CN105518012B - 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
提供一种通式(A)所示的取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用，具体的说，本发明涉及一种通式(I)所示的取代的氨基酸硫酯类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐以及含有它们的药物组合物以及在制备治疗病毒感染性疾病中的药物中的用途。
背景技术
乙肝是世界性的疾病之一，它由乙肝病毒引起。世界上有三分之一的人口均在某种程度上感染了乙肝病毒，其中包括3亿5千万慢性携带者。在一些亚洲和非洲国家，乙肝已经变成流行性疾病，尤其是在中国。乙肝病毒能引起急性和慢性感染，急性感染通常伴随着肝脏发炎，呕吐，黄疸，极个别的还会引起死亡，而慢性感染有可能诱发肝硬化及肝癌。目前虽然可以通过疫苗预防乙肝病毒感染，但仍无有效的方法治疗慢性乙肝疾病。
乙肝病毒是一种嗜肝性的脱氧核糖核酸(DNA)病毒，具有环状的部分双链DNA基因组。较短的一条链有1700到2800个核苷酸，较长的一条链有3020到3320个核苷酸，而这条长链则编码病毒的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因组编码了四个已知基因——C、X、P和S。基因C编码核蛋白(HBcAg)，基因S编码表面抗原(HBsAg)，基因P则编码DNA聚合酶，而基因X编码的蛋白功能尚不清楚，但是它被认为与肝癌的发生有关，因为它激活了诱导细胞增值的基因，并且让生长调节因子失活。
乙肝病毒的生命周期复杂，是通过未知受体和内吞作用进入细胞，其基因组被宿主蛋白chaperones转移到细胞核。在细胞核里，乙肝病毒通过宿主细胞的DNA聚合酶将部分双链DNA转化为完整的双链DNA，并且将形态改变为通过共价键结合的环状DNA(cccDNA)。cccDNA作为模板，转录四个病毒mRNA。这四个转录子作为模板，被转运进细胞质，被翻译成病毒的膜蛋白，核蛋白及DNA聚合酶。最长的mRNA(3.5kb，长于病毒基因组)作为模板复制新的基因组拷贝，转录核衣壳蛋白及病毒DNA聚合酶。同时，这个3.5kb长的RNA将逆转录出乙肝病毒DNA的反义链，随后完成病毒正义链。双链DNA会作为新的子病毒输出或者重新回到细胞核形成新的cccDNA。
乙肝病毒RNA和DNA的合成依赖于乙肝病毒DNA聚合酶，乙肝病毒DNA聚合酶对于病毒的复制是必须的。该聚合酶有四个结构域：对于乙肝病毒复制的开始及核衣壳的装配很重要的末端蛋白、间隔蛋白、逆转录酶及用于降解前基因组RNA模板的RNaseH结构域。尽管如此，缺乏校对功能导致了乙肝病毒DNA聚合酶的高突变率。
利用DNA聚合酶抑制剂来做为抗乙肝病毒药物已经称为一个颇具吸引力的选择。特殊的病毒聚合酶抑制剂属于核苷类似物家族。对于慢性乙肝病人的治疗由于口服抗乙肝病毒核苷类似物药物而得到了改善。在血清中，核苷类似物能迅速将乙肝病毒DNA降至不可测的水平，并且起效机制明确：核苷类似物竞争性抑制了病毒DNA聚合酶的活性。同时，与干扰素IFN-α相比，核苷类似物表现出良好的耐受性及更小的不良反应。到目前为止，有五种核苷类似物乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂作为治疗慢性乙肝的药物，在美国及欧洲上市，包括：拉米夫定(lamivudine)、替诺福韦酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)和替诺福韦酯富马酸盐(tenofovir disoproxil fumarate)，还有其他几个药物处于在研阶段。同时，因为病毒在肝脏中残留以及病毒聚合酶引起的突变(包括病毒聚合酶氨基酸的替换突变)，长期抗病毒治疗可能会引起病毒的抗药性和选择性。这对于开发新型抗病毒药物提出了要求。
替诺福韦(tenofovir)，化学名称为[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基磷酸(PMPA)，是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有抗HBV和HIV；但是由于其含有磷酸基团，具有较大极性，生物膜穿透能力差，在生物体内生物利用度差等缺点。为了克服这一缺点，可制成膦酸酯或者膦酰胺前药形式。2002年由吉利德公司研发上市的药物Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯)为PMPA的一种前药方式，制备成膦酸酯的前药形式大大提高了生物利用度。Viread在治疗HIV和HBV方面发挥了重要的作用。关于替诺福韦前药形式的改造成为了研究的热点。
欧洲专利EP206459描述了包含替诺福韦结构的9-(磷酸甲氧基烷基)腺嘌呤衍生物，及其用于抗病毒药的用途，其中R1选择氢、甲基、羟甲基，R2选自取代或未取代的亚乙基、亚甲基、亚丙基等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
EP481214描述了包含阿德福韦酯的新的口服磷酸酯核苷类似物前药，及其抗病毒的医药用途，特别是抗RNA、DNA病毒，也可以用于治疗肿瘤等，其中B选自嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘧啶等，R3选自取代或未取代的C1-C20烷基，R1、R2独立的选自取代或未取代的氨基、OR4，R4选自CH2C(O)N(R5)2，CH2C(O)OR5、CH2OC(O)R5、CH(R5)OC(O)R5、CH2C(R5)2CH2OH或CH2OR5，R5选自未取代或被羟基、氧、硝基、卤素取代的C4-C20烷基、芳基或芳基-烷基，R1、R2可以成环。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构如下：
WO0208241描述了包含替诺福韦酯结构的腺嘌呤衍生物，其中R1选择氢、甲基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
WO02057288描述了取代的氨基酸硫酯类化合物及其用于抗病毒药的用途，其中Q选自嘌呤或嘧啶，R4、R5独立的选自氢、烷基、芳基等，R1、R2、R3、R7、R8独立的选自羟基、卤素、氢、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
CN200410024276.X描述了9-((磷酸酯)甲氧基烷基)腺嘌呤衍生物及其用于抗病毒药的用途，其中R1、R2独立的选自氢或取代的联苯甲基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
CN200710041280.0描述了取代的氨基酸硫酯类化合物及其用于抗病毒药的用途，其中R1选自氢、卤素、氨基、环丙基氨基、甲氧基、乙氧基等，R2选自氢或氨基，R5选自甲基或氢，R3、R4独立的选自(取代的氨基羰基氧基)烷基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
CN200410088840.4描述了取代的氨基酸硫酯类化合物及其用于抗病毒药的用途，其中R为氢或甲基，R2选自氢或樟脑酰基，R1选自含3-8个碳的环烷基、3-8个碳的非饱和链烃基、3-8个碳的非饱和环烷基或6-10个碳的芳烃。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
WO2011069322描述了取代的氨基酸硫酯类化合物及其用于治疗和预防与病毒感染相关疾病的医药用途，其中R1选自氢或甲基，R2选自-R3或-OR3，R3选自C1-8烷基、C3-8环烷基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
本发明是在替诺福韦酯基础上设计具有通式(I)所示的化合物，以提供一种结构新颖、药效更好、更安全、毒副作用小、溶解性好或生物利用度高的取代的氨基酸硫酯类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，可用于治疗病毒感染性疾病，其中病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
发明内容
本发明提供一种通式(A)所示化合物、其立体异构体、药学上可以接受的盐或共晶，其中：
A选自6至10元芳环或6至10元杂芳环，所述的杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述的芳环或杂芳环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基或-C(＝O)OC1-4烷基的取代基所取代：
B为
E选自-CH2CH(CH3)OCH2-或-CH2CH2OCH2-；
RN选自H或C1-4烷基；
R1和R2各自独立的选自H、C1-6烷基或一种天然或可药用氨基酸的侧链，如果侧链含有羧基，该羧基可以选择被烷基或芳基酯化；
作为选择，R1、R2可以与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
R3选自H、C1-6烷基、6至10元芳环或6至10元杂芳环，所述的杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述的烷基、芳环或杂芳环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(A)所示氨基酸硫酯类化合物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该化合物选自通式(I)所示的化合物，其中：
A选自苯基或萘基，所述的苯基或萘基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B为
E选自-CH2CH(CH3)OCH2-或-CH2CH2OCH2-；
RN选自H或C1-4烷基；
R2是一种天然或可药用氨基酸的侧链，如果侧链含有羧基，该羧基可以选择被烷基或芳基酯化；
R3为C1-6烷基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示氨基酸硫酯类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中A选自苯基或萘基，优选苯基；所述的苯基或萘基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，进一步优选被0至5个选自H、F、Cl、Br、CN、氨基或甲氧基的取代基所取代。
本发明有选方案，一种通式(I)所示氨基酸硫酯类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中R2是一种天然或可药用氨基酸的侧链，其中的氨基酸优选甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、结氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、络氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、萘胺酸或精氨酸，进一步优选甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，更优选甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。
本发明有选方案，一种通式(I)所示氨基酸硫酯类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中R3为C1-6烷基，优选C1-4烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示氨基酸硫酯类化合物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物，其中：
R2选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸的侧链，优选甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸的侧链。
E选自-CH2CH(CH3)OCH2-；
R3为C1-4烷基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示氨基酸硫酯类化合物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该化合物选自通式(III)所示的化合物，其中：
R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
本发明优选方案，一种通式(III)所示氨基酸硫酯类化合物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中
R2选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸的侧链，优选甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸的侧链，进一步优选丙氨酸的侧链；
R3为C1-4烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
本发明优选方案，一种通式(A)所示氨基酸硫酯类化合物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该化合物选自通式(IV)所示的化合物其中：
A选自6至10元芳环或6至10元杂芳环，所述的杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述的芳环或杂芳环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基或-C(＝O)OC1-4烷基的取代基所取代；
B为
E选自-CH2CH(CH3)OCH2-或-CH2CH2OCH2-；
R1和R2各自独立的选自C1-6烷基，
作为选择，R1、R2与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
R3选自H、C1-6烷基、6至10元芳环或6至10元杂芳环，所述的杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述的芳环或杂芳环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物、其立体异构体、药学上可以接受的盐或共晶，其中：
A选自取代或未取代的苯基、吡啶基或萘基，当被取代时，任选进一步被1至3个选自H、F、Cl、Br、I、CN、甲氧基、甲基、三氟甲基或乙氧基羰基的取代基所取代；
B为
E选自-CH2CH(CH3)OCH2-；
R1和R2各自独立的选自甲基、乙基，
作为选择，R1、R2与其所连接的碳原子一起形成环丙基；
R3选自甲基、乙基、异丙基、一氟甲基或者二氟甲基。
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物、其立体异构体、药学上可以接受的盐或共晶，其中：
A选自苯基；
RN选自H；
R1和R2各自独立的选自甲基或乙基；
R3选自甲基、乙基或异丙基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的氨基酸硫酯类化合物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该化合物为：
根据本发明一些优选实施方案，所述化合物为化合物1经拆分得到的化合物：
其中分离条件为：仪器，MG II preparative SFC；柱，ChiralPak AS-H，250×30mmI.D.；流动相，A为CO2以及B为Methanol；梯度，B 40％；流量，40mL/min；背压，100bar；柱温38℃；波长，220nm；周期，5.5min；
在上述分离条件下得到保留时间短和保留时间长的两个化合物；
其中保留时间短的化合物为化合物1-1保留时间为2.21±0.5min；
其中保留时间长的化合物为化合物1-2保留时间为3.82±0.5min。
根据本发明另一些优选实施方案，所述化合物为化合物2经拆分得到的化合物：
其中分离条件为：仪器：Thar 200 prepararive SFC，柱：ChiralPak AS-10u，300×50mmI.D.，流动相：A为CO2以及B为乙醇，梯度：B 45％，流量：200mL/min，背压：100bar，柱温：38℃，波长：220nm，周期：～15min；
在上述分离条件下得到保留时间短和保留时间长的两个化合物；
其中保留时间短的化合物为化合物2-1保留时间为2.32±0.5min；
其中保留时间长的化合物为化合物2-2保留时间为3.98±0.5min。
根据本发明另一些优选实施方案，所述化合物为化合物5经拆分得到的化合物：
其中分离条件为：仪器：Thar 200 prepararive SFC，柱：ChiralCel OD-10u，300×50mmI.D，流动相：A为CO2以及B为乙醇，梯度：B 25％，流量：200mL/min，背压100bar，柱温：38℃，波长：220nm，周期：～5mmin；
在上述分离条件下得到保留时间短和保留时间长的两个化合物；
其中保留时间短的化合物为化合物5-1保留时间为3.38±0.5min；
其中保留时间长的化合物为化合物5-2保留时间为3.77±0.5min。
根据本发明另一些优选实施方案，所述化合物为化合物6经拆分得到的化合物：
其中分离条件为：仪器：MGII preparative SFC-l，柱：ChiralCel OD-5u，250×30mmI.D.流动相：A为CO2以及B为异丙醇，梯度：30％，流量：60mL/min，背压：100bar，柱温：38℃，波长：220nm，周期：～4min；
在上述分离条件下得到保留时间短和保留时间长的两个化合物；
其中保留时间短的化合物为化合物6-1保留时间为1.93±0.5min；
其中保留时间长的化合物为化合物6-2保留时间为2.87±0.5mm。
根据本发明另一些优选实施方案，所述化合物为化合物7经拆分得到的化合物：
其中分离条件为：仪器：waters SFC，柱：Chiralpak AS-3(4.6×100mm)，流动相：A为甲醇以及B为CO2，梯度：B 10-40％，流量：2mL/mmin，背压：2000psi，柱温：35℃，波长：260nm；周期：～6min；
在上述分离条件下得到保留时间短和保留时间长的两个化合物；
其中保留时间短的化合物为化合物7-1保留时间为1.62±0.5min；
其中保留时间长的化合物为化合物7-2保留时间为2.52±0.5min。
本发明还提供通式(A)所示化合物，其立体异构体或其药学上可以接受的盐，其中所述的盐为富马酸盐。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明所述的化合物，及其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
进一步，本发明还提供了本发明的化合物，其立体异构体或其药学上可以接受的盐在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的应用。
本发明的优选方案，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
进一步，本发明还提供了一种治疗病毒感染性疾病的方法，其中所述方法包括给药本发明所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐或共晶或所述的药物组合物。
本发明的优选方案，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。
本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，非限制性实施例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各种支链异构体等；更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷巯基。
“氨基”是指-NH2，可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至3个，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷基、羧酸或羧酸酯。
“芳基”是指取代的或未取代的6至14元全碳单环或稠和多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选6至10元芳香环，其非限定性实例包括苯基或萘基；所述芳基可以稠和与杂芳基、杂环基或环烷基，且与母体结构连接的部分为芳基，其非限定性实例包括苯并呋喃、苯并环戊烷基或苯并噻唑等。当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
“天然或可药用氨基酸”：蛋白质分子的基本骨架是氨基酸序列，组成蛋白质的基本氨基酸有20种，这20种基本氨基酸是生物进行蛋白后期修饰的基础，此外，在这些基本氨基酸的基础上，生物还会合成羟脯氨酸、羟赖氨酸等衍生出来的氨基酸类型，这些由生物合成的氨基酸统称为“天然氨基酸”；用人工方法合成的就是“非天然氨基酸”。“可药用氨基酸”是指在药学上可接受的天然或非天然氨基酸。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
“共晶”是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限于各种药学上可接受的酸、碱、非离子化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基、氨基或者巯基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的疏基。前药的例子包括但不限于，本发明化合物中的羟基或氨基功能基团与甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。
″任选″、″任选的″或″任选地″意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。
“作为选择”是指“作为选择”之后的方案与“作为选择”之前的方案为并列关系，而不是在前方案中的进一步选择情形。
“取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、2-氨基环丙基、4-甲基呋喃基、2-羟基苯基、4-氨基苯基或苯基。
本发明具体合成方法
方法一：
化合物(A-1)与硫醇在酯缩合剂下反应得到化合物(A-2)，所述缩合剂包括但不限于二环己基碳二亚胺、N，N-羰基二咪唑、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、1-对甲基苯磺酰咪唑、4，5-二氰基咪唑，优选N，N-羰基二咪唑；
化合物(A-2)脱去氨基保护基得到化合物(A-3)；所述脱保护是使用常规氨基保护基脱保护方法，包括但不限于在酸性条件下脱保护基，如使用三氟乙酸；
化合物(A-3)和化合物(A-4)在碱性条件下反应得到化合物(A)；
化合物(A-1)可购买或参考CN201080036406.5文献制备；
化合物(A-4)参考EP0206459B1、CN01813161.1或WO2013052094文献制备；
其中：Ra选自氨基保护基，其中所述氨基保护基包括但不限于叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三甲基硅基乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、叔丁氧基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、三苯甲基、对甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，优选叔丁氧基羰基；
A、B、E、RN、R2和R3的定义与通式(A)所述定义一致。
方法二：
化合物(I-A)与硫醇在酯缩合剂下反应得到化合物(I-B)，所述缩合剂包括但不限于二环己基碳二亚胺、N，N-羰基二咪唑、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、1-对甲基苯磺酰咪唑、4，5-二氰基咪唑，优选N，N-羰基二咪唑；
化合物(I-B)脱去氨基保护基得到化合物(I-C)；所述脱保护是使用常规氨基保护基脱保护方法，包括但不限于在酸性条件下脱保护基，如使用三氟乙酸；
化合物(I-C)和化合物(A-4)在碱性条件下反应得到化合物(I)；
化合物(I-A)可购买或参考CN201080036406.5文献制备；
化合物(A-4)参考EP0206459B1、CN01813161.1或WO2013052094文献制备；
其中：Ra选自氨基保护基，其中所述氨基保护基包括但不限于叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三甲基硅基乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、叔丁氧基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、三苯甲基、对甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，优选叔丁氧基羰基；
A、B、E、RN、R2和R3的定义与通式(I)所述定义一致。
方法三：
化合物(A-4)可以购买或者参考WO2014088923或WO2012154698等方法制备
化合物(IV-B)可以购买或者参考WO2012075456、WO2011014973或WO2012084794等方法制备；
化合物(IV-C)可以参考本发明实施例、WO0208241或WO2013052094等方法制备；
化合物(IV)通过化合物(IV-C)与硫醇发生酯交换反应得到；
R4选择H或C1-6烷基；
A、B、E、R1、R2和R3的定义与通式(IV)中的定义一致。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例1
(2S)-2-[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基磷酰氨基丙酸硫代异丙酯(化合物1)
S-isopropyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-y1)-l-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanethioate
第一步：(S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基丙酸硫代异丙酯(1B)
(S)-S-isopropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanethioate
将N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸(1A)(5g，26.4mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)中，加入N，N′-羰基二咪唑(CDI)(4.7g，29.1mmol)，室温搅拌2小时。加入硫代异丙醇(6.2g，79.3mmol)，室温反应过夜。加入4mol/L的氢氧化钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(50mL×4)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝1∶0～9∶1)，得标题化合物(S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基丙酸硫代异丙酯(1B)，浅黄色液体(4g，产率61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.61(m，1H)，2.37-2.16(m，1H)，1.46(s，9H)，1.36(d，3H)，1.30(d，6H)。
第二步：(S)-2-氨基丙酸硫代异丙酯三氟乙酸盐(1C)
(S)-S-isopropyl 2-aminopropanethioate triflouroacetate
将(S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基丙酸硫代异丙酯(1B)(4g，16.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌4小时。减压浓缩至干得粗品(S)-2-氨基丙酸硫代异丙酯三氟乙酸盐(1C)(4g)，直接用于下一步。
第三步：[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基次磷酸(1E)
[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphinicacid
氮气保护下将[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(即PMPA)(1D)(5g，17.4mmol)加到三颈瓶中，加入乙腈(40mL)，三乙胺(3.5g，34.8mmol)，4-二甲氨基吡啶(即DMAP)(2.1g，17.4mmol)和亚磷酸三苯酯(8.1g，26.1mmol)加完后，加热至内温80℃反应两天。将反应液减压浓缩除去乙腈，向残留物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(15mL)，分液，水层用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并水层，水层用浓盐酸调节pH至3，室温搅拌10分钟，用浓盐酸调节pH至2，冰水冷却至10℃搅拌两小时后静置过夜，过滤，滤饼用水(10mL)洗涤，收集滤饼，烘干标题化合物[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基次磷酸(1E)，(3.5g，产率56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，7.55(s，2H)，7.32-7.25(m，2H)，7.09(m，3H)，4.30(dd，1H)，4.19(dd，1H)，3.97(m，1H)，3.87-3.69(m，2H)，1.05(d，3H)。
31P NMR(400MHz，DMSO)δ 16.66。
第四步：[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基磷酰氯(1F)
9-[(2R)-2-[[chloro(phenoxy)phosphoryl]methoxy]propyl]purin-6-amine
将[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基次磷酸(1E)(2g，5.5mmol)悬浮于乙腈(20mL)中，加入氯化亚砜(2.6g，22.0mmol)加热至内温85℃反应4小时，将反应液减压浓缩，得粗品直接用于下一步。
第五步：(2S)-2-[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基磷酰氨基丙酸硫代异丙酯(化合物1)
S-isopropyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanethioate
将(S)-2-氨基丙酸硫代异丙酯三氟乙酸盐(1C)(4g，16.2mmol)溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中，氮气保护下，干冰-乙醇冷却至-50℃，滴加三乙胺(5mL，35.8mmol)搅拌10分钟，滴加[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基磷酰氯(1F)(2.1g，5.5mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浊液，完成后，自然升温至室温反应1小时。向反应液中加入水(20mL)，分液，有机层用水(10mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，冰浴冷却下用4mol/L的盐酸调节pH至2，分液，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，取水层，加入二氯甲烷(50mL)，冰浴冷却下滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，分液，水层用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得(2S)-2-[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基磷酰氨基丙酸硫代异丙酯(化合物1)(300mg，产率11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.33(d，1H)，7.98(s，1H)，7.32(t，1H)，7.23(t，1H)，7.14(m，，2H)，7.00(d，1H)，5.82(d，2H)，4.41(ddd，1H)，4.22-3.90(m，5H)，3.73-3.36(m，3H)，1.32-1.17(m，12H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ 23.21，22.00。
LC-MS M/Z(ESI)：493.3[M+1]。
化合物1的拆分
分离分析方法：仪器，Thar analytical SFC；柱，ChiralPak AS-H，250×4.6mm；流动相，A为CO2以及B为Methanol(0.05％DEA)；梯度，B 40％；流量，2.4mL/min；背压，100bar；柱温，35℃；波长，220nm。
制备分离方法：仪器，MG II preparanve SFC；柱，ChiralPak AS-H，250×30mmI.D.；流动相，A为CO2以及B为Methanol；梯度，B 40％；流量，40mL/min；背压，100bar；柱温38℃；波长，220nm；周期，5.5min。
样品制备：(2S)-2-[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基磷酰氨基丙酸硫代异丙酯(化合物1)(300mg)溶解于甲醇中，制得样品浓度10mg/mL的溶液，进样3mL/每针，分离后得到两个光学异构体化合物1-1(保留时间：2.21min，106mg，白色固体，ee％＝100％)，化合物1-2(保留时间：3.82min，109mg，白色固体，ee％＝100％)。
化合物1-1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.32(t，2H)，7.21-7.11(m，3H)，6.04(s，2H)，4.47(dd，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，4.06-3.96(m，2H)，3.69(dd，1H)，3.54-3.39(m，2H)，1.28-1.17(m，12H)。
31pNMR(162MHz，CDCl3)δ 23.15。
LC-MS M/Z(ESI)：493.1[M+1]。
化合物1-2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.97(s，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.13-7.05(m，1H)，7.03-6.95(m，2H)，5.90(s，2H)，4.34(dd，1H)，4.16-4.03(m，2H)，3.99-3.89(m，2H)，3.84(t，1H)，3.76-3.52(m，2H)，1.33-1.20(m，12H)。
31p NMR(162MHz，CDCl3)δ 22.12。
LC-MS M/Z(ESI)：493.1[M+1]。
实施例2
(2S)-2-[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基磷酰氨基丙酸硫代乙酯(化合物2)
S-ethyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanethioate
第一步：(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸硫代乙酯(2B)
S-ethyl(S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanethioate
将N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸(2A)(50，264mmol)溶解在四氢呋喃(400mL)中，加入N，N′-羰基二咪唑(CDI)(47g，291mmol)，室温搅拌1小时，加入乙硫醇(18g，291mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入水(100mL)，分液，水层用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～9∶1)得标题化合物(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸硫代乙酯(2B)，白色固体(46g，产率74.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.97(s，1H)，4.37(d，1H)，2.88(m，2H)，1.45(s，9H)，1.37(d，3H)，1.25(t，3H)。
第二步(2S)-2-氨基丙酸硫代乙酯三氟乙酸盐(2C)
S-isopropyl(2S)-2-aminopropanethioate triflouroacetate
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸硫代乙酯(1B)(23g，98.57mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(20mL)，室温搅拌反应2小时，减压浓缩至干得粗品(2S)-2-氨基丙酸硫代乙酯(2C)(25g)直接用于下一步。
第三步(2S)-2-[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基磷酰氨基丙酸硫代乙酯(化合物2)
S-ethyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanethioate
将(2S)-2-氨基丙酸硫代乙酯(2C)(25g，98.57mmol)溶解在干燥二氯甲烷(150mL)中，氮气保护下，干冰-乙醇冷却至-50℃，滴加三乙胺(36.6g，361.6mmol)，加入[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基磷酰氯(1F)(23g，60.24mmol)，自然升温至室温反应1小时。反应完成后，加入水(50mL)，分液，水层用二氯甲烷萃取(100mL)，合并有机层，用10％的磷酸二氢钠水溶液(50ml×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱柱层析纯化(二氯甲烷，甲醇/二氯甲烷＝1％，甲醇/二氯甲烷＝2.5％)得标题化合物(2S)-2-[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基磷酰氨基丙酸硫代乙酯(化合物2)(8g，产率27.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.33(d，1H)，7.97(d，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.24-7.06(m，3H)，7.00(d，1H)，6.15(d，2H)，4.50-4.29(m，1H)，4.22-4.05(m，2H)，4.05-3.89(m，2H)，3.75-3.61(m，1H)，2.84(m，1H)，2.80-2.64(m，1H)，1.29-1.13(m，9H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ 23.38，22.22。
LC-MS M/Z(ESI)：479.3[M+1]。
化合物2的拆分
分离分析方法：仪器：Thar analytical SFC，柱：ChiralPak AS-H，250×4.6mm，流动相：A为CO2以及B为甲醇(0.05％DEA)，梯度：B 40％，流量：2.4mL/min，背压：100bar，柱温：35℃，波长：220nm，
制备分离方法：仪器：Thar 200prepararive SFC，柱：ChiralPak AS-10u，300×50mmI.D.，流动相：A为CO2以及B为乙醇，梯度：B 45％，流量：200mL/min，背压：100bar，柱温：38℃，波长：220nm，周期：～15min，
样品制备：化合物2溶解于乙醇中，制得样品浓度60mg/ml的溶液，进样：16ml每针，分离后得到两个光学异构体化合物2-1(保留时间：2.32min，2.38g，白色固体，ee％＝100％)，化合物2-2(保留时间：3.98min，2.24g，白色固体，ee％＝100％)。
化合物2-1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(s，1H)，7.97(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.19-7.13(m，3H)，6.08(s，2H)，4.46(dd，1H)，4.21-3.95(m，5H)，3.74-3.60(m，2H)，2.84-2.65(m，2H)，1.25(d，3H)，1.20(d，3H)，1.16(t，3H)。
31p NMR(162MHz，CDCl3)δ 23.37。
LC-MS M/Z(ESI)：479.0[M+1]。
化合物2-2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.97(s，1H)，7.20(m，2H)，7.09(m，1H)，7.03-6.96(m，2H)，6.10(s，2H)，4.37-4.23(m，2H)，4.11(m，2H)，4.01-3.87(m，2H)，3.66(dd，1H)，2.84(m，2H)，1.31-1.19(m，9H)。
31p NMR(162MHz，CDCl3)δ 22.20。
LC-MS M/Z(ESI)：479.0[M+1]。
实施例3化合物1-1的富马酸盐
将化合物1-1(2g，4.06mmol)溶解在乙酸乙酯(26mL)中，加入富马酸(0.471g，4.06mmol)及无水甲醇(4mL)，加热至50℃搅拌至溶液完全澄清后，再降温至室温搅拌析晶3小时，过滤，滤饼依次用乙酸乙酯(20mL)洗涤和二氯甲烷(20mL)洗涤，收集滤饼减压干燥得化合物1-1的富马酸盐(1.9g，产率84.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 13.11(s，2H)，8.13(d，2H)，7.34(t，2H)，7.19-7.11(m，5H)，6.63(s，2H)，5.77(dd，1H)，4.26(ddd，2H)，4.16-3.76(m，4H)，3.36(m 1H)，1.26-1.14(m，6H)，1.07(dd，6H)。
31p NMR(162MHz，DMSO)δ 24.25。
LC-MS M/Z(ESI)：493.1[M+1]。
实施例4化合物1-2的富马酸盐
将化合物1-2(2g，4.06mmol)溶解在乙酸乙酯(18mL)中，加入富马酸(0.471g，4.06mmol)及无水甲醇(2mL)，加热至50℃搅拌至溶液完全澄清后，再降温至室温搅拌析晶3小时，过滤，滤饼依次用乙酸乙酯(20mL)和二氯甲烷(20mL)洗涤，收集滤饼减压干燥得化合物1-2的富马酸盐(1.5g，产率66.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 13.11(s，2H)，8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，7.29(t，2H)，7.21(s，2H)，7.14(t，1H)，7.05(d，2H)，6.64(s，2H)，5.94(t，1H)，4.28(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.99-3.83(m，3H)，3.76(dd，1H)，3.37(m，1H)，1.20(dd，6H)，1.12(d，3H)，1.08(d，3H)。
31p NMR(162MHz，DMSO)δ 23.84。
LC-MS M/Z(ESI)：493.1[M+1]。
实施例5
2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-2-甲基丙酸硫代异丙酯(化合物5)
S-isopropyl 2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]ammo]-2-methyl-propanethioate
第一步：2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(5B)
ethyl 2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-y1)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]ammo]-2-methyl-propanoate
2-氨基-2-甲基丙酸乙酯(18g，0.138mol)溶于的二氯甲烷(200mL)中，在氮气保护下加入二异丙胺(11.49g，0.114mol)，并再冰浴下加入9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)磷酰基]甲氧基]丙基]嘌呤-6-氨(16g，41.99mmol)，加完室温反应2个小时，将反应液用20mL水洗涤，再用饱和硫酸二氢钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷；甲醇(v/v)＝50∶1)得到标题化合物2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(5B)，红色固体(5g，产率25.0％)。
LCMS m/z＝477.1[M+1]。
第二步：2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-2-甲基丙酸硫代异丙酯(化合物5)
S-isopropyl 2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]ammo]-2-methyl-propanethioate
将三甲基铝(2mol/L)(25.2mL，50mmol，2mol/L)溶于的二氯甲烷(50mL)中，在冰浴氮气保护下，加入二异丙硫醇(3.8g，50mmol)，冰浴下搅拌30分钟，加入2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(5B)(3g，6.3mmol)，室温反应4天，向反应液中加入氯化铵饱和溶液(50mL)，过滤，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-2-甲基丙酸硫代异丙酯(化合物5)，红色固体3.1g，产率100％)。
LCMS m/z＝507.0[M+1]。
化合物5的拆分
分离分析方法：仪器：Agilent analytical SFC，柱：ChiralCel OD-3，150×4.6mm，流动相：A为CO2以及B为乙醇(0.05％DEA)，梯度：B 5-40％，流量：2.4mL/min，背压：100bar，柱温：35℃，波长：220nm，
制备分离方法：仪器：Thar 200prepararive SFC，柱：ChiralCel OD-10u，300×50mmI.D，流动相：A为C02以及B为乙醇，梯度：B 25％，流量：200mL/min，背压100bar，柱温：38℃，波长：220nm，周期：～5min，
样品制备：化合物5溶解于乙醇和二氯甲烷中，制得样品浓度40mg/ml的溶液，进样：3ml每针，分离后得到两个光学异构体化合物5-1(保留时间：3.38min，0.88g，白色固体，ee％＝100％)，化合物5-2(保留时间：3.77min，1.36g，白色固体，ee％＝100％)。
化合物5-1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.95(s，1H)，7.24-7.22(m，2H)，7.13-7.08(m，1H)，7.01-6.98(m，2H)，5.69(s，2H)，4.36(dd，1H)，4.19-4.13(m，1H)，4.04-3.85(m，3H)，3.73-3.52(m，2H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)，1.31(d，3H)，1.29(d，3H)，1.26(d，3H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ 22.56。
LCMS m/z＝507.0[M+1]；
化合物5-2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.98(s，1H)，7.33-7.31(m，2H)，7.19-7.13(m，3H)，5.74(s，2H)，4.41(dd，1H)，4.19-4.14(m，1H)，4.07-3.85(m，2H)，3.82-3.65(m，2H)，3.57-3.46(m，1H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.28(d，3H)，1.26(d，3H)，1.22(d，3H)。
31p NMR(162MHz，CDCl3)δ 22.36。
LCMS m/z＝507.0[M+1]。
实施例6
2-[[[(1R)-2-(6-氨基-7H-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-2-甲基丙酸硫代乙酯(化合物6)
S-ethyl 2-[[[(1R)-2-(6-amino-7H-purin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]-2-methyl-propanethioate
将三甲基铝(67ml，134.4mmol，2mol/L)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃加入乙硫醇(8.33g，10mmol)，反应15分钟，加入2-[[[(1R)-2-(6-氨基-7H-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(5B)(8.0g，16.8mmol)，室温反应过夜。于0℃加入饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液用二氯甲烷(100mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物2-[[[(1R)-2-(6-氨基-7H-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-2-甲基丙酸硫代乙酯(化合物6)，黄色油状物(4.47g，产率54.4％)。
LCMS m/z＝493.1[M+1]。
化合物6的拆分
分离分析方法：仪器：Thar analytical SFC，柱：ChiralCel OD-H，250×4.6mm，5um，流动相：A为CO2以及B为异丙醇(0.05％DEA)，梯度：B 5～40％，流量：2.4mL/min，背压：100bar，柱温：35℃，波长：220nm，
制备分离方法：仪器：MGII preparative SFC-l，柱：ChiralCel OD-5u，250×30mmI.D.流动相：A为CO2以及B为异丙醇，梯度：30％，流量：60mL/min，背压：100bar，柱温：38℃，波长：220nm，周期：～4min，
样品制备：化合物6溶解于甲醇中，进样：2.1ml每针，分离后得到两个光学异构体化合物6-1(保留时间：1.93min，1.45g，白色固体，ee％＝100％)，化合物6-2(保留时间：2.87min，3.04g，白色固体，ee％＝100％)。
化合物6-1：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.33(s，1H)，7.97(s，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.12-7.11(m，1H)，7.00-6.98(m，2H)，5.83(s，2H)，4.36(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.97-3.92(m，2H)，3.85(d，1H)，3.70-3.65(m，1H)，2.80(q，2H)，1.54(s，3H)，1.50(s，3H)，1.27-1.22(m，6H)。
31p NMR(162MHz，CDCl3)δ 22.63。
LCMS m/z＝493.0[M+1]；
化合物6-2：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.33(s，1H)，7.96(s，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.21-7.09(m，3H)，6.09(s，2H)，4.41(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.04-3.89(m，2H)，3.74-3.63(m，2H)，2.80-2.77(m，2H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.23-1.18(m，6H)。
31p NMR(162MHz，CDCl3)δ 22.46。
LCMS m/z＝493.0[M+1]。
实施例7
1-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-环丙基甲酸硫代异丙酯(化合物7)
S-isopropyl 1-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]-cyclopropanecarbothioate
第一步：1-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-环丙基甲酸乙酯(7B)
ethyl 1-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]ammo]-cyclopropanecarboxylate
将1-氨基环丙基甲酸乙酯(5.0g，43.9mmol)溶于200mL的二氯甲烷中，在氮气保护下加入二异丙胺(3.5g，35.56mmol)，并再冰浴下加入1F(5.0g，13.1mmol)，升温到室温反应2个小时，将反应液用20mL水淬灭，分液，有机相用饱和硫酸二氢钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(DCM：甲醇(v/v)＝50∶1)得到标题化合物7B，红色固体(2g，产率32.25％)。
LCMS m/z＝475.1[M+1]。
第二步：1-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-环丙基甲酸硫代异丙酯(化合物7)
S-isopropyl 1-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]ammo]-cyclopropanecarbothioate
将三甲基铝(2mol/L)(33.7ml，67.5mmol)溶于50mL的二氯甲烷中，在冰浴氮气保护下加入二异丙硫醇(5.13g，67.5mmol)，并再冰浴下搅拌30分钟，再加入7B(4.0g，8.4mmol)，升温到室温反应4天，加入50mL的饱和氯化氨饱和溶液淬灭反应，分液，水相并用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7，红色固体4.2g，产率100％)。
化合物7的拆分
制备分离方法：仪器：waters SFC，柱：Chiralpak AS-3(4.6×100mm)，流动相：A为甲醇以及B为CO2，梯度：B 10-40％，流量：2mL/min，背压：2000psi，柱温：35℃，波长：260nm；周期：～6min；
样品制备：化合物7溶解于甲醇中，进样：2ml每针，分离后得到两个光学异构体化合物7-1(保留时间：1.62min，30mg，白色固体，ee％＝100％)，化合物7-2(保留时间：2.52min，60mg，白色固体，ee％＝100％)。
化合物7-1：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.96(s，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.18-7.13(m，3H)，5.94(s，2H)，4.44(dd，1H)，4.19(dd，1H)，4.13-3.94(m，3H)，3.84-3.78(m，1H)，3.46-3.39(m，1H)，1.56-1.47(m，1H)，1.40-1.35(m，1H)，1.26(d，3H)，1.23-1.20(m，6H)，1.14-1.06(m，1H)，1.03-0.94(m，1H)。
31p NMR(162MHz，CDCl3)δ 23.42。
LCMS m/z＝505.0[M+1]；
化合物7-2：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.92(s，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.15-7.12(m，1H)，7.01-6.99(m，2H)，5.70(s，2H)，4.41(dd，1H)，4.27-4.08(m，3H)，4.05-3.96(m，1H)，3.77(dd，1H)，3.53-3.46(m，1H)，1.55-1.44(m，2H)，1.30-1.22(m，9H)，1.17-1.08(m，2H)。
31p NMR(162MHz，CDCl3)δ 22.53。
LCMS m/z＝505.0[M+1]。
测试例
测试例1、抗乙型肝炎病毒活性筛选
用HepG2.2.15细胞测定化合物的抗乙肝病毒活性。使用的材料与仪器如下：HepG2.2.15细胞，RPMI 1640培养液，胎牛血清，96孔板，DMSO，QIAamp 96 DNA Blood Kit，Cell-titer blue，酶标仪，Applied Biosystems 7900 real-time PCR system。
用DMSO将各化合物溶解至20mM，-20℃贮存，将各化合物的20mM贮存液用DMSO 3倍梯度稀释，共9个浓度。再用含2.0％FBS的RPMI 1640培养液稀释200倍。化合物的最高测试终浓度为100M。实验步骤参照QIAamp 96 DNA Blood Kit(QIAGEN 51161)说明书，qPCR法测定化合物抗乙肝病毒活性并计算EC50(半数有效抑制浓度)。分析数据和计算抑制百分比：应用如下公式计算抑制百分比：抑制率(％)＝(DMSO对照组的HBV总量-受试样品组的HBV总量)/DMSO对照组的HBV总量×100。最后使用GraphPad Prism软件计算化合物的EC50值。
Cell-titer blue法测定化合物的细胞毒性并计算CC50(致50％细胞毒性浓度)。分析数据和计算相对细胞活力：应用如下公式计算细胞活性百分比：细胞生存率(％)＝(受试样品的荧光数值-背景荧光数值)/(DMSO对照组的荧光数值-背景荧光数值)×100。最后使用GraphPad Prism软件计算化合物的CC50值。结果如下表所示：
表1：各化合物EC50值及CC50值
| 序号 | 化合物编号 | EC50(nM) | CC50(μM) |
| 1 | 1-1 | 1.96 | ＞100 |
| 2 | 1-2 | 1.42 | ＞100 |
| 3 | 2-1 | 2.46 | ＞100 |
| 4 | 2-2 | 3.12 | ＞100 |
| 5 | 5-1 | 1.90 | ＞100 |
| 6 | 5-2 | 5.78 | ＞100 |
| 7 | GS-7340 | 2.54 | ＞100 |
结论：测试化合物均表现出良好的抗乙肝病毒活性，与对照相比具有相当的抗乙肝病毒活性，且在测试的浓度范围内没有细胞毒性。
测试例2大鼠组织分布
雄性SD大鼠(购自维通利华，许可证号为SCXK(京)2012-0001)，体重200-220g。实验前一天动物禁食不禁水。实验当天，36只大鼠分别灌胃给予3个受试化合物，，剂量为15mg/kg(按原药PMPA计)。分别于给药后0.5h，2h，6h和24h收集血液及组织样品。眼眶取血(肝素抗凝)，3000g，4℃离心10min，收集血浆。同时收集肝脏及肾脏，称总重，之后各组织各取50mg，存于-80℃。
配制测试化合物的标准品溶液，加入至空白血浆，肝脏和肾脏匀浆液中。标曲浓度分别为10000ng/ml，5000ng/ml，2500ng/ml，1000ng/ml，250ng/ml，50ng/ml，25ng/ml，10ng/ml，5ng/ml，2ng/ml。取30μl各浓度溶液，加入含内标的乙腈200μl，2500rpm震荡2min，之后13000rpm，4℃离心10min，取上清，绘制测试化合物在空白血浆，肝脏和肾脏匀浆液中的标准曲线。
取血浆样品30μl，加入含内标的乙腈200μl，2500rpm震荡2min，之后13000rpm，4℃离心10min，取上清，HPLC-MS/MS检测受试化合物组样品中PMPA和测试化合物浓度(ng/ml)，组织样品按每50mg加入0.5ml生理盐水，匀浆。匀浆后，取30μl匀浆液，加入含内标的乙腈200μl，2500rpm震荡2min，之后13000rpm，4℃离心10min，取上清，HPLC-MS/MS检测受试化合物组样品中PMPA浓度(ng/ml，ng/g)。试验结果如表2，表3。
表2：大鼠组织分布结果
表3：大鼠组织分布峰值结果
结论：本发明化合物与对照相比，PMPA具有更高的肝脏暴露量，肝脏与肾脏浓度比更高，提示肝靶向性更好，肾脏代谢浓度相对较低，可减少肾毒性。
测试3全血稳定性
本实验利用的ICR小鼠、SD大鼠、Beagle犬、食蟹猴及健康人的全血均为实验前新鲜采集(雌雄各半)。受试化合物将与各种属全血进行共孵育，孵育体系为400μL，孵育终浓度为1μM。在不同的时间点(0、5、15、30、60min)，取出40μL孵育全血样品，加入到200μL含有内标的乙腈中。蛋白沉淀后，离心取上清，上清液中的受试化合物由LC-MS/MS方法分析，样品平行2份。
分析物/内标峰面积之比(Aanalyte/AIS)将由仪器得出，剩余百分比(％Control)由非零时间点样品与零时刻样品中Aanalyte/AIS之比计算出。将Ln(％Control)对孵育时间作图并进行线性拟合。结果如表4所示。
表4：全血代谢稳定性
结论：在人全血中，本发明化合物1-1，1-2的Average T1/2值是对照化合物的30余倍，其稳定性明显优于对照化合物，故PMPA在人血浆中的暴露量更低，明显降低了本发明化合物因在血浆中代谢生成PMPA而产生的毒副作用。
Claims (9)
1.一种通式(II)所示的化合物、其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中
B为
R2选自C1-6烷基；
R3为C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中该化合物选自通式(III)所示的化合物，其中：
R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该化合物为：
4.一种通式(IV)所示的化合物、其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：
B为
A选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选进一步被1至3个选自H、F、Cl、Br、I、CN、甲氧基、甲基、三氟甲基或乙氧基羰基的取代基所取代；
R1和R2各自独立的选自甲基或乙基，或者R1、R2与其所连接的碳原子一起形成环丙基；
R3选自甲基、乙基、异丙基、一氟甲基或者二氟甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该化合物为：
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述的盐为富马酸盐。
7.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1～6中任一项所述的化合物及其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
8.权利要求1～6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
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2015
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