CN106928080B - 稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用 - Google Patents

稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种稠合环γ‑氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I)所示的稠合环γ‑氨基酸衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物以及本发明的化合物或组合物在镇痛领域的用途，其中，通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示的稠合环γ-氨基酸衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在镇痛领域的用途。
背景技术
电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(199 7)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。
然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health SystPharm.2007；64(14):1475-1482)。
鉴于加巴喷丁和普瑞巴林的局限性，需要开发新的具有更好药效的化合物。
WO2002085839描述了可治疗癫痫、神经变性障碍、疼痛等疾病的二环氨基酸类似物及其衍生物、前药以及可药用盐和溶剂合物，其通式化合物如下：
Figure BDA0001196873550000011
Figure BDA0001196873550000021
其中R1、R2各自独立地选自氢、C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基、苯基或苯甲基，且式(XVII)中，R1、R2同时为氢，该文献的化合物与本发明的化合物结构差异较大，不认为此文献中具体描述是本发明的一部分。
WO2004031124说明书中记载了其发明发合物作为中间体可制得的下式氨基酸衍生物，其通式化合物如下：
Figure BDA0001196873550000022
其中n选自0、1或2，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a各自独立地选自氢、C1-6直链或支链烷基，或者R1和R2、或R2和R3结合形成任选被1或2个C1-6烷基取代的C3-7环烷基，该文献的化合物与本发明的化合物结构差异较大，不认为此文献中具体描述是本发明的一部分。
WO2009041453描述了可治疗疼痛的稠合环γ-氨基酸衍生物或其药用盐，其通式化合物如下：
Figure BDA0001196873550000023
其中R1、R2、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或者R2和R2'与它们结合的碳原子一起形成C3-7环烷基，R3为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基卤基团、羟基C1-6烷基、硫烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基硫烷基C1-6烷基、C2-7酰基硫代C1-6烷基、C2-7酰氧基C1-6烷基或C3-7环烷基，不认为此文献中具体描述是本发明的一部分。
WO2010079668描述了可治疗疼痛的稠合环γ-氨基酸衍生物或其药用盐，其通式化合物如下：
Figure BDA0001196873550000031
其中R1、R5各自独立地选自氢或C1-6烷基，R2、R3、R4和R4'各自独立地选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R4和R4'相结合形成C3-6环烷基，R6选自氢、C1-6烷基或氨基保护基，R7选自氢、C1-6烷基或羧基保护基，R8和R8'相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧基或C1-6硫烷基，或者R8和R8'与它们结合的碳原子一起形成C3-6环烷基，该文献的化合物与本发明的化合物结构差异较大，不认为此文献中具体描述是本发明的一部分。
WO2010084798A1描述了可治疗疼痛的稠合环γ-氨基酸衍生物或其药用盐，其通式化合物如下：
Figure BDA0001196873550000032
其中R1选自氢或C1-6烷基，R2选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，R3选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，R41选自氢或C1-6烷基，m和n独立选自0、1或2。该文献的化合物与本发明的化合物结构有差异，不认为此文献中具体描述是本发明的一部分。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种结构新颖、药效好的稠合环γ-氨基酸衍生物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，
本发明的另一目的在于提供一种包括所述的稠合环γ-氨基酸衍生物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供所述稠合环γ-氨基酸衍生物或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药以及所述的药物组合物在镇痛领域的用途。
本发明提供了一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：
Figure BDA0001196873550000041
其中：
R2与R2’、R2与R3、R3与R3’、R3与R4、R4与R4’、R2与R4或R1与R5中任其一组直接连接并与其连接的碳原子一起形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或C1-6烷基的取代基所取代；R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’和R5中未参与形成所述碳环的取代基各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
条件是当R2与R3或者R3与R4任其一组形成1个3碳环时，所述碳环被1至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基的取代基所取代；
R6选自H、C1-6烷基或氨基保护基；
R7选自H、C1-6烷基或羧基保护基；
R8和R8’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代。
本发明的一种优选方案，提供了一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：
R2与R2’、R2与R3、R3与R3’、R3与R4、R4与R4’、R2与R4或R1与R5中任其一组直接连接并与其连接的碳原子一起形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或C1-6烷基的取代基所取代，所述的碳环优选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基或丁基取代基所取代，剩余的取代基各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，优选H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
条件是当R2与R3或者R3与R4任其一组与其连接的碳原子一起形成1个3碳环时，所述碳环被1至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基的取代基所取代，优选进一步被1至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基的取代基所取代；
R6选自H、C1-6烷基或氨基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的氨基保护基优选C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基酰基、C6-10芳基酰基、C3-15环烷基氧基羰基、C6-10芳基亚甲基、C3-10杂芳基亚甲基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基，所述的烷氧基羰基、烷基酰基、芳基酰基、环烷基氧基羰基、芳基亚甲基或杂芳基亚甲基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至15元碳环基所取代，更优选甲酰基、乙酰基、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基羰基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基；
R7选自H、C1-6烷基或羧基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的羧基保护基优选C1-6烷基、苄基、C1-6烷基-(＝O)O-C1-6烷基-、C1-6烷基-O(＝O)-C1-6烷基-、(C1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基或3-2-苯并[C]呋喃酮亚基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基；
R8和R8’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，优选H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代。
本发明的一种优选方案，提供了一种通式(Ia)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：
Figure BDA0001196873550000061
R2’、R3、R3’和R4’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代。其余取代基的定义与通式(I)中相同。
本发明的一种优选方案，通式(Ia)所示的化合物中：
R1、R2’、R3、R3’、R4’和R5各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，优选H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
R6选自H、C1-6烷基或氨基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的氨基保护基优选C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基酰基、C6-10芳基酰基、C3-15环烷基氧基羰基、C6-10芳基亚甲基、C3-10杂芳基亚甲基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基，所述的烷氧基羰基、烷基酰基、芳基酰基、环烷基氧基羰基、芳基亚甲基或杂芳基亚甲基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至15元碳环基所取代，更优选甲酰基、乙酰基、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基羰基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基；
R7选自H、C1-6烷基或羧基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的羧基保护基优选C1-6烷基、苄基、C1-6烷基-(＝O)O-C1-6烷基-、C1-6烷基-O(＝O)-C1-6烷基-、(C1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基或3-2-苯并[C]呋喃酮亚基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基；
R8和R8’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，优选H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，更优选H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代。
本发明的一种优选方案，提供了一种通式(Ib)、(Ic)或(Id)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：
Figure BDA0001196873550000071
其中，R9和R9’各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基；n选自1、2、或3。其余取代基的定义与通式(I)中相同。
本发明的一种优选方案，通式(Ib)、(Ic)或(Id)所示的化合物中：
R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’和R5各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，优选H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
R6选自H、C1-6烷基或氨基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的氨基保护基优选C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基酰基、C6-10芳基酰基、C3-15环烷基氧基羰基、C6-10芳基亚甲基、C3-10杂芳基亚甲基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基，所述的烷氧基羰基、烷基酰基、芳基酰基、环烷基氧基羰基、芳基亚甲基或杂芳基亚甲基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至15元碳环基所取代，更优选甲酰基、乙酰基、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基羰基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基；
R7选自H、C1-6烷基或羧基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的羧基保护基优选C1-6烷基、苄基、C1-6烷基-(＝O)O-C1-6烷基-、C1-6烷基-O(＝O)-C1-6烷基-、(C1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基或3-2-苯并[C]呋喃酮亚基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基；
R8和R8’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，优选H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，更优选H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
R9和R9’各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丁氧基；
n选自1、2、或3。
本发明的一种优选方案，提供了一种通式(Ie)或(If)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：
Figure BDA0001196873550000091
R10和R10’各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基；p选自0、1、2、或3；条件是当p选自0时，R10和R10’不同时为H。其余取代基的定义与通式(I)中相同。
本发明的一种优选方案，通式(Ie)或(If)所示的化合物中：
R1、R2、R2’、R3’、R4、R4’和R5各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，优选H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
R6选自H、C1-6烷基或氨基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的氨基保护基优选C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基酰基、C6-10芳基酰基、C3-15环烷基氧基羰基、C6-10芳基亚甲基、C3-10杂芳基亚甲基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基，所述的烷氧基羰基、烷基酰基、芳基酰基、环烷基氧基羰基、芳基亚甲基或杂芳基亚甲基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至15元碳环基所取代，更优选甲酰基、乙酰基、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基羰基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基；
R7选自H、C1-6烷基或羧基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的羧基保护基优选C1-6烷基、苄基、C1-6烷基-(＝O)O-C1-6烷基-、C1-6烷基-O(＝O)-C1-6烷基-、(C1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基或3-2-苯并[C]呋喃酮亚基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基；
R8和R8’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，优选H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，更优选H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
R10和R10’各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丁氧基；
p选自0、1、2、或3；
条件是当p选自0时，R10和R10’不同时为H。
本发明的一种优选方案，通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：
R1与R5直接连接与其连接的碳原子一起形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或C1-6烷基的取代基所取代，
R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代。
本发明的一种优选方案，通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：
R1与R5直接连接并与其连接的碳原子一起形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或C1-6烷基的取代基所取代，优选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基的取代基所取代，
R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，优选H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
R6选自H、C1-6烷基或氨基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的氨基保护基优选C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基酰基、C6-10芳基酰基、C3-15环烷基氧基羰基、C6-10芳基亚甲基、C3-10杂芳基亚甲基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基，所述的烷氧基羰基、烷基酰基、芳基酰基、环烷基氧基羰基、芳基亚甲基或杂芳基亚甲基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至15元碳环基所取代，更优选甲酰基、乙酰基、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基羰基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基；
R7选自H、C1-6烷基或羧基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的羧基保护基优选C1-6烷基、苄基、C1-6烷基-(＝O)O-C1-6烷基-、C1-6烷基-O(＝O)-C1-6烷基-、(C1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基或3-2-苯并[C]呋喃酮亚基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基；
R8和R8’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，优选H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，更优选H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代。
本发明的优选方案，本发明的化合物选自，但不限于：
Figure BDA0001196873550000121
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括通式通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或者(If)所述的化合物或其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了所述通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或者(If)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或者所述的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。具体地，本发明还提供了所述的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或者(If)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，或者所述的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防选自以下一种或多种疾病的药物中的用途：治疗疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛、纤维肌痛、癫痫、广泛性焦虑症或者不宁腿综合征。
除非有相反的陈述，在本发明中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。
“烷硫基”是指-S-烷基。非限制性实施例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基、环丙硫基和环丁硫基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的硫烷基，其定义与本定义一致。
“氰基”是指
Figure BDA0001196873550000131
“烯基”是指含有1至3个碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。
“炔基”是指含有1至3个碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。
“碳环基”是指饱和或者不饱和的非芳香环，非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元稠合环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环丁烯、环戊烯、环己烯、
Figure BDA0001196873550000141
所述的碳环基可以任选进一步被0至8个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代。本文中出现的碳环基，其定义与本定义一致。
“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“氨基保护基”是指用于氨基保护的基团，该基团适用于保护氨基，使氨基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。非限制性实施例包括但不限于甲酰基、乙酰基、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基羰基、苄基、苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰基。
“羧基保护基”是指用于羧基保护的基团，该基团适用于保护羧基，使羧基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。非限制性实施例包括但不限于指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
IC50(被测量的抑制剂的半抑制浓度)：通过测试受试化合物50％抑制gabapentin与钙离子通道结合所需的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20-30℃；
tBu，叔丁基；
Boc，叔丁基氧基羰基。
实施例1：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclo propan]-6-yl)acetic acid
Figure BDA0001196873550000171
第一步：(±)-2-((1S,5R)-双环[3.2.0]庚-2-烯-6-叉)乙酸乙酯(1B)
(±)-ethyl 2-((1S,5R)-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-ylidene)acetate
向反应瓶中加入氢化钠(60％，2.2g，55.5mmol)和四氢呋喃(40mL)，降温至0℃，滴加三乙基磷酰乙酸酯(12.4g，55.5mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴完，保温反应1小时，滴加双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(1A)(5g，46.2mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴完，升至室温反应2小时。向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200:1-120:1)得到无色油状物(±)-2-((1S,5R)-双环[3.2.0]庚-2-烯-6-叉)乙酸乙酯(1B)(6.2g，产率：75％)。
第二步：(±)-2-((1S,5R,6S)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)乙酸乙酯(1C)
(±)-ethyl 2-((1S,5R,6S)-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)acetate
向反应瓶中加入(±)-2-((1S,5R)-双环[3.2.0]庚-2-烯-6-叉)乙酸乙酯(1B)(5.5g，30.9mmol)，硝基甲烷(80mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.7g，30.9mmol)，升温至70℃反应4小时。向反应液中加入乙酸乙酯(80mL)和1M盐酸水溶液(80mL)，搅拌分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200:1-120:1)得到无色油状物(±)-2-((1S,5R,6S)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)乙酸乙酯(1C)(5.6g，产率：76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.84-5.78(m,2H),4.79(q,2H),4.12(q,2H),3.31-3.23(m,1H),3.00(t,1H),2.70(d,2H),2.55(ddd,1H),2.44-2.26(m,2H),1.75(dd,1H),1.28(t,3H)。
第三步：(±)-(1S,3'S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1D)
(±)-(1S,3'S,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]hept[2]ene-6,3'-pyrrolidin]-5'-one
向反应瓶中依次加入(±)-2-((1S,5R,6S)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)乙酸乙酯(1C)(4.6g，19.2mmol)，还原铁粉(5.4g，96.7mmol)，氯化铵(2.1g，39.3mmol)，加入乙醇(50mL)和水(25mL)溶解，升温至回流反应5小时。将反应液冷至室温，加入饱和食盐水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(20mL×2)，分出水相，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色油状物，将黄色油状物加入另一反应瓶中，加入邻二甲苯(50mL)，加热至回流反应5小时。将反应液冷至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝200:1-100:1)得到灰色固体(±)-(1S,3'S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1D)(2.5g，产率：80％)。
MS m/z(ESI):164.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.94(s,1H),5.83-5.67(m,2H),3.36(d,2H),3.23-3.17(m,1H),2.85(t,1H),2.58-2.41(m,2H),2.37(d,1H),2.35-2.28(m,1H),2.13(d,1H),1.83(dd,1H)。
第四步：(±)-(1S,3'S,5R)-3-羟基螺[双环[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1E)
(±)-(1S,3'S,5R)-3-hydroxyspiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,3'-pyrrolidin]-5'-one
将醋酸汞(62.48g，196.1mmol)加入反应瓶中，加入四氢呋喃(250mL)和水(100mL)，冰浴冷却，加入(±)-(1S,3'S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1D)(16g，98.0mmol)，升至室温反应2小时，继续升至50℃反应3小时，将反应液降温至0℃，分批加入硼氢化钠(5.4g，147.0mmol)，加完保温反应1小时，以浓盐酸调节体系pH值至2，继续搅拌1小时。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，过滤，滤液搅拌分液，水相以氯化钠饱和后乙酸乙酯萃取(20mL×5)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)得到黄色糖浆状物(±)-(1S,3'S,5R)-3-羟基螺[双环[3.2.0]庚-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1E)(7.7g，产率：43％)。
MS m/z(ESI):182.1[M+1]。
第五步：(±)-(1S,3'S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-3,5'-二酮(1F)
(±)-(1S,3'S,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,3'-pyrrolidine]-3,5'-dione
向反应瓶中加入草酰氯(11g，86.7mmol)及二氯甲烷(120mL)，降温至-78℃，滴加二甲基亚砜(13g，166.4mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，滴完保温反应10分钟，滴加(±)-(1S,3'S,5R)-3-羟基螺[双环[3.2.0]庚-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1E)(7.7g，42.5mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)，滴完，保温反应15分钟，滴加三乙胺(26g，257.0mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，滴完，升至室温反应30分钟。冰浴冷却反应液，滴加1M盐酸水溶液(200mL)，搅拌分液，水相以二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝80:1-60:1)得到黄色油状物(±)-(1S,3'S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-3,5'-二酮(1F)(4.1g，产率：54％)。
MS m/z(ESI):180.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.06(s,1H),3.52(s,2H),3.13-2.98(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.58-2.27(m,5H),2.24-2.07(m,2H),1.77(dd,1H)。
第六步：(±)-(1R,3'S,5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1G)
(±)-(1R,3'S,5R)-3-methylenespiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,3'-pyrrolidin]-5'-one
向反应瓶中加入甲基三苯基溴化膦(4g，11.2mmol)和四氢呋喃(10mL)，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(1.25g，11.2mmol)，升至室温反应40分钟，冰浴冷却，滴加(±)-(1S,3'S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-3,5'-二酮(1F)(0.8g，4.5mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴完升至室温反应2小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水各(50mL)，搅拌分液,水层以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝150:1-100:1)得到白色固体(±)-(1R,3'S,5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1G)(0.35g，产率：40％)。
MS m/z(ESI):178.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.82(brs,1H),4.98(d,2H),3.38(s,2H),2.87-2.73(m,1H),2.60(t,1H),2.45-2.23(m,4H),2.22-2.11(m,1H),2.05(dd,2H),1.58(dd,1H)。
第七步：(±)-(1R,3'S,5R)-双螺[环丙烷基-3',1”-双环[3.2.0]庚-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1H)
(±)-(1R,3'S,5R)-bispiro[cyclopropan-3',1”-bicyclo[3.2.0]heptane-6,3'-pyrrolidin-5'-one
向反应瓶中加入(±)-(1R,3'S,5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1G)(1.0g，5.6mmol)和二氯甲烷(10mL)，降温至-20℃，依次滴加1M二乙基锌的甲苯溶液(28mL)，和二碘甲烷(15.1g，56.4mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，滴完，升至室温反应5小时。将反应液倾入冷的1M盐酸水溶液中(50mL)，搅拌分液，水相以二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-80:1)，浓缩后的产品用甲基叔丁基醚打浆(20mL×2)得到白色固体(±)-(1R,3'S,5R)-双螺[环丙烷基-3',1”-双环[3.2.0]庚-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1H)(0.5g，产率：50％)。
MS m/z(ESI):192.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.71(brs,1H),3.42(s,2H),2.96-2.75(m,1H),2.63(t,1H),2.35(d,1H),2.25-2.08(m,2H),2.08-1.89(m,2H),1.81(brs,1H),1.29(d,1H),1.06(d,1H),0.72-0.54(m,2H),0.48-0.43(m,2H)。
第八步：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)acetic acid
向反应瓶中加入(±)-(1R,3'S,5R)-双螺[环丙烷基-3',1”-双环[3.2.0]庚-6,3'-吡咯烷]-5'-酮(1H)(0.5g，2.6mmol)，氢氧化钾(1.8g，32.1mmol)，异丙醇(6mL)和水(0.6mL)，加热回流反应24小时。将反应液减压浓缩至干，加入水(20mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，水相用冰醋酸调节pH为6，过滤，得白色固体(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)(0.45g，产率：82％)。
MS m/z(ESI):210.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.15(q,2H),2.96-2.80(m,1H),2.71-2.56(m,3H),2.07-1.82(m,4H),1.49(d,1H),1.10(d,1H),0.98-0.84(m,1H),0.75-0.58(m,1H),0.57-0.41(m,2H)。
Figure BDA0001196873550000211
第一步：(±)-(1R,2S,3S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇(1B-1)
(±)-(1R,2S,3S,5R)-2-bromospiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol
向反应瓶中加入(±)-(1S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环](1A-1)(9.0g，59.14mmol)，丙酮(90mL)和水(45mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(12.63g，70.96mmol)，室温搅拌5小时，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-8:1)得到无色油状液体(±)-(1R,2S,3S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇(1B-1)(13.5g，收率：91.6％)。
MS m/z(ESI):272.0(M+23)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.50(s,1H),4.23(s,1H),4.03-3.77(m,5H),3.23(t,1H),3.04-2.89(m,1H),2.65(ddd,1H),2.56-2.33(m,2H),2.06(d,1H)。
第二步：(±)-(1R,2S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(1C-1)
(±)-(1R,2S,5R)-2-bromospiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-one
向反应瓶中加入(±)-(1R,2S,3S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮((1B-1)(13.4g，53.8mmol)和二氯甲烷(200mL)，0℃搅拌下加入戴斯-马丁氧化剂(34.2g，80.7mmol)，加完升至室温继续搅拌2小时，冰浴冷却，向反应液中加入10％(w％)的硫代硫酸钠水溶液(200mL)，搅拌至反应液澄清，分液，水相以二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到无色油状液体(±)-(1R,2S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(1C-1)(13.3g，收率：100％)。
MS m/z(ESI):270.0(M+23)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.02(s,1H),3.98-3.85(m,3H),3.85-3.76(m,1H),3.33-3.12(m,1H),2.96(q,1H),2.85(dd,1H),2.71-2.60(m,1H),2.56(dd,1H),2.00(dd,1H)。
第三步：(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(1D-1)
(±)-(1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-one
向反应瓶中加入(±)-(1R,2S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(1C-1)(13.5g，54.6mmol)和冰醋酸(270mL)，冷却至10℃，搅拌下缓慢分批加入锌粉(12.5g，191mmol)，加完升至室温搅拌40分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯(50mL×2)洗涤，减压浓缩，加入乙酸乙酯(400mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)及饱和氯化钠溶液(100mL×1)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到无色油状液体(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(1D-1)(6.8g，收率：74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.03-3.63(m,4H),3.29-3.08(m,1H),2.78-2.68(m,2H),2.55-2.48(m,1H),2.45(dd,1H),2.31(ddd,1H),2.20(dd,1H),2.12-1.95(m,1H)。
第四步：(±)-(1R,5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](1E-1)
(±)-(1R,5R)-3-methylenespiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolane]
反应瓶中加入三苯基膦溴甲烷(25.49g，71.35mmol)和四氢呋喃(150mL)，冷却至0℃，搅拌下缓慢分批加入叔丁醇钾(8g，71.35mmol)，加完升至室温继续搅拌1小时，再次冷却至0℃，滴加(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(1D-1)(6g，35.67mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)，滴毕升至室温搅拌2小时，冰水浴冷却下向反应液中加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，搅拌后分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-30:1)得到无色油状液体(±)-(1R,5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](1E-1)(5.3g，收率：89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.98(d,2H),4.00-3.66(m,4H),2.87(t,1H),2.65-2.22(m,5H),2.10(d,1H),1.89(dd,1H)。
第五步：(±)-(1'R,5'R)-双螺[环丙烷-1,3'-双环[3.2.0]庚烷-6',2”-[1,3]二氧杂环戊烷](1F-1)
(±)-(1'R,5'R)-dispiro[cyclopropane-1,3'-bicyclo[3.2.0]heptane-6',2”-[1,3]dioxolane]
反应瓶中加入二乙基锌(15mL，1M，15mmol)和二氯甲烷(15mL)，冰水浴下滴加二碘甲烷(4g，14.93mmol)，加毕0℃下搅拌10分钟，滴加(±)-(1R,5R)-3-亚甲基螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](1E-1)(1g，6.02mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，0℃下搅拌7小时。将反应液缓慢倒入冰水中，滴加饱和氯化铵溶液至体系pH约为7，加入乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝40:1)，得浅黄色油状液体(±)-(1'R,5'R)-双螺[环丙烷-1,3'-双环[3.2.0]庚烷-6',2”-[1,3]二氧杂环戊烷](1F-1)(0.77g，收率：70.64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96-3.73(m,4H),2.91-2.81(m,1H),2.60(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.46(ddd,J＝12.5,8.9,3.5Hz,1H),2.31(ddd,J＝13.3,6.4,0.9Hz,1H),1.96(dd,J＝12.6,6.7Hz,1H),1.88(dd,J＝13.3,9.3Hz,1H),1.44(d,J＝13.3Hz,1H),1.10(d,J＝12.6Hz,1H),0.75-0.65(m,1H),0.61-0.52(m,1H),0.45-0.35(m,2H)。
第六步：(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-酮(1G-1)
(±)-(1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-one
将(±)-(1'R,5'R)-双螺[环丙烷-1,3'-双环[3.2.0]庚烷-6',2”-[1,3]二氧杂环戊烷](1F-1)(16.8g，93.21mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和水(100mL)中，降温至0℃，滴加三氟乙酸(26mL)，加毕0℃反应10分钟，升温至室温反应5小时，冰水浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液以调节体系pH为7-8，搅拌5分钟，加入乙酸乙酯(200mL)，分液，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色油状液体(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-酮(1G-1)(12.2g，收率：96.14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66-3.55(m,1H),3.25(ddd,J＝18.2,9.3,4.2Hz,1H),3.03-2.92(m,1H),2.87-2.76(m,1H),2.27(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H),2.05(dd,J＝13.1,9.0Hz,1H),1.53(d,J＝13.1Hz,1H),1.29(d,J＝13.0Hz,1H),0.52-0.44(m,4H)。
第七步：(±)-2-((1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-亚基)乙酸叔丁酯(1H-1)
(±)-tert-butyl 2-((1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-ylidene)acetate
反应瓶中加入氢化钠(0.6g，25.04mol)和四氢呋喃(5mL)，冰水浴冷却下滴加二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(5.96g，25.04mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，加毕0℃反应1小时，滴加(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-酮(1G-1)(3.1g，22.76mmol)的四氢呋喃(16mL)溶液，0℃搅拌5分钟后升温至室温反应1小时。将反应液倒入水(100mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色油状液体(±)-2-((1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-亚基)乙酸叔丁酯(1H-1)(4.9g，收率：91.93％)。
第八步：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-基)乙酸叔丁酯(1I)
(±)-tert-butyl 2-((1R,5R,6S)-6-(nitromethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)acetate
将(±)-2-((1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-亚基)乙酸叔丁酯(1H-1)(16.7g，71.27mmol)溶于硝基甲烷(250mL)中，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(21.7g，142.53mmol)，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温后减压浓缩，加入乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)，搅拌5分钟，分液，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(600mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，得到淡黄色油状液体(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-基)乙酸叔丁酯(1I)(12g，收率：57.01％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.84(d,J＝11.5Hz,1H),4.73(d,J＝11.5Hz,1H),2.93-2.82(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.56(q,J＝17.2Hz,2H),2.21(ddd,J＝12.8,8.8,2.9Hz,1H),2.12-2.02(m,1H),1.97(dd,J＝13.0,6.7Hz,1H),1.85(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H),1.44(s,9H),1.30-1.20(m,1H),1.07(d,J＝13.0Hz,1H),0.75-0.60(m,2H),0.56-0.43(m,2H)。
将化合物(1I)(11.5g)通过手性制备柱拆分：仪器为Thar analytical SFC(SFC-A)；色谱柱为Chiralpak IC,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相为A for CO2and B for iso-propanol(0.05％D乙酸乙酯)；梯度为B 5-40％；流速为2.4mL/min；柱温度为35℃，得到(1I)的异构体1(5.26g，保留时间：2.8分钟)和(1I)的异构体2(4.66g，保留时间：3.14分钟)。
(1I)的异构体1、(1I)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000241
或者
Figure BDA0001196873550000242
第九步：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙基]-6-基)乙酸叔丁酯(1J)
(±)-tert-butyl-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)acetate
向反应瓶中依次加入(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(1I)的异构体1(5.15g，17.4mmol)，还原铁粉(4.88g，87.1mmol)，氯化铵(1.88g，34.8mmol)，乙醇(50mL)和水(25mL)，加热至回流反应3小时。将反应液冷却至室温，加入饱和氯化钠溶液(50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，过滤，滤渣用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤，分出滤液中的水相，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)得到白色泡沫状固体(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙基]-6-基)乙酸叔丁酯(1J)的异构体1(4.62g，产率：100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.26(q,2H),2.88(dd,1H),2.73(t,1H),2.59(q,2H),2.19-1.99(m,2H),1.95(dd,1H),1.79(dd,1H),1.48-1.36(m,9H),1.26(d,1H),1.04(d,1H),0.71-0.56(m,2H),0.53-0.42(m,2H)。
向反应瓶中依次加入(±)-2-((1S,5S,6R)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(1I)的异构体2(4.72g，16mmol)，还原铁粉(4.47g，80mmol)，氯化铵(1.73g，32mmol)，乙醇(46mL)和水(23mL)，加热至回流反应3小时。将反应液冷却至室温，加入饱和氯化钠溶液(50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，过滤，滤渣用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤，分出滤液中的水相，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到白色泡沫状固体(±)-2-((1S,5S,6R)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙基]-6-基)乙酸叔丁酯(1J)的异构体2(4.24g，产率：100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.14-3.00(m,2H),2.89-2.77(m,1H),2.63(t,1H),2.49(q,2H),2.03(dt,2H),1.94(dd,1H),1.78(dd,1H),1.45-1.39(m,9H),1.29(d,1H),1.04(d,1H),0.65-0.61(ddd,2H),0.51-0.43(m,2H)。
(1J)的异构体1、(1J)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000251
或者
Figure BDA0001196873550000252
第十步：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)acetic acid
向反应瓶中加入(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙基]-6-基)乙酸叔丁酯(1J)的异构体1(4.62g，17.4mmol)，三氟醋酸(40mL)和二氯甲烷(80mL)，室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(150mL)，滴加三乙胺至pH为7-8，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL×2)洗涤，得到(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)的异构体1(2.6g，产率：71.6％)。
MS m/z(ESI):210.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.22-3.08(m,2H),2.93-2.83(m,1H),2.74-2.53(m,3H),2.10-1.89(m,3H),1.85(dd,1H),1.49(d,1H),1.11(d,1H),0.93-0.83(m,1H),0.71-0.60(m,1H),0.54-0.41(m,2H)。
向反应瓶中加入(±)-2-((1S,5S,6R)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙基]-6-基)乙酸叔丁酯(1J)的异构体2(4.24g，16mmol)，三氟醋酸(35mL)和二氯甲烷(70mL)，室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(150mL)，滴加三乙胺至pH为7-8，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL×2)洗涤，得到(±)-2-((1S,5S,6R)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(化合物1)的异构体2(2.32g，产率：70％)。
MS m/z(ESI):210.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.03(q,2H),2.76(dd,1H),2.61-2.42(m,3H),1.96-1.77(m,3H),1.73(dd,1H),1.37(d,1H),0.98(d,1H),0.80-0.73(m,1H),0.57-0.50(m,1H),0.43-0.30(m,2H)。
(化合物1)的异构体1、(化合物1)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000261
或者
Figure BDA0001196873550000262
实施例2：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸(化合物2)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-yl)acetic acid
Figure BDA0001196873550000271
第一步：(±)-(1R,2S,3S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇(2B)
(±)-(1R,2S,3S,5R)-2-bromospiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol
向反应瓶中加入(±)-(1S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环](2A)(9.0g，59.14mmol)，加入丙酮(90mL)和水(45mL)溶解，室温搅拌下加入N-溴代丁二酰亚胺(12.63g，70.96mmol)，室温继续搅拌5小时。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水(150mL×1)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-8:1)得到无色油状物(±)-(1R,2S,3S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇(2B)(13.5g，收率：91.6％)。
MS m/z(ESI):272.0[M+23]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(s,1H),4.23(s,1H),4.03-3.77(m,5H),3.23(t,1H),3.04-2.89(m,1H),2.65(ddd,1H),2.56-2.33(m,2H),2.06(d,1H)。
第二步：(±)-(1R,2S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(2C)
(±)-(1R,2S,5R)-2-bromospiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-one
向反应瓶中加入(±)-(1R,2S,3S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(2B)(13.4g，53.8mmol)，二氯甲烷(200mL)溶解，0℃搅拌下加入戴斯-马丁氧化剂(34.2g，80.7mmol)，加完升至室温继续搅拌2小时。冰浴冷却，向反应液中加入10％硫代硫酸钠水溶液(200mL)，搅拌至反应液澄清，分液，水相以二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(150mL×1)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到无色油状物(±)-(1R,2S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(2C)(13.3g，收率：100％)。
MS m/z(ESI):270.0[M+23]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02(s,1H),3.98-3.85(m,3H),3.85-3.76(m,1H),3.33-3.12(m,1H),2.96(q,1H),2.85(dd,1H),2.71-2.60(m,1H),2.56(dd,1H),2.00(dd,1H)。
第三步：(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(2D)
(±)-(1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-one
向反应瓶中加入(±)-(1R,2S,5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(2C)(13.5g，54.6mmol)，冰醋酸(270mL)溶解，冷却至10℃，搅拌下缓慢分批加入锌粉(12.5g，191mmol)，加完升至室温继续搅拌40分钟。过滤，滤饼以乙酸乙酯(50mL×2)洗涤,减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(400mL)，有机相以饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)及饱和食盐水(100mL×1)洗涤，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到无色油状物(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(2D)(6.8g，收率：74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03-3.63(m,4H),3.29-3.08(m,1H),2.78-2.68(m,2H),2.55-2.48(m,1H),2.45(dd,1H),2.31(ddd,1H),2.20(dd,1H),2.12-1.95(m,1H)。
第四步：(±)-(1R,5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](2E)
(±)-(1R,5R)-3-methylenespiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolane]
将三苯基膦溴甲烷(25.49g，71.35mmol)加入反应瓶中，加入四氢呋喃(150mL)，0℃冷却搅拌下缓慢分批加入叔丁醇钾(8g，71.35mmol)，加完升至室温继续搅拌1小时。0℃冷却，滴加(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(2D)(6g，35.67mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)，滴完升至室温继续搅拌2小时。冰浴冷却下，向反应液中加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，搅拌后分液，水相以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(150mL×1)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-30:1)得到无色油状物(±)-(1R,5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](2E)(5.3g，收率：89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.98(d,2H),4.00-3.66(m,4H),2.87(t,1H),2.65-2.22(m,5H),2.10(d,1H),1.89(dd,1H)。
第五步：(±)-(1R,5R)-3-环丁酮双螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](2F)
将(±)-(1R,5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](2E)(5.0g，30.08mmol)加入反应瓶中，加入锌粉(9.8g，150.4mmol)，置换氮气三次，加入干燥乙醚(90mL)溶解，加热至回流，滴加三氯乙酰氯(19.14g，105.28mmol)的乙醚溶液(45mL)，滴完，室温反应1小时。将反应液冷至室温，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(50mL×3)，滤液以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL×2)，水相以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到油状物，将此油状物加入另一反应瓶中，加入甲醇(100mL)溶解，室温下搅拌下依次加入锌粉(20g，307.7mmol)，氯化铵(16.6g，307.7mmol)，升温至55℃搅拌反应1小时。过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(50mL×3)，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200mL)，饱和碳酸氢钠洗涤(100mL×2)，水相以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝12:1)得到无色糖浆状物(±)-(1R,5R)-3-环丁酮双螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](2F)(3.5g，收率：56％)。
MS m/z(ESI):209.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90-3.76(m,4H),3.37(dd,1H),3.07(d,2H),3.00-2.91(m,2H),2.73-2.58(m,1H),2.57-2.42(m,1H),2.22(dd,1H),2.03(td,2H),1.85(dd,2H)。
第六步：(±)-(1R,5R)-3-环丁烷双螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](2G)
向反应瓶中加入(±)-(1R,5R)-3-环丁酮双螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](2F)(3.2g，15.37mmol)，氢氧化钾(5.2g，92.2mmol)，水合肼(80％，7.7g，122.96mmol)，及一缩二乙二醇(64mL)，升温至160℃反应1.5小时，减压蒸去水和多余的水合肼，再升温至210℃反应2小时。反应液冷至室温，倾入水(100mL)中，以甲基叔丁基醚萃取(50mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1-60:1)得到无色油状物(±)-(1R,5R)-3-环丁烷双螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](2G)(2.6g，收率：87％)。
MS m/z(ESI):195.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94-3.75(m,4H),2.89-2.73(m,1H),2.55-2.34(m,2H),2.22(dt,1H),2.12(dd,1H),2.08-1.97(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.68(d,2H),1.61(dd,1H)。
第七步：(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-酮(2H)
(±)-(1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-one
向反应瓶中加入(±)-(1R,5R)-3-环丁烷双螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](2G)(2.6g，13.4mmol)，30％醋酸水溶液(75mL)，升温至70℃反应2小时。将反应液冷至室温，加入乙酸乙酯和水各(50mL)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，以饱和碳酸氢钠洗涤(50mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1-50:1)得到无色油状物(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-酮(2H)(1.8g，收率：90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.58–3.51(m,1H),3.16(ddd,1H),2.90–2.82(d,1H),2.65(dt,1H),2.34(d,1H),2.90–1.80(d,8H),1.67(dd,1H)。
第八步：(±)-2-((1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-叉)乙酸乙酯(2I)
(±)-ethyl 2-((1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-ylidene)acetate
向反应瓶中加入氢化钠(60％，0.72g，18.0mmol)，四氢呋喃(60mL)，降温至0℃，滴加三乙基磷酰乙酸酯(4.0g，18.0mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴完保温反应1小时，滴加(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-酮(2H)(1.8g，13.4mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴完，升至室温反应2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯各(50mL)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200:1-120:1)得到无色油状物(±)-2-((1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-叉)乙酸乙酯(2I)(2.2g，产率：83％)。
MS m/z(ESI):221.2[M+1]。
第九步：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸乙酯(2J)
(±)-ethyl 2-((1R,5R,6S)-6-(nitromethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-yl)acetate
向反应瓶中加入(±)-2-((1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-叉)乙酸乙酯(2I)(2.2g，10.0mmol)，硝基甲烷(50mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.52g，10.0mmol)，升温至70℃反应8小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和1M HCl水溶液(50mL)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩,硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200:1-120:1)得到无色油状物(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸乙酯(2J)(2.1g，产率：75％)。
将化合物(2J)通过手性制备柱拆分：仪器为MGⅡpreparative SFC(SFC-13)；色谱柱为ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5um；流动相为A for CO2and B for Methanol；梯度为B 10％；流速为60mL/min；柱温度为38℃，得到化合物(2J)的异构体1(0.75g，保留时间：3.12分钟)和异构体2(0.66g，保留时间：3.48分钟)。
MS m/z(ESI):304.3[M+23]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.77(dd,2H),4.14(q,2H),2.86-2.68(m,1H),2.60(q,3H),2.31-2.16(m,1H),2.14-2.08(m,2H),1.97-1.73(m,6H),1.73-1.57(m,2H),1.54(s,1H),1.27(t,3H)。
(2J)的异构体1、(2J)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000311
或者
Figure BDA0001196873550000312
第十步：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸(2K)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(nitromethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-yl)acetic acid
向反应瓶中加入(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸乙酯(2J)的异构体1(0.75g，2.7mmol)，甲醇(8mL)和水(2mL)，和氢氧化钾(0.8g，14.3mmol)，室温搅拌5小时，减压浓缩，加入水(20mL)，1N盐酸调节pH至2，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝120:1-100:1)得到白色固体(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸(2K)的异构体1(0.66g，产率：98％)。
MS m/z(ESI):276.1[M+23]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.78(dd,2H),2.86-2.73(m,1H),2.69(q,2H),2.66-2.55(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.99-1.58(m,9H)。
向反应瓶中加入(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸乙酯(2J)的异构体2(0.66g，2.35mmol)，甲醇(8mL)和水(2mL)，和氢氧化钾(0.7g，12.46mmol)，室温搅拌5小时，减压浓缩，加入水(20mL)，1M盐酸调节pH至2，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝120:1-100:1)得到白色固体(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸(2K)的异构体2(0.56g，产率：93％)。
MS m/z(ESI):276.1[M+23]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.78(dd,2H),2.86-2.73(m,1H),2.69(q,2H),2.66-2.55(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.99–1.58(m,9H)。
(2K)的异构体1、(2K)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000321
或者
Figure BDA0001196873550000322
第十一步：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸(化合物2)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclobutan]-6-yl)acetic acid
向反应瓶中加入(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸(2K)的异构体1(0.66g，2.6mmol)，甲醇(20mL)和10％钯碳(50％，0.075g),置换氢气三次，室温搅拌反应5小时。过滤除去钯碳，滤饼以甲醇(10mL)洗涤，减压浓缩至干，残留物用二氯甲烷(5mL)打浆，过滤，得到白色固体(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸(化合物2)的异构体1(0.18g，产率：31％)。
MS m/z(ESI):224.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.12(d,2H),2.83-2.66(m,1H),2.60-2.55(m,3H),2.34-2.19(m,1H),2.14(t,1H),2.05(dd,1H),1.98(ddd,1H),1.93-1.78(m,6H),1.69(dd,1H),1.61(dd,1H)。
向反应瓶中加入(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸(2K)的异构体2(0.56g，2.2mmol)，甲醇(20mL)和10％钯碳(50％，0.075g)，置换氢气三次，室温搅拌反应5小时。过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤，减压浓缩至干，残留物用二氯甲烷(5mL)打浆，过滤，得到白色固体(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丁烷]-6-基)乙酸(化合物2)的异构体2(0.2g，产率：40％)。
MS m/z(ESI):224.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.12(d,2H),2.83-2.66(m,1H),2.60-2.55(m,3H),2.34-2.19(m,1H),2.14(t,1H),2.05(dd,1H),1.98(ddd,1H),1.93-1.78(m,6H),1.69(dd,1H),1.61(dd,1H)。
(化合物2)的异构体1、(化合物2)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000323
或者
Figure BDA0001196873550000324
实施例3：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(化合物3)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)acetic acid
Figure BDA0001196873550000331
第一步：(±)-(1'R,2'S,4'R,6'R)-3'-氧杂螺[[1,3]二氧戊烷-2,7'-三环[4.2.0.02,4]辛烷](3A)
(±)-(1'R,2'S,4'R,6'R)-3'-oxaspiro[[1,3]dioxolane-2,7'-tricyclo[4.2.0.02,4]octane]
向反应瓶中加入(±)-(1S,5R)-螺[二环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环](2A)(2.7g，18.0mmol)和二氯甲烷(50mL)，室温下分批加入间氯过氧苯甲酸(6.2g，36.0mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷(100mL)和2M的硫代硫酸钠水溶液(100mL)，搅拌30分钟，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，以2M氢氧化钠溶液洗涤(100mL×2)，水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物(±)-(1'R,2'S,4'R,6'R)-3'-氧杂螺[[1,3]二氧戊烷-2,7'-三环[4.2.0.02,4]辛烷](3A)(3.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95-3.72(m,4H),3.53(d,J＝2.0Hz,1H),3.43(s,1H),2.78-2.62(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.20-1.97(m,3H)。
第二步：(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-醇(3B)
(±)-(1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-ol
向反应瓶中加入四氢铝锂(0.5g，13.5mmol)，氮气保护，加入甲基叔丁基醚(15mL)和四氢呋喃(15mL)，室温下滴加(±)-(1'R,2'S,4'R,6'R)-3'-氧杂螺[[1,3]二氧戊烷-2,7'-三环[4.2.0.02,4]辛烷](3A)(3.0g，18mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，加热回流反应6小时，冰浴下滴加饱和氯化铵溶液至pH为7左右，过滤，滤液以乙酸乙酯萃取(80mL×3)，水洗(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到淡黄色油状物(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-醇(3B)(1.8g，产率：60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96-3.71(m,4H),3.53(t,J＝2.2Hz,1H),3.43(d,J＝2.4Hz,1H),2.75-2.63(m,2H),2.47-2.31(m,1H),2.20-1.96(m,3H)。
第三步：(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-酮(3C)
(±)-(1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-one
向反应瓶中加入(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-醇(3B)(1.7g，10.0mmol)和二氯甲烷(40mL)，冰浴下分批加入戴斯马丁氧化剂(8.4g，20.0mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷(100mL)和2M硫代硫酸钠水溶液(100mL)，搅拌30分钟，分液，水相以二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，依次用2M氢氧化钠溶液(100mL×2)和水洗(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6:1)得到淡黄色油状物(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-酮(3C)(1.1g，产率：80％)。
MS m/z(ESI):169.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.01-3.83(m,4H),3.17(t,J＝8.0Hz,1H),2.82-2.63(m,2H),2.61-2.50(m,1H),2.34-2.10(m,3H),2.03-1.87(m,1H)。
第四步：(±)-(1R,5R)-2-亚甲基螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷](3D)
(±)-(1R,5R)-2-methylenespiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolane]
向反应瓶中加入三苯基甲基溴化膦(12.7g，35.7mmol)和四氢呋喃(60mL)，氮气保护，降温至0℃，分批加入叔丁醇钾(4g，35.7mmol)，加完保温5分钟，室温搅拌30分钟，冰浴下滴加(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-酮(3C)(2g，11.9mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，加完升至室温反应2小时。冰浴下滴加饱和氯化铵溶液至pH为7左右，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水洗(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到淡黄色油状物(±)-(1R,5R)-2-亚甲基螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷](3D)(1.3g，产率：68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.86-4.67(m,2H),3.97-3.76(m,4H),2.98(ddd,J＝8.7,2.8,1.4Hz,1H),2.83(dd,J＝13.9,7.9Hz,1H),2.73-2.59(m,2H),2.28(dd,J＝15.4,8.0Hz,1H),2.06(ddd,J＝13.6,5.2,1.0Hz,1H),1.91(dd,J＝13.1,8.2Hz,1H),1.69-1.53(m,1H)。
第五步：(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6,2'二氧戊烷(3E)
(±)-(1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6,2'-[1,3]dioxolane
向反应瓶中加入二乙基锌(0.6g，5mmol)和二氯甲烷(10mL)，氮气保护，降温至0℃，滴加二碘甲烷(1.3g，5mmol)，加完保温15分钟，滴加(±)-(1R,5R)-2-亚甲基螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷](3D)(0.3g，2mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)，加完保温反应6小时。冰浴下滴加1M盐酸至pH为7左右，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到淡黄色油状物(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6,2'二氧戊烷(3E)(0.2g，产率：56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.89-3.70(m,4H),2.91(td,J＝8.3,3.0Hz,1H),2.35(ddd,J＝13.7,9.1,3.1Hz,1H),2.20(td,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.07(ddd,J＝13.8,5.5,1.2Hz,1H),1.81-1.70(m,2H),1.71-1.57(m,1H),1.08(dd,J＝12.5,7.2Hz,1H),0.45-0.22(m,4H)。
第六步：(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-酮(3F)
(±)-(1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-one
向反应瓶中加入(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6,2'二氧戊烷(3E)(0.36g，2mmol)，加入溶剂四氢呋喃(3mL)和水(3mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(0.7mL)，室温反应4小时，冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为7左右，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，水洗(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到淡黄色油状物(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-酮(3F)(0.2g，产率：74％)。
MS m/z(ESI):137.1[M+1]。
第七步：(±)-2-((1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙基]-6-亚甲基)乙酸叔丁酯(3G)
(±)-tert-butyl 2-((1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-ylidene)acetate
向反应瓶中加入氢化钠(60％，2.0g，82.4mmol)和四氢呋喃(100mL)，降温至0℃，滴加二乙基磷酰乙酸叔丁酯(18.6g，82.4mmol)的四氢呋喃溶液(25mL)，滴完，保温反应20分钟，滴加(±)-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-酮(3F)(7g，51.5mmol)的四氢呋喃溶液(25mL)，滴完，升至室温反应2小时。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到无色油状物(±)-2-((1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙基]-6-亚甲基)乙酸叔丁酯(3G)(8.5g，产率：80％)。
MS m/z(ESI):235.1[M+1]。
第八步：(±)-2-((1R,5R)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3H)
(±)-tert-butyl 2-((1R,5R,6S)-6-(nitromethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)acetate
向反应瓶中加入(±)-2-((1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙基]-6-亚甲基)乙酸叔丁酯(3G)(8.5g，41.3mmol)，硝基甲烷(120mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.3g，41.3mmol)，升温至70℃反应6小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸溶液(100mL)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩,硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)，得到无色油状物(±)-2-((1R,5R)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3H)(7g，产率：60％)。
将化合物3H通过手性柱拆分：仪器为Thar analytical SFC(SFC-6)；色谱柱为Chiralpak AD,300×50mm I.D.,10μm；流动相为A for CO2and B for methanol(0.05％DEA)；梯度为B 30％；流速为200mL/min；柱温度为35℃，得(3H)的异构体1(3.2g，保留时间：2.76分钟)和(3H)的异构体2(3.0g，保留时间：3.68分钟)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.79(d,J＝11.6Hz,1H),4.70(d,J＝11.6Hz,1H),2.90-2.71(m,1H),2.58-2.41(m,2H),2.28-2.03(m,3H),1.97-1.80(m,1H),1.77-1.66(m,2H),1.46(s,9H),1.26(dd,J＝12.8,7.3Hz,1H),0.52-0.31(m,4H)。
(3H)的异构体1、(3H)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000361
或者
Figure BDA0001196873550000362
第九步：(±)-2-((1R,5R)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3I)
(±)-tert-butyl 2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)acetate
向反应瓶中加入(±)-2-((1R,5R)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3H)的异构体1(3.2g，11.9mmol)、乙醇(30mL)和水(15mL)，然后再加入还原铁粉(5.3g，95.2mmol)和氯化铵(5.0g，95.2mmol)，回流反应6小时。将反应液冷却后抽滤，乙酸乙酯洗涤(15mL×3)，收集滤液，减压浓缩，水相以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩,硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-10:1)，得到白色固体(±)-2-((1R,5R)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3I)的异构体1(2.0g，产率：72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.81(s,2H),3.22(q,J＝13.1Hz,2H),2.76(t,J＝7.3Hz,1H),2.52(q,J＝16.0Hz,2H),2.23-2.00(m,3H),1.86(ddd,J＝15.9,13.4,7.8Hz,1H),1.77-1.60(m,2H),1.45(s,9H),1.24(dd,J＝12.4,6.8Hz,1H),0.54-0.30(m,4H)。
向反应瓶中加入(±)-2-((1R,5R)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3H)的异构体2(2.5g，9.3mmol)，乙醇(28mL)和水(14mL)，然后再加入还原铁粉(3.2g，55.8mmol)和氯化铵(3.0g，55.8mmol)，回流反应6小时。将反应液冷却后抽滤，乙酸乙酯洗涤(15mL×3)，收集滤液，减压浓缩，水相以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩,硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-10:1)，得到白色固体(±)-2-((1R,5R)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3I)的异构体2(1.8g，产率：81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.33-3.17(m,2H),2.78(s,1H),2.63-2.44(m,2H),2.14(ddd,J＝15.5,9.2,5.0Hz,3H),1.87(dd,J＝12.6,5.6Hz,1H),1.76-1.59(m,2H),1.45(d,J＝1.9Hz,9H),1.23(dd,J＝12.2,6.9Hz,1H),0.51-0.27(m,4H)。
(3I)的异构体1、(3I)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000371
或者
Figure BDA0001196873550000372
第十步：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(化合物3)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)acetic acid
向反应瓶中加入(±)-2-((1R,5R)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3I)的异构体1(1.8g，7.5mmol)，加入二氯甲烷(20mL)冰浴下滴加三氟醋酸(10mL)，加完室温反应4小时，减压浓缩干，所得粗产物溶于200mL二氯甲烷中，以三乙胺调节溶液pH为7-8，减压抽滤，二氯甲烷洗涤(20mL×3)，烘干，得到白色固体(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(化合物3)的异构体1(1.1g，产率：73％)。
MS m/z(ESI):210.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.12(d,J＝1.6Hz,2H),2.71(t,J＝7.2Hz,1H),2.59-2.46(m,2H),2.31(td,J＝12.3,7.9Hz,1H),2.17-2.06(m,1H),1.98-1.82(m,3H),1.69(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H),1.36-1.22(m,1H),0.55-0.35(m,4H)。
13C NMR(101MHz,CD3OD)δ185.69,49.28,44.96,43.16,40.97,36.03，34.88,33.44,26.86,26.68，14.67，3.93.
向反应瓶中加入(±)-2-((1R,5R)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸叔丁酯(3I)的异构体2(1.8g，7.5mmol)，加入二氯甲烷(20mL)冰浴下滴加三氟醋酸(10mL)，加完室温反应4小时，减压浓缩干，所得粗产物溶于二氯甲烷(200mL)中，以三乙胺调节溶液pH为7-8，减压抽滤，二氯甲烷洗涤(20mL×3)，烘干，得到白色固体(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(化合物3)的异构体2(1.0g，产率：72％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.12(dd,J＝8.8,1.8Hz,2H),2.55(d,J＝9.9Hz,2H),2.31(td,J＝12.3,7.8Hz,1H),2.17-2.07(m,1H),1.95-1.86(m,3H),1.68(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H),1.30(ddd,J＝12.8,11.2,6.6Hz,1H),1.07(td,J＝7.4,1.7Hz,1H),0.55-0.32(m,4H)。
13C NMR(101MHz,CD3OD)δ178.60,49.34,44.94,43.48,40.97,36.04，34.88,33.47,26.87,26.69，14.67，3.93。
MS m/z(ESI):210.3[M+1]。
(化合物3)的异构体1、(化合物3)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000381
或者
Figure BDA0001196873550000382
实施例4:(±)-2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(氨基甲基)三环[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸(化合物4)
(±)-2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(aminomethyl)tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-yl)acetic acid
Figure BDA0001196873550000383
第一步：(±)-(1S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环](4B)
(±)-(1S,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]hept[2]ene-6,2'-[1,3]dioxolane]
将(±)-(1S,5R)-双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(4A)(50g，463mmol)溶于甲苯(1200mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(4g，23.1mmol)，再加入乙二醇(94mL，1852mmol)，套上分水器和回流冷凝管，进行回流分水反应4.5小时。反应液冷却至室温，小心加入饱和碳酸氢钠溶液(500mL)。减压浓缩除去大部分甲苯，加入水(500mL)，用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝40:1)，得黄色液体(±)-(1S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环)(4B)(38g，产率：54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.86-5.63(m,2H),4.04-3.67(m,4H),3.26-3.11(m,1H),3.11-3.00(m,1H),2.71-2.47(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.14-1.98(m,1H)。
第二步：(±)-(1'S,2'R,5'R,7'R)-9',9'-二氯螺[[1,3]二氧戊环-2,4'-三环[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4C)
(±)-(1'S,2'R,5'R,7'R)-9',9'-dichlorospiro[[1,3]dioxolane-2,4'-tricyclo[5.2.0.02,5]nonan]-8'-one
将(±)-(1S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环](4B)(12g，65.8mmol)溶于无水乙醚(82mL)中，加入经活化的锌粉(10.6g，131.6mmol)，套上回流冷凝管，加热至微微沸腾，滴加三氯乙酰氯(21g，98.7mmol)的无水乙醚(82mL)溶液。滴加完毕后，油浴加热回流4.5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液小心加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，萃取分液，有机相用水(100mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得黄色液体(±)-(1'S,2'R,5'R,7'R)-9',9'-二氯螺[[1,3]二氧戊环-2,4'-三环[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4C)(12.5g，产率：60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04-3.97(m,1H),3.96-3.72(m,5H),3.22-3.11(m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.53-2.41(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.08-1.97(m,1H)。
第三步：(±)-(1'S,2'S,5'R,7'R)-螺[[1,3]二氧戊环-2,4'-三环[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4D)
(±)-(1'S,2'S,5'R,7'R)-spiro[[1,3]dioxolane-2,4'-tricyclo[5.2.0.02,5]nonan]-8'-one
将(±)-(1'S,2'R,5'R,7'R)-9',9'-二氯螺[[1,3]二氧戊环-2,4'-三环[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4C)(12g，45.8mmol)溶于甲醇(153mL)中，加入锌粉(14.9g，229mmol)和氯化铵(12.4g，229mmol)。加热至50℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)，得黄色液体(±)-(1'S,2'S,5'R,7'R)-螺[[1,3]二氧戊环-2,4'-三环[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4D)(6g，产率：68％)。
MS m/z(ESI):195.1[M+1]；217.1[M+23]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97-3.76(m,4H),3.55-3.45(m,1H),3.31-3.06(m,3H),2.85-2.70(m,1H),2.66-2.37(m,3H),2.07-1.96(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
第四步：(±)-(1'R,2'S,5'R,7'R)-螺[[1,3]二氧戊环-2,4'-三环[5.2.0.02,5]壬烷](4E)
(±)-(1'R,2'S,5'R,7'R)-spiro[[1,3]dioxolane-2,4'-tricyclo[5.2.0.02,5]nonane]
将(±)-(1'S,2'S,5'R,7'R)-螺[[1,3]二氧戊环-2,4'-三环[5.2.0.02,5]壬]-8'-酮(4D)(5.5g，28mmol)溶于一缩二乙二醇(113mL)中，加入水合肼(1.8g，28mmol)和氢氧化钾(1.6g，28mmol)，加热至160℃搅拌3小时。冷却至室温，减压浓缩1小时(水浴温度70℃)，残留物套上回流冷凝管，加热至210℃回流4小时。冷却至室温，加入水(1000mL)，用甲基叔丁基醚(1000mL×3)萃取，合并有机相，有机相用1M稀盐酸(1000mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝60:1)，得到黄色液体(±)-(1'R,2'S,5'R,7'R)-螺[[1,3]二氧戊环-2,4'-三环[5.2.0.02,5]壬烷](4E)(3g，产率：58.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96-3.74(m,4H),3.26-3.13(m,1H),3.08-2.94(m,1H),2.63-2.51(m,1H),2.42-2.30(m,2H),2.22-1.96(m,3H),1.88-1.66(m,2H),1.61-1.37(m,2H)。
第五步：(±)-(1R,2S,5R,7R)-三环[5.2.0.02,5]壬-4-酮(4F)
(±)-(1R,2S,5R,7R)-tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-one
将(±)-(1'R,2'S,5'R,7'R)-螺[[1,3]二氧戊环-2,4'-三环[5.2.0.02,5]壬烷](4E)(1.6g，8.9mmol)溶于30％乙酸溶液(40mL)中,加热至70℃搅拌3小时。冷却至室温，加入水(40mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)，得无色液体(±)-(1R,2S,5R,7R)-三环[5.2.0.02,5]壬-4-酮(4F)(0.9g，产率：75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93-3.75(m,1H),3.08(ddd,J＝17.8,9.1,4.8Hz,1H),3.02-2.87(m,1H),2.81-2.63(m,2H),2.52(ddd,J＝17.8,5.4,3.0Hz,1H),2.26(ddd,J＝14.2,8.4,3.5Hz,1H),2.20-2.05(m,2H),1.97-1.85(m,1H),1.83-1.64(m,1H),1.58-1.41(m,1H)。
第六步：(±)-2-((1R,2S,5R,7R)-三环[5.2.0.02,5]壬-4-亚基)乙酸叔丁酯(4G)
(±)-tert-butyl 2-((1R,2S,5R,7R)-tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-ylidene)acetate
将氢化钠(0.5g，12.3mmol)置于干燥的四氢呋喃(44mL)中，氮气保护下，冰水浴降温至0℃，滴加二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(2.6g，11.4mmol)。滴加完毕后，于0℃下搅拌30分钟。将(±)-(1R,2S,5R,7R)-三环[5.2.0.02,5]壬-4-酮(4F)(1.2g，8.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加至反应体系。滴加结束后，自然升温至室温，搅拌约1.5小时。将反应液倒入冰水混合物(60mL)中，加入氯化铵至饱和，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝80:1)，得无色油状(±)-2-((1R,2S,5R,7R)-三环[5.2.0.02,5]壬-4-亚基)乙酸叔丁酯(4G)(1.5g，产率：71.4％)。
MS m/z(ESI):257.1[M+23]。
第七步：(±)2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(硝基甲基)三环[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4H)
tert-butyl 2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(nitromethyl)tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-yl)acetate
将(±)-2-((1R,2S,5R,7R)-三环[5.2.0.02,5]壬-4-亚基)乙酸叔丁酯(4G)(1.5g，6.4mmol)溶于硝基甲烷(13mL)中。加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.3g，8.32mmol)，加热至70℃搅拌11小时。反应液冷却至室温，倒入冰水混合物中(60mL)，加入氯化铵至饱和，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，得无色油状物(±)-2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(硝基甲基)三环[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4H)(1g，产率：53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.84(d,J＝11.7Hz,1H),4.74(d,J＝11.7Hz,1H),3.13-2.94(m,2H),2.70-2.58(m,1H),2.58-2.34(m,3H),2.25-2.13(m,1H),2.13-1.95(m,3H),1.88-1.77(m,1H),1.54-1.35(m,12H)。
将(±)-2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(硝基甲基)三环[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4H)(按照相同方法制备另一个批次的反应)(1.8g，6.1mmol)通过手性柱拆分：仪器为Thar analytical SFC(SFC-A)；色谱柱为Chiralpak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相为Afor CO2 and B for ethanol(0.05％DEA)；梯度为B 5-40％；流速为2.4mL/min；柱温度为35℃，得(4H)的异构体1(0.59g；出峰时间为3.03分钟)和(4H)的异构体2(0.61g；出峰时间为4.28分钟)。
(4H)的异构体1、(4H)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000411
或者
Figure BDA0001196873550000412
第八步：(±)-2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(氨基甲基)三环[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4I)
(±)-tert-butyl 2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(aminomethyl)tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-yl)acetate
将(±)2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(硝基甲基)三环[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4H)(1g，3.4mmol)溶于乙醇(8mL)中，加入水(4mL)、还原铁粉(0.95g，17mmol)和氯化铵(0.37g，6.8mmol)，加热至100℃搅拌3.5小时。反应液冷却至室温，过滤，向滤液中加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得无色油状(±)-2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(氨基甲基)三环[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯(4I)(0.9g，产率：90％)。
MS m/z(ESI):266.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.22(q,J＝13.1Hz,2H),3.03(d,J＝26.3Hz,2H),2.63(dd,J＝15.6,7.9Hz,1H),2.57-2.37(m,3H),2.04(d,J＝33.2Hz,4H),1.84(s,1H),1.58-1.29(m,12H)。
将(4H)的异构体1(0.55g，1.86mmol)溶于乙醇(8mL)中，加入水(4mL)、、还原铁粉(0.52g，9.31mmol)和氯化铵(0.2g，3.72mmol)，加热至100℃，搅拌3.5小时。反应液冷却至室温，过滤，向滤液中加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得无色油状(4I)的异构体1(0.49g，产率：100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.22(q,J＝13.1Hz,2H),3.03(d,J＝26.3Hz,2H),2.63(dd,J＝15.6,7.9Hz,1H),2.57-2.37(m,3H),2.04(d,J＝33.2Hz,4H),1.84(s,1H),1.58-1.29(m,12H)。
将(4H)的异构体2(0.6g，2mmol)溶于乙醇(8mL)中，加入水(4mL)、还原铁粉(0.57g，10mmol)和氯化铵(0.22g，4mmol)，加热至100℃搅拌3.5小时。反应液冷却至室温，过滤，向滤液中加入水(60mL)。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得无色油状(4I)的异构体2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.22(q,J＝13.1Hz,2H),3.03(d,J＝26.3Hz,2H),2.63(dd,J＝15.6,7.9Hz,1H),2.57-2.37(m,3H),2.04(d,J＝33.2Hz,4H),1.84(s,1H),1.58-1.29(m,12H)。
(4I)的异构体1、(4I)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000421
或者
Figure BDA0001196873550000422
第九步：(±)-2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(氨基甲基)三环[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸(化合物4)
(±)-2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(aminomethyl)tricyclo[5.2.0.02,5]nonan-4-yl)acetic acid
将(±)-2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(氨基甲基)三环[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸叔丁酯4I(0.25g，0.83mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰水浴冷却下滴加三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌4小时。减压浓缩除去溶剂，残留物中加入二氯甲烷(10mL)，滴加入三乙胺，调节pH值7-8，过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL)洗涤，得白色固体(±)-2-((1R,2S,4S,5R,7R)-4-(氨基甲基)三环[5.2.0.02,5]壬-4-基)乙酸(化合物4)(0.03g，产率：17％)。
MS m/z(ESI):210.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.24-3.00(m,4H),2.68-2.59(m,1H),2.59-2.39(m,3H),2.26-2.01(m,3H),2.01-1.89(m,1H),1.83(d,J＝44.2Hz,1H),1.65-1.47(m,2H),1.40(dd,J＝12.3,8.0Hz,1H)。
将(4I)的异构体1(0.49g，1.83mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冰水浴冷却下滴加三氟乙酸(4mL)，室温下搅拌4小时。减压浓缩除去溶剂，残留物中加入二氯甲烷(50mL)，滴加入三乙胺，调节pH值7-8，过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤，得白色固体(化合物4)的异构体1(0.25g，产率：64％)。
MS m/z(ESI):210.2[M+1]；208.1[M-1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.24-3.00(m,4H),2.68-2.59(m,1H),2.59-2.39(m,3H),2.26-2.01(m,3H),2.01-1.89(m,1H),1.83(d,J＝44.2Hz,1H),1.65-1.47(m,2H),1.40(dd,J＝12.3,8.0Hz,1H)。
将(4I)的异构体2(0.53g，2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。冰水浴冷却，滴加三氟乙酸(10mL)，室温下搅拌4小时。减压浓缩除去溶剂，残留物中加入二氯甲烷(50mL)，逐滴加入三乙胺，调节pH值7-8过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤，得白色固体(化合物4)的异构体1(0.28g，产率：67％)。
MS m/z(ESI):210.2[M+1]；208.1[M-1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.24-3.00(m,4H),2.68-2.59(m,1H),2.59-2.39(m,3H),2.26-2.01(m,3H),2.01-1.89(m,1H),1.83(d,J＝44.2Hz,1H),1.65-1.47(m,2H),1.40(dd,J＝12.3,8.0Hz,1H)。
(化合物4)的异构体1、(化合物4)的异构体1选自
Figure BDA0001196873550000431
或者
Figure BDA0001196873550000432
实施例5
(±)-2-((1R,6R,7S)-7-(氨甲基)-3,3-二氟三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(化合物5)
(±)-2-((1R,6R,7S)-7-(aminomethyl)-3,3-difluorotricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-yl)acetic acid
Figure BDA0001196873550000433
第一步：(±)-(1'R,6'R)-3',3'-二氟螺[[1,3]二氧戊烷基-2,7'-三环[4.2.0.02 ,4]辛烷](5A)
(±)-(1'R,6'R)-3',3'-difluorospiro[[1,3]dioxolane-2,7'-tricyclo[4.2.0.02,4]octane]
称取(±)-(1S,5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2′-[1.3]二氧戊环](4B)(1.8g，11.8mmol)、碘化钠(0.89g，5.92mmol)及三氟甲基三甲基硅烷(5.89g，41.4mmol)至封管反应器中，加入干燥的四氢呋喃(27mL)，氮气保护，加热至70℃封管反应12小时。反应冷却至室温，倒入冰水(80mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3),合并有机相，有机相依次用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL×1)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:40)，得到淡黄色油状物(±)-(1'R,6'R)-3',3'-二氟螺[[1,3]二氧戊烷基-2,7'-三环[4.2.0.02,4]辛烷](5A)(1.3g，产率：54.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.93-3.77(m,4H),2.84-2.79(m,1H),2.71-2.66(q,1H),2.53-2.47(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.17-1.94(m,4H)。
第二步：(±)-(1R,6R)-3,3-二氟三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-酮(5B)
(±)-(1R,6R)-3,3-difluorotricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-one
取(±)-(1'R,6'R)-3',3'-二氟螺[[1,3]二氧戊烷基-2,7'-三环[4.2.0.02,4]辛烷](5A)(3.6g，18mmol)至反应瓶中，加入乙酸(32.4mL)及水(75.6mL)，70℃反应2小时，反应冷却至室温，加入水(30mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取,合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠(150mL×1)和饱和食盐水(150mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状物(±)-(1R,6R)-3,3-二氟三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-酮(5B)(1.71g，产率：61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.67-3.58(m,1H),3.34-3.26(m,1H),3.14-3.09(q,1H),2.90-2.84(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.26-2.10(m,3H)。
第三步：(±)-2-((1R,6R)-3,3-二氟三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-亚烯)乙酸叔丁酯(5C)
(±)-tert-butyl 2-((1R,6R)-3,3-difluorotricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-ylidene)acetate
氢化钠(0.52g，12.9mmol)加入到干燥的四氢呋喃(40mL)中，冷至0℃，滴加二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(2.67g，11.9mmol)的四氢呋喃溶液(7mL)，0℃下搅拌30min，然后滴加(±)-(1R,6R)-3,3-二氟三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-酮(5B)(1.71g，10.8mmol)的四氢呋喃溶液(7mL)，滴完升至室温搅拌1.5小时。冰水冷却下反应液中加入饱和氯化铵水溶液(60mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:80，乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:40)，得到淡黄色油状物(±)-2-((1R,6R)-3,3-二氟三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-亚烯)乙酸叔丁酯(5C)(2.23g，产率：80.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.54-5.53(m,1H),5.45-5.44(m,0.5H),3.71(s,0.5H),3.37(s,1H),3.25-3.19(m,1H),3.06-3.01(m,1.5H),2.91-2.85(m,1.5H),2.64-2.58(m,0.5H),2.51-2.45(m,0.5H),2.32-2.29(m,1.5H),2.19-2.13(m,2.5H),2.08-2.00(m,1.5H),1.46(s,13.5H)。
第四步：(±)-2-((1R,6R,7S)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸叔丁酯(5D)
(±)-tert-butyl 2-((1R,6R,7S)-3,3-difluoro-7-(nitromethyl)tricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-yl)acetate
取(±)-2-((1R,6R)-3,3-二氟三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-亚烯)乙酸叔丁酯(5C)(2.2g，8.59mmol)至反应瓶，加入硝基甲烷(17mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.43g，9.45mmol)，在搅拌下于70℃加热4小时。冰水冷却反应体系，用4N盐酸调节pH至中性，加水30mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:60-乙酸乙酯/石油醚＝1:30)，得到无色油状物(±)-2-((1R,6R,7S)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸叔丁酯(5D)(2.42g，产率：89.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.77-4.67(q,2H),2.99-2.93(q,1H),2.72(s,1H),2.65-2.50(q,1H),2.37-2.31(m,1H),2.21-2.13(m,3H),2.04-1.97(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.45(s,9H)。
化合物5D过手性柱拆分：仪器为Sepiatec preparative SFC(SFC-12)；色谱柱为Chiralpak IC,250×30mmI.D.,5um；流动相为A for CO2 and B for iso-propanol；梯度为B 15％；流速为50mL/min；柱温度为38℃，得化合物(5D)的异构体1(858mg；出峰时间为1.83分钟)和化合物(5D)的异构体2(926mg；出峰时间为3.55分钟)。
(5D)的异构体1、(5D)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000451
或者
Figure BDA0001196873550000452
第五步：(±)-2-((1R,6R,7S)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(5E)
(±)-2-((1R,6R,7S)-3,3-difluoro-7-(nitromethyl)tricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-yl)acetic acid
取(±)-2-((1R,6R,7S)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸叔丁酯(5D)的异构体1(0.7g，2.2mmol)至反应瓶，加入二氯甲烷(7mL)，冰浴下滴入三氟乙酸(7mL)，加完升至室温反应0.5小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:60-1:40)，得到淡黄色油状物(±)-2-((1R,6R,7S)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(5E)的异构体1(0.54g，产率：91.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.74(s,2H),3.02-2.96(q,1H),2.83-2.69(m,3H),2.38-2.32(q,1H),2.21-2.15(m,3H),2.04-1.99(m,1H),1.82-1.77(m,1H)。
取(±)-2-((1R,6R,7S)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸叔丁酯(5D)的异构体2(0.8g，2.52mmol)至反应瓶，加入二氯甲烷(8mL)，冰浴下滴入三氟乙酸(8mL)，加完升至室温反应0.5小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:60-1:40)，得到淡黄色油状物(±)-2-((1R,6R,7S)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(5E)的异构体2(0.59g，产率：91.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.74(s,2H),3.02-2.96(q,1H),2.83-2.69(m,3H),2.38-2.32(q,1H),2.21-2.15(m,3H),2.04-1.99(m,1H),1.82-1.77(m,1H)。
(5E)的异构体1、(5E)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000461
或者
Figure BDA0001196873550000462
第六步：(±)-2-((1R,6R,7S)-7-(氨甲基)-3,3-二氟三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(化合物5)
(±)-2-((1R,6R,7S)-7-(aminomethyl)-3,3-difluorotricyclo[4.2.0.02,4]octan-7-yl)acetic acid
将(±)-2-((1R,6R,7S)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(5E)的异构体1(0.54g，2.07mmol)溶于异丙醇(30mL)，冷至0℃，加入1M盐酸水溶液(15mL)，小心加入锌粉(2.69g，41.4mmol)，加完升至室温反应5小时。反应液过滤，滤饼用甲醇(10mL)及水(5mL)洗涤，滤液减压浓缩，残留物用磺酸树脂柱分离提纯得到白色固体(±)-2-((1R,6R,7S)-7-(氨甲基)-3,3-二氟三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(化合物5)的异构体1(0.1g，产率：20.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.18-3.09(q,2H),2.98-2.92(q,1H),2.67-2.57(m,3H),2.46-2.39(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.18-2.12(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.79-1.74(m,1H)。
将(±)-2-((1R,6R,7S)-3,3-二氟-7-(硝基甲烷)三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(5E)的异构体2(0.54g，2.07mmol)溶于异丙醇(30mL)，冷至0℃，冷至0℃，加入1M盐酸水溶液(15mL)，小心加入锌粉(2.69g，41.4mmol)，加完升至室温反应5小时。反应液过滤，滤饼用甲醇(10mL)及水(5mL)洗涤，滤液减压浓缩，残留物用磺酸树脂柱分离提纯得到白色固体(±)-2-((1R,6R,7S)-7-(氨甲基)-3,3-二氟三环[4.2.0.02,4]辛烷-7-基)乙酸(化合物5)的异构体2(0.15g，产率：31.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.18-3.09(q,2H),2.98-2.92(q,1H),2.66-2.57(m,3H),2.46-2.39(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.18-2.12(m,1H),2.10-2.02(m,2H),1.79-1.74(m,1H)。
(化合物5)的异构体1、(化合物5)的异构体2选自
Figure BDA0001196873550000463
或者
Figure BDA0001196873550000464
实施例6
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙基]-6-基)乙酸苯磺酸盐(1:1)(化合物6)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)acetic acid benzenesulfonic acid(1:1)
Figure BDA0001196873550000471
第一步：(±)-2-((1R，5R，6S)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2，1'-环丙基]-6-基)乙酸苯磺酸盐(1:1)(化合物6)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-2,1'-cyclopropan]-6-yl)acetic acid benzenesulfonic acid(1:1)
向反应瓶中加(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(化合物3)的异构体1(0.75g，3.6mmol)，加入甲醇(15mL)，滴加苯磺酸的甲醇溶液(0.85g，5.4mmol)，加完室温下搅拌1小时，浓缩，以乙酸乙酯打浆(30mL)，减压抽滤，乙酸乙酯洗涤(10mLx3)，烘干，得到白色固体(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-2,1'-环丙基]-6-基)乙酸苯磺酸盐(1:1)(化合物6)的异构体1(1g，产率：76％)。
MS m/z(ESI):210.3[M+1]；159.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.85-7.70(m,2H),7.54(tt,J＝14.3,7.2Hz,3H),δ3.12(d,J＝1.6Hz,2H),2.71(t,J＝7.2Hz,1H),2.59-2.46(m,2H),2.31(td,J＝12.3,7.9Hz,1H),2.17-2.06(m,1H),1.98-1.82(m,3H),1.69(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H),1.36-1.22(m,1H),0.55-0.35(m,4H)。
实施例7
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-基)乙酸苯磺酸盐(1:1)(化合物7)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)acetic acid compound with benzenesulfonic acid(1:1)
Figure BDA0001196873550000472
第一步：(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-基)乙酸苯磺酸盐(1:1)
(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(aminomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-3,1'-cyclopropan]-6-yl)acetic acid benzenesulfonic acid(1:1)
将(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-基)乙酸(化合物1)的异构体1(1g，4.8mmol)溶于甲醇(5.7mL)中，加入苯磺酸(0.91g，5.8mmol)，搅拌20分钟，减压浓缩，用乙酸乙酯(20mL×1)洗涤浓缩后所得固体，烘干，得到白色固体(±)-2-((1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-3,1'-环丙]-6-基)乙酸苯磺酸盐(1:1)(化合物7)的异构体1(1.1g，产率：63％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94-7.76(m,2H),7.49-7.33(m,3H),3.39-3.19(m,2H),2.97-2.78(m,1H),2.70-2.46(m,3H),2.14-1.91(m,3H),1.84(dd,J＝12.8,7.3Hz,1H),1.33(d,J＝14.5Hz,1H),1.10(d,J＝12.9Hz,1H),0.83-0.59(m,2H),0.56-0.43(m,2H)。
实施例8
2-(7-(氨甲基)六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(化合物8)
2-(7-(aminomethyl)hexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-yl)acetic acid
Figure BDA0001196873550000481
第一步：2,3,5,6-四氢戊搭烯-1(4H)-酮(8B)
2,3,5,6-tetrahydropentalen-1(4H)-one
将1-环戊烯羧酸(8A)(6.5g，58.0mmol)加入反应瓶中，加入二氯亚砜(65mL)溶解，加热回流反应2小时。将反应液减压浓缩，得到棕色油状物，直接用于下步反应。
向反应瓶中加入上述棕色油状物(7.6g，58.0mmol)和二氯甲烷(50mL)，降温至-78℃，滴加三甲基乙烯基硅(8.7g，87.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，滴完升温至-30℃，滴加四氯化锡(22.7g，87.0mmol)，滴完保温反应1小时，升温至室温反应过夜。将反应液倾入冰水中，加入二氯甲烷(100mL)，搅拌分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到棕色油状液体2,3,5,6-四氢戊搭烯-1(4H)-酮(8B)(4.2g，产率：59％)。
MS m/z(ESI):123.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.82-2.66(m,2H),2.52(d,4H),2.39-2.31(m,4H)。
第二步：3-氧代六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8C)
3-oxohexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-yl acetate
向反应瓶中加入2,3,5,6-四氢戊搭烯-1(4H)-酮(8B)(11.0g，90.0mmol)，乙醚(180mL)和乙烯乙酸酯(120mL)，高压汞灯光照反应16小时。减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-10:1)得到黄色油状液体3-氧代六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8C)(5g，基于回收原料的产率：42％)。
MS m/z(ESI):231.2[M+23]。
第三步：4-(2-(对甲苯磺酰肼)-1,2,3,6-四氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8D)
4-(2-tosylhydrazinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-ylacetate
向反应瓶中加入3-氧代六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8C)(9.0g，43.2mmol)，对甲苯磺酰肼(12.1g，64.8mmol)和甲醇(200mL)，升温至回流反应2小时。减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到黄色油状液体4-(2-(对甲苯磺酰基肼)-1,2,3,6-四氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8D)(16.0g，产率：98.3％)。
MS m/z(ESI):377.3[M+1]。
第四步：六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-醇(8E)
hexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-ol
向反应瓶中加入4-(2-(对甲苯磺酰基肼)-1,2,3,6-四氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基乙酸酯(8D)(16.0g，42.5mmol)和四氢呋喃(200mL)，室温搅拌下，分批加入四氢铝锂(3.6g，95.6mmol)，加完升温至回流反应12小时。冰浴冷却反应液，滴加水(3.6mL)，乙酸乙酯(100mL)和2M的盐酸(100mL)，搅拌分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到白色固体六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-醇(8E)(1.4g，产率：22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(dd,1H),2.16(dd,1H),2.06-1.81(m,4H),1.69-1.55(m,5H),1.42-1.17(m,4H)。
第五步：六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-酮(8F)
hexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-one
向反应瓶中加入六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-醇(8E)(1.4g，9.2mmol)，二氯甲烷(50mL)，冰浴冷却，加入戴斯马丁氧化剂(7.8g，18.4mmol)，加完升温至室温反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷及硫代硫酸钠水溶液各(10％(w％)，50mL)，搅拌分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-10:1)得到无色糖浆状六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-酮(8F)(1.07g，产率：77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.78(s,2H),2.09-1.87(m,8H),1.66-1.58(m,2H),1.41-1.33(m,2H)。
第六步：二乙基2-(六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-亚甲基)马来酸酯(8G)
diethyl 2-(hexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-ylidene)malonate
向反应瓶中加入六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-酮(8F)(1.07g，7.12mmol)和四氢呋喃(15mL)，降温至0℃，依次滴加四氯化钛(4.05g，21.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，丙二酸二乙酯(2.28g，14.2mmol)及吡啶(4.51g，57.0mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液，滴完保温反应30分钟，升温至室温反应3小时。冰浴下向反应液中滴加2M的盐酸溶液(50mL)，加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-80:1)得到无色糖浆状二乙基2-(六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-亚甲基)马来酸酯(8G)(1.45g，产率：70％)。
MS m/z(ESI):293.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26-4.18(m,4H),2.80(s,2H),2.09(dt,2H),1.95-1.88(m,4H),1.82-1.67(m,2H),1.54-1.41(m,4H),1.30(q,6H)。
第七步：2-(7-氰基六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(8H)
2-(7-cyanohexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-yl)acetic acid
向反应瓶中加入二乙基2-(六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-亚甲基)马来酸酯(8G)(1.5g，5.13mmol)，氰化钾(3.34g，51.3mmol)，乙醇(25mL)和水(5mL)，升温回流反应10小时。将反应液减压浓缩，残留物中加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，加入1M的盐酸调节pH至5-6，分液，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)得到白色固体2-(7-氰基六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(8H)(0.5g，产率：40％)。
MS m/z(ESI):220.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.82(q,2H),2.37-2.19(m,3H),1.99-1.73(m,6H),1.62-1.43(m,5H)。
第八步：2-(7-(氨甲基)六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(化合物8)
2-(7-(aminomethyl)hexahydro-3a,6a-ethanopentalen-7-yl)acetic acid
向反应瓶中加入2-(7-氰基六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(8H)(0.5g，2mmol)，甲醇(50mL)和雷尼镍(0.3g)，0.5MPa氢化反应16小时。过滤，滤渣用甲醇(20mL×3)洗涤，将滤液减压浓缩，残留物用磺酸树脂柱分离提纯，得白色固体2-(7-(氨甲基)六氢-3a,6a-乙醇戊搭烯-7-基)乙酸(化合物8)(80mg，产率：20％)。
生物测试例
化合物对钙离子通道蛋白Cavα2δ的竞争结合能力测试
取大鼠大脑皮质组织于10倍体积(w/v)冰冷的0.32M蔗糖/5mMTris-乙酸(pH7.4)，匀浆后，蔗糖密度梯度离心法制备突触质膜，保存于Tris-乙酸(pH 7.4)缓冲液，临用前重悬于10mM HEPES(pH 7.4)缓冲液。测试化合物溶于1％DMSO，并稀释成梯度浓度(1nM－1000nM)，与20nM[3H]加巴喷丁一起加入突触质膜悬液(约0.05－0.1mg总蛋白质)，25℃孵育30分钟。反应结束后反应体系经真空滤过至Whatman GFB滤膜，滤膜以5ml 100mM冰冷的氯化钠溶液洗3次,液闪基数测定滤膜的放射性。非特异结合以100M加巴喷丁封闭。计算化合物对放射标记加巴喷丁与突触质膜的结合的抑制率，并计算化合物的IC50。实验结果：见表1。
表1受试化合物的IC50值
实施例化合物 IC50(nM)
化合物1 60
化合物1的异构体1 32
化合物1的异构体2 23
化合物2的异构体1 220
化合物2的异构体2 350
化合物3的异构体1 89
化合物7的异构体1 32
结论：本发明化合物具有较好的对钙离子通道蛋白Cavα2δ的竞争结合能力。
药代动力学评价
雄性SD大鼠(购自维通利华实验动物有限公司)180-240g，禁食给水过夜，3只大鼠口服灌胃10mg/kg，3只大鼠静脉注射5mg/kg。口服给药组，化合物以0.5％甲基纤维素(MC)溶液配制成1.0mg/mL的混悬液，在给药前和在给药后30分钟以及1、2、4、6、8、12和24小时采血各200μL；静脉给药组，化合物以生理盐水配制成1.0mg/mL的溶液，在给药前和在给药后5、15和30分钟以及1、2、4、8、12和24小时采血，采集的样品均肝素抗凝。血样5500转/分钟离心10分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点大鼠血浆10μL，加入含内标的乙腈溶液500μL混合后，涡旋混合10分钟，3700转/分钟离心18分钟，取上清液50μL与100μL水混合，涡旋混合10分钟，取混和液5μL进行LC-MS/MS分析，测定原形药物的血药浓度。主要药代动力学参数用WinNonlin 6.3软件非房室模型分析。试验结果见表2。
表2大鼠药代动力学实验数据
Figure BDA0001196873550000521
结论：本发明化合物表现出良好的药代动力学性质。

Claims (5)

1.下述通式(Ib)、(Ic)或(Id)所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0002774187740000011
其中：
R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’和R5各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
R6为H；
R7为H；
R8和R8’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
R9和R9’各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
n选自1、2、或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：
Figure FDA0002774187740000012
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至2中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
4.权利要求1至2中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，或者权利要求3的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。
5.权利要求1至2中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，或者权利要求3的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防选自以下一种或多种疾病的药物中的用途：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛、纤维肌痛、癫痫、广泛性焦虑症和不宁腿综合征。
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