그 후, 결정을 여과에 의해 수집한 후, 80 ml 의 아세톤-물(50 부피% 의 아세톤 함량)로 세정했다. 생성물을 감압하에 밤새 건조시켜, 51.5 g 의 테토밀라스트 일수화물 결정을 수득했다.
수득된 테토밀라스트 일수화물 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 1 에 나타난 것과 동일한 흡열 피크를 얻었다.
수득된 테토밀라스트 일수화물 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 2 에 나타난 것과 동일한 스펙트럼을 관찰했다.
수득된 테토밀라스트 일수화물 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3516, 3433, 1742, 1709, 1587, 1472, 1267, 1143, 1040, 758, 및 716 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
(3) 참조예 1 (3) 에서 수득된 2.37 g 의 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 50 ml 의 아세톤 및 50 ml 의 물로 이루어진 용액 중에 현탁시킨 후, 수득된 혼합물을 대략 5 분 동안 교반했다. 그 후, 테토밀라스트 수화물 결정을 시드 결정으로서 상기 혼합물에 첨가하고, 이렇게 수득된 혼합물을 30 ℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반했다. 결정을 여과에 의해 수집한 후, 6O ℃ 에서 밤새 건조시켜, 2.34 g 의 테토밀라스트 수화물 결정을 수득했다.
수득된 테토밀라스트 수화물 결정의 수분 값이 4.68 % 였다. 이 값은 테토밀라스트 일수화물 결정의 이론적 수분 값(4.64 %)과 거의 동일했다.
상기 일수화물이 약 100 ℃ 에서 혼탁해졌고, 188 ℃ 내지 189 ℃ 의 온도에서 융해(분해)했다.
수득된 테토밀라스트 일수화물 결정을 열중량분석/시차 열분석 처리했다. 결과로서, 도 1 에 나타난 것과 동일한 흡열 피크를 얻었다.
수득된 테토밀라스트 일수화물 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 도 2 에 나타난 것과 동일한 스펙트럼을 관찰했다.
수득된 테토밀라스트 일수화물 결정의 IR(KBr) 스펙트럼을 측정했다. 결과로서, 수득된 결정이 그의 IR(KBr) 스펙트럼의 3516, 3433, 1742, 1709, 1587, 1472, 1267, 1143, 1040, 758, 및 716 cm- 1 에서 현저한 적외선 흡수띠를 가짐을 발견했다.
실시예 6
무수 테토밀라스트 B 형 결정으로부터 무수 테토밀라스트 A 형 결정으로의 열 변환
무수 테토밀라스트 B 형 결정으로부터 무수 테토밀라스트 A 형 결정으로의 열 변환을 이하 (1) 내지 (3) 에 기술된 수단에 의해 확인했다:
(1) 참조예 1 (3) 에서 수득된 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 20 ℃ 내지 30 ℃ 의 온도에서 대략 1 년 동안 놔둔 후, 그의 결정 형태를 분말 X-선 회절에 의해 조사했다. 결과로서, 상기 결정이 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로서의 형태를 유지함을 확인했다.
(2) 참조예 1 (3) 에서 수득된 5 g 의 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 40 ml 의 아세톤 및 10 ml 의 물로 이루어진 용액 중에 현탁시킨 후, 수득된 혼합물을 20 ℃ 에서 교반했다. 이때, 15 분, 30 분, 60 분, 및 120 분 간격으로 샘플링을 실시하고, 각각의 수득된 샘플을 분말 X-선 회절 처리하여 결정 형태를 조사했다. 결과로서, 15 분, 30 분, 및 60 분 동안 교반한 후 수집한 각각의 샘플이 무수 테토밀라스트 B 형 결정으로서의 형태를 유지함을 확인할 수 있었다.
반면에, 120 분 동안 교반한 후 수집한 샘플이 무수 테토밀라스트 B 형 결정 및 무수 테토밀라스트 A 형 결정으로 이루어진 혼합물(A:B = 70:30)임을 확인할 수 있었다.
(3) 참조예 1 (3)에서 수득된 5 g 의 무수 테토밀라스트 B 형 결정을 40 ml 의 아세톤 및 10 ml 의 물로 이루어진 용액 중에 현탁시킨 후, 수득된 혼합물을 40 ℃ 에서 교반했다. 이때, 15 분, 30 분, 60 분, 및 120 분 간격으로 샘플링을 실시하고, 각각의 수득된 샘플을 분말 X-선 회절 처리하여 결정 형태를 조사했다. 결과로서, 15 분 동안 교반한 후 수집한 샘플이 무수 테토밀라스트 B 형 결정 및 무수 테토밀라스트 A 형 결정으로 이루어진 혼합물(A:B = 50:50)임을 확인할 수 있었다.
반면에, 30 분, 60 분, 및 120 분 동안 교반한 각각의 샘플이, 무수 테토밀라스트 A 형 결정으로 변화되었음을 확인할 수 있었다.
사용된 용매의 유형에 따라 상이한 결정 형태를 지닌 테토밀라스트 결정들이 수득되는 경우, 수득된 결정 형태는 원료로서 사용된 테토밀라스트 결정의 결정 형태에 의존하지 않는다. 따라서, 무수 테토밀라스트 A 형 결정(99.9 % 의 순도)을 사용하는 실시예를 본원에 제시했다. 무수 테토밀라스트 A 형 결정 이외에 신규 테토밀라스트 결정을 또한 사용하는 경우, 동일한 결과를 수득했다.
제제예
하나의 정제 안에, 5 mg 의 무수 테토밀라스트 C 형 결정, 132 mg 의 전분, 18 mg 의 마그네슘 스테아레이트 및 45 mg 의 락토오스를 포함하는 정제를 통상의 방법에 의해 제조했다.

Claims (11)

  1. 2θ = 10.6°, 12.9°, 21.1°, 22.3° 및 25.0° 에서 특징적 피크를 가지는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 테토밀라스트 일수화물 결정을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 약학 조성물이, 위궤양 예방 또는 치료용 제제, 심장허혈성 질환 예방 또는 치료용 제제, 뇌혈관 질환 예방 또는 치료용 제제, 이식에 기인되는 장애, 미세순환 장애 등에 이용되는 간 및 신장 기능 개선제, 또는 베세트병(Behcet's disease), 피부 혈관염, 궤양성 대장염, 악성 류마티즘, 관절염, 동맥경화증 또는 당뇨병 예방 또는 치료용 제제인 약학 조성물의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 약학 조성물이, 만성 류마티즘성 관절염, 내독소 쇼크, ARDS(Acute respiratory distress syndrome), 열화상, 천식, 만성 심부전, 심근 경색증, 바이러스성 심근염 예방 또는 치료용 제제, 또는 허혈성 재관류 이상, SIRS(전신 염증 반응 증후군)에서 기관 기능상실로의 전이, 다발성 기관 기능상실, 염증성 장 질환, 자가면역 질환, 전이, 이식 과정에 발생하는 면역 거부반응, 단클론성 B 세포 이상, 다클론성 B 세포 이상, 심방점액종, 캐슬맨 증후군(Castleman's syndrome), 원발성 사구체신염, 혈관사이질 증식 신장염, 암성 악액질, 레네르트 림프종(Lennert's lymphoma), 건선, 아토피 피부염, AIDS 로 인해 발달되는 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 폐경후 골다공증, 폐혈증, 염증성 질환 또는 만성 폐쇄 폐질환 예방 또는 치료용 제제인 약학 조성물의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 염증성 장 질환이 궤양성 대장염 또는 크론병인 약학 조성물의 제조 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 만성 폐쇄 폐질환 예방 또는 치료용 제제인 약학 조성물의 제조 방법.
  6. 2θ = 10.6°, 12.9°, 21.1°, 22.3° 및 25.0° 에서 특징적 피크를 가지는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 테토밀라스트 일수화물 결정.
  7. 제 6 항에 정의된 테토밀라스트 일수화물 결정을 포함하는 약학 조성물로서, 위궤양 예방 및/또는 치료용 제제, 심장허혈성 질환 예방 및/또는 치료용 제제, 뇌혈관 질환 예방 및/또는 치료용 제제, 이식에 기인되는 장애, 미세순환 장애 등에 이용되는 간 및 신장 기능 개선제, 또는 베세트병(Behcet's disease), 피부 혈관염, 궤양성 대장염, 악성 류마티즘, 관절염, 동맥경화증 또는 당뇨병 예방 및/또는 치료용 제제인 약학 조성물.
  8. 제 6 항에 정의된 테토밀라스트 일수화물 결정을 포함하는 약학 조성물로서, 만성 류마티즘성 관절염, 내독소 쇼크, ARDS, 열화상, 천식, 만성 심부전, 심근 경색증, 바이러스성 심근염 예방 및/또는 치료용 제제, 또는 허혈성 재관류 이상, SIRS(전신 염증 반응 증후군)에서 기관 기능상실로의 전이, 다발성 기관 기능상실, 염증성 장 질환, 자가면역 질환, 전이, 이식 과정에 발생하는 면역 거부반응, 단클론성 B 세포 이상, 다클론성 B 세포 이상, 심방점액종, 캐슬맨 증후군(Castleman's syndrome), 원발성 사구체신염, 혈관사이질 증식 신장염, 암성 악액질, 레네르트 림프종(Lennert's lymphoma), 건선, 아토피 피부염, AIDS 로 인해 발달되는 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 폐경후 골다공증, 폐혈증, 염증성 질환 또는 만성 폐쇄 폐질환 예방 및/또는 치료용 제제인 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 염증성 장 질환이 궤양성 대장염 또는 크론병인 약학 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 만성 폐쇄 폐질환 예방 및/또는 치료용 제제인 약학 조성물.
  11. 제 6 항에 정의된 테토밀라스트 일수화물 결정의 제조 방법으로서, 2θ = 4.1°, 8.1°, 11.9°, 16.1° 및 24.2° 에서 특징적 피크를 가지는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 무수 테토밀라스트 B형 결정을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 에틸메틸케톤을 물과 혼합함으로써 수득되는 혼합 용매 중에서 교반하는 것을 포함하고, 상기 교반 온도는 10℃ 내지 35℃ 인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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