RU2664534C9 - Пролекарственная форма тенофовира и ее фармацевтические применения - Google Patents
Пролекарственная форма тенофовира и ее фармацевтические применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664534C9 RU2664534C9 RU2015109132A RU2015109132A RU2664534C9 RU 2664534 C9 RU2664534 C9 RU 2664534C9 RU 2015109132 A RU2015109132 A RU 2015109132A RU 2015109132 A RU2015109132 A RU 2015109132A RU 2664534 C9 RU2664534 C9 RU 2664534C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- diastereomer
- enantiomer
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title description 42
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 title description 28
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 13
- -1 tenofovir phosphodiester Chemical class 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 4
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 4
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- CJDREQROIGYMMO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CJDREQROIGYMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFCNWLJGZXMHT-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenoxy)-trimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C(O[Si](C)(C)C)C=C1 TXFCNWLJGZXMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- LDEKQSIMHVQZJK-AZFZMOAFSA-N propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound O([C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)CP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-AZFZMOAFSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJAJJFGMKAZGRZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl(phenoxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=CC=C1 OJAJJFGMKAZGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000012006 liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical class [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Abstract
Изобретение относится к соединению для лечения вирусных заболеваний общей формулы (I), его энантиомеру, диастереомеру или его фармацевтически приемлемой соли:
где R1 и R2 представляют собой C1-6-алкил соответственно, или R1 и R2 вместе с присоединенным атомом углерода формируют С3-7-циклоалкил, R3 представляет собой Н или C1-6-алкил, Аr представляет собой замещенный или незамещенный С6-10-арил, или 6-10-членный гетероарил, причем заместитель независимо выбран из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, С3-7-циклоалкила, C1-6-арила, 6-10-членного гетероарила, включающего О, S или N в качестве атома в кольце. Предложены новые эффективные противовирусные соединения и композиции на их основе, применимые для лечения вирусных инфекций и получения лекарственных средств для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ и гепатит В. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 14 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к пролекарственной форме тенофовира и его стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли, гидрату и сольвату, а также к их медицинскому применению.
Предшествующий уровень техники
Вирус гепатита В (HBV) представляет собой тип ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота)-вируса, вызывающего у человека острый и хронический гепатит. Учитывая, что HBV-инфекция напрямую вызывает серьезное заболевание печени, включая цирроз и гепатоклеточную карциному человека, гепатит В является основной угрозой здоровью человека. HBV-ДНК является сердцевиной HBV и основой репликации вируса. Нуклеозиды могут ингибировать полимеразу вируса за счет конкурентного связывания напрямую с естественным субстратом, дезоксирибозой, и терминировать цепь ДНК за счет инсерции ДНК. Таким образом, нуклеозиды, такие как Цидофовир, Адефовир, Ламивудин и Тенофовир представляют собой основные лекарственные средства для лечения гепатита В. Тенофовир представляет собой нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, эффективный в отношении ряда вирусов для лечения вирусных инфекций. Из-за дианиона фосфатной группы при физиологическом pH тенофовир обладает слабой проницаемостью через клеточные мембраны, низкой биодоступностью и дозозависимой нефротоксичностью, которые ограничивают его терапевтический эффект. Таким образом, тенофовир для клинического применения должен быть получен в виде фосфонатной пролекарственной формы при помощи различных технических средств, таких как эстерификация и солеобразование.
Например, тенофовир дизопроксил фумарат, разработанный Gilead Sciences Inc., является первым поколением пероральной активной пролекарственной формы тенофовира для лечения ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)-инфекции и гепатита В.
Поскольку тенофовир дизопроксил фумарат является высокочувствительным к реакции гидролиза, опосредованной ферментом сыворотки, то его концентрация не может быть существенно увеличена в активном сайте. Более того, при метаболизировании два эквивалента потенциально токсичного формальдегида высвобождаются, и в течение клинического применения могут возникать побочные эффекты, такие как лактоацидоз, тяжелая гепатомегалия и липодистрофия. Для улучшения стабильности пролекарственной формы тенофовира в плазме и уменьшения концентрации метаболитов тенофовира с целью снижения токсичности, многие фармацевтические компании проводят исследования и разрабатывают пролекарственную форму тенофовира следующего поколения и имеют некоторые успехи. Некоторые новые пролекарственные формы участвовали фазе 1/11 клинических испытаний. Например, международная заявка на патент WO 0208241 раскрывает тип фосфоамидатной пролекарственной формы тенофовира, синтезированной из естественной аминокислоты (монозамещенной) (например, GS-7340) и международная заявка на патент WO 2009105513 раскрывает тип новой фосфат бисамидной пролекарственной формы тенофовира. По сравнению с фосфодиэфиром тенофовира новые пролекарственные формы имеют улучшенную стабильность, таким образом, повышая кумулятивную концентрацию активного метаболита тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и улучшая терапевтический эффект. Например, общая концентрация активного ингредиента, продуцируемого GS-7340, в МКПК является в 10 раз большей, чем концентрация тенофовир дизопроксила и в 30 раз большей, чем тенофовира. Однако GS-7340 деградирует в плазме и 1-2% метаболита тенофовира может быть обнаружено в плазме. Поэтому неизбежно GS-7340 обладает токсичностью из-за побочного эффекта, возникающего в результате тенофовир дизопроксила, что приводит к проблемам безопасности лекарственного средства. Таким образом, важно дальнейшее развитие пролекарственной формы тенофовира, обладающей высокой эффективностью и низкой токсичностью. С целью дальнейшего улучшения стабильности тенофовир дизопроксила в плазме, настоящее изобретение синтезирует серии фосфоамидатных пролекарственных форм тенофовира с двузамещенными аминокислотами. Подтверждено, что данный тип пролекарственной формы является высокостабильным в плазме, и метаболит тенофовира в плазме не обнаруживается. С другой стороны, концентрация активного метаболита тенофовира в МКПК существенно повышена по сравнению с GS-7340. Таким образом, настоящее изобретение дает возможность предложить пролекарственные формы тенофовира нового поколения с высокой эффективностью и низкой токсичностью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторами изобретения неожиданно обнаружены серии соединений, обладающих более высокой эффективностью и низкой токсичностью, чем соединения предшествующего уровня техники. По сравнению с GS-7340, соединения по настоящему изобретению достаточно стабильны в плазме и метаболит тенофовира в плазме не обнаруживается. С другой стороны концентрация тенофовира существенно улучшена в МКПК. Такой результат является абсолютно неожиданным для специалистов в области техники.
Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) и его стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату,
где
R1 и R2 представляют собой C1-6-алкил соответственно, или R1 и R2 вместе с присоединенным атомом углерода образуют C3-7-циклоалкил,
R3 представляет собой водород, C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C6-10-арил или 6-10-членный гетероарил,
Аr представляет собой замещенный или незамещенный C6-10-арил или 6-10-членный гетероарил.
Соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению может быть применено в качестве пролекарственной формы тенофовира. Данная пролекарственная форма стабильна в плазме и концентрация активного метаболита тенофовира существенно улучшена в МКПК по сравнению с таковой GS-7340.
В соединении общей формулы (I) согласно настоящему изобретению атом фосфора является хиральным и имеет конфигурацию S или R, или смесь R и S.
В воплощении настоящего изобретения соединение общей формулы (I) и его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, при этом стереоизомер содержит таутомер, цис-транс изомер, конформационный изомер, мезомер или энантиомерный или диастереомерный оптический изомер.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложены соединения, обладающие следующими структурами, но соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению не ограничены ими:
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения раскрыты хиральные соединения со следующими структурами, но соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению ими:
Соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению может быть получено согласно следующему способу:
где соединение общей формулы (II) может быть получено из тенофовира согласно способу патента КНР ZL01813161.1, а также другими обычными способами области техники.
Хиральный изомер (I1) может быть отделен от смеси изомеров (I') при помощи колонки с обратной фазой или хиральной колонки.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, где фармацевтически приемлемый носитель выбирают из группы, состоящей из воды для инъекции, лиофилизированного порошкового эксципиента или эксципиента лекарственного препарата для перорального приема.
Настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I) или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения вирусных инфекций, предпочтительно гепатита В или заболеваний, вызванных вирусом гепатита В.
Если не указано иное, термины в настоящем изобретении имеют следующие значения.
Термин "алкил" означает насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие прямую или разветвленную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничены, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.п. Алкил может быть замещенным или незамещенным, в случае замещенного, заместитель может быть замещен в любой возможной точке присоединения, и заместитель предпочтительно представляет собой одну или более группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио и оксо.
Термин "циклоалкил" означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или полициклический углеводородный заместитель, который содержит 3-7 атомов углерода. Примеры моноциклического циклоалкила включают, но не ограничены, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил и т.п. Примеры полициклического циклоалкила включают, но не ограничены, спирокольцевой циклоалкил, циклоалкил с конденсированными кольцами и циклоалкил с кольцом с внутренним мостиком. Циклоалкил может быть замещенным или незамещенным, в случае замещенного, заместитель предпочтительно выбран из одной или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила.
Термин "арил" означает 6-10-углеродный моноцикл или конденсированный полицикл (т.е. кольца которого имеют общие соседние пары атомов углерода) и полицикл, имеющий конъюгированную к электронную систему (т.е. кольца, обладающие сопряженными атомами углерода), такой как фенил, и нафтил. Арил может быть замещенным или незамещенным, в случае замещенного, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио.
Термин "гетероарил" означает гетероароматическую систему, содержащую в кольце от 6 до 10 атомов, предпочтительно от 5 до 6 атомов, содержащую один, два, три или четыре гетероатома, включая O, S или N, такую как пиридинил, пиримидинил. "Гетероарил" при желании может быть замещенным или незамещенным, в случае замещенного, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкоксила, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение будет проиллюстрировано при помощи следующих примеров, которые позволят специалистам в области техники понять настоящее изобретение более точно. Примеры приведены только для иллюстрации технических решений по настоящему изобретению и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Пример 1
Этап 1:
Триметилхлорсилан (6,0 г) добавляли по капле к раствору фенола (5 г) и триэтиламина (10,1 мл) в дихлорметане (150 мл) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов после повышения температуры до 20°С. Белое твердое вещество удаляли и промывали дихлорметаном. Фильтрат собирали, и растворитель выпаривали для получения фенокситриметилсилана (4,2 г) в виде бесцветного масла.
Этап 2:
ДМФ (диметиловый эфир фумаровой кислоты) (0,1 мл) и дихлорсульфоксид (0,73 г) добавляли к суспензии тенофовира (1 г, закупленный у Suzhou Henderson Pharmaceutical Co., Ltd.) в сульфолане (2,5 мл) при 70°C, и затем температуру повышали до 100°C. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 часов до получения прозрачного раствора. Затем, быстро добавляли фенокси триметилсилан (0,70 г) и смесь продолжали перемешивать при 100°C в течение следующих 1,5 часов. Затем растворитель выпаривали до получения вязкого желтого масла. Масло растворяли в метаноле и подводили pH до 3 при помощи 45% водного гидроксида калия. Осадок фильтровали и высушивали до получения твердого порошка IIа (0,7 г). MS (масс-спектрометрия) (m/z) 363,96 (МH+).
Этап 3:
ДМФ (0,1 мл) и дихлорсульфоксид (343 мг) добавляли к смеси соединения IIа (600 мг) в сульфолане (1 мл) при 60°C. Смесь затем перемешивали при 60°C в течение 30 минут до получения прозрачного раствора. Полученный раствор добавляли к раствору сложного эфира аминокислоты IIIа (750 мг, закупленный у Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd.) и диизопропиламину (452 мг) в дихлорметане (7 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов и затем промывали 5% водным дигидрофосфатом натрия и насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали до получения желтого неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографической колонки для получения масляного продукта Iа (150 мг).
1H-ЯМР (ядерно-магнитный резонанс) (400 МГц, CDCl3) δ 8,34 (m, 1Н), 8,05 (m, 1Н), 7,36-6,95 (m, 5Н), 6,49 (b, 2Н), 6,22-5,84 (m, 1Н), 5,01 (m, 1Н), 4,42 (m, 1Н), 4,40-3,60 (m, 3Н), 1,52-1,18 (m, 15Н). MS (m/z) 491,13 (MH+).
Получение хиральных соединений Iа1 и Ia2:
Способ 1: получение нехиральной колонки
Неочищенный продукт Ia (150 мг) разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (препаративная колонка: Waters Symmetry С18, Мобильная фаза: А: 0,02% водная фосфорная кислота; В: метанол) для получения соединения Iа1 (50 мг, время удерживания: 50,65 мин): MS (m/z) 491,17(МН+) и соединения Ia2 (61 мг, время удерживания: 47,57 мин): MS (m/z) 491,10 (МН+).
Способ 2: получение хиральной колонки
Неочищенный продукт Ia (150 мг) разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка: Chiralpak AS-H, мобильная фаза: А: н-гексан; В: этанол) для получения соединения Iа1 (62 мг, время удерживания: 6,53 мин) и соединения Ia2 (78 мг, время удерживания: 6,11 мин).
Пример 2
ДМФ (0,1 мл) и дихлорсульфоксид (343 мг) добавляли к смеси соединения IIа (600 мг) в сульфолане (1 мл) при 60°C. Затем смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут до получения прозрачного раствора. Полученный раствор добавляли к раствору сложного эфира аминокислоты IIIb (760 мг, закупленному у Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd.) и диизопропиламина (452 мг) в дихлорметане (7 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов и затем промывали 5% водным дигидрофосфатом натрия и насыщенным солевым раствором, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали для получения желтого неочищенного масляного продукта, который очищали при помощи хроматографической колонки для получения масляного продукта Ib (221 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (m, 1Н), 8,01 (m, 1Н), 7,34-6,95 (m, 5Н), 6,48-6,18 (m, 1Н), 5,84 (b, 2Н), 5,01-4,82 (m, 1Н), 4,42 (m, 1Н), 4,20-3,60 (m, 5Н), 2,68 (m, 1Н), 1,41-1,10 (m, 12Н).
Неочищенный продукт Ib (100 мг) разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка: Chiralpak AS-H, мобильная фаза: А: н-гексан; В: этанол) для получения соединения 1b1 (35 мг). MS (m/z) 489,26 (МН+).
Пример 3
Этап 1:
Триметилхлорсилан (6,3 г) добавляли по капле к раствору п-хлорфенола (5 г) и триэтиламина (10,8 мл) в дихлорметане (150 мл) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов после повышения температуры до 20°C. Растворитель выпаривали до получения п-хлорфенокси триметилсилана (5,1 г) в виде бесцветного масла.
Этап 2:
ДМФ (0,1 мл) и дихлорсульфоксид (0,73 г) добавляли к суспензии тенофовира (1 г) в сульфолане (2,5 мл) при 70°C, и затем температуру повышали до 100°C. реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 часов до получения прозрачного раствора. Затем быстро добавляли п-хлорфенокси триметилсилан (0,77 г) и смесь продолжали перемешивать при 100°C в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривали для получения вязкого желтого масла. Масло растворяли в метаноле и затем подводили pH до 3 при помощи 45% водного гидроксида калия. Осадок фильтровали и высушивали для получения белого твердого порошка IIс (800 мг). MS (m/z) 398,05 (МН+).
Этап 3:
ДМФ (0,1 мл) и дихлорсульфоксид (343 мг) добавляли к смеси соединения IIс (600 мг) в сульфолане (1 мл) при 60°C. Смесь затем перемешивали при 60°C в течение 30 минут до получения прозрачного раствора. Полученный раствор добавляли к раствору сложного эфира аминокислоты IIIа (731 мг) и диизопропиламину (452 мг) в дихлорметане (7 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов и затем промывали 5% водным дигидрофосфатом натрия и насыщенным солевым раствором, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали для получения желтого неочищенного масляного продукта, который очищали при помощи хроматографии на колонке для получения масляного продукта Ic (121 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (m, 1Н), 8,01 (m, 1Н), 7,28 (m, 1Н), 7,22 (m, 1Н), 7,15-7,13 (m, 1Н), 6,94 (m, 1Н), 5,88 (b, 2Н), 5,07 (m, 2Н), 4,42 (m, 1Н), 4,21 (m, 1Н), 3,90-3,81 (m, 2Н), 3,71-3,54 (m, 1Н), 1,56-1,24 (m, 15Н).
Неочищенный продукт Ic (70 мг) разделяли препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка: Chiralpak AS-H, мобильная фаза: А: н-гексан; В: этанол) для получения соединения Iс1 (21 mg). MS (m/z) 525,26 (МН+).
Пример 4
Этап 1:
Триметилхлорсилан (6,3 г) добавляли по капле к раствору п-метоксифенола (5 г) и триэтиламина (10,8 мл) в дихлорметане (150 мл) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов после повышения температуры до 20°C. Растворитель выпаривали для получения п-метоксифенокси триметилсилана (4,7 г) в виде бесцветного масла.
Этап 2:
ДМФ (0,1 мл) и дихлорсульфоксид (0,73 г) добавляли к суспензии тенофовира (1 г) в сульфолане (2,5 мл) при 70°C, и затем температуру повышали до 100°C. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 часов до получения прозрачного раствора. Затем, п-метоксифенокси триметилсилан (0,75 г) быстро добавляли, и смесь продолжали перемешивать при 100°C в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривали до получения вязкого желтого масла. Масло растворяли в метаноле и затем подводили pH до 3 при помощи 45% водного гидроксида калия. Осадок фильтровали и высушивали для получения белого твердого порошка IId (600 мг). MS (m/z) 394,11 (МН+).
Этап 3:
ДМФ (0,1 мл) и дихлорсульфоксид (181 мг, 1,52 ммоль) добавляли к смеси соединения IId (300 мг) в сульфолане (1 мл) при 60°C. Затем смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут до получения прозрачного раствора. Конечный раствор добавляли к раствору сложного эфира аминокислоты IIIа (386 мг) и диизопропиламина (343 мг) в дихлорметане (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов, и затем промывали 5% водным дигидрофосфатом натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали для получения желтого масляного неочищенного продукта, который затем очищали при помощи хроматографии на колонке для получения масляного продукта Id (40 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (m, 1Н), 8,04 (m, 1Н), 7,12-6,85 (m, 4Н), 5,86 (b, 2Н), 5,06 (m, 1Н), 4,42 (m, 1Н), 4,18 (m, 1Н), 4,08-3,94 (m, 3Н), 3,82 (m, 3Н), 3,77-3,61 (m, 1Н), 1,55-1,17 (m, 15Н).
Неочищенный продукт Id (30 мг) разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка: Chiralpak AS-H, мобильная фаза: А: н-гексан; В: этанол) для получения 12 мг соединения Id1. MS (m/z) 521,23 (МН+).
Пример 5
Соединения Ie и Iе1 получали согласно аналогичному способу получения соединений Ic и Iс1.
Ie: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (m, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,96 (m, 1H), 7,84 (m, 1Н), 7,62 (m, 1Н), 7,52-7,33 (m, 4Н), 5,78 (b, 2Н), 5,04-4,98 (m, 1Н), 4,38-3,71 (m, 6Н), 1,57-1,06 (m, 15Н).
Ie1: MS (m/z) 541,11.
Пример 6
Соединения If и If1 получали согласно аналогичному способу получения соединений Ic и Iс1.
If: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (m, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,81-7,66 (m, 4Н), 7,49-7,41 (m, 2Н), 7,31-7,06 (m, 1Н), 5,72 (b, 2Н), 5,06-4,99 (m, 1Н), 4,43-4,35 (m, 1Н), 4,19-3,91 (m, 4Н), 3,74-3,65 (m, 1Н), 1,57-1,20 (m, 15Н).
If1: MS (m/z) 541,10.
Пример 7
Соединения Ih и Ih1 получали согласно аналогичному способу получения как таковой для соединений Ic и Iс1.
Ih: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (m, 1Н), 7.95 (m, 1Н), 7,00-6,95 (m, 3Н), 5,83 (b, 2Н), 5,05~4,99 (m, 2Н), 4,35-4,31 (m, 1Н), 4,23-4,17 (m, 1Н), 4,01-3,83 (m, 3H), 3,80-3,77 (m, 1Н), 2,35 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 1,33-1,19 (m, 15Н).
Ih1: MS (m/z) 519,15.
Пример 8
Соединения Ii и Ii1 получали согласно аналогичному способу получения соединений Ic и Iс1.
Ii: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 5,71 (b, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,06-3,84 (m, ЗН), 3,72-3,61 (m, 1H), 1,56-1,22 (m, 15H).
Ii1: MS (m/z) 509,25.
Пример 9
Соединения Ij и Ij1 получали согласно аналогичному способу получения соединений Ic и Iс1.
Ij: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (m, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,58 (m, 2Н), 7,52 (m, 2Н), 5,89 (b, 2Н), 5,02-4,96 (m, 1Н), 4,43-4,36 (m, 2Н), 4,04-3,91 (m, 4Н), 1,58-1,23 (m, 15Н).
IJ1: MS (m/z) 559,08.
Пример 10
Получение фумарата соединений Iа1
Соединение Iа1 (480 мг), фумаровую кислоту (120 мг) и ацетонитрил последовательно добавляли в одногорловый сосуд при 20°C. Смесь нагревали до 60°C и перемешивали при данной температуре до полного растворения твердого вещества. Перемешивание продолжали в течение следующих 5 минут, и затем раствор охлаждали до 20°C и фильтровали для получения фумарата соединения Iа1 в виде белого гранулярного твердого вещества (490 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, D2O) 6 7,21 (m, 2Н), 7,11 (m, 1Н), 6,67 (m, 2Н), 6,57 (s, 2Н), 4,77 (m, 1Н), 4,29 (m, 1Н), 4,17 (m, 1Н), 4,06 (m, 1Н), 3,93 (m, 1Н), 1,07 (m, 6Н), 1,21 (m, 9Н).
Пример 11
Антивирусный эксперимент
1. Исследование in vitro активности в отношении вируса гепатита В
HepG 2.2.15 клетку использовали в качестве носителя вируса гепатита В
для определения ингибирующего воздействия соединений на репликацию ДНК HBV.
Способ тестирования: HepG 2.2.15 клетки засевали в 96-луночный культуральный планшет. Различные разведения тестируемых образцов и положительный контроль добавляли соответственно спустя 24 часа, при этом были установлены лунки с клеточным контролем. Среду замещали культурой, содержащей различные разведения тестируемых образцов после 72 часов. Супернатанты и HepG 2.2.15 клетки собирали после 6 дней культивирования. Репликацию ДНК HBV тестировали при помощи способа "дот-блоттинг" и вычисляли IC50 (результаты приведены в таблице 1).
2. Оценка цитотоксичности
Способ оценки: HepG 2.2.15 клетки засевали в 96-луночный культуральный планшет, и добавляли различные разведения тестируемых образцов и положительный контроль соответственно. CellTiter-Blue (Promega, Catalog #G8081) добавляли в течение 6 дней культивирования. Считывание флуоресценции проводили при помощи Flexstation 3 для вычисления СС50 (результаты приведены в таблице 1).
Положительный контроль представляет собой GS-7171 и GS-7340, раскрытые в примерах 2 и 3 патента КНР ZL01813161.1. GS-7171 может быть в виде диастереомеров GS-7340 и GS-7339, в которых GS7340 обладает большей эффективностью.
3. Заключение
Результаты эксперимента показывают, что соединения Ia1, Ib1, Id, Id1, Ie1, If1, Ih1, Ii1 и Ij1 оказывают существенное ингибирующее воздействие на репликацию ДНК HBV без цитотоксичности, при которой ингибирующее воздействие соединений Ia1, Id, Id1, Ie1, Ifi, Ih1, Ii1 и Ij1 на репликацию ДНК HBV лучше, чем таковое у положительного контроля GS7340.
Пример 12
Тест на стабильность в кислой среде и смоделированном желудочном соке
1. Материалы, реагенты и производители
2. Получение реагентов
2.1 Раствор соляной кислоты (pH 2,0)
4,5 мл 36% соляной кислоты переносили в сосуд объемом 1 л и разводили водой до 1 л для получения стокового раствора. Затем 10 мл вышеупомянутого раствора переносили в сосуд объемом 50 мл и разводили водой до 50 мл для получения раствора соляной кислоты с pH 2,0.
2.2 Смоделированный желудочный сок (pH 2,0)
10 мл стоковый раствор и 500,0 мг пепсина переносили в сосуд объемом 50 мл и разводили водой до 50 мл, и подвергали обработке ультразвуком для растворения пепсина (в данный момент раствор не прозрачен) и затем фильтровали для получения прозрачного раствора в виде моделированного желудочного сока.
2.3 Получение раствора образца
2.3.1 Раствор соляной кислоты GS-7340 5,0 мг GS-7340 переносили в сосуд объемом 5 мл и добавляли с 2,5 мл изопропилового спирта для растворения GS-7340, и затем добавляли раствор соляной кислоты (pH 2,0) до 5 мл. Раствор хорошо перемешивали и фильтровали для применения.
2.3.2 Смоделированный желудочный сок GS-7340
5,0 мг GS-7340 переносили в сосуд объемом 5 мл и добавляли 2,5 мл изопропилового спирта для растворения GS-7340, и затем добавляли смоделированный желудочный сок до 5 мл. Раствор хорошо перемешивали и фильтровали для применения.
2.3.3 Раствор соляной кислоты соединения Iа1
5,0 мг соединения Iа1 переносили в сосуд объемом 5 мл и добавляли 2,5 мл изопропилового спирта для растворения соединения Iа1, и затем добавляли раствор соляной кислоты (pH 2,0) до 5 мл. Раствор хорошо перемешивали и фильтровали для применения.
2.3.4 Смоделированный желудочный сок соединения Iа1
5,0 мг соединения Iа1 переносили в сосуд объемом 5 мл и добавляли 2,5 мл изопропилового спирта для растворения соединения Iа1, и затем добавляли смоделированный желудочный сок до 5 мл. Раствор хорошо перемешивали и фильтровали для применения.
2.4 Отбор образцов
Полученным образцом наполняли хроматографический сосуд в качестве начального образца, и сразу же вводили. При этом оставшиеся образцы помещали в термостат на 37°C и вводили в ВЭЖХ-систему после 6 часов.
Результаты стабильности соединения Iа1 и GS-7340 в кислой среде и смоделированном желудочном соке приведены в таблице 2.
3. Заключение
Результаты экспериментов показывают, что стабильность пролекарственной формы тенофовир фосфоамидата (Iа1), двузамещенного аминокислотой, существенно улучшена по сравнению с пролекарственной формой тенофовира фосфоамидата (GS-7340), замещенной единственной аминокислотой.
Пример 13
Метаболическая стабильность в свежей крови человека и тест на распределение в клетках МКПК пролекарственной формы тенофовира
1. Материалы
Соединение: Iа1 и GS-7340
2. Способ тестирования
Различные пролекарственные формы инкубировали вместе со свежей цельной кровью человека при 37°C. Плазму и МКПК клетки отделяли соответственно от цельной крови (способ центрифугирования в градиенте фикола) после 1 часа и 2 часов инкубации для определения концентраций прототипа лекарственного средства и метаболита тенофовира в плазме и МКПК. МКПК клетки подсчитывали при помощи счетчика клеток, и каждая МКПК была обработана, как 2×10-13 дм3 (200 фл) для вычисления внутриклеточной концентрации лекарственного средства.
3. Обработка плазмы/образца МКПК
20 мкл раствора внутреннего стандарта (400 нг/мл SN-38 раствор), 5,0 мкл раствора метанола и воды (50:50 об/об) и 200 мкл ацетонитрила добавляли к 100 мкл образца плазмы или образца МКПК соответственно. Смесь перемешивали при помощи вортекса в течение 1 минуты и центрифугировали в течение 5 минут (14000 об/мин). 20 мкл супернатанта и 180 мкл мобильной фазы смешивали при помощи вортекса в течение 1 минуты и 10 мкл вышеупомянутой смеси вводили в LC/MS/MS (жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией) для анализа.
Результаты метаболической стабильности в свежей цельной крови человека и теста на распределение в МКПК пролекарственной формы тенофовира приведены в таблице 3.
Заключение
Как можно увидеть из таблицы 3, конкретный активный метаболит тенофовира обнаруживали в плазме для положительного контроля GS-7340 после инкубирования со свежей цельной кровью человека и активный метаболит тенофовира, высвобожденный в плазму, был повышен в течение времени инкубации; однако активный метаболит тенофовира не был обнаружен в плазме для соединения Iа1 настоящего изобретения после инкубации со свежей цельной кровью человека и активный метаболит тенофовира никогда не был обнаружен в течение времени инкубации, что указывало на существенно лучшую стабильность соединения Iа1 в плазме по сравнению с положительным контролем GS-7340. Поэтому соединение Iа1 по настоящему изобретению имеет существенное преимущество в отношении уменьшения побочных токсических эффектов, возникающих в результате присутствия тенофовира в плазме по сравнению с положительным контролем GS-7340.
Также в таблице 3 можно увидеть, что концентрация активного метаболита тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) для соединения Iа1 настоящего изобретения была существенно повышена в течение времени инкубации; при этом концентрация активного метаболита тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) для соединения GS-7340 никогда не была повышена. Концентрация активного метаболита тенофовира в МКПК для соединения Iа1 была приблизительно трехкратной от таковой для положительного контроля GS-7340 после инкубации в течение 2 часов. Таким образом, соединение Iа1 по настоящему изобретению имеет существенное преимущество в отношении терапевтического эффекта по сравнению с положительным контролем GS-7340.
Пример 14: анализ в отношении ВИЧ
1. Цель: оценка цитотоксичности и активности против ВИЧ и оценка ЕС50 и СС50 трех соединений
2. Материалы и методы
2.1 материалы
Соединения: соединение Ia1, GS-7340 и тенофовир дизопроксил
Среда RPMI (от англ. Roswell Park Memorial Institute medium) (Invitrogen 21969-035), среда DMEM (модифицированная по Дульбекко среда Eagle) (Invitrogen 21969-035), глутаминовая кислота 200 мМ (Invitrogen 25030), фетальная бычья сыворотка (Invitrogen 16000-044), пенициллин/стрептомицин (Invitrogen 15140-122), DPBS-буфер (фосфатно-солевой буфер Дульбекко) (Invitrogen 14190-094), трипсин-ЭДТА (Invitrogen 25200), трипановый синий (Sigma Т8154), ДМСО (Sigma D2650 MUG Biochemika 69590).
2.2 Способ анализа
1) МТ-2 клетки инфицировали HIV-1 (IIIb) для формирования множественной инфекции (MOI), 0,01 ТСID50 (доза агента, инфицирующего 50% клеточной культуры) на клетку.
2) Смесь вируса и клеток инкубировали в 384-луночном планшете в течение 3 дней.
3) Клетки для определения цитотоксичности инкубировали в 384-луночном планшете в течение 3 дней.
4) Супернатант переносили в новый планшет и инкубировали с репортерными клетками (Hela) в течение 24 часов.
5) Определение бета-GAL активности для оценки активности против ВИЧ.
6) Люминесцентный сигнал клеток, свободных от вируса, определяли для оценки цитотоксичности после инкубации в течение 3 дней.
7) Противовирусную активность и цитотоксичность вычисляли согласно следующему уравнению:
Противовирусная активность (%)=100 - (детектированное значение - максимальное значение) / (минимальное значение - максимальное значение)*100
Цитотоксичность (%)=100 - (детектированное значение – максимальное значение)/(минимальное значение - максимальное значение)*100
8) ЕС50 (полумаксимальная эффективная концентрация) и СС50 (полумаксимальная цитотоксическая концентрация) вычисляли при помощи аппроксимирующей кривой при помощи Graphpad Prism 5 (результаты приведены в таблице 4).
3. Заключение
Вышеприведенные результаты показывают, что соединение Iа1 оказывает сильный ингибирующий эффект на вирус ВИЧ без цитотоксичности.
Настоящее изобретение описано и проиллюстрировано при помощи конкретных воплощений. Определенные модификации и эквивалентные вариации будут очевидны специалистам в области техники и должны быть включены в объем настоящего изобретения.
Claims (21)
1. Соединение общей формулы (I), или его энантиомер, или диастереомер, или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R1 и R2 представляют собой C1-6-алкил соответственно, или R1 и R2 вместе с присоединенным атомом углерода формируют С3-7-циклоалкил,
R3 представляет собой водород или C1-6-алкил,
Аr представляет собой замещенный или незамещенный С6-10-арил, или 6-10-членный гетероарил, причем если он является замещенным, то заместитель представляет собой одну или более группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, С3-7-циклоалкила, C1-6 -арила, 6-10-членного гетероарила, включающего О, S или N в качестве атома в кольце.
2. Соединение общей формулы (I) по п. 1, или его энантиомер, или диастереомер, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что атом фосфора является хиральным и конфигурация представляет собой S, или R, или смесь R и S.
3. Соединение общей формулы (I) по п. 1, или его энантиомер, или диастереомер, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение выбирают из группы, состоящей из:
4. Соединение следующей формулы:
5. Соединение общей формулы (I) по п. 1, или его энантиомер, или диастереомер, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение выбирают из группы, состоящей из:
6. Соединение следующей формулы:
7. Соединение формулы (Iа1), или его энантиомер, или диастереомер, или его фармацевтически приемлемая соль
8. Фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, содержащая соединение, или его энантиомер, или диастереомер, или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где фармацевтически приемлемый носитель выбирают из группы, состоящей из воды для инъекции, лиофилизированного порошкового эксципиента или эксципиента лекарственного препарата для перорального приёма.
10. Применение соединения по любому из пп. 1-7, или его энантиомера, или диастереомера, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения вирусных инфекций, предпочтительно ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)-инфекции, гепатита В или заболеваний, вызванных вирусом гепатита В.
11. Применение фармацевтической композиции по п. 8 или 9 для получения лекарственного средства для лечения вирусных инфекций, предпочтительно ВИЧ-инфекции, гепатита В или заболеваний, вызванных вирусом гепатита В.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210315565 | 2012-08-30 | ||
| CN201210315565.X | 2012-08-30 | ||
| CN201310041647.4 | 2013-02-01 | ||
| CN201310041647.4A CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2013-02-01 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
| PCT/CN2013/079123 WO2014032481A1 (zh) | 2012-08-30 | 2013-07-10 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015109132A RU2015109132A (ru) | 2016-10-20 |
| RU2664534C2 RU2664534C2 (ru) | 2018-08-20 |
| RU2664534C9 true RU2664534C9 (ru) | 2018-09-28 |
Family
ID=50182457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015109132A RU2664534C9 (ru) | 2012-08-30 | 2013-07-10 | Пролекарственная форма тенофовира и ее фармацевтические применения |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9908908B2 (ru) |
| EP (1) | EP2891658B1 (ru) |
| JP (1) | JP6335172B2 (ru) |
| KR (1) | KR102057751B1 (ru) |
| CN (3) | CN107312039B (ru) |
| AU (1) | AU2013307899B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015003778B1 (ru) |
| CA (1) | CA2882201C (ru) |
| ES (1) | ES2635564T3 (ru) |
| RU (1) | RU2664534C9 (ru) |
| TW (1) | TWI593700B (ru) |
| WO (1) | WO2014032481A1 (ru) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107312039B (zh) * | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
| WO2015161785A1 (zh) * | 2014-04-21 | 2015-10-29 | 四川海思科制药有限公司 | 氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
| WO2015197006A1 (zh) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用 |
| CN105399771B (zh) * | 2014-07-21 | 2020-11-24 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途 |
| CN106188139B (zh) * | 2015-05-29 | 2020-02-18 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 替诺福韦单苄酯磷酸酰胺前药、其制备方法及应用 |
| KR102163611B1 (ko) | 2015-08-10 | 2020-10-08 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항바이러스 베타-아미노산 에스테르 포스포디아미드 화합물 |
| TWI620754B (zh) * | 2015-08-26 | 2018-04-11 | Method for preparing amino phosphate derivative and preparation method thereof | |
| TWI616453B (zh) * | 2015-08-27 | 2018-03-01 | Substituted amino acid thioester compounds, compositions and uses thereof | |
| CN106699812A (zh) * | 2015-11-12 | 2017-05-24 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 替诺福韦前药的制备和纯化方法 |
| CN106800573B (zh) * | 2015-11-25 | 2020-03-10 | 四川海思科制药有限公司 | 一种核苷酸膦酸酯一水合物及其制备方法和在医药上的应用 |
| WO2017100108A1 (en) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir |
| CN106866737B (zh) * | 2015-12-11 | 2020-11-20 | 南京圣和药物研发有限公司 | 膦酸衍生物及其应用 |
| EP3390413B1 (en) * | 2015-12-15 | 2020-08-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral oxime phosphoramide compounds |
| EP3411378B1 (en) * | 2016-02-02 | 2020-03-25 | Sandoz AG | Crystalline forms of tenofovir alafenamide monofumarate |
| CN109071588B (zh) | 2016-03-25 | 2021-07-06 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 尿苷类磷酰胺前药、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN107488196B (zh) * | 2016-06-13 | 2021-05-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种磷酸酯的制备方法 |
| CN107488195B (zh) * | 2016-06-13 | 2021-05-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种磷酸酯的制备方法 |
| US10449208B2 (en) * | 2016-08-25 | 2019-10-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral prodrugs of tenofovir |
| EP3532069A4 (en) * | 2016-10-26 | 2020-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ARYL-AMIDE PHOSPHODIAMIDE COMPOUNDS ANTIVIRALS |
| WO2018082503A1 (zh) * | 2016-11-02 | 2018-05-11 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 杂环化合物及其制备方法和用途 |
| KR20190100249A (ko) | 2016-12-22 | 2019-08-28 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항바이러스 벤질-아민 포스포디아미드 화합물 |
| AU2017379850B2 (en) * | 2016-12-22 | 2022-03-24 | Msd International Gmbh | Antiviral aliphatic ester prodrugs of tenofovir |
| TWI784370B (zh) * | 2017-01-31 | 2022-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
| CN108686211A (zh) * | 2017-04-12 | 2018-10-23 | 成军 | 一种治疗肝纤维化的药物和治疗方法 |
| CN109384814B (zh) * | 2017-08-14 | 2022-04-29 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 新型替诺福韦前药的纯化方法 |
| CN107655987B (zh) * | 2017-09-08 | 2020-11-03 | 厦门蔚扬药业有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的hplc检测方法 |
| CN108101943B (zh) * | 2018-02-28 | 2020-11-24 | 顾世海 | 一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用 |
| WO2020018399A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphinic amide prodrugs of tenofovir |
| CN110938095A (zh) * | 2018-09-21 | 2020-03-31 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种新型替诺福韦混合酯-酰胺前药 |
| CN110917197A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-03-27 | 常州恒邦药业有限公司 | 一种替诺福韦酯与恩曲他滨的药物组合物及其制备方法 |
| WO2021216427A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide prodrug compounds |
| CN112358503A (zh) * | 2020-05-14 | 2021-02-12 | 南京天海医药科技有限公司 | 替诺福韦类衍生物制备方法与应用 |
| CN114262348A (zh) * | 2020-09-16 | 2022-04-01 | 上海本仁科技有限公司 | 环状核苷磷酸酯类化合物及其应用 |
| CN113501846A (zh) * | 2021-06-10 | 2021-10-15 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物、晶型及其制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1810816A (zh) * | 2006-03-07 | 2006-08-02 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组具有抑制hiv－1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物 |
| CN1984640A (zh) * | 2004-07-09 | 2007-06-20 | 吉里德科学公司 | 局部抗病毒制剂 |
| WO2009105513A2 (en) * | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Gilead Sciences, Inc. | Novel compounds and methods for therapy |
| CN1947796B (zh) * | 2005-10-13 | 2010-11-24 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 化学修饰的阿德福韦或泰诺福韦 |
| EA015145B1 (ru) * | 2003-01-14 | 2011-06-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фармацевтическая композиция и пероральная фармацевтическая дозированная форма (варианты), проявляющие активность в отношении вич-инфекций, лечебный набор и таблетка и способ лечения или предотвращения симптомов или эффектов вич-инфекции |
Family Cites Families (258)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| CS263951B1 (en) | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
| US5650510A (en) | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
| AU8092587A (en) | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids |
| IL84477A (en) | 1986-11-18 | 1995-12-08 | Bristol Myers Squibb Co | History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| CA2083386C (en) | 1990-06-13 | 1999-02-16 | Arnold Glazier | Phosphorous prodrugs |
| ATE167679T1 (de) | 1990-09-14 | 1998-07-15 | Acad Of Science Czech Republic | Wirkstoffvorläufer von phosphonaten |
| GB9026164D0 (en) | 1990-12-01 | 1991-01-16 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| GB9205917D0 (en) | 1992-03-18 | 1992-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5278153A (en) | 1992-05-18 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl and heteroaryl (phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
| US5849905A (en) | 1994-11-23 | 1998-12-15 | Centre National De La Recherche Scientifique | Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same |
| US6057305A (en) | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
| WO1994004143A1 (en) | 1992-08-17 | 1994-03-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Substituted hydrindanes for the treatment of angiogenesis-dependent diseases |
| US6005107A (en) | 1992-12-23 | 1999-12-21 | Biochem Pharma, Inc. | Antiviral compounds |
| GB9226879D0 (en) | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Iaf Biochem Int | Anti-viral compounds |
| IL108524A0 (en) | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Imidazodiazepine analogs |
| EP0719273B1 (en) | 1993-09-17 | 2010-11-03 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| AU690587B2 (en) | 1993-09-17 | 1998-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Method for dosing therapeutic compounds |
| US5798340A (en) | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US5659023A (en) | 1995-02-01 | 1997-08-19 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogues |
| GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
| US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| JPH08328191A (ja) | 1995-05-31 | 1996-12-13 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| EP0854712B1 (en) | 1995-10-11 | 2003-05-07 | Avicena Group, Inc. | Use of creatine analogues for the treatment of disorders of glucose metabolism |
| US5998457A (en) | 1995-10-26 | 1999-12-07 | Avicena Group, Inc. | Creatine analogues for treatment of obesity |
| WO1997017969A1 (en) | 1995-11-16 | 1997-05-22 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
| US6228861B1 (en) | 1995-11-16 | 2001-05-08 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
| CA2239020A1 (en) | 1995-12-29 | 1997-07-10 | Norbert W. Bischofberger | Nucleotide analogs |
| US5717095A (en) | 1995-12-29 | 1998-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US6235760B1 (en) | 1996-03-25 | 2001-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment for CNS injuries |
| US6777217B1 (en) | 1996-03-26 | 2004-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylases, and uses related thereto |
| US5874577A (en) | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Medichem Research, Inc. | Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof |
| CA2261619C (en) | 1996-07-26 | 2006-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US5733788A (en) | 1996-07-26 | 1998-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | PMPA preparation |
| DE19637019A1 (de) | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Bayer Ag | Nickel-Katalysatoren für die Polymerisation |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| DE19653646A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| DE19712248A1 (de) | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Basf Ag | Verfahren zur Derivatisierung ethylenisch ungesättigter Polyermisate in wässriger Dispersion |
| CA2596320C (en) | 1997-07-25 | 2008-12-23 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog compositions |
| ID24701A (id) | 1997-07-25 | 2000-08-03 | Gilead Sciences Inc | Komposisi dan metode sintesis analog nukleotida |
| CN1209368C (zh) | 1998-02-17 | 2005-07-06 | 日本化药株式会社 | 新的乙酰胺衍生物及其用途 |
| WO1999045016A2 (en) | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds |
| MA26634A1 (fr) | 1998-06-04 | 2004-12-20 | Astra Ab | Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues |
| KR100818845B1 (ko) | 1998-09-09 | 2008-04-01 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족 억제제 |
| ATE240944T1 (de) | 1998-09-22 | 2003-06-15 | Degussa | Verfahren zur herstellung von imidazolidin-2,4- dionen |
| GB9821058D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
| US6756360B1 (en) | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
| HUP0402506A3 (en) | 1998-12-24 | 2007-05-29 | Metabasis Therapeutics Inc | A combination of fbpase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
| JP2001031690A (ja) | 1999-05-17 | 2001-02-06 | Kohjin Co Ltd | ジモルホリデイト誘導体 |
| JP2001031691A (ja) | 1999-05-17 | 2001-02-06 | Kohjin Co Ltd | ９−（２−ホスホニルメトキシアルキル）アデニンの製造法 |
| US6248884B1 (en) | 1999-06-03 | 2001-06-19 | The Perkin-Elmer Corporation | Extended rhodamine compounds useful as fluorescent labels |
| US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| EP1065207A1 (en) | 1999-07-02 | 2001-01-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them |
| US6465649B1 (en) | 1999-08-18 | 2002-10-15 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for the dealkylation of phosphonate esters |
| DE19953136A1 (de) | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Aventis Cropscience Gmbh | Benzoylcyclohexandione und Benzoylpyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
| AU3540101A (en) | 2000-01-07 | 2001-07-16 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
| US6797504B1 (en) | 2000-09-08 | 2004-09-28 | Dendreon San Diego Llc | Inhibitors of serine protease activity of matriptase or MTSP1 |
| JP2003525944A (ja) | 2000-03-08 | 2003-09-02 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 新規アリールフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤 |
| US6958355B2 (en) | 2000-04-24 | 2005-10-25 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US6768008B2 (en) | 2000-04-24 | 2004-07-27 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| AU7549501A (en) | 2000-06-16 | 2002-01-02 | Biogen Inc | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
| CA2412142A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | A combination of fbpase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| AU2001271905A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | 9-substituted adenine derivatives as prodrug regulators of cell and tissue function |
| ES2536972T5 (es) | 2000-07-21 | 2022-04-06 | Gilead Sciences Inc | Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos |
| FR2812646A1 (fr) | 2000-08-04 | 2002-02-08 | Rhodia Chimie Sa | Composition polyisocyanate obtenue par polymerisation de monomeres isocyanates et composes polyisocyanates masques |
| US7157596B2 (en) | 2000-09-08 | 2007-01-02 | Dendreon Corporation | Inhibitors of serine protease activity of matriptase or MTSP1 |
| JP2004509103A (ja) | 2000-09-11 | 2004-03-25 | セプレイコー インコーポレイテッド | モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法 |
| US7294637B2 (en) | 2000-09-11 | 2007-11-13 | Sepracor, Inc. | Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter |
| MY141789A (en) | 2001-01-19 | 2010-06-30 | Lg Chem Investment Ltd | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same. |
| AU2002316135B9 (en) | 2001-05-18 | 2009-05-28 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
| WO2002096892A1 (fr) | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives d'oxadiazole et medicaments contenant ces composes comme ingredient actif |
| JP2005509594A (ja) | 2001-07-13 | 2005-04-14 | バーチャル ドラッグ ディヴェロップメント、インコーポレイティッド | Ｎａｄシンテターゼ阻害剤およびその使用 |
| AU2002332659A1 (en) | 2001-08-21 | 2003-03-03 | Sepracor, Inc. | 2-substituted piperidines that are ligands for monoamine receptors and transporters |
| FR2829137B1 (fr) | 2001-08-28 | 2003-12-19 | Rhodia Chimie Sa | Procede de polymerisation radicalaire realise en presence de composes disulfures |
| JP2005519983A (ja) | 2001-11-14 | 2005-07-07 | バイオクリスト・ファマシューティカルズ インク． | ヌクレオシド、その調製、及び、ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのその使用 |
| GB0129945D0 (en) | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Mrc Technology Ltd | Chemical compounds |
| DE60315023T2 (de) | 2002-04-26 | 2008-04-03 | Gilead Sciences, Inc., Foster City | Anreicherung in der zelle an phosphonat analoga von hiv protease inhibitor verbindungen und die verbindungen selbst |
| JP4332496B2 (ja) | 2002-05-13 | 2009-09-16 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Ｐｍｅａおよびｐｍｐａ環生成合成 |
| IL164809A0 (en) | 2002-05-13 | 2005-12-18 | Metabasis Therapeutics Inc | Novel phosphonic acid basdrugs of pmea and its analogues |
| US6825348B2 (en) | 2002-06-25 | 2004-11-30 | Academia Sinica | Antiviral compounds |
| CN1465582A (zh) | 2002-07-01 | 2004-01-07 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医 | 核苷酸类似物、含它的药物组合物及其用途 |
| FR2844264B1 (fr) | 2002-09-11 | 2006-10-20 | Rhodia Chimie Sa | Nouveaux composes comprenant un groupement thiocarbonylsulfanyle utiles pour la synthese de composes alpha-perfluoroalkylamines par voie radicalaire |
| RU2005108601A (ru) | 2002-09-26 | 2006-01-20 | Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. (Kr) | (+)-транс-изомеры(1-фосфонометокси-2-алкилциклопропил)метилнуклеозидные производные, способ получения их стереоизомеров и применение указанных соединений в качестве противовирусных средств |
| EP1578754A4 (en) | 2002-10-30 | 2006-07-19 | Makscientific Llc | ROTARY PHOSPHOLIPIDS SUBSTITUTED ANTIPROTOZOOSES |
| CN1425680A (zh) | 2002-12-27 | 2003-06-25 | 李志海 | 核苷酸类似物组合物及制备方法 |
| CN1523028A (zh) | 2003-02-18 | 2004-08-25 | 田镇华 | 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物 |
| WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
| GB0311406D0 (en) | 2003-05-17 | 2003-06-25 | Queen Mary & Westfield College | Substituted phosphonate fluorescent sensors,and use thereof |
| EA011948B1 (ru) * | 2003-06-16 | 2009-06-30 | Инститьют Оф Оргэник Кемистри Энд Байокемистри, Экэдеми Оф Сайэнс Оф Зе Чек Рипаблик | Фосфонатзамещенные пиримидиновые соединения (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения вирусной инфекции |
| GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| JP2007500727A (ja) | 2003-07-30 | 2007-01-18 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 抗ウイルス処置のための核酸塩基ホスホネートアナログ |
| DE10337761A1 (de) | 2003-08-14 | 2005-03-17 | Bioagency Ag | Phosphororganische 4-Iminohydantoinderivate |
| US7427624B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds |
| FR2861726B1 (fr) | 2003-11-04 | 2006-03-10 | Rhodia Cons Spec Ltd | Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante |
| US7834043B2 (en) | 2003-12-11 | 2010-11-16 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
| US20050143349A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Quatrx Pharmaceuticals Co. | Phosphorus containing compounds useful for the regulation of LDL and Lp(a) levels |
| PT2204374E (pt) | 2003-12-30 | 2012-09-17 | Gilead Sciences Inc | Fosfonatos nucleosídeos e seus análogos para o tratamento de infecções com hpv |
| CA2555213C (en) | 2004-02-17 | 2009-12-01 | Devron R. Averett | Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of hiv infections |
| FR2867187B1 (fr) | 2004-03-02 | 2007-10-12 | Centre Nat Rech Scient | Procede utile pour la preparation de benzazepines et derives de celles-ci. |
| WO2005087788A2 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-22 | The Regents Of The University Of California | Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters |
| US7378532B2 (en) | 2004-03-26 | 2008-05-27 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Fused pyrazolyl compound |
| CN103374041B (zh) | 2004-06-08 | 2017-05-10 | 症变治疗公司 | 路易斯酸介导的环状酯的合成 |
| CN100338080C (zh) | 2004-06-16 | 2007-09-19 | 山东中科泰斗化学有限公司 | 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法 |
| ITFI20040173A1 (it) | 2004-08-03 | 2004-11-03 | Protera S R L | Profarmaci attivati da dna polimerasi dipendenti da rna |
| JP4590228B2 (ja) | 2004-08-17 | 2010-12-01 | 富士フイルム株式会社 | インク組成物、インクジェット用インク及びインクジェット用インクセット |
| CN1634943A (zh) | 2004-11-05 | 2005-07-06 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组非环核苷酸类似物及其合成方法和在抗病毒中的应用 |
| US7517870B2 (en) | 2004-12-03 | 2009-04-14 | Fondazione Telethon | Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization |
| CN1796393A (zh) | 2004-12-24 | 2006-07-05 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 核苷酸类似物 |
| WO2007084157A2 (en) | 2005-03-23 | 2007-07-26 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside prodrugs for treating viral infections |
| WO2006102594A1 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside prodrugs for treating viral infections |
| WO2006130217A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates |
| EP1879657A2 (en) | 2005-04-25 | 2008-01-23 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of compounds to enhance processivity of telomerase |
| FR2884823A1 (fr) | 2005-04-26 | 2006-10-27 | Rhodia Chimie Sa | Procede de procede d'adenine hydroxypropylenee optiquement active |
| US20100216822A1 (en) | 2005-06-13 | 2010-08-26 | Brightgene Bio-Medical Technology Co., Ltd. | Nucleotide Analogue Prodrug and the Preparation Thereof |
| WO2007002808A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof |
| WO2007002912A2 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-proliferative compounds, compositions, and methods of use thereof |
| WO2007009236A1 (en) | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| US7737273B2 (en) | 2005-07-26 | 2010-06-15 | Hetero Drugs Limited | Process for acyclic phosphonate nucleotide analogs |
| WO2007013086A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of tenofovir disoproxil fumarate |
| CA2616314A1 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv |
| WO2007044565A2 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | University Of Massachusetts | Composition and synthesis of new reagents for inhibition of hiv replication |
| CN1966514A (zh) | 2005-11-14 | 2007-05-23 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 新的无环核苷膦酸酯及其医药用途 |
| CN100567315C (zh) | 2005-12-19 | 2009-12-09 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 无环核苷膦酸的前体药物 |
| JP2009526850A (ja) | 2006-02-14 | 2009-07-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート |
| CN101033238B (zh) | 2006-03-06 | 2011-02-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘌呤类化合物双氨基酸酯的制备方法和用途 |
| WO2007111994A2 (en) | 2006-03-22 | 2007-10-04 | Syndexa Pharmaceuticals Corporation | Compounds and methods for treatment of disorders associated with er stress |
| EP2012799B1 (en) | 2006-05-03 | 2016-08-24 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
| ES2553154T3 (es) | 2006-05-09 | 2015-12-04 | Novo Nordisk A/S | Derivado de la insulina |
| AU2007254309B2 (en) | 2006-05-16 | 2012-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | Method and compositions for treating hematological malignancies |
| US20100004287A1 (en) | 2006-05-22 | 2010-01-07 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cyclic Derivatives as Inhibitors of Stearoyl-Coenzyme a Delta-9 Desaturase |
| CN101085785B (zh) | 2006-06-06 | 2011-09-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 用于治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物 |
| WO2007143823A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| CN101089004A (zh) | 2006-06-13 | 2007-12-19 | 上海舒盟化学科技有限公司 | 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物 |
| US7754745B2 (en) | 2006-06-13 | 2010-07-13 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azacyclopentane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| DK2038290T3 (da) | 2006-07-07 | 2013-12-02 | Gilead Sciences Inc | Modulatorer af toll-lignende receptor 7 |
| WO2008007392A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Matrix Laboratories Limited | Process for the preparation of tenofovir |
| JP2009544611A (ja) | 2006-07-20 | 2009-12-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのリン誘導体 |
| IL178645A0 (en) | 2006-10-16 | 2007-02-11 | Ariel University Res And Dev C | Dendrimeric platform for controlled release of drugs |
| FR2908133B1 (fr) | 2006-11-08 | 2012-12-14 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux |
| CN101190927B (zh) | 2006-11-30 | 2012-04-18 | 天津天士力集团有限公司 | 9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制备方法 |
| CN101190935B (zh) | 2006-12-01 | 2012-05-30 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 用于病毒性感染的化合物 |
| US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
| CN101003550B (zh) | 2006-12-30 | 2010-05-19 | 河南省分析测试研究中心 | 8-卤代腺嘌呤类核苷化合物、合成方法和其药物用途 |
| CL2008000070A1 (es) | 2007-01-17 | 2008-07-25 | Lg Life Sciences Ltd | Monosal del acido maleico (3-[({1-[(2-amino-9h-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3 lambda 5-fosfanon-1-il-pivalato; composicion farmaceutica que comprende a dicha monosal; y uso para el tratamiento del virus h |
| EP2115140B8 (en) | 2007-01-31 | 2017-01-25 | Chongxi Yu | Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates |
| WO2008096369A2 (en) | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Matrix Laboratories Limited | Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy |
| WO2008104408A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | K. U. Leuven Research & Development | Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents |
| WO2010125200A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D | Novel phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral angents |
| CN101279987A (zh) | 2007-04-05 | 2008-10-08 | 江西麒麟化工有限公司 | 泰诺福韦生产工艺 |
| WO2008134578A2 (en) | 2007-04-28 | 2008-11-06 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of | Synthesis of optically active radio-labeled reverse transcriptase inhibitors |
| CN101066980A (zh) | 2007-05-08 | 2007-11-07 | 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 | 富马酸泰诺福韦酯新晶型及其药用制剂 |
| WO2008140302A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Ultimorphix Technologies B.V. | Polymorphic forms of tenofovir disoproxil fumarate |
| EP2160394A1 (en) | 2007-05-22 | 2010-03-10 | Ultimorphix Technologies B.v. | Tenofovir disoproxil hemi-fumaric acid co-crystal |
| CN101066981B (zh) | 2007-05-25 | 2011-10-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 非环核苷膦酸酯类化合物及其组合物、制备方法和用途 |
| US20080318904A1 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Protia, Llc | Deuterium-enriched tenofovir |
| WO2009005693A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Novel hiv reverse transcriptase inhibitors |
| CA2695583A1 (en) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel activators of glucokinase |
| FR2921661B1 (fr) | 2007-10-01 | 2013-05-31 | Centre Nat Rech Scient | Solide hybride organique inorganique a surface modifiee. |
| WO2009046573A1 (fr) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Beijing Shiqiao Bio-Pharmaceutical Co., Ltd | Promédicament adefovir ciblant le foie et son utilisation médicale |
| WO2009052050A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Pharmasset, Inc. | Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents |
| CA2703479C (en) | 2007-10-23 | 2017-08-22 | Allergan, Inc. | 1,5-substituted gamma-lactams |
| CN101143879A (zh) | 2007-11-08 | 2008-03-19 | 上海交通大学 | 含硫无环核苷膦酸类似物及其制备方法 |
| WO2009064174A1 (en) | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Ultimorphix Technologies B.V. | Polymorphic form of tenofovir disoproxil fumarate, method for its preparation and use |
| CN101450954B (zh) | 2007-12-05 | 2013-05-08 | 中国人民解放军第二军医大学 | 核苷酸类似物及其应用,以及含该核苷酸类似物的药物组合物 |
| WO2009074351A2 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Ultimorphix Technologies B.V. | Solid forms of tenofovir disoproxil |
| WO2009085797A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Gilead Sciences, Inc. | Processes for preparing hiv reverse transcriptase inhibitors |
| CN101230065B (zh) | 2008-01-23 | 2010-09-15 | 台州市知青化工有限公司 | 一种生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法 |
| US8993542B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-31 | Chimerix Inc. | Methods of treating viral infections |
| CN101531680B (zh) | 2008-03-13 | 2011-08-10 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 合成(r)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤的方法 |
| CN101531679B (zh) | 2008-03-13 | 2013-05-15 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法 |
| CN101278938A (zh) | 2008-03-20 | 2008-10-08 | 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 | 泰诺福韦酯和恩替卡韦的复方制剂及其抗乙肝病毒的应用 |
| WO2009142827A2 (en) | 2008-03-28 | 2009-11-26 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds and methods for the treatment of viral infection |
| EP2937356A1 (en) | 2008-04-25 | 2015-10-28 | Cipla Limited | Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation |
| CN101574356A (zh) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 | 泰诺福韦酯药用盐及其制剂 |
| CN101585854B (zh) | 2008-05-19 | 2011-10-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类新的非环核苷膦酸酯类化合物及其组合物、制备方法和用途 |
| CN101307076A (zh) | 2008-05-30 | 2008-11-19 | 秦引林 | 一种具有肝靶向抗乙肝病毒作用的前药 |
| WO2010026603A2 (en) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Matrix Laboratories Limited | Novel amine salts of tenofovir, process for producing the same and use thereof in production of tenofovir dioproxil |
| CN101418017B (zh) | 2008-11-12 | 2011-07-20 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | (r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法 |
| CN101591357A (zh) | 2008-11-20 | 2009-12-02 | 杜晓敏 | 一组抑制bcr-abl激酶的磷酸/磷酸酯类化合物 |
| US8815829B2 (en) | 2008-12-09 | 2014-08-26 | Rfs Pharma, Llc | 3′-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections |
| CN101759722A (zh) | 2008-12-16 | 2010-06-30 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 无环核苷膦酸的新型前体药物 |
| CN101463045B (zh) | 2009-01-07 | 2011-08-31 | 合肥恒星药物研究所 | 硫代膦酸酯核苷酸化合物 |
| CN102348712A (zh) | 2009-01-09 | 2012-02-08 | 卡迪夫大学学院顾问有限公司 | 用于治疗病毒感染的鸟苷核苷类化合物的磷酰胺酯衍生物 |
| CN101475594B (zh) | 2009-02-06 | 2012-05-30 | 廖国超 | 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用 |
| CA2751458C (en) | 2009-02-06 | 2018-06-05 | Rfs Pharma, Llc | Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections |
| FR2943676B1 (fr) | 2009-03-26 | 2017-03-24 | Univ De Provence | Composes biradicalaires de type dinitroxyde optimises pour la polarisation dynamique nucleaire (pdn) |
| CN101906119B (zh) | 2009-06-03 | 2012-12-26 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 制备替诺福韦的新方法 |
| EP2440560A1 (en) | 2009-06-10 | 2012-04-18 | Ultimorphix Technologies B.v. | The succinate of tenofovir disoproxil |
| EP2451891B1 (en) | 2009-07-09 | 2015-08-19 | 3M Innovative Properties Company | Methods for treating carbonate hydrocarbon-bearing formations with fluorinated amphoteric compounds |
| CN101648974A (zh) | 2009-07-21 | 2010-02-17 | 广东京豪医药科技开发有限公司 | 泰诺福韦酯合成新工艺 |
| WO2011017253A1 (en) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Chimerix, Inc. | Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors |
| CN101659676B (zh) | 2009-09-07 | 2012-06-20 | 徐奎 | 一种硫代阿德福韦、替诺福韦肝靶向酯前体药物 |
| EP2477498A4 (en) | 2009-09-14 | 2013-02-27 | Merck Sharp & Dohme | DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE INHIBITORS |
| WO2011038207A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing thyroid hormone receptor agonists and methods of use |
| JP2013509433A (ja) | 2009-10-30 | 2013-03-14 | キメリクス，インコーポレイテッド | ウイルス関連疾患を処置する方法 |
| CN102070670A (zh) | 2009-11-20 | 2011-05-25 | 贵阳医学院 | 一类治疗乙型肝炎的嘌呤类衍生物、其制备方法与用途 |
| GB0921443D0 (en) | 2009-12-08 | 2010-01-20 | Univ Leuven Kath | Novel phosph(on)ate-and sulf(on)ate-based phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents |
| CN101712692A (zh) | 2009-12-21 | 2010-05-26 | 巢杰 | 泰诺福韦酯的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用 |
| US9006218B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-04-14 | Chimerix Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
| CN101781335B (zh) | 2010-03-04 | 2014-01-15 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 富马酸替诺福韦酯的晶型及其制备方法 |
| CN101781334B (zh) | 2010-03-04 | 2012-11-28 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用 |
| US8759515B2 (en) | 2010-03-11 | 2014-06-24 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of tenofovir disoproxil fumarate |
| WO2011130557A2 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | The Regents Of The University Of California | Phosphonates with reduced toxicity for treatment of viral infections |
| TW201141513A (en) | 2010-04-14 | 2011-12-01 | Sanofi Aventis | Insulin-siRNA conjugates |
| WO2011133963A2 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | University Of Southern California | Tyrosine-based prodrugs of antiviral agents |
| CN101928302B (zh) | 2010-04-29 | 2012-09-12 | 浙江康多利药业有限公司 | N-苄基-9-[2-(二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤及其制备方法和应用 |
| EA201291460A1 (ru) | 2010-05-28 | 2013-11-29 | Дзе Борд Оф Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Техас Систем | Олигобензамидные соединения и их применение |
| CN101870713A (zh) | 2010-05-28 | 2010-10-27 | 杭州和素化学技术有限公司 | 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺 |
| CN101985454A (zh) | 2010-06-02 | 2011-03-16 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 泰诺福韦酯马来酸盐新晶型、其制备方法及其制药应用 |
| CN101948485B (zh) | 2010-08-30 | 2012-07-25 | 杭州和素化学技术有限公司 | 富马酸替诺福韦酯α晶型及其制备方法和应用 |
| KR101195631B1 (ko) | 2010-09-08 | 2012-10-30 | 하나제약 주식회사 | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 |
| CN102040626A (zh) | 2010-11-05 | 2011-05-04 | 福建广生堂药业有限公司 | 一种泰诺福韦单酯的制备方法及其含量检测方法 |
| CN102093417B (zh) | 2010-11-15 | 2012-11-28 | 济南久创化学有限责任公司 | 一种可制备核苷膦酸类药物的化合物及其制备方法 |
| CN102485229B (zh) | 2010-12-02 | 2015-09-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 抗病毒药物 |
| CA2819548C (en) | 2010-12-10 | 2019-04-09 | Sigmapharm Laboratories, Llc | Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs |
| CN102060876B (zh) | 2010-12-29 | 2014-06-11 | 中山百灵生物技术有限公司 | 一种替诺福韦制备方法 |
| US9156874B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-10-13 | Nanjing Molecular Research, Inc. | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs |
| WO2012098255A1 (en) | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Straitmark Holding Ag | METHOD FOR THE MANUFACTURE OF COMPOUNDS CONTAINING AN α-OXY PHOSPHORUS GROUP |
| US8951993B2 (en) | 2011-02-24 | 2015-02-10 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Phosphorus containing compounds as protein kinase inhibitors |
| GB201103526D0 (en) | 2011-03-02 | 2011-04-13 | Summit Corp Plc | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
| US9511073B2 (en) | 2011-04-20 | 2016-12-06 | Taxis Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic amides and uses thereof |
| EP2702042A1 (en) | 2011-04-28 | 2014-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl tgr5 receptor modulators |
| EP2702064A4 (en) | 2011-04-29 | 2014-10-08 | Icahn School Med Mount Sinai | Kinase Inhibitors |
| US9550803B2 (en) | 2011-05-06 | 2017-01-24 | University Of Southern California | Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs |
| CN102276667A (zh) | 2011-06-24 | 2011-12-14 | 淮阴工学院 | 高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法 |
| EP2739154B1 (en) | 2011-08-01 | 2018-06-27 | MBC Pharma, Inc. | Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
| BR112014011340A2 (pt) | 2011-10-07 | 2017-06-13 | Gilead Sciences Inc | métodos para a preparação de análogos de nucleotídeos antivirais |
| WO2013078288A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers |
| WO2013078277A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers |
| US20130244966A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-09-19 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid antiviral conjugates and their uses |
| ES2874774T3 (es) | 2011-12-22 | 2021-11-05 | Geron Corp | Análogos de guanina como sustratos de telomerasa y afectores de la longitud de los telómeros |
| US20150105350A1 (en) | 2012-02-03 | 2015-04-16 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections |
| WO2013115916A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections |
| JP2015520144A (ja) | 2012-05-11 | 2015-07-16 | アクロン・モレキュールズ・アクチェンゲゼルシャフトＡｋｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ａｇ | 疼痛の治療のための化合物の使用 |
| GB201209244D0 (en) | 2012-05-25 | 2012-07-04 | Globalacorn Ltd | Compositions |
| WO2013187978A1 (en) | 2012-06-16 | 2013-12-19 | Nanjing Molecular Research, Inc. | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs |
| CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
| GB201215696D0 (en) | 2012-09-03 | 2012-10-17 | Ithemba Pharmaceuticals Pty Ltd | A process for the preparation of (R)-9-[2-(Phosphonometh-Oxy)propyl]adenine (PMPA) |
| CA2889717A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Cocrystal Pharma, Inc. | Pyrimidine nucleotides and their monophosphate prodrugs for treatment of viral infections and cancer |
| US9227990B2 (en) | 2012-10-29 | 2016-01-05 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| CN103845345A (zh) | 2012-12-03 | 2014-06-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 肝炎治疗药物 |
| CN104955818B (zh) | 2012-12-06 | 2017-08-04 | 默沙东公司 | 核苷激酶旁路组合物和方法 |
| WO2014099578A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment |
| CN103923124A (zh) | 2013-01-15 | 2014-07-16 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 结晶态的抗乙肝病毒药物 |
| US9850264B2 (en) | 2013-03-06 | 2017-12-26 | Allergan, Inc. | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases |
| BR112015021392B1 (pt) | 2013-03-06 | 2021-11-16 | Allergan, Inc | Uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas |
| US20140288025A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-25 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid antiviral conjugates and their uses |
| HUE041346T2 (hu) | 2013-03-15 | 2019-05-28 | Univ California | Aciklikus nukleozid foszfonát-diészterek |
| CN104072539B (zh) | 2013-03-25 | 2017-03-29 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 替诺福韦双(4‑乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用 |
| US20140315790A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Simon Bushell | Aminothiazoles and their uses |
| US20160108031A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-04-21 | Heinrich-Heine-Universitat Dusseldorf | Inhibitors of nhr2 and/or runx1/eto-tetramerization |
| CN110156838A (zh) | 2013-05-14 | 2019-08-23 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途 |
| WO2015040640A2 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN104558035B (zh) | 2013-10-22 | 2017-12-19 | 连云港恒运药业有限公司 | 一种替诺福韦前药的纯化方法 |
| CN104628773B (zh) | 2013-11-06 | 2018-10-23 | 杭州和泽医药科技有限公司 | (r)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法 |
| GB201320962D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Globalacorn Ltd | Compositions |
| GB201320959D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Globalacorn Ltd | Compositions |
-
2013
- 2013-02-01 CN CN201710515347.3A patent/CN107312039B/zh active Active
- 2013-02-01 CN CN201310041647.4A patent/CN103665043B/zh active Active
- 2013-07-10 RU RU2015109132A patent/RU2664534C9/ru active
- 2013-07-10 BR BR112015003778-0A patent/BR112015003778B1/pt active IP Right Grant
- 2013-07-10 ES ES13832227.6T patent/ES2635564T3/es active Active
- 2013-07-10 EP EP13832227.6A patent/EP2891658B1/en active Active
- 2013-07-10 KR KR1020157007920A patent/KR102057751B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-10 WO PCT/CN2013/079123 patent/WO2014032481A1/zh active Application Filing
- 2013-07-10 AU AU2013307899A patent/AU2013307899B2/en active Active
- 2013-07-10 US US14/423,182 patent/US9908908B2/en active Active
- 2013-07-10 JP JP2015528848A patent/JP6335172B2/ja active Active
- 2013-07-10 CA CA2882201A patent/CA2882201C/en active Active
- 2013-07-10 CN CN201380039212.4A patent/CN104903334B/zh active Active
- 2013-07-23 TW TW102126234A patent/TWI593700B/zh active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA015145B1 (ru) * | 2003-01-14 | 2011-06-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фармацевтическая композиция и пероральная фармацевтическая дозированная форма (варианты), проявляющие активность в отношении вич-инфекций, лечебный набор и таблетка и способ лечения или предотвращения симптомов или эффектов вич-инфекции |
| CN1984640A (zh) * | 2004-07-09 | 2007-06-20 | 吉里德科学公司 | 局部抗病毒制剂 |
| CN1947796B (zh) * | 2005-10-13 | 2010-11-24 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 化学修饰的阿德福韦或泰诺福韦 |
| CN1810816A (zh) * | 2006-03-07 | 2006-08-02 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组具有抑制hiv－1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物 |
| WO2009105513A2 (en) * | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Gilead Sciences, Inc. | Novel compounds and methods for therapy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201408683A (zh) | 2014-03-01 |
| CN107312039A (zh) | 2017-11-03 |
| KR20150046315A (ko) | 2015-04-29 |
| CA2882201C (en) | 2020-06-23 |
| BR112015003778B1 (pt) | 2021-11-16 |
| EP2891658A1 (en) | 2015-07-08 |
| KR102057751B1 (ko) | 2019-12-19 |
| US20150225433A1 (en) | 2015-08-13 |
| AU2013307899A1 (en) | 2015-03-26 |
| CA2882201A1 (en) | 2014-03-06 |
| WO2014032481A1 (zh) | 2014-03-06 |
| CN104903334B (zh) | 2017-03-15 |
| CN104903334A (zh) | 2015-09-09 |
| CN103665043B (zh) | 2017-11-10 |
| EP2891658B1 (en) | 2017-05-31 |
| EP2891658A4 (en) | 2016-04-27 |
| CN107312039B (zh) | 2019-06-25 |
| JP6335172B2 (ja) | 2018-05-30 |
| AU2013307899B2 (en) | 2017-08-03 |
| JP2015531771A (ja) | 2015-11-05 |
| TWI593700B (zh) | 2017-08-01 |
| CN103665043A (zh) | 2014-03-26 |
| BR112015003778A2 (pt) | 2017-07-04 |
| US9908908B2 (en) | 2018-03-06 |
| RU2015109132A (ru) | 2016-10-20 |
| ES2635564T3 (es) | 2017-10-04 |
| RU2664534C2 (ru) | 2018-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2664534C9 (ru) | Пролекарственная форма тенофовира и ее фармацевтические применения | |
| KR102589658B1 (ko) | 뉴클레오타이드 유사체 | |
| CN103980318B (zh) | 含有取代苄基的核苷磷酸酯前药及其制备方法和用途 | |
| EA032239B1 (ru) | Способы лечения вирусных инфекций filoviridae | |
| CN106188192B (zh) | 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途 | |
| TW201605885A (zh) | 尿嘧啶核苷酸類似物及其製備方法和應用 | |
| WO2015197006A1 (zh) | 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用 | |
| KR20200108330A (ko) | 포스포르(포스포론)아미다타세탈 및 포스프(온)아탈세탈 화합물 | |
| CN103906751A (zh) | 作为晚期SV40因子（LSF）抑制剂用于治疗癌症的[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H)-硫酮和[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉衍生物 | |
| RU2665037C2 (ru) | Изопропил N-[{ [(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил} (1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат в качестве противовирусного препарата - пролекарства Тенофовира | |
| RU2796403C2 (ru) | Фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения | |
| KR20190137080A (ko) | 싸이클로부틸 (s)-2-[[[(r)-2-(6-아미노퓨린-9-일)-1-메틸-에톡시]메틸-펜옥시-포스포릴]아미노]-프로파노에이트 및 이의 생산공정 및 응용 | |
| CN117677620A (zh) | 恩替卡韦（etv）的抗病毒前药及其制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| TH4A | Reissue of patent specification |