JP6335172B2 - テノホビルプロドラッグおよびその医薬用途 - Google Patents

テノホビルプロドラッグおよびその医薬用途 Download PDF

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Description

本発明は、テノホビルのプロドラッグおよびその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、並びにそれらの医療用途に関する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）はヒトの急性または慢性肝炎を引き起こすＤＮＡウイルスの一種である。ＨＢＶ感染は人における肝硬変や肝細胞癌などの重篤な肝疾患の直接の原因であるため、Ｂ型肝炎は人間の健康にとって大きな脅威である。ＨＢＶ‐ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）は、ＨＢＶのコアであり、ウイルス複製のベースである。ヌクレオシドは直接天然のデオキシリボース基質に競合的に結合することによってウイルスのポリメラーゼを阻害し、ＤＮＡを挿入することによりＤＮＡ鎖を終結させることができる。従って、シドホビル、アデホビル、ラミブジン、およびテノホビルなどのヌクレオシドはＢ型肝炎を治療するための主要な薬剤である。テノホビルは、ウイルス感染症の治療において様々なウイルスに対して効果がある新規なヌクレオチド逆転写酵素阻害薬である。テノホビルは生理的ｐＨでリン酸基のジアニオンの形で存在するため、テノホビルは細胞膜透過性が低く、バイオアベイラビリティも低く、そして用量依存性の腎毒性があり、これがその治療効果を制限している。それ故、テノホビルは、臨床適用のためにエステル化や塩化などの様々な技術的手段によりホスホネートプロドラッグの形態に調製しなければならない。例えば、Gilead Sciences Inc. により開発されたフマル酸テノホビルジソプロキシルはＨＩＶ感染症およびＢ型肝炎の治療用の第一世代の経口活性テノホビルプロドラッグである。
フマル酸テノホビルジソプロキシルは血清酵素に媒介された加水分解反応に非常に敏感であるため、その薬物濃度は活性サイトで効果的に増加させることができない。さらに、潜在的に毒性のあるホルムアルデヒドの２当量が代謝で放出されて、乳酸アシドーシス、重篤な肝腫大および脂肪委縮症などの副作用が臨床使用中に見いだされている。血漿中におけるテノホビルプロドラッグの安定性を改善し、代謝体‐テノホビルを減少させて薬物毒性を減少させるために、多くの製薬会社が次世代テノホビルプロドラッグの研究開発を行っており、幾つかの成果をあげている。幾つかの新しいプロドラッグが第I/II相臨床試験に入っている。例えば、特許文献１（国際特許出願WO0208241）は天然アミノ酸（モノ置換）で合成したテノホビルアミドリン酸エステルプロドラッグ（例、ＧＳ−７３４０）を開示し、特許文献２（国際特許出願WO2009105513）は新規なテノホビルリン酸塩ビスアミドプロドラッグの１つを開示している。テノホビルリン酸ジエステルと比べると、これらの新規なプロドラッグは血漿安定性が改善されており、それにより末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）における活性代謝物‐テノホビルの累積濃度を増加し、治療効果を高めている。例えば、ＰＢＭＣｓにおいてＧＳ−７３４０によって産生される活性成分の全濃度は、テノホビルジソプロキシルの１０倍であり、テノホビルの３０倍である。しかしながら、ＧＳ−７３４０は血漿中で一定量分解し、１−２％の代謝物‐テノホビルが血漿中で検出される。それ故、ＧＳ−７３４０がテノホビルジソプロキシルによって生じる副作用として毒性を有することは不可避であり、このことが薬物の安全性の問題を生じている。
国際特許出願WO0208241 国際特許出願WO2009105513
従って、更に効果が高く、毒性が低いテノホビルプロドラッグを開発することは重要である。血漿中におけるテノホビルジソプロキシルの安定性をさらに改良するために、本発明は二置換アミノ酸を用いて一連のテノホビルアミドリン酸エステルプロドラッグを合成した。この種のプロドラッグは血漿中で非常に安定であることが判り、そして代謝物‐テノホビルは血漿中には全く見いだされない。一方、ＰＢＭＣｓにおける活性代謝物‐テノホビルの濃度はＧＳ−７３４０に比べ有意に増加している。従って、本発明は効果が高く、毒性が低い、新しい世代のテノホビルプロドラッグを提供することができる。
驚くべきことに、本発明者らは従来のものより効果が高くそして毒性が低い一連の化合物を見い出した。ＧＳ−７３４０に比べて、本発明の化合物は血漿中で十分に安定であり、そして代謝物‐テノホビルは血漿中には完全に検出されない。一方、ＰＢＭＣｓにおいてはテノホビルの濃度は大きく改善されている。このような結果は当業者には全く予想外である。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する；
式中：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成し;
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ６−１０アリールまたは６〜１０員のヘテロアリールであり;
Ａｒは置換もしくは無置換Ｃ６−１０アリールまたは６〜１０員のヘテロアリールである。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はテノホビルのプロドラッグとして用いることができる。このプロドラッグは血漿中で安定であり、そしてＰＢＭＣｓにおける活性代謝物‐テノホビルの濃度はＧＳ−７３４０のものと比べて著しく改善されている。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物においては、リン原子はキラルであり、立体配置はＳまたはＲであるか、またはＲとＳの混合物である。
本発明の実施態様中、一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物において、立体異性体は、互変異性体、シス−トランス異性体、立体配座異性体、メソマーまたはエナンチオマーもしくはジアステレオマー光学異性体を含む。
本発明の好ましい実施態様において、以下の構造を持つ化合物が提供されるが、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は以下の構造に限定されるものではない：
本発明の他の好ましい実施態様において、次の構造を持つキラル化合物が開示されるが、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は以下の構造に限定されるものではない：
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法に従って製造してもよい:
式中、一般式（II）の化合物は、中国特許ZL01813161.1の方法および他の慣用的な方法に従ってテノホビルから製造できる。
キラル異性体（II）は、逆相カラムまたはキラルカラムを用いて異性体（Ｉ’）の混合物から分離することができる。
本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供するが、該薬学的に許容される担体は注射用の水、凍結乾燥した粉末賦形剤または経口製剤用賦形剤から成る群から選択される。
本発明はまたウイルス感染症、好ましくはＢ型肝炎もしくはＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされた疾患の治療用の薬剤の製造における一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物または該医薬組成物の使用に関する。
特に明記しない限り、本発明における事項は以下の意味を有する。用語「アルキル」は１−６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖から成る飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。アルキルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキルは置換されていてもまたは無置換であってもよく、置換されている場合、置換基はいかなる置換可能な位置で置換していてもよい。該置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、およびオキソから成る群から独立して選択される１以上の基である。
用語「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいい、３−７個の炭素原子を含有する。単環式シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニルなどが挙げられる。多環式シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、スピロ環シクロアルキル、縮合環シクロアルキル、および架橋環シクロアルキルが挙げられる。該シクロアルキルは置換されていてもまたは無置換であってもよく、置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される１以上の基である。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなどの、６−１０個の全て炭素の単環または縮合多環（即ち、隣り合った炭素原子対を共有している環）および共役したπ電子系を有する多環（即ち、隣接した炭素原子対を持つ環）を意味する。該アリールは置換されていてもまたは無置換であってもよく、置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオから成る群から独立して選択される１以上の基である。
用語「ヘテロアリール」は、ピリジニル、ピリミジニル等のＯ，ＳまたはＮなどの１，２，３または４個のヘテロ原子を含有する、６−１０個の環原子、好ましくは５−６個の環原子の複素芳香環系を意味する。「ヘテロアリール」は、任意に置換されていてもまたは無置換であってもよく、置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオから成る群から独立して選択される１以上の基である。
発明の詳細な説明
当業者に本発明をより明確に理解させることができる以下の実施例により本願発明を説明する。これらの実施例は単に本発明の技術的課題の解決を説明するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
工程１：
トリメチルクロロシラン（６．０ｇ）を、０℃でフェノール（５ｇ）とトリエチルアミン（１０．１ｍＬ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に滴下した。滴下後、反応混合液を２０℃に温度を上げた後、１８時間撹拌した。白色固形物を取り除いて、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を合わせて、溶媒を溜去し、フェノキシトリメチルシラン（４．２ｇ）を無色オイルとして得た。
工程２：
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）とジクロロスルホキシド（０．７３ｇ）をテノホビル（１ｇ、Suzhou Henderson Pharmaceutical Co., Ltd.より購入）のスルホラン（２．５ｍＬ）懸濁液に７０℃で添加し、次いで温度を１００℃に上げた。反応混合液は透明な溶液が得られるまで１００℃で１．５時間撹拌した。次いで、フェノキシトリメチルシラン（０．７０ｇ）を急いで添加し、混合液はさらに１．５時間１００℃で撹拌を続けた。次いで溶媒を溜去して、粘稠な黄色オイルを得た。このオイルをメタノールにとかし、４５％水酸化カリウム水溶液でｐＨ３に調整した。析出物をろ過し、乾燥して白色粉末固形物IIa（０．７ｇ）を得た。
MS (m/z) 363.96 (MH+)
工程３：
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）とジクロロスルホキシド（３４３ｍｇ）を、６０℃で化合物IIa（６００ｍｇ）のスルホラン（１ｍL）混合液に添加した。混合液は次いで透明な溶液が得られるまで６０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液は０℃でアミノ酸エステルIIIa（７５０ｍｇ、Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd.より購入）およびジイソプロピルアミン（４５２ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍL）溶液に添加した。混合液は２０℃で２時間撹拌し、次いで５％リン酸二水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去して、黄色オイル状の粗生成物を得、これをカラムクロマトで精製して、オイル状生成物Ia（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.36〜6.95 (m, 5H), 6.49 (b, 2H), 6.22〜5.84 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.40〜3.60 (m, 3H), 1.52〜1.18 (m, 15H). MS (m/z) 491.13 (MH+).
キラル化合物Ia1およびIa2の調製：
方法１：non-chiralカラムでの調製
粗生成物Ia（１５０ｍｇ）を分取HPLC（分取カラム：Waters Symmetry C18、移動相：A:０．０２％リン酸水溶液；B:メタノール）により分離し、化合物Ia1（５０ｍｇ、保持時間:５０．６５分）：MS (m/z) 491.17(MH+)および化合物Ia2（６１ｍｇ、保持時間:４７．５７分）：MS (m/z) 491.10 (MH+)を得た。
方法１：キラルカラムでの調製
粗生成物Ia（１５０ｍｇ）を分取HPLC（分取カラム：Chiralpak AS-H、移動相：A:ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール）により分離し、化合物Ia1（６２ｍｇ、保持時間:６．５３分）および化合物Ia2（７８ｍｇ、保持時間:６．１１分）を得た。
実施例２
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）とジクロロスルホキシド（３４３ｍｇ）を６０℃で化合物IIa（６００ｍｇ）のスルホラン（１ｍL）混合液に添加した。混合液は次いで透明な溶液が得られるまで６０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液は０℃でアミノ酸エステIIIb（７６０ｍｇ、Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd.より購入）およびジイソプロピルアミン（４５２ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍL）溶液に添加した。混合液は２０℃で２時間撹拌し、次いで５％リン酸二水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去して、黄色オイル状の粗生成物を得、これをカラムクロマトで精製して、オイル状生成物Ib（２２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.34〜6.95 (m, 5H), 6.48〜6.18 (m, 1H), 5.84 (b, 2H), 5.01〜4.82 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.20〜3.60 (m, 5H), 2.68 (m, 1H), 1.41〜1.10 (m, 12H).
粗生成物Ib（１００ｍｇ）を分取HPLC（分取カラム：Chiralpak AS-H、移動相：A:ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール）により分離し、化合物Ib1（３５ｍｇ）を得た。
MS (m/z) 489.26 (MH+).
実施例３
工程１：
トリメチルクロロシラン（６．３ｇ）を０℃でp−クロロフェノール（５ｇ）とトリエチルアミン（１０．８ｍＬ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に滴下した。滴下後、反応混合液は温度を２０℃に上げた後、１８時間撹拌した。溶媒を溜去し、p−クロロフェノキシトリメチルシラン（５．１ｇ）を無色オイルとして得た。
工程２：
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）とジクロロスルホキシド（０．７３ｇ）をテノホビル（１ｇ）のスルホラン（２．５ｍＬ）懸濁液に７０℃で添加し、次いで温度を１００℃に上げた。反応混合液は透明な溶液が得られるまで１００℃で１．５時間撹拌した。次いで、p−クロロフェノキシトリメチルシラン（０．７７ｇ）を急いで添加し、混合液は１．５時間１００℃で撹拌を続けた。溶媒を溜去して、粘稠な黄色オイルを得た。このオイルをメタノールに溶解し、次いで４５％水酸化カリウム水溶液でｐＨ３に調整した。析出物をろ過し、乾燥して白色粉末固形体IIc（８００ｍｇ）を得た。
MS (m/z) 398.05 (MH+)
工程３：
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）とジクロロスルホキシド（３４３ｍｇ）を６０℃で化合物IIc（６００ｍｇ）のスルホラン（１ｍL）混合液に添加した。混合液は次いで透明な溶液が得られるまで６０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液は０℃でアミノ酸エステルIIIa（７３１ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（４５２ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍL）溶液に添加した。混合液は２０℃で２時間撹拌し、次いで５％リン酸二水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去して、黄色オイル状の粗生成物を得、これをカラムクロマトで精製して、オイル状生成物Ic（１２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15〜7.13 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.88 (b, 2H), 5.07 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.90〜3.81 (m, 2H), 3.71〜3.54 (m, 1H), 1.56〜1.24 (m, 15H).
粗生成物Ic（７０ｍｇ）を分取HPLC（分取カラム：Chiralpak AS-H、移動相：A:ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール）により分離し、化合物Ic1（２１ｍｇ）を得た。
MS (m/z) 525.26 (MH+)
実施例４
トリメチルクロロシラン（６．３ｇ）を０℃でp−メトキシフェノール（５ｇ）とトリエチルアミン（１０．８ｍＬ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に滴下した。滴下後、反応混合液は２０℃に温度を上げた後、１８時間撹拌した。溶媒を溜去し、p−メトキシフェノキシトリメチルシラン（４．７ｇ）を無色オイルとして得た。
工程２：
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）とジクロロスルホキシド（０．７３ｇ）をテノホビル（１ｇ）のスルホラン（２．５ｍＬ）懸濁液に７０℃で添加し、次いで温度を１００℃に上げた。反応混合液は透明な溶液が得られるまで１００℃で１．５時間撹拌した。次いで、p−メトキシフェノキシトリメチルシラン（０．７５ｇ）を急いで添加し、混合液は１．５時間１００℃で撹拌を続けた。次いで溶媒を溜去し、粘稠な黄色オイルを得た。このオイルをメタノールに溶解し、次いで４５％水酸化カリウム水溶液でｐＨ３に調整した。析出物をろ過し、乾燥して白色粉末固形物IId（６００ｍｇ）を得た。
MS (m/z) 394.11 (MH+)
工程３：
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）とジクロロスルホキシド（１８１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、６０℃で化合物IId（３００ｍｇ）のスルホラン（１ｍL）混合液に添加した。混合液は次いで透明な溶液が得られるまで６０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液は０℃でアミノ酸エステルIIIa（３８６ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（３４３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍL）溶液に添加した。混合液は２０℃で２時間撹拌し、次いで５％リン酸二水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去して、黄色オイル状の粗生成物を得、次いでこれをカラムクロマトで精製して、オイル状生成物Id（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.12〜6.85 (m, 4H), 5.86 (b, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.08〜3.94 (m, 3H), 3.82 (m, 3H), 3.77〜3.61 (m, 1H), 1.55〜1.17 (m, 15H)
粗生成物Id（３０ｍｇ）を分取HPLC（分取カラム：Chiralpak AS-H、移動相：A:ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール）により分離し、１２ｍｇの化合物Id1を得た。
MS (m/z) 521.23 (MH+).
実施例５
化合物IeおよびIe1は、化合物IcおよびIc1と同様の製造法に従って製造した。
Ie: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (m,1H), 7.84 (m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.52〜7.33 (m, 4H), 5.78 (b, 2H), 5.04〜4.98 (m, 1H), 4.38〜3.71 (m, 6H), 1.57〜1.06 (m, 15H).
Ie1: MS (m/z) 541.11.
実施例６
化合物IfおよびIf1は、化合物IcおよびIc1と同様の製造法に従って製造した。
If: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81〜7.66 (m, 4H), 7.49〜7.41 (m, 2H), 7.31〜7.06 (m, 1H), 5.72 (b, 2H), 5.06〜4.99 (m, 1H), 4.43〜4.35 (m, 1H), 4.19〜3.91 (m, 4H), 3.74〜3.65 (m, 1H), 1.57〜1.20 (m, 15H).
If1: MS (m/z) 541.10.
実施例７
化合物IhおよびIh1は、化合物IcおよびIc1と同様の製造法に従って製造した。
Ih: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.00〜6.95 (m, 3H), 5.83 (b, 2H), 5.05〜4.99 (m, 2H), 4.35〜4.31 (m, 1H), 4.23〜4.17 (m, 1H), 4.01〜3.83 (m, 3H), 3.80〜3.77 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.33〜1.19 (m, 15H).
Ih1: MS (m/z) 519.15.
実施例８
化合物IiおよびIi1は、化合物IcおよびIc1と同様の製造法に従って製造した。
Ii: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.71 (b, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.06〜3.84 (m, 3H), 3.72〜3.61 (m, 1H),1.56〜1.22 (m, 15H).
Ii1: MS (m/z) 509.25.
実施例９
化合物IjおよびIj1は、化合物IcおよびIc1と同様の製造法に従って製造した。
Ij: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 5.89 (b, 2H), 5.02〜4.96 (m, 1H), 4.43〜4.36 (m, 2H), 4.04〜3.91 (m, 4H), 1.58〜1.23 (m, 15H).
IJ1: MS (m/z) 559.08.
実施例１０ 化合物Ia1のフマレートの調製
化合物Ia1（４８０ｍｇ）、フマル酸（１２０ｍｇ）およびアセトニトリルを２０℃で一つ口のフラスコに続けて添加した。混合物を６０℃に温め、固形物が完全に溶解するまでこの温度で撹拌した。撹拌をさらに５分間継続し、次いで溶液を２０℃に冷却して、ろ過し、化合物Ia1のフマレートを白色顆粒状固形物として得た（４９０ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, D2O) δ 7.21 (m, 2H)，7.11 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 1.07 (m, 6H), 1.21 (m, 9H).
実施例１１ 抗ウイルス試験
１．In vitro抗B型肝炎ウイルス活性の試験
HepG 2.2.15細胞をB型肝炎ウイルス媒体として用い、HBVのDNA複製について化合物の阻害効果を確認した。
試験方法：HepG 2.2.15細胞を９６穴培養プレートに播種した。２４時間後に試験サンプルとポジティブコントロールの種々の希釈液をそれぞれ添加し、細胞コントロールウェルをセットした。培地は７２時間後に試験サンプルの種々の希釈液を含む培養液と交換した。６日間の培養後、上澄み液とHepG 2.2.15細胞を集めた。HBVのDNA複製はドットブロット法により検定し、IC50を計算した（結果は表１に示す）。
２．細胞毒性試験
試験方法：HepG 2.2.15細胞を９６穴培養プレートに播種し、試験サンプルとポジティブコントロールの種々の希釈液をそれぞれ添加した。CellTiter-Blue（Promega, Catalog #G8081）を投与後６日目に加えた。蛍光の読み取りはFlexstation 3を用いて行い、CC50を計算した（結果は表１に示した）
ポジティブコントロールは中国特許ZL01813161.1の実施例２および３に開示されているGS-7171およびGS-7340である。GS-7171はジアステレオマーGS-7340とGS-7339に分割することができるが、GS-7340の方がより良い有効性を持っている。
３．結論
試験結果は、化合物Ia1、Ib1、Ic1、Id1、Ie1、If1、Ih1、Ii1およびIj1が細胞毒性がなくてHBVのDNA複製に対して大きな阻害効果を有し、なかでも化合物Ia1、Ic1、Id1、Ie1、If1、Ih1、Ii1およびIj1のHBVのDNA複製に対する阻害効果はポジティブコントロールGS-7340のものより良いことを示している。
実施例１２ 酸性媒体および人工胃液における安定性試験
１．物質、試薬および製造者
２．試薬の調製
２．１ 塩酸溶液（ｐＨ２．０）
３６％塩酸４．５ｍＬを１Ｌのメスフラスコに移し、水で１Ｌに希釈して保存溶液を調製した。次いで上記溶液の１０ｍＬを５０ｍＬのメスフラスコに移し、水で５０ｍＬに希釈してｐＨ２．０の塩酸溶液を調製した。
２．２ 人工胃液（ｐＨ２．０）
保存溶液１０ｍＬとペプシン５００．０ｍｇを５０ｍＬのメスフラスコに移して、水で５０ｍＬに希釈し、これを超音波にかけてペプシンを溶解し（現時点で溶液は清澄ではない）、次いでろ過して人工胃液として清澄な溶液を得た。
２．３ サンプル溶液の調製
２．３．１ ＧＳ−７３４０の塩酸溶液
５．０ｍｇのＧＳ−７３４０を５ｍＬのメスフラスコに移して、２．５ｍＬのイソプロピルアルコールを添加してＧＳ−７３４０を溶解し、次いで塩酸溶液（ｐＨ２．０）を添加して５ｍＬにした。溶液は使用時によく振って、ろ過した。
２．３．２ ＧＳ−７３４０の人工胃液
５．０ｍｇのＧＳ−７３４０を５ｍＬのメスフラスコに移して、２．５ｍＬのイソプロピルアルコールを添加してＧＳ−７３４０を溶解し、次いで人工胃液を添加して５ｍＬにした。溶液は使用時によく振って、ろ過した。
２．３．３ 化合物Ia1の塩酸溶液
５．０ｍｇの化合物Ia1を５ｍＬのメスフラスコに移して、２．５ｍＬのイソプロピルアルコールを添加して化合物Ia1を溶解し、次いで塩酸溶液（ｐＨ２．０）を添加して５ｍＬにした。溶液は使用時によく振って、ろ過した。
２．３．４ 化合物Ia1の人工胃液
５．０ｍｇの化合物Ia1を５ｍＬのメスフラスコに移して、２．５ｍＬのイソプロピルアルコールを添加して化合物Ia1を溶解し、次いで人工胃液を添加して５ｍＬにした。溶液は使用時によく振って、ろ過した。
２．４ サンプリング
調製したサンプルは初期サンプルとしてクロマト用バイアルに充填し、直ちに注入した。一方、サンプルの残りは３７℃の恒温槽に入れ、6時間後にHPLC装置に注入した。
酸性媒体および人工胃液における化合物Ia1とＧＳ−７３４０の安定性試験の結果を表2に示した。
３．結論
試験結果は、アミノ酸で二置換されたテノホビルアミドリン酸エステルプロドラッグ（Ia1）の酸性媒体および人工胃液における安定性は一つのアミノ酸で置換されているテノホビルアミドリン酸エステルプロドラッグ（GS-7340）に比べ有意に改善されていることを示している。
実施例１３：テノホビルプロドラッグの新鮮なヒト全血中における代謝安定性とPBMCs細胞における分布試験
１．物質
化合物：Ia1およびGS-7340
２．試験方法
異なるテノホビルプロドラッグを新鮮なヒト全血と共に３７℃でインキュベートした。１時間および２時間インキュベーション後、血漿とPBMCs細胞をそれぞれ全血から分離（Ficoll密度勾配遠心分離法）し、血漿およびPBMCsにおけるプロトタイプの薬物と代謝物‐テノホビルの濃度を測定した。PBMCs細胞はセルカウンターで計測し、各PBMCs細胞は２００ｆLとして処理して、細胞内薬物濃度を計算した。
３．血漿/PBMCサンプル処理
２０μLの内部標準液（４００ｎg/ｍL SN-38溶液）、５．０μLのメタノール‐水（５０：５０，v/v）および２００μLのアセトニトリルを、それぞれ１００μLの血漿サンプルまたはPBMCサンプルに添加した。混合液を１分間かき混ぜ、５分間遠心分離を行った（１４０００ｒｐｍ）。２０μLの上澄み液と１８０μLの移動相を混合して１分間かき混ぜ、上記混合液１０μLをLC/MS/MSに注入して分析を行った。
テノホビルプロドラッグの新鮮なヒト全血中における代謝安定性とPBMCs細胞における分布試験の結果を表３に示した。
PAMAはプロドラッグの活性代謝物‐テノホビルである。
４．結論
表３からわかるように、新鮮なヒト全血と共にインキュベートした後のポジティブコントロールGS-7340については、一定の活性代謝物‐テノホビルが血漿中に検出され、そして血漿中に放出された活性代謝物‐テノホビルはインキュベーション時間と共に増大した；しかしながら、新鮮なヒト全血と共にインキュベートした後であっても、本発明の化合物Ia1については活性代謝物‐テノホビルは血漿中には検出されず、そして全インキュベーション時間にわたって活性代謝物‐テノホビルは常に検出されず、このことは血漿中における化合物Ia1の安定性はポジティブコントロールGS-7340より著しく良いことを示している。従って、本発明の化合物Ia1は、ポジティブコントロールGS-7340に比べ、血漿中のテノホビルに起因する有害な副作用を減らすという重要な利点を持っている。
表３からまた、本発明の化合物Ia1について、末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）における活性代謝物‐テノホビルの濃度は、インキュベーション時間全体にわたって大きく増加した；一方、化合物GS-7340については、末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）における活性代謝物‐テノホビルの濃度は殆ど増加しなかったということが判る。２時間のインキュベーション後では、化合物Ia1についてはＰＢＭＣｓにおける活性代謝物‐テノホビルの濃度は、ポジティブコントロールGS-7340の約３倍であった。従って、本発明の化合物Ia1は、ポジティブコントロールGS-7340に比べ、治療効果に関して著しい利点を有している。
実施例１４：抗AIDS(HIV)ウイルス試験
１．目的：３化合物の抗HIV活性および細胞毒性およびEC50とCC50値の評価
２．物質と方法
２．１ 物質
化合物：化合物Ia1、GS-7340およびテノホビルジソプロキシル
RPMI培地（Invitrogen 21969-035）
DMEM 培地 (Invitrogen 21969-035)
グルタミン酸２００ｍM（Invitrogen 25030）
ウシ胎児血清（Invitrogen 16000-044）
ペニシリン/ストレプトマイシン（Invitrogen 15140-122）
DPBS緩衝液（Invitrogen 14190-094）
トリプシン‐EDTA（Invitrogen 25200）
トリパンブルーSigma T8154
DMSO Sigma D2650
MUG Biochemika 69590
２．２ 試験方法
１）MT-2細胞をHIV-1（IIIｂ）に感染させ、感染多重度（MOI）を細胞当たり０．０１TCID５０とした。
２）ウイルスと細胞の混合物を３８４穴プレートで３日間インキュベートした。
３）細胞毒性検出用の細胞を３８４穴プレートで３日間インキュベートした。
４）上清を新しいプレートに移し、レポーター細胞（Hela）とともに２４時間インキュベートした。
５）抗HIV活性を評価するためにβ−GAL活性を検出する。
６）ウイルスフリーの細胞の発光シグナルを検出してインキュベーション３日後の細胞毒性を評価した。
７）抗ウイルス活性および細胞毒性は、次式に従って計算した。
抗ウイルス活性（％）＝１００−（検出値−最大値）/（最小値−最大値）＊１００
細胞毒性（％）＝１００−（検出値−最大値）/（最小値−最大値）＊１００
８）EC50およびCC50 は、Graphpad Prism 5のFit Curveで計算した（結果は表４に示した）。
３．結論
上記結果は、化合物Ia1がHIVウイルスについて強い抑制効果を有しているが、細胞毒性はないことを示している。
本発明を具体的な実施態様により記載し説明した。何らかの改良や等価な変更は当業者に自明であり、これらも本発明の範囲に含まれる。

Claims (9)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；
    式中：
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣ１−６アルキルであり;
    Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ６−１０アリールまたは６〜１０員のヘテロアリールであり;
    Ａｒは置換もしくは無置換Ｃ６−１０アリールまたは６〜１０員のヘテロアリールであり、
    リン原子がキラルであり、立体配置がＳである。
  2. 化合物が、
    から成る群から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
  3. 式（Ia1）の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；
    。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  5. 薬学的に許容される担体が注射用の水、凍結乾燥した粉末賦形剤または経口製剤用賦形剤から成る群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. ウイルス感染症の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用。
  7. HIV感染症、Ｂ型肝炎もしくはＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされた疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用。
  8. ウイルス感染症の治療用の薬剤の製造における、請求項４または５に記載の医薬組成物の使用。
  9. HIV感染症、Ｂ型肝炎もしくはＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされた疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項４または５に記載の医薬組成物の使用。
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