KR20160098498A - 피라졸 유도체 및 dlk의 억제제로서 이의 용도 - Google Patents

피라졸 유도체 및 dlk의 억제제로서 이의 용도 Download PDF

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웬 리우
마이클 시우
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구이바이 리앙
말콤 휴스티스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 0의 화합물 및 이의 다양한 실시양태, 및 하기 화학식 0의 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 다양한 실시양태를 제공한다:
[화학식 0]
Figure pct00373

화학식 0의 화합물에서, 기 R1A, R1B, R1C, R1D, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기에 기재된 의미를 갖는다. 또한, 본 발명은 DLK 억제제로서 및 신경 퇴행성 질병 및 장애의 치료를 위한 화학식 0의 화합물 및 화학식 0의 화합물을 포함하는 조성물의 사용 방법을 제공한다.

Description

피라졸 유도체 및 DLK의 억제제로서 이의 용도{PYRAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF AS INHIBITORS OF DLK}
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 및 특히 신경 퇴행성 질병 및 장애의 치료에 유용한 이중 류신 지퍼 키나제(DLK)의 억제제에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 그 전체가 본원에 참고로 포함된 PCT/CN2013/090153(출원일: 2013년 12월 20일)을 우선권 주장한다.
뉴런 또는 축삭 퇴화는 신경계의 적절한 발달에 중요한 역할을 하며, 다수의 신경 퇴행성 질병(예를 들어 근위축성 측삭경화증(ALS), 녹내장, 알츠하이머병 및 파킨슨병 포함)뿐만 아니라, 뇌 및 척수에 대한 외상성 손상의 특징이다. 최근의 WO 2011/050192는 뉴런 세포사를 유발하는 이중 류신 지퍼 키나제(DLK)(MAP3K12로도 지칭됨)의 역할을 기재하고 있으며, 상기 출원은 본원에 참고로 포함된다. 신경 퇴행성 질병 및 손상은 환자 및 간병인에게 치명적이고, 막대한 경제적 부담도 초래하며, 미국에서만 현재 연간 비용이 수천억을 초과한다. 이러한 질병 및 질환에 대한 대부분의 현행 치료법은 부적절하다. 이러한 질환에 의해 발생하는 문제에 위급성을 더하는 것은, 이러한 수많은 질환이 연령과 관련되며, 따라서 인구 통계학이 변함에 따라 이의 발생률이 급속히 증가한다는 사실이다. 신경 퇴행성 질병 및 신경계 손상을 치료하는 효과적인 접근법의 개발(예를 들어 DLK 억제제의 개발 포함)이 절실히 필요하다.
한 양상에서, 본 발명은 신규한 화합물을 제공한다. 이러한 화합물의 제1실시양태(실시양태 0; "E0"으로도 약칭됨)에서, 본 발명은 하기 화학식 0의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 0]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1A는 H, -F, -Cl, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -(X1A)0-1-OR1A -1, -(X1A)0-1-SR1A -1, -(X1A)0-1-S(O)R1A-1, -(X1A)0-1-S(O)2R1A -1 및 -(X1A)0-1-N(R1A-1)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X1A는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A -1은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬-, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬-, 페닐 및 페닐-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R1A -1 기는 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 각각의 경우 R1A 기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 할로알킬, 옥소, -S(=O)1-2-C1 -6 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고;
R1B는 H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2, -N(CH3)C(O)CH3, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1A 및 R1B는 함께 옥소 기, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 상기 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 할로알킬, 옥소, -S(=O)1-2-C1 -6 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기되고;
각각의 경우 R1C는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 경우 R1D는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1A 및 R1D는 함께, 각각 임의적으로 C1 -4 알킬로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1 -6 알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 N(R3A)2이되, 각각의 R3A는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OSF5, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)2, -(X4)0-1-SR4A, -(X4)0-1-CF3, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4)0-1-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-(X4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X4)0-1-, 페닐-(X4)0-1-, -(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A), -(X4)0-1-C(=O)OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A), -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2, -(X4)0-1-C(=O)R4A, -(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2, -(X4)0-1-OC(=O)R4A, -(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2, -(X4)-SC(=O)OR4A 및 -(X4)-SC(=O)N(R4A)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X4는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R4A는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기는 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R4 기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R4A -1 치환기로 치환되거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 임의적으로 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X3 /4)0-1-CN, -(X3 /4)0-1-NO2, -(X3 /4)0-1-SF5, -(X3 /4)0-1-OSF5, -(X3 /4)0-1-OR3 /4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-SR3 /4A, -(X3 /4)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X3/4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1-, 페닐-(X3 /4)0-1-, -(X3 /4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3/4A), -(X3 /4)0-1-C(=O)OR3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)(R3 /4A), -(X3 /4)0-1-N(R3/4A)C(=O)OR3/4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2-R3 /4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)S(=O)1-2-R3 /4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2N(R3/4A)2, -(X3 /4)0-1-C(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-C(=NOR3 /4A)R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2, -(X3 /4)0-1-OC(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-OP(=O)(OR3 /4A)2, -(X3 /4)-SC(=O)OR3/4A 및 -(X3 /4)-SC(=O)N(R3/4A)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R3/4cy 치환기로 치환되고, 각각의 X3 /4는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R3 /4A는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R3 /4A 기는 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 각각의 경우 R3/4cy 치환기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되고;
R5는 수소, -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
R6는 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1 -12 헤테로알킬-(L)0-1-, C2 -12 알켄일-(L)0-1-, C2 - 12알킨일-(L)0-1-, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(L)0-1- 및 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(L)0-1-으로 이루어진 군으로부터 선택되되, L은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6 기는 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 3원 내지 5원 사이클로알킬, 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 치환된다.
이러한 화합물의 추가적 실시양태(실시양태 1; "E1"로 약칭됨)에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1A는 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -(X1A)0-1-OR1A-1, -(X1A)0-1-SR1A -1, -(X1A)0-1-S(O)R1A-1 -(X1A)0-1-S(O)2R1A -1 및 -(X1A)0-1-N(R1A -1)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X1A는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A -1은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1-4 알킬-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬-, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬-, 페닐 및 페닐-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R1A -1 기는 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 각각의 경우 R1A 기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소, -S(=O)1-2-C1 -6 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고;
R1B는 수소, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, NH2, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1A 및 R1B는 함께 옥소 기, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 상기 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소, -S(=O)1-2-C1 -6 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고;
각각의 경우 R1C는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 경우 R1D는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1 -6 알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 N(R3A)2이되, 각각의 R3A는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OSF5, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)2, -(X4)0-1-SR4A, -(X4)0-1-CF3, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4)0-1-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-(X4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X4)0-1-, 페닐-(X4)0-1-, -(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A), -(X4)0-1-C(=O)OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A), -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2, -(X4)0-1-C(=O)R4A, -(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2, -(X4)0-1-OC(=O)R4A, -(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2, -(X4)-SC(=O)OR4A 및 -(X4)-SC(=O)N(R4A)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X4는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R4A는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기는 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R4 기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R4A -1 치환기로 치환되거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 임의적으로 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X3 /4)0-1-CN, -(X3 /4)0-1-NO2, -(X3 /4)0-1-SF5, -(X3 /4)0-1-OSF5, -(X3 /4)0-1-OR3 /4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-SR3 /4A, -(X3 /4)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X3/4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1-, 페닐-(X3 /4)0-1-, -(X3 /4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3/4A), -(X3 /4)0-1-C(=O)OR3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)(R3 /4A), -(X3 /4)0-1-N(R3/4A)C(=O)OR3/4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2-R3 /4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)S(=O)1-2-R3 /4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2N(R3/4A)2, -(X3 /4)0-1-C(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-C(=NOR3 /4A)R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2, -(X3 /4)0-1-OC(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-OP(=O)(OR3 /4A)2, -(X3 /4)-SC(=O)OR3/4A 및 -(X3 /4)-SC(=O)N(R3/4A)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R3/4cy 치환기로 치환되고, 각각의 X3 /4는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R3 /4A는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R3 /4A 기는 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되고;
R5는 수소, -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
R6는 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1 -12 헤테로알킬-(L)0-1-, C2 -12 알켄일-(L)0-1-, C2 - 12알킨일-(L)0-1-, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(L)0-1- 및 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(L)0-1-으로 이루어진 군으로부터 선택되되, L은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6 기는 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 3원 내지 5원 사이클로알킬, 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 치환된다.
본 발명의 화합물의 제1실시양태의 추가적 실시양태(E)를 하기에 기재하였다.
E2: 하기 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이의 염인 E0의 화합물:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
[화학식 Ib]
Figure pct00004
[화학식 Ic]
Figure pct00005
E3: R2가 수소인, E0, E1 또는 E2의 화합물.
E4: R5가 수소 또는 -F인, E0 내지 E3 중 임의의 하나의 화합물.
E5: R5가 수소인, E0 내지 E3 중 임의의 하나의 화합물.
E6: 각각의 경우 R1C 및 R1D가 각각 수소인, E0 내지 E5 중 임의의 하나의 화합물.
E7: 하기 화학식 Id 또는 Ie의 화합물 또는 이의 염인 E0의 화합물:
[화학식 Id]
Figure pct00006
[화학식 Ie]
Figure pct00007
E8: 하기 화학식 If 또는 Ig의 화합물 또는 이의 염인 E0의 화합물:
[화학식 If]
Figure pct00008
[화학식 Ig]
Figure pct00009
E9: R6가 C1 -12 알킬 또는 3원 내지 7원 사이클로알킬-(L)0-1이되, L이 C1 -4 알킬렌이고, 상기 C1 -12 알킬 기 및 3원 내지 7원 사이클로알킬-(L)0-1이 각각 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 치환되는, E0 내지 E8 중 임의의 하나의 화합물.
E10: R6가 C1 -6 알킬이되, 상기 C1 -6 알킬이 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 치환되는, E0 내지 E8 중 임의의 하나의 화합물.
E11: R6가 -CH(CH3)2 또는 -CH2CHF2인, E0 내지 E8 중 임의의 하나의 화합물.
E12: R6가 3원 내지 7원 사이클로알킬-(L)0-1이되, L이 C1 -4 알킬렌이고; R6가 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1 -6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 치환되는, E0 내지 E8 중 임의의 하나의 화합물.
E13: R6가
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E8 중 임의의 하나의 화합물.
E14: R6가 C1 -6 알킬이되, 상기 C1 -6 알킬 기가 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A로 치환되는, E0 내지 E8 중 임의의 하나의 화합물.
E15: R6가 C1 -12 알킬인, E0 내지 E8 중 임의의 하나의 화합물.
E16: R6가 C1 -6 알킬인, E0 내지 E8 중 임의의 하나의 화합물.
E17: R6가 -CH(CH3)2인, E0 내지 E8 중 임의의 하나의 화합물.
E18: R6가 3원 내지 7원 사이클로알킬이되, 상기 3원 내지 7원 사이클로알킬이 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 치환되는, E0 내지 E8 중 임의의 하나의 화합물.
E19: R6가 3원 내지 7원 사이클로알킬이되, 상기 3원 내지 7원 사이클로알킬이 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -NH2, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 알킬티오, C1 -3 알킬아미노 및 C1 -3 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 임의적으로 치환되는, E0 내지 E8 중 임의의 하나의 화합물.
E20: R3가 N(R3A)2이고, R4가 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OSF5, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)2, -(X4)0-1-SR4A, -(X4)0-1-CF3, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4)0-1-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-(X4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X4)0-1-, 페닐-(X4)0-1, -(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A), -(X4)0-1-C(=O)OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A), -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2, -(X4)0-1-C(=O)R4A, -(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2, -(X4)0-1-OC(=O)R4A, -(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2, -(X4)-SC(=O)OR4A 및 -(X4)-SC(=O)N(R4A)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X4가 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R4A가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기가 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R4 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R4A -1 치환기로 치환되는, E0 내지 E19 중 임의의 하나의 화합물.
E21: 각각의 R3A가 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E20 중 임의의 하나의 화합물.
E22: R3가 -NH2인, E0 내지 E20 중 임의의 하나의 화합물.
E23: 하기 화학식 Ii의 화합물 또는 이의 염인 E0의 화합물:
[화학식 Ii]
Figure pct00011
E24: 하기 화학식 Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물 또는 이의 염인 E0의 화합물:
[화학식 Ih]
Figure pct00012
[화학식 Ii]
Figure pct00013
[화학식 Ij]
Figure pct00014
[화학식 Ik]
Figure pct00015
E25: R4가 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-SR4A 및 -(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X4가 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R4A가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기가 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R4 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R4A -1 치환기로 치환되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E26: R4가 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, -OR4A, -SR4A 및 -C(=O)N(R4A)(R4A)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 경우 R4A가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기가 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R4 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R4A -1 치환기로 치환되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E27: R4가 C1 -6 할로알킬, -OC1 -6 할로알킬, -SC1 -6 할로알킬 및 -C(=O)N(R4A)(R4A)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 R4A 기가 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E28: R4가 C1 -3 할로알킬, -O(C1 -3 할로알킬) 및 -S(C1 -3 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E29: R4가 CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -SCF3 및 -C(=O)-(피롤리딘-1-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E30: R4가 CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 및 -SCF3로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E31: R4가 C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C2 -3 알켄일, C2 -3 알킨일 및 -OR4A로 이루어진 군으로부터 선택되되, R4A가 C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬 및 C1 -3 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E32: R4가 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬 및 -OR4A로 이루어진 군으로부터 선택되되, R4A가 C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E33: R4가 C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬 및 -OR4A로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4A가 C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E34: R4가 C1 -6 할로알킬 및 -O(C1 -6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E35: R4가 C1 -3 할로알킬 및 -O(C1 -3 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E36: R4가 CF3, -OCF3, -OCHF2 및 -OCH2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E37: R4가 CF3, -OCF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는, E0 내지 E24 중 임의의 하나의 화합물.
E38: R3 및 R4가 이들의 부착된 원자와 함께 5원 헤테로아릴을 형성하되, 상기 5원 헤테로아릴이 임의적으로 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X3 /4)0-1-CN, -(X3 /4)0-1-NO2, -(X3 /4)0-1-SF5, -(X3 /4)0-1-OSF5, -(X3/4)0-1-OR3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-SR3 /4A, -(X3 /4)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1-, 페닐-(X3 /4)0-1-, -(X3 /4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3 /4A), -(X3 /4)0-1-C(=O)OR3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)(R3 /4A), -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)OR3 /4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)S(=O)1-2-R3 /4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-C(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-C(=NOR3 /4A)R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-OC(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-OP(=O)(OR3 /4A)2, -(X3 /4)-SC(=O)OR3/4A 및 -(X3 /4)-SC(=O)N(R3/4A)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R3 /4 cy 치환기로 치환되고, 각각의 X3 /4가 독립적으로 C1-4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R3 /4A가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R3 /4A 기가 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되는, E0 내지 E19 중 임의의 하나의 화합물.
E39: R3 및 R4가 이들의 부착된 원자와 함께 피롤릴 또는 피라졸릴을 형성하되, 상기 피롤릴 또는 피라졸릴이 임의적으로 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X3 /4)0-1-CN, -(X3 /4)0-1-NO2, -(X3 /4)0-1-SF5, -(X3/4)0-1-OSF5, -(X3 /4)0-1-OR3 /4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-SR3 /4A, -(X3 /4)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1-, 페닐-(X3 /4)0-1-, -(X3 /4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3 /4A), -(X3/4)0-1-C(=O)OR3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)(R3 /4A), -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)OR3 /4A, -(X3/4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)S(=O)1-2-R3 /4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2N(R3 /4A)2, -(X3/4)0-1-C(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-C(=NOR3 /4A)R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)N(R3 /4A)2, -(X3/4)0-1-OC(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-OP(=O)(OR3 /4A)2, -(X3 /4)-SC(=O)OR3/4A 및 -(X3 /4)-SC(=O)N(R3/4A)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R3 /4 cy 치환기로 치환되고, 각각의 X3 /4가 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R3 /4A가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R3 /4A 기가 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되는, E0 내지 E19 중 임의의 하나의 화합물.
E40: R3 및 R4 및 이들이 부착된 원자, 및 화학식 0의 화합물의 나머지 부분이 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는, E0 내지 E19 중 임의의 하나의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00016
상기 식에서,
W는 CH 또는 N이다.
E41: R3 및 R4 및 이들이 부착된 원자, 및 화학식 0의 화합물의 나머지 부분이 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물 또는 이의 염을 형성하는, E0 내지 E19 중 임의의 하나의 화합물:
[화학식 IIa]
Figure pct00017
[화학식 IIb]
Figure pct00018
[화학식 IIc]
Figure pct00019
상기 식에서,
W는 CH 또는 N이다.
E42: R3 및 R4 및 이들이 부착된 원자, 및 화학식 0의 화합물의 나머지 부분이 하기 화학식 IId, IIe, IIf 또는 IIg의 화합물 또는 이의 염을 형성하는, E0 내지 E13 중 임의의 하나의 화합물:
[화학식 IId]
Figure pct00020
[화학식 IIe]
Figure pct00021
[화학식 IIf]
Figure pct00022
[화학식 IIg]
Figure pct00023
상기 식에서,
W는 CH 또는 N이다.
E43: 각각의 R3 /4 cy 치환기가 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X3 /4)0-1, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1- 및 페닐-(X3/4)0-1-으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X3 /4가 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되는, E0 내지 E13 및 E38 내지 E42 중 임의의 하나의 화합물.
E44: 각각의 R3 /4 cy 치환기가 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1- 및 페닐-(X3/4)0-1-으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X3 /4가 C1 -4 알킬렌이고, 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되는, E0 내지 E13 및 E38 내지 E42 중 임의의 하나의 화합물.
E45: 각각의 R3 /4 cy 치환기가 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1-이되, X3 /4가 C1 -4 알킬렌이고, 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되는, E0 내지 E13 및 E38 내지 E42 중 임의의 하나의 화합물.
E46: 각각의 R3 /4 cy가 피리딘일-(X3 /4)1-이되, X3 /4가 C1 -4 알킬렌인, E0 내지 E13 및 E38 내지 E42 중 임의의 하나의 화합물.
E47: R3/ 4cy가
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
인, E0 내지 E13 및 E38 내지 E42 중 임의의 하나의 화합물.
E48: 각각의 R3 /4 cy 치환기가 피리딘일-(X3 /4)1으로 이루어진 군으로부터 선택되되, X3 /4가 C1 -4 알킬렌이고, 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되는, E0 내지 E13 및 E38 내지 E42 중 임의의 하나의 화합물.
E49: R1A가 모폴린일, 티오모폴린일, 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드, 피페라진일, 아제티딘일, 피롤리딘-2-온일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥사졸리딘-2-온일, 피페라진일, (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피롤리딘일, 1,4-옥사제판일, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 피라졸릴, -OH 및 -N(R1A -1)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 경우 R1A -1이 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬,옥소 및 -S(=O)1-2-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, E0 내지 E48 중 임의의 하나의 화합물.
E50: R1A가 모폴린일, 티오모폴린일, 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드, 피페라진일, 아제티딘일, 피롤리딘-2-온일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥사졸리딘-2-온일, 피페라진일, (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피롤리딘일, 1,4-옥사제판일, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진일 또는 피라졸릴이되, 각각의 경우 R1A 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -CN, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 -6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, E0 내지 E48 중 임의의 하나의 화합물.
E51: R1B가 H이고, R1A가
Figure pct00026
Figure pct00027
인, E0 내지 E48 중 임의의 하나의 화합물.
E52: R1B가 H이고, R1A가
Figure pct00028
인, E0 내지 E48 중 임의의 하나의 화합물.
E53: R1A가 모폴린일, 티오모폴린일, 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드, 피페라진일, 아제티딘일 또는 피롤리딘일인, E0 내지 E48 중 임의의 하나의 화합물.
R1B가 H이고, R1A가
Figure pct00029
인, E1 내지 E48 중 임의의 하나의 화합물.
E54: R1A 및 R1B가 함께 옥소 기를 형성하는, E0 내지 E48 중 임의의 하나의 화합물.
E55: R1A 및 R1B가 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 상기 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, E0 내지 E48 중 임의의 하나의 화합물.
E56: R1A 및 R1B가 함께 옥세탄일을 형성하되, 상기 옥세탄일이 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, E0 내지 E48 중 임의의 하나의 화합물.
E57: R1A가 모폴린일, 티오모폴린일, 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드, 피페라진일, 아제티딘일, 피롤리딘-2-온일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥사졸리딘-2-온일, 피페라진일, (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피롤리딘일, 1,4-옥사제판일 또는 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진일이고, 각각의 경우 R1A 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -CN, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, E0 내지 E48 중 임의의 하나의 화합물.
E58:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
및 이들의 염으로부터 선택되는 E0의 화합물.
E59: 본원에 제시된 표 A에 제시된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 E0의 화합물.
또다른 양상에서, 표 A의 화합물을 비롯한, 바이사이클로[3.1.0]헥산 고리를 갖는 화학식 0의 화합물은 바이사이클로[3.1.0]헥산 기를 갖지 않는 화합물과 비교하여 놀랍도록 우수한 시험관내 및 생체내 대사 프로필을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 뉴런에 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태를 투여하는 단계를 포함하는, CNS 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 갖거나 이의 발병 위험에 있는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 중추 신경계(CNS) 뉴런의 퇴화를 억제하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 앓는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신경 퇴행성 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 앓는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신경 퇴행성 질병 또는 질환의 진행을 감소시키는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 의학 요법에서 사용하기 위한 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 갖거나 이의 발병의 위험에 있는 환자에서 중추 신경계(CNS) 뉴런의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 앓는 환자에서 신경 퇴행성 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 앓는 환자에서 신경 퇴행성 질병 또는 질환의 진행을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 뉴런 퇴화의 치료적 또는 예방적 치료에서 사용하기 위한 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 신경 퇴행성 질병 또는 질환의 치료적 또는 예방적 치료에서 사용하기 위한 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
A. 정의
본원에서 용어 "알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 부분으로서, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1 -8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. "알켄일"이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, "알킨일"이라는 용어는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-이소펜텐일, 2-(부타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-부틴일 및 더 고차의 동족체 및 이성질체를 포함한다. "사이클로알킬", "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"이라는 용어는 지정된 총 개수의 고리 원자(예컨대, 3원 내지 12원 사이클로알킬 또는 C3 -12 사이클로알킬에서 3 내지 12개의 고리 원자)를 갖고 완전히 포화되거나, 3원 내지 5원 사이클로알킬의 고리 꼭지점들 사이에서 1개 이하의 이중 결합을 갖고 포화되거나, 6원 이상의 사이클로알킬의 고리 꼭지점들 사이에서 2개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 이러한 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리는 임의적으로 하나 이상의 옥소 기로 치환될 수 있다. 또한, "사이클로알킬", "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"이라는 용어는 분자의 잔부에 부착된 고리 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 포화되거나 부분적으로 불포화된 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 이때 상기 폴리사이클릭 고리 시스템은 상기 폴리사이클릭 고리 시스템 내에 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 고리 및 융합된 헤테로아릴 고리도 포함할 수 있다. 또한, 본원에서 "사이클로알킬", "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 폴리사이클릭(융합되고 가교된 바이사이클릭, 융합되고 가교된 폴리사이클릭 및 스파이로사이클릭 포함) 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며, 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노보렌, 스파이로사이클릭 C5 -12 알칸 등이다. 본원에서 "알켄일", "알킨일", "사이클로알킬", "카보사이클" 및 "카보사이클릭"이라는 용어는 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변형을 포함하는 것을 의미한다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합으로, O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자 및 언급된 개수의 탄소 원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로 원자는 임의적으로 4차화될 수 있다. 헤테로 원자 O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 놓일 수 있다. 헤테로 원자 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 위치, 예를 들어 알킬 기가 분자의 잔부에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. "헤테로알킬"은 3개 이하의 불포화 단위를 포함할 수 있으며, 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체 또는 이들의 조합도 포함할 수 있다. 그 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH=N(CH3)-CH3을 포함한다. 2개 이하의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다(예컨대, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3).
"헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"이라는 용어는 제시된 개수의 총 개수의 언급된 고리 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리 시스템 라디칼을 지칭하며, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 고리 원자로서 4차화된다(예컨대, 3 내지 12개의 고리 원자를 갖고 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬; 이는 C2 -11 헤테로사이클로알킬로도 지칭될 수 있음). 달리 언급되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리 시스템은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 스파이로사이클릭 또는 폴리사이클릭(융합된 바이사이클릭, 가교된 바이사이클릭 또는 스파이로사이클릭 포함) 고리 시스템일 수 있다. 이러한 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리는 임의적으로 하나 이상의 옥소 기로 치환될 수 있다. 또한, "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"이라는 용어는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 이때 분자의 잔부에 부착된 고리 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 고리이며, 이러한 폴리사이클릭 고리 시스템은 상기 폴리사이클릭 고리 시스템 내에 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 고리 및 융합된 헤테로아릴 고리도 포함할 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 기는 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로 원자를 통해 분자의 잔부에 부착될 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리의 비제한적인 예는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 히단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아제티딘, 피롤리딘-2-온, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 옥사졸리딘-2-온, (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 등을 포함한다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변형을 포함할 수 있다.
"알킬렌"이라는 용어는 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 그 예는 -CH2CH2CH2CH2-이고, 분지될 수 있다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 본 발명에서는 이러한 기가 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화된 형태를 지칭한다. 또한, "알킬렌", "알켄일렌", "알킨일렌"은 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체를 포함하는 것을 의미한다.
"헤테로알킬렌"이라는 용어는 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 헤테로알킬로부터 유도되며 포화되거나 불포화되거나 다중불포화된 2가 라디칼을 의미하고, 그 예는 -CH2-CH2-S-CH2CH2-, -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2-C=C-이다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로 원자는 쇄 말단 중 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다(예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등). 또한, "헤테로알킬렌"이라는 용어는 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체를 포함하는 것을 의미한다.
"알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)라는 용어는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 잔부에 부착된 알킬 기를 지칭하고, 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체도 포함한다. 추가적으로, 다이알킬아미노 기의 경우, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
"알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"라는 용어는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 산소 원자를 통해 분자의 잔부에 부착된 알킬 기("옥시"), 아미노 기("아미노") 또는 티오 기를 지칭하며, 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체도 포함한다. 추가적으로, 다이알킬아미노 기의 경우, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, 용어, 예컨대 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "C1 -4 할로알킬"이라는 용어는 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 다이플루오로메틸 등을 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 "(할로)알킬"이라는 용어는 임의적으로 할로겐화된 알킬을 포함한다. 따라서, "(할로)알킬"이라는 용어는 알킬 및 할로알킬(예컨대, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬)을 둘 다 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 다중불포화된 전형적으로 방향족 탄화수소 고리를 의미하되, 이는 단일 고리 또는 함께 융합된 다중 고리(3개 이하의 고리)일 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴 고리는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다(즉, C6 -12 아릴). "헤테로아릴"이라는 용어는 탄소 원자 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 다중불포화된 전형적으로 방향족 고리를 지칭하되, 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 4차화된다. 헤테로 아릴이 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 비롯한 5 내지 12개의 고리 원자를 가질 수 있는(즉, 5원 내지 12원 헤테로아릴) 한 실시양태에서, 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 4차화된다. 헤테로아릴 기는 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 분자의 잔부에 부착될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함하며, 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다진일, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 퀸옥살린일, 퀸아졸린일, 신놀린일, 프탈라진일, 벤조트라이아진일, 퓨린일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 이소벤조퓨릴, 이소인돌일, 인돌리진일, 벤조트라이아진일, 티에노피리딘일, 티에노피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 인돌일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리딘일, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아다이아졸릴, 피롤일, 티아졸릴, 퓨릴, 티엔일 등을 포함한다.
본원에서 "헤테로 원자"라는 용어는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 "키랄"이라는 용어는 거울상 파트너와의 비중첩 특성을 갖는 분자를 지칭하며, "비키랄"이라는 용어는 거울상 파트너와 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본원에서 "입체 이성질체"라는 용어는 동일한 화학 구조를 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열이 다른 화합물을 지칭한다.
본원에서 화학 구조식에서 결합을 교차하는 물결선 "
Figure pct00052
"은 물결선 결합이 화학 구조 단편에서 분자 또는 구조적 화학식의 나머지에 대하여 교차하는 결합의 부착 지점을 지칭한다.
본원에서 괄호 안의 기(예를 들어 Xd) 다음에 첨자로 정수 범위가 표시된 것(예를 들어 (Xd)0-2)은 상기 기가 이러한 정수 범위로 지정된 바와 같은 출현 횟수를 가질 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, (Xd)0-1은 기 Xd가 부재하거나 1회 나타날 수 있음을 의미한다.
"부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 고분리능 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피하에 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 중첩가능하지 않은 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체 화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체뿐만 아니라 라세믹 혼합물과 같은 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재한다(즉, 편광면을 회전시키는 능력이 있다). 광학적 활성 화합물을 기재하는 경우, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S가 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 지칭하기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 대한 편광면의 회전 신호를 지정하기 위해 사용되며, 이때 (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이러한 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성을 갖지 않는 곳에서 생길 수 있다. "라세믹 혼합물" 및 "라세메이트"라는 용어는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에서 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"라는 용어는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호 전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재이동에 의한 상호 전환을 포함한다.
본원에서 "용매화물"이라는 용어는 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 응집체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. "수화물"이라는 용어는 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본원에서 "보호기"라는 용어는 화합물 상의 특정한 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는, 화합물 내의 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는, 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-니트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기의 일반적 기재 및 이의 용도에 대한 것은, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
본원에서 "포유동물"이라는 용어는 비제한적으로 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 암소, 돼지 및 양을 포함한다.
본원에서 "약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 비교적 비독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 의미하며, 이는 본원에 기재된 화합물을 기반으로 하는 특정 치환기에 좌우된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 상태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 염기를 무용매 또는 적합한 비활성 용매에서 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제2철염, 제1철염, 리튬, 마그네슘, 망간염, 2가 망간염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연 발생 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 산을 순수 또는 적합한 비활성 용매에서 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소 탄산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 일수소 황산, 요오드화 수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트 등과 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예컨대, 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정 화합물은 화합물을 염기 또는 산 부가염으로 전환시키는 염기성 및 산성 작용기를 둘 다 포함한다.
통상적인 방법에 의해 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 단리시켜 상기 화합물의 중성 형태를 재생성할 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해도에서만 다양한 염 형태와 상이하고, 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 염은 동등하다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에서 "전구약물"이라는 용어는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에 화학 변화를 용이하게 일으키는 화합물을 지칭한다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 적합한 효소 또는 화학적 시약을 포함하는 피부 접착성 패치 저장물에서 전구약물은 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은, 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복시산 기에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는, 비제한적으로 3개의 문자 부호로 일반적으로 지정된 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하거나 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복시산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복시산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 tert-부틸글리신을 포함한다.
또한, 추가의 유형의 전구약물이 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리 카복시 기는 아미드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또다른 예로서, 유리 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 문헌[Fleisher, D. et al.,(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 요약된 바와 같이 하이드록시 기를 기, 예컨대 비제한적으로 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카본일 기로 전환시켜 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 또한, 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물도 포함되며, 하이드록시 기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설포네이트 에스터도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터와 같은 하이드록시 기의 유도체화도 포함되며, 이때 아실 기는 비제한적으로 에터, 아민 및 카복시산 작용기를 포함하는 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실 기는 본원에 기재된 바와 같은 아미노산 에스터이다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는, 알코올 기의 수소 원자를, 예컨대 (C1 -6)알카노일옥시메틸, 1-((C1 -6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1 -6)알카노일옥시)에틸, (C1 -6)알콕시카본일옥시메틸, N-(C1 -6)알콕시카본일아미노메틸, 석신오일, (C1 -6)알카노일, 알파-아미노(C1-4)알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 대체하는 것을 포함하며, 각각의 알파-아미노아실 기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록시 기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
전구약물 유도체의 추가의 예에 대해서는, 예컨대, a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985)] 및 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.(Academic Press, 1985)]; b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991)]; c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)]; d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988)]; 및 e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)]을 참조하며, 이들 각각은 구체적으로 본원에 참고로 포함된다.
추가적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 본원에 사용된 "대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염이 체내에서 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소분해 등으로부터 생성될 수 있다.
대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성 표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위 원소를 제조하고, 이를 추적가능한 투여량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 발생할 충분한 시간이 지나고(전형적으로, 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리시킴으로써 확인된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 다른 물질은 대사산물에서 생존한 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨), 이러한 생성물은 용이하게 단리된다. 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 주지된 통상적 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 대사산물 생성물은 본 발명의 화합물의 치료 투여량에 대한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 상응하고, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도를 위해 동등하며, 본 발명의 범주 이내인 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하고, 라세메이트, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 구조 이성질체 및 개별 이성질체(예컨대, 개별적인 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자적 동위 원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자의 지배적인 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는, 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위 원소로 표지된 변형체를 포함한다. 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 이의 용도가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적 동위 원소는 수소의 동위 원소, 탄소의 동위 원소, 질소의 동위 원소, 산소의 동위 원소, 인의 동위 원소, 황의 동위 원소, 불소의 동위 원소, 염소의 동위 원소 및 요오드의 동위 원소, 예컨대 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위 원소로 표지된 화합물(예컨대, 3H 또는 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중 수소화된(3H) 및 탄소-14(14C) 동위 원소는 제조의 용이성 및 검출능 면에서 유용하다. 더 무거운 동위 원소, 예컨대 이중 수소(즉, 2H)로 추가로 치환하는 것은, 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체내에 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로부터 유래하는 특정 치료 이점을 제공하므로, 일부 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위 원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영법(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위 원소로 표지된 화합물은 일반적으로, 동위 원소로 표지되지 않은 시약을 동위 원소로 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 및/또는 실시예에 기재된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.
"치료하다" 및 "치료"라는 용어는 치료적 치료 및/또는 예방적 치료 또는 예방 조치를 모두 지칭하며, 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발달 또는 전이를 예방하거나 늦추는(감소시키는) 것이 목적이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 비제한적으로 증상의 완화, 질환 또는 장애의 범위 감소, 질환 또는 장애의 안정화 상태(즉, 악화되지 않음), 질환 진행 정도의 지연 또는 늦춤, 질환 상태 또는 장애의 개선 또는 완화 및 검출가능한 또는 비검출가능한 차도(부분적 또는 총체적으로)를 포함한다. 또한, "치료"는 치료받지 못한 경우 예상되는 생존율과 비교할 때 연장된 생존율을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체는 질환 또는 장애를 이미 보유한 개체뿐만 아니라 질환 또는 장애가 의심되는 개체 또는 예방되어야 할 질환 또는 장애를 가진 개체를 포함한다.
"치료적 유효량"이라는 어구는 (i) 특정 질병, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방, (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 신경 세포사를 상당히 감소시키거나 지연시키기에 충분한 본원에 기술된 화학적 개체의 양이다.
본원에서 "투여"라는 용어는 뉴런 또는 이의 일부를 본원에 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 지칭한다. 이는 뉴런 또는 이의 일부가 존재하는 개체에 상기 화합물을 투여하는 것뿐만 아니라, 뉴런 또는 이의 일부가 배양되는 배지에 억제제를 도입하는 것을 포함한다.
본원에서 "환자"라는 용어는 임의의 포유동물, 예컨대 인간, 비-인간 고급 영장류, 애완용 설치류 및 농장 동물, 예컨대 소, 말, 개 및 닭을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 환자는 인간 환자이다.
"생물학적 사용가능성"이라는 용어는 환자에게 투여되는 주어진 양의 약물의 조직적 사용가능성(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생물학적 사용가능성은 투여된 투여량 형태로부터 일반적 순환에 도달하는 약물의 시간(속도) 및 총량(정도) 둘 다에 대한 측정을 나타내는 절대적 용어이다.
본원에서 "축삭 퇴화를 예방하는", "뉴런 퇴화를 예방하는", "CNS 뉴런 퇴화를 예방하는", "축삭 퇴화를 억제하는", "뉴런 퇴화를 억제하는" 및 "CNS 뉴런 퇴화를 억제하는"이라는 어구는 (i) 신경 퇴행성 질병이 있거나 발달할 위험이 있는 것으로 진단된 환자에서 축삭 또는 뉴런 퇴화를 억제 또는 보호하는 능력 및 (ii) 축삭 또는 뉴런 퇴화를 이미 앓거나 신경 퇴행성 질병의 증상을 가지고 있는 환자에서 추가의 축삭 또는 뉴런 퇴화를 억제 또는 예방하는 능력을 포함한다. 축삭 또는 뉴런 퇴화의 예방은 축삭 또는 뉴런 퇴화의 감소 또는 억제를 포함하며, 이는 뉴런 또는 축삭 퇴화의 완전한 또는 부분적인 억제를 특징으로 할 수 있다. 이는 예를 들어 신경 작용의 분석에 의해 평가될 수 있다. 또한, 상기 열거된 용어는 시험관내 및 생체외 방법을 포함할 수 있다. 또한, "뉴런 퇴화를 예방하는" 및 "뉴런 퇴화를 억제하는"이라는 어구는, 전체 뉴런 또는 이의 일부, 예컨대 뉴런 세포체, 축삭 및 덴드라이트에 대한 억제를 포함한다. 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 제제의 투여는, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 투여받지 않은 대조구 개체 또는 집단에 비해, 개체 또는 집단에서 신경계 장애; 신경계 이외에서 주요 영향을 나타내는 질병, 질환 또는 치료법에 부차적인 신경계 증상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 야기된 신경계 손상; 통증; 눈과 관련된 신경 퇴화; 기억 상실; 또는 정신 장애 중 하나 이상의 증상(예컨대, 떨림, 움직임 둔화, 실조, 균형 상실, 우울증, 감소된 인지 기능, 단기 기억 상실, 장기 기억 상실, 착란, 인간성 변화, 언어 장애, 감각 지각 손실, 접촉에 대한 민감성, 사지 무감각, 근육 약화, 근육 마비, 근육 경련(cramp or spasm), 식습관의 상당한 변화, 과도한 공포 또는 걱정, 불면증, 망상, 환각, 피로, 등 통증, 가슴 통증, 소화 불량, 두통, 빠른 심박수, 현기증, 흐린 시력, 시야의 그림자 또는 누락 영역, 변시증, 색각 장애, 밝은 광에 대한 노출 후 감소된 시각 능력 회복능 및 콘트라스트에 대한 시각적 민감도 상실)을 10% 이상 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 심지어 100% 감소)시킬 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 투여는, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 투여받지 않은 뉴런 집단 또는 개체에서의 뉴런(또는 뉴런 세포체, 축삭 또는 이의 덴드라이트)의 개수에 비해, 뉴런 집단 또는 개체에서 변형되는 뉴런(또는 뉴런 세포체, 축삭 또는 이의 덴드라이트)의 개수를 10% 이상 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 심지어 100% 감소)시킬 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 투여는, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물로 치료받지 않은 대조구 개체 또는 집단에 비해, 개체 또는 개체 집단에서 신경계 장애; 신경계 이외에서 주요 영향을 나타내는 질병, 질환 또는 치료법에 부차적인 신경계 증상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 통증; 눈과 관련된 신경 퇴화; 기억 상실; 또는 정신 장애의 발달 가능성을 10% 이상 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 심지어 100% 감소)시킬 수 있다.
본원에서 "뉴런"이라는 용어는 중심 세포체 또는 소마(Soma) 및 2가지 유형의 연장부 또는 투사부(일반적으로, 대다수의 뉴런 신호를 상기 세포체 및 축삭으로 이송하는 덴드라이트, 및 일반적으로, 뉴런 신호를 세포체에서 작동 세포(예컨대, 표적 뉴런 또는 근육)로 이송하는 덴드라이트)를 포함하는 신경계 세포를 지칭한다. 뉴런은 조직 및 기관으로부터 중추 신경계로 정보를 이송할 수 있으며(구심 또는 감각 뉴런), 중추 신경계로부터 작동 세포로 신호를 전송할 수 있다(원심 또는 운동 뉴런). 개재-뉴런(interneuron)으로 지정된 다른 뉴런은 중추 신경계(뇌 및 척주) 내의 뉴런들을 연결한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 뉴런 유형의 특정 예는 뇌 과립 뉴런, 후근 신경절 뉴런 및 피질 뉴런을 포함한다.
B. 화합물의 합성
본 발명의 화합물(중간체 포함)은 실시예부에 기재된 일반적 방법 A 내지 X 중 임의의 것에 따라 또는 하기 및 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
화학식 0의 화합물의 일반적 제조
이들 화합물을 제조하는데 일반적으로 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적 공급자, 예컨대 알드리치 케미컬 컴패니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 문헌적 절차, 예를 들어 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis]; [Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 따라 제조된다.
하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물 및 중간체를 합성할 수 있는 일부 방법의 단지 예시이고, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 있을 수 있고, 본원에 포함된 개시내용에 관련된 분야의 숙련가에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상적 기술을 사용하여 단리되고 정제된다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적 방법을 사용하여 특징화될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150℃, 보다 바람직하게 약 0 내지 약 125℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게 및 편리하게 약 실온(주위 온도), 예를 들어 약 20℃에서 수행된다.
중간체를 포함하는 본 발명의 화합물은 많은 통상적 방법에 의해 제조될 수 있다. 단지 예시적 목적을 위해, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 하기 반응식 1에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다. 단지 예시적 목적을 위해, 예를 들어, 본원에 기재된 화학식 0의 화합물을 하기 반응식 2에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00053
화학식 Ii-3의 중간체는 화학식 Ii-1의 케토 중간체를 화학식 Ii-2의 화합물(하기에 정의됨)과 반응시켜 제조될 수 있되, R1C, R2, R6 및 X1은 각각 반응식 1에 요약된 반응에 대하여 간섭하지 않는 기(화학식 0에 대하여 정의된 기 포함)이고, Ii-2는 친핵성 시약, 예컨대 비제한적으로 특히 아민, 하이드라이드 또는 비히티(Wittig) 시약이다.
이들 변형은 화학적 문헌에 문서화되어 있고 당업자에게 친숙하며 다양한 반응 조건하에 진행된다. 예를 들어, 화학식 Ii-1의 케토 중간체 및 화학식 Ii-2의 아민 중간체는 용매, 예컨대 알코올 용매(예를 들어 메탄올 또는 에탄올)를 비롯한 비양성자성 용매에서 합해질 수 있고 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드로 처리될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 Ii-1 및 Ii-3의 X1은 할로겐(예를 들어 -I, -Br, -Cl)이고, 일부 실시양태에서, X1은 -I이다.
[반응식 2]
Figure pct00054
화학식 0의 화합물은 화학식 Ii-4의 중간체(화학식 Ii-3의 중간체 포함)를 화학식 Ii-5의 중간체와 커플링시킴으로써 제조될 수 있되, X1은 기, 예컨대 할로겐(예를 들어 I, Br, Cl), 보로네이트(예를 들어 -B(OR)2) 시약이고, R, R2, R6, R1A, R1B, R1C, R1D, R3, R4 및 R5는 각각 화학식 Ii-4, Ii-5 및 0에서 반응식 2에 요약된 반응에 대하여 간섭하지 않는 기(화학식 0에 대해 정의된 기 포함)이다.
이들 변형은 화학적 문헌에 문서화되어 있고 당업자에게 친숙하며 다양한 반응 조건하에 진행된다. 예를 들어, 화학식 Ii-4(또는 Ii-3)의 및 화학식 Ii-5의 중간체는 용매, 예컨대 유기 용매(예를 들어 다이옥산)에서 염기, 예컨대 아민 염기 또는 무기 염기(예를 들어 탄산 세슘)의 존재하에 합해질 수 있고 커플링제, 예컨대 팔라듐 촉매를 포함하는 촉매(예를 들어 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드)로 처리될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 Ii-4의 X1은 할로겐(예를 들어 -I, -Br, -Cl)이다. 한 실시양태에서, X1은 -I이다. 한 실시양태에서, 화학식 Ii-5의 X2는 보로네이트(예를 들어 -B(OR)2)이고, 때때로 X2는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일이다.
C. 약학적 조성물 및 투여
전술된 하나 이상의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물)에 더하여, 본 발명은 화학식 0 또는 이의 임의의 하위화학식의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 및 약제도 제공한다. 본 발명의 조성물은 환자(예컨대, 인간)에서 DLK 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
본원에서 "조성물"이라는 용어는 특정한 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로 특정한 양의 특정 성분의 조합으로부터 만들어진 임의의 생성물을 포함하는 생성물도 포함하는 것을 의미한다. "약학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이어야 하고 환자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 0의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물(또는 약제)을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제)의 제조 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 0의 화합물 및 화학식 0의 화합물을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 포유동물(예컨대, 인간 환자)에게 투여하는 방법을 제공한다.
상기 조성물은 우수한 의료 행위와 동일한 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 문맥에서 고려할 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제 전달의 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴링 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 유효량은 이러한 고려할 점에 좌우되고, 바람직하지 않은 질병 또는 장애, 예컨대, 신경 퇴화, 아밀로이드증, 신경섬유 매듭의 형성, 또는 바람직하지 않은 세포 성장을 예방 또는 치료하는데 필요한, DLK 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체 포유동물에 독성인 양 미만일 수 있다.
한 예에서, 투여량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 1일 당 환자 중량의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 수 있으며, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량은 하루에 단일 투여량, 하루에 2 내지 6회로 나뉜 투여량, 또는 연속 서방형 형태로 제시된다. 70 kg의 성인인 경우, 총 1일 투여량은 일반적으로 약 7 내지 약 1,400 mg이다. 이러한 복용 섭생을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 상기 화합물은 1일 당 1 내지 4회의 섭생, 바람직하게는 1일 당 1 또는 2회로 투여될 수 있다.
본 발명은 화합물은 임의의 통상적 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은, 약학적 제제(예컨대, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크제 및 추가의 불활성제) 중에 통상적인 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 국부(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 피부, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내 및 경막외 및 비강내, 및 국소 치료를 원하는 경우, 병소내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 0의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물로서 표준 약학 규례에 따라 보통 제형화된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 상기 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 우아한 외형을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제 중 하나를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 산화방지제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 염화 암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 설탕, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예컨대, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN, 상표명), 플루로닉스(PLURONICS, 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 본 발명의 활성 약학 성분(예컨대, 화학식 0의 화합물)은, 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유화액, 나노-입자 및 나노캡슐) 내에, 또는 매크로유화액 내에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시된다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 0의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태)의 서방형 제제가 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는, 화학식 0의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는, 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌[Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983] 참고), 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(문헌[Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981] 참고), 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데폿(LUPRON DEPOT, 상표명)(젖산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(유럽 특허 제133,988A 호)을 포함한다. 또한, 서방형 조성물은 그 자체로 공지된 방법(문헌[Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985]; 문헌[Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980]; 미국 특허 제4,485,045호 및 제4,544,545호; 및 유럽 특허 제102,324A호 참조)에 의해 제조될 수 있는 리포좀으로 포획된 화합물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 리포좀은 작은(약 200 내지 800 Å) 단일-라멜라(unilamelar) 유형이며, 여기서 지질 함량은 약 30 mol% 초과의 콜레스테롤이고, 선택된 부분은 최적 치료법을 위해 조절된다.
상기 제형은 본원에 상술된 투여 경로에 적합한 제형을 포함한다. 상기 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있으며, 약학 분야에 주지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 확인될 수 있다. 상기 방법은 활성 성분, 및 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체를 결합시키는 단계를 포함한다.
일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들 모두를 균일하고 친밀하게 결합시키고, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 상기 제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 복합체))을 상기한 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물을 전형적으로 약학적 투여 형태로 제형화하여 약물의 용이한 조절가능한 복용을 제공하고, 환자에게 처방된 섭생을 준수할 수 있다.
한 예에서, 화학식 0의 화합물이 주위 온도에서 적절한 pH에서 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체, 즉 생약 투여 형태로 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 상기 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 좌우되나, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 0의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충제에서 제형화된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 멸균성이다. 화합물은 예컨대 고체 또는 비정질 조성물, 동결 건조된 제형 또는 수성 용액으로서 저장될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 0의 화합물 또는 이의 실시양태)의 제형은 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 각각 함유하는 개별 단위, 예컨대 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다.
압축된 정제는 임의적으로 결합체, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 비활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅되거나 자국을 낼 수 있고, 임의적으로 활성 성분의 느린 방출 또는 조절된 방출을 제공하도록 조제된다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭서는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물의 제형(예컨대, 화학식 0의 화합물)은 약학적 조성물의 제조에 대해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 비활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg 및 500 mg의 본 발명의 화합물과 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제이다. 분말화된 성분을 먼저 함께 혼합한 후, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조시키고, 과립화시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압축할 수 있다. 에어로졸 제형의 예는, 상기 화합물(예컨대, 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물)을 적합한 완충제, 예컨대 포스페이트 완충제에 용해시키고, 필요한 경우 긴장제(예컨대, 염, 예를 들면 염화 나트륨)을 첨가하여 제조할 수 있다. 상기 용액을 예컨대 0.2 마이크론 필터를 사용해 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부를 치료하는 경우, 상기 제형은 활성 성분을 예컨대 0.075 내지 20 중량%의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 조제되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수도 있다.
필요에 따라, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알코올, 즉 하이드록시 기가 2개 이상인 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 유화액의 오일 상은 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 이러한 상이 유화제만 포함할 수 있는 경우, 지방, 오일 또는 지방과 오일 둘 다와 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제는 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 유화액 안정화제는 트윈(등록상표) 60, 스팬(Span, 등록상표) 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 0의 화합물 또는 이의 실시양태)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 천연 포스파티드(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 0의 화합물)의 제형은 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구 허용가능한 비히클 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 상표의 고정 오일이 사용될 수 있고, 그 예로는 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 지속-방출형 제형은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95 중량%로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학적 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥 내 주입을 위한 수용액은, 약 30 mL/hr 속도의 적합한 투여량이 주입될 수 있도록 용액 1 mL당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은, 산화방지제, 완충제, 세균발육정지제, 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 적합한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20 중량%, 약 0.5 내지 10 중량%, 예컨대 약 1.5 중량%의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형은, 방향성 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적합한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은, 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 μm 범위의 입자 크기(0.5, 1, 30 μm, 35 μm 등과 같은 μm 증분으로 0.1 내지 500 μm 범위의 입자 크기 포함)를 갖고, 이는 폐포낭에 도달하도록 비강을 통한 빠른 흡입 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 후술되는 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
상기 제형은 단위 투여량 또는 다회 투여량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 상기 언급된 활성 성분의 1일 투여량 또는 단위 1일 분할 투여량이나 이의 적합한 분획을 함유하는 제형이다.
결합 표적이 대뇌내에 위치하는 경우, 본 발명의 특정 실시양태는 혈뇌(blood-brain) 장벽을 가로질러 화학식 0의 화합물(또는 이의 실시양태)을 제공한다. 특정 신경 퇴행성 질병은 혈뇌 장벽의 투과도를 증가시키는 것과 관련이 있으며, 이로써 화학식 0의 화합물(또는 이의 실시양태)이 뇌로 용이하게 도입될 수 있다. 혈뇌 장벽이 온전히 남아있는 경우, 이러한 장벽을 가로질러 분자를 이송하기 위한 당분야에 공지된 일부 접근법, 예컨대 비제한적으로 물리적 방법, 지질-기반 방법 및 수용체 및 채널-기반 방법이 존재한다.
혈뇌 장벽을 가로질러 화학식 0의 화합물(또는 이의 실시양태)을 이송하는 물리적 방법은 비제한적으로 혈뇌 장벽을 완전히 우회하는 것 또는 혈뇌 장벽에 개구를 생성하는 것을 포함한다.
우회 방법은, 비제한적으로 뇌로의 직접 주사(예를 들어, 문헌[Papanastassiou et al., Gene Therapy 9: 398-406 (2002)] 참조), 간질 주입/대류-증강 전달(예를 들어, 문헌[Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 2076-2080 (1994)] 참조), 및 대뇌내에 전달 장치를 삽입하는 것(예를 들어, 문헌[Gill et al., Nature Med. 9: 589-595 (2003)]; 및 글리아델 웨이퍼스(Gliadel Wafers), 상표명, 길드포드(Guildford) 참조)을 포함한다. 장벽 내 개구의 생성 방법은 초음파(예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제 2002/0038086 호 참조), 삼투압(예를 들어, 고장성 만니톨의 투여에 의함(문헌[Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Vols 1 & 2, Plenum Press, N.Y. (1989)]) 참조), 예를 들어 브라디키닌(bradykinin) 또는 투과화제 A-7에 의한 투과화(예를 들어, 미국 특허 제5,112,596호, 제5,268,164호, 제5,506,206호 및 제5,686,416호 참조)를 포함한다.
혈뇌 장벽을 가로질러 화학식 0의 화합물(또는 이의 실시양태)을 이송하는 지질-기반 방법은, 비제한적으로 혈뇌 장벽의 혈관 내피 상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링된 리포솜에 화학식 0의 화합물(또는 이의 실시양태) 캡슐화하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 제2002/0025313호 참조), 및 화학식 0의 화합물(또는 이의 실시양태)을 저-밀도 지단백질 입자(예를 들어, 미국 특허 출원 제2004/0204354호 참조) 또는 아포지단백질 E(예를 들어, 미국 특허 출원 제2004/013169 호 참조)에 코팅하는 것을 포함한다.
혈뇌 장벽을 가로질러 화학식 0의 화합물(또는 이의 실시양태)을 이송하는 수용체 및 채널-기반 방법은, 비제한적으로 혈뇌 장벽의 투과성을 증가시키기 위한 글루코코르티코이드 차단제의 사용(예를 들어, 미국 특허 출원 제2002/0065259호, 제2003/0162695호 및 제2005/0124533호 참조); 칼륨 채널의 활성화(예를 들어, 미국 특허 출원 제2005/0089473호 참조); ABC 약물 수송체의 억제(예를 들어, 미국 특허 출원 제2003/0073713호 참조); 트랜스페린에 의한 항체 코팅 및 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성 조절(예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제 2003/0129186 호 참조) 및 항체의 양이온화(예를 들어, 미국 특허 제5,004,697호 참조)를 포함한다.
대뇌내 사용을 위해, CNS의 뇌척수액 저장소 내로의 주입에 의해 연속적으로 상기 화합물이 투여될 수 있지만, 볼루스(bolus) 주입이 허용될 수 있다. 억제제는 뇌실 내로 투여되거나, 또는 다른 방식으로 CNS 또는 척수액 내로 도입될 수 있다. 유치 카테터(indwelling catheter) 및 연속 투여 수단, 예컨대 펌프의 사용에 의해 투여가 수행될 수 있거나, 또는 서방성 비히클의 삽입, 예를 들어, 대뇌내 삽입에 의해 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 억제제가 만성적으로 삽입된 삽입관을 통해 주사될 수 있거나, 또는 삼투압 미니펌프의 보조로 만성적으로 주입될 수 있다. 소형 튜빙(tubing)을 통해 뇌실에 단백질을 전달하는 피하 펌프가 사용가능하다. 고도로 정교한 펌프가 피부를 통해 재충전될 수 있고, 이의 전달 속도는 수술을 시술하지 않으면서 설정될 수 있다. 피하 펌프 기구 또는 완전 삽입형 약물 전달 시스템을 통한 연속적인 뇌실내 주입을 수반하는 적절한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 문헌[Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl., 24:271, 1987]; 및 문헌[DeYebenes, et al., Mov. Disord. 2:143, 1987]에 기술된 바와 같이, 알츠하이머병 환자 및 파킨슨병에 대한 동물 모델에게 도파민, 도파민 효능제, 및 콜린작용성 효능제를 투여하기 위해 사용되는 것들이다.
본 발명에 사용되는 화학식 0의 화합물(또는 이의 실시양태)은 우수한 의료 행위와 부합되는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 이러한 맥락에서 고려되는 인자는, 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 개별적 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정관리, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 화학식 0의 화합물(또는 이의 실시양태)은 반드시 그럴 필요는 없지만 해당 장애를 예방 또는 치료하는데 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 임의적으로 제형화된다. 이러한 다른 제제의 유효량은 제형 중의 본 발명의 화합물의 양, 장애 또는 치료의 유형 및 상기 논의된 다른 인자에 의존한다.
일반적으로, 본원에 기술된 바와 같은 투여 경로 및 동일한 투여량을 사용하거나, 본원에 기술된 투여량의 약 1 내지 99%로 사용되거나, 또는 실험적으로/임상적으로 적합하다고 결정된 임의의 경로로 임의의 투여량으로 사용된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 0의 화합물(또는 이의 실시양태)의 적절한 투여량(단독으로 또는 다른 제제와 조합으로 사용되는 경우)은 치료할 질환의 유형, 상기 화합물의 특성, 질환의 중증도 및 경과, 상기 화합물이 예방 목적인지 또는 치료 목적인지, 이전 치료법, 환자의 임상 이력 및 화합물에 대한 반응, 및 의사의 판단에 의존할 것이다. 상기 화합물은 적합하게는 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 예를 들어 하나 이상의 개별적인 투여에 의해 또는 연속 주입에 의해, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg(예컨대, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg)의 화합물이 환자에게 투여될 초기 투여량 후보일 수 있다. 하나의 전형적인 일일 투여량은 상기 언급된 인자에 따라 약 1 μg kg 내지 100 mg/kg 이상 범위일 수 있다. 며칠 이상에 걸쳐 반복되는 투여의 경우, 조건에 따라, 치료는 일반적으로 질환 증상의 목적하는 억제가 나타날 때까지 유지될 것이다. 화학식 0의 화합물(또는 이의 실시양태)의 하나의 예시적 투여량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위일 것이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg 또는 10 mg/kg(또는 이들의 임의의 조합) 중 하나 이상의 투여량이 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 간헐적으로, 예컨대 매주 또는 매 3주마다(예를 들면, 환자가 약 2 내지 20회, 또는 예컨대 약 6회 투여량의 항체를 받도록) 투여될 수 있다. 초기에 더 높은 투여량 및 이어서 하나 이상의 더 낮은 투여량이 투여될 수 있다. 예시적인 투여 섭생은, 약 4 mg/kg의 초기 투여량을 투여하고, 이어서 약 2 mg/kg의 상기 화합물의 투여량을 매주 유지하는 것을 포함한다. 그러나, 다른 투여 섭생이 유용할 수도 있다. 이러한 치료법의 진행은 통상적인 기술 및 분석에 의해 용이하게 모니터링된다.
다른 전형적인 일일 투여량은, 상기 언급된 인자에 따라, 예를 들어 약 1 g/kg 내지 100 mg/kg 이상 까지(예컨대, 약 1 μg kg 내지 1 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg kg 내지 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 150 mg/mg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 400 mg/kg 및 약 200 mg/kg 내지 약 400 mg/kg)의 범위일 수 있다. 의사는 전형적으로, 치료할 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후의 개선 또는 최선으로는 제거를 제공하는 투여량에 도달할 때까지 화합물을 투여할 것이다. 이러한 치료법의 진행은 통상적인 분석에 의해 용이하게 모니터링된다. 본원에서 제공되는 하나 이상의 제제는, 함께 또는 상이한 시점에(예컨대, 하나의 제제가 제2제제의 투여 이후에게 투여됨) 투여될 수 있다. 하나 이상의 제제는 상이한 기술(예컨대, 하나의 제제는 경구 투여하고, 제2제제는 근육 내 주입 또는 비강 내 투여를 통해 투여할 수 있음)을 사용하여 개체에게 투여될 수 있다. 하나 이상의 제제는, 개제 내에서 하나 이상의 제제가 동시에 약리학적 효과를 갖도록 투여될 수 있다. 다르게는, 하나 이상의 제제는, 제1 투여되는 제제의 약리학적 활성이 하나 이상의 제2투여되는 제제(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 제2 투여되는 제제)의 투여 이전에 만료되도록 투여될 수 있다.
D. 적응증 및 치료 방법
또다른 양태에서, 본 발명은, 시험관내 또는 생체내 환경에 존재하는 DLK를 화학식 0의 화합물 또는 이의 실시양태와 접촉시킴으로써 시험관내에서(예컨대, 신경 이식 또는 신경 삽입) 또는 생체내 환경에서(예컨대, 환자에서) 이중 류신 지퍼 키나제(DLK)를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 방법에서, 화학식 0의 화합물 또는 이의 실시양태를 사용하여 DLK 신호전달 또는 발현을 억제하면, 하류에서 JNK 인산화(예컨대, JNK2 및/또는 JNK3 인산화), JNK 활성(예컨대, JNK2 및/또는 JNK3 활성) 및/또는 JNK 발현(예컨대, JNK2 및/또는 JNK3 발현)이 감소된다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 하나 이상의 화학식 0의 화합물 또는 이의 실시양태를 투여하면, DLK 신호전달 다단계의 하류에서 키나제 표적의 활성이 감소될 수 있으며, 예컨대, (i) JNK 인산화, JNK 활성 및/또는 JNK 발현이 감소되고/되거나, (ii) cJun 인산화, cJun 활성 및/또는 cJun 발현이 감소되고/되거나, (iii) p38 인산화, p38 활성 및/또는 p38 발현이 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뉴런 또는 축삭 퇴화를 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 억제제는 예를 들어, (i) 신경계 장애(예컨대, 신경 퇴행성 질병), (ii) 신경계 이외에서 주요 영향을 나타내는 질환, 증상 또는 치료법에 부차적인 신경계 증상, (iii) 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상, (iv) 통증, (v) 눈과 관련된 신경 퇴화, (vi) 기억 상실 및 (vii) 정신 장애의 치료법에 유용하다. 이러한 질환, 증상 및 손상의 일부 비제한적인 예는 하기 제시된다.
본 발명에 따라 예방되거나 치료될 수 있는 신경 퇴행성 질병 및 질환의 예는 근위축성 측삭경화증(ALS), 삼차 신경통, 설인 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭경화증(PLS), 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 척수성 근위축증, 진행성 연수 마비, 유전성 근위축증, 무척추동물 디스크 증후군(예를 들어 헤르니아, 파열 및 탈출 추간판 증후군), 경부척추증, 망상 조직 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스병(Parkinson's-plus diseases)(예를 들어 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비 및 피질기저 퇴화), 루이체(Lewy body) 치매, 전두측엽 치매, 탈수초 질환(예를 들어 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome) 및 다발성 경화증), 샤크로-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease, CMT; 유전성 운동 및 감각 신경병증(HMSN), 유전성 감각운동 신경병증(HSMN) 및 비골근위축증으로도 공지됨), 프리온병(예를 들어 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 게르스트만-스트로이슬러-샤잉커 신드롬(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 상뇌증(BSE, 통상적으로 광우병으로도 공지됨)), 픽병(Pick's disease), 간질 및 에이즈 치매 복합증(HIV 치매, HIV 뇌병증 및 HlV-관련된 치매로도 공지됨)을 포함한다.
또한, 본 발명의 방법은 눈과 관련된 신경 퇴화 및 관련 질환 및 증상, 예컨대 녹내장, 격자상각막변성증, 색소성 망막염, 노년성 황반 변성(AMD), 습식 또는 건식 AMD에 관련된 광수용기 퇴화, 다른 망막 퇴화, 시신경 드루젠, 시신경병증 및 시신경염의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 예방 또는 치료될 수 있는 상이한 유형의 녹내장의 비제한적인 예는 원발성 녹내장(원발성 개방각 녹내장, 만성 개방각 녹내장, 만성 단순 녹내장 및 단순 녹내장으로도 공지됨), 저-안압 녹내장, 원발성 폐쇄각 녹내장(원발성 폐쇄각 녹내장, 협전방각 녹내장, 동공 차단 녹내장 및 급성 울혈성 녹내장으로도 공지됨), 급성 폐쇄각 녹내장, 만성 폐쇄각 녹내장, 간헐성 폐쇄각 녹내장, 만성 개방각 폐쇄 녹내장, 색소성 녹내장, 박리(exfoliation) 녹내장(의사-박리(pseudoexfoliative) 녹내장 또는 피막 녹내장(glaucoma capsulare)으로도 공지됨), 진행성 녹내장(예컨대, 원발성 선천성 녹내장 및 영아 녹내장), 2차 녹내장(예컨대, 염증성 녹내장(예컨대, 포도막염 및 푹스 이색성 홍채섬모체염)), 수정체성 녹내장(예컨대, 성숙 백내장을 동반한 폐쇄각 녹내장, 수정체 피막 파열 이후의 수정체과민성 녹내장, 수정체독성 섬유주 차단 및 수정체 불완전탈구로 인한 수정체용해 녹내장), 안구 내 출혈 이후의 녹내장(예컨대, 적혈구 파괴성 녹내장으로도 공지된 용혈 녹내장 및 전방출혈), 외상 녹내장(예컨대, 전방각 후퇴 녹내장, 전방각 상의 외상성 후퇴, 외과수술 후 녹내장, 무수정체 동공 차단 및 섬모체 차단 녹내장), 신생혈관 녹내장, 약물 유발된 녹내장(예컨대, 코르티코스테로이드 유발된 녹내장 및 알파-키모트립신 녹내장), 독성 녹내장 및 안구 내 종양과 관련된 녹내장, 망막 박리, 눈의 심한 화학적 화상 및 홍채 위축을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 통증의 유형의 예는 다음 증상과 관련된 것들을 포함한다: 만성 통증, 섬유근통, 척추 통증, 손목 터널 증후군, 암으로 인한 통증, 관절염, 좌골 신경통, 두통, 수술로 인한 통증, 근육 연축, 등 통증, 내장 통증, 손상으로 인한 통증, 치통, 신경통, 예컨대 신경성 또는 신경병성 통증, 신경 염증 또는 손상, 대상포진, 헤르니아 디스크, 인대 파열 및 당뇨병.
신경계 이외에서 주요 영향을 미치는 특정 질환 및 증상은 신경계 손상을 유발할 수 있으며, 이는 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 이러한 증상의 예는, 예를 들어 당뇨병, 암, 에이즈, 간염, 신장 기능장애, 콜로라도 진드기 열, 디프테리아, HIV 감염, 나병, 라임병, 결절성 다발동맥염, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 쇠그렌 증후군, 매독, 전신 홍반 루푸스 및 아밀로이드증에 의해 유발된 말초 신경병증 및 신경통을 포함한다.
또한, 본 발명의 방법은 독성 화합물, 예를 들면 중금속(예컨대, 납, 비소 및 수은) 및 공업용 용매뿐만 아니라 약물, 예를 들면 화학치료제(예컨대, 빈크리스틴 및 시스플라틴), 댑손, HIV 약(예컨대, 지도부딘, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 리토나비르 및 암프레나비르), 콜레스테롤 강하 약물(예컨대, 로바스타틴, 인다파미드 및 겜피브로질), 심장 또는 혈압 약(예컨대, 아미오다론, 하이드랄라진, 퍼헥실린) 및 메트로니다졸에 대한 노출해 유발되는 신경 손상, 예컨대 말초 신경병증의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 상기 방법은 물리적 손상(예컨대, 화상, 부상, 수술 및 사고와 관련됨), 허혈, 저온에 대한 장기 노출(예컨대, 동상)에 의해 유발된 말초 신경 손상뿐만 아니라, 예컨대, 뇌졸중 또는 두개내 출혈(예컨대, 뇌출혈)로 인한 중추 신경계 손상의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 기억 상실, 예를 들어 연령-관련 기억 상실의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상실에 의해 영향을 받을 수 있고 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기억의 유형은 일화 기억, 의미 기억, 단기 기억 및 장기 기억을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는, 기억 상실과 관련된 질환 및 증상의 예는 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 화학요법 스트레스, 뇌졸중 및 외상성 뇌손상(예컨대, 뇌진탕)을 포함한다.
또한, 본 발명의 방법은 정신 장애, 예를 들어, 정신분열증, 망상 장애, 분영정동 장애, 정신분열, 공유 정신증적 장애, 정신병, 편집성 인격 장애, 분열성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 반사회적 인격 장애, 자기애 인격 장애, 강박 장애, 섬망, 치매, 기분 장애, 양극성 장애, 우울증, 스트레스 장애, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 외상-후 스트레스 장애, 불안 장애 및 충동 조절 장애(예컨대, 절도벽, 병적 도박, 방화벽 및 발모벽)의 치료에 사용될 수 있다.
전술된 생체내 방법에 더하여, 본 발명의 방법은 생체외에서 신경을 치료하는데 사용될 수 있으며, 이는 신경 이식 또는 신경 삽입의 맥락에서 유용할 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 억제제는 시험관내에서 신경 세포를 배양하는데 사용하기 위한 배양 배지의 성분으로서 유용할 수 있다.
따라서, 또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 0의 화합물 또는 이의 실시양태를 중추 신경계(CNS) 뉴런에 투여하는 단계를 포함하는 CNS 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하는 방법의 하나의 실시양태에서, CNS 뉴런에 투여함은 시험관내에서 수행된다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하는 방법의 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제제의 투여 후 CNS 뉴런을 인간 환자에게 이식 또는 삽입하는 단계를 추가로 포함한다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하는 방법의 또다른 실시양태에서, CNS 뉴런은 인간 환자에서 존재한다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하는 방법의 또다른 실시양태에서, CNS 뉴런에 투여함은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중의 화학식 0의 화합물 또는 이의 실시양태의 투여를 포함한다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하는 방법의 또다른 실시양태에서, CNS 뉴런에 투여함은 비경구, 피하, 정맥내, 복강내, 대뇌내, 병변내, 근육내, 안구내, 동맥내, 사이 주입 및 삽입된 전달 장치로 이루어진 군으로부터 선택 투여 경로에 의해 수행된다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하는 방법의 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가적 약학적 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 억제제는 서로, 또는 관련 질환 또는 증상의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 제제와 함께 임의적으로 조합될 수 있다. 따라서, ALS의 치료시, 예를 들어, 억제제는 릴루졸(릴루테크(Rilutek)), 미노사이클린, 인슐린-유사 성장 인자 1(IGF-1) 및/또는 메틸코발라민과 조합되어 투여될 수 있다. 다른 예로서, 파킨슨병의 치료시, 상기 억제제는 L-도파, 도파민 작용제(예컨대, 브로모크립틴, 퍼골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카버골린, 아포모르핀 및 리슈리드), 도파 데카복시라제 억제제(예컨대, 레보도파, 벤서라지드 및 카비도파) 및/또는 MAO-B 억제제(예컨대, 셀레길린 및 라사길린)과 함께 투여될 수 있다. 추가의 예로서, 알츠하이머병의 치료시, 상기 억제제는 아세틸콜린에스터라제 억제제(예컨대, 도네페질, 갈란트아민 및 리바스티그민) 및/또는 NMDA 수용체 길항제(예컨대, 메만틴)와 함께 투여될 수 있다. 조합 치료법은, 당업자가 적합하다고 판단하는 바와 같이, 동일하거나 상이한 경로에 의한 병행 또는 순차 투여를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 조합을 포함하는 약학적 조성물 및 키트를 포함한다.
전술된 조합에 더하여, 본 발명에 포함되는 다른 조합은 상이한 신경 영역의 퇴화에 대한 억제제의 조합이다. 따라서, 본 발명은, (i) 뉴런 세포체의 퇴화를 억제하고, (ii) 축삭 퇴화를 억제하는 제제의 조합을 포함한다. 예를 들어, GSK 및 전사 억제제는 뉴런 세포체의 퇴화를 방지하는 것으로 밝혀졌으며, EGFR 및 p38 MAPK 억제제는 축삭 퇴화를 방지하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 GSK 및 EGFR(및/또는 p38 MAPK) 억제제의 조합, 전사 억제제 및 EGF(및/또는 p38 MAPK)의 조합, 및 이중 류신 지퍼-함유 키나제(DLK), 글리코겐 신타아제 키나제 3β(GSK3), p38 MAPK, EGFF, 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K), 사이클린-의존성 키나제 5(cdk5), 아데닐일 사이클라제, c-Jun N-말단 키나제(JNK), BCL2-관련 X 단백질(Bax), In 채널, 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 키나제(CaMKK), G-단백질, G-단백질 커플링된 수용체, 전사 인자 4(TCF4) 및 β-카테닌의 억제제의 추가의 조합을 포함한다. 이러한 조합에 사용되는 억제제는 본원에 기술된 임의의 억제제 또는 WO 2011/050192에 기술된 바와 같은 표적의 다른 억제제일 수 있으며, 상기 출원은 본원에 참고로 포함된다.
조합 치료법은 "상승효과"를 제공하고, "상승효과"를 입증할 수 있다(즉, 함께 사용되는 활성 성분이 화합물들을 개별적으로 사용함으로써 유발된 효과의 합보다 큼). 활성 성분이 (1) 동시-제형화되고 투여되거나 조합된 단위 투여 제형으로 동시에 전달되거나, (2) 대체로서, 또는 별도의 제형으로서 동시에 전달되거나, (3) 일부 다른 섭생에 의해 전달되는 경우, 상승효과가 수득될 수 있다. 대체 치료법으로 전달되는 경우, 상승효과는, 예를 들어 별도의 시린지의 상이한 주사로, 별도의 알약 또는 캡슐로 또는 별도의 주입으로 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우에 수득된다. 일반적으로, 대체 치료법 동안에는 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량이 연속적으로, 즉, 순차적으로 투여되고, 조합 치료법에서는 2종 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량이 함께 투여된다.
E. 실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것이 아니라, 당업자가 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 사용하는 지침을 제공하기 위한 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 실시양태가 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 진의 및 범주로부터 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형을 생각해 낼 것이다.
실시예에 기술된 화학 반응은, 본 발명의 다른 수많은 화합물을 제조하는데 용이하게 변경될 수 있으며, 본 발명의 화합물의 대안적 제조 방법도 본 발명의 범주 이내인 것으로 생각된다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들면 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 기술된 것 이외에 당분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건의 관행적 변형에 의해, 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당분야에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물의 제조에 대한 적용성을 갖는 것으로 인식될 수 있다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이지 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
후술되는 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 개시된다. 시판되는 시약은 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니, 란캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브리지(Maybridge)로부터 구입하였으며, 달리 언급되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용하였다. 하기 제시되는 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 (달리 언급되지 않는 한) 무수 용매 중에서 수행되었으며, 반응 플라스크는 전형적으로, 시린지를 통한 기질 및 반응물의 도입을 위한 고무 격막을 구비하였다. 유리 용기는 오븐 건조 및/또는 열 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피는, 실리카 겔 칼럼을 갖는 바이오태지(Biotage) 시스템(제조사: 다이액스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 또는 실리카 셉 팩(SEP PAK, 등록상표) 카트리지(워터스(Waters)) 상에서 수행하거나; 다르게는, 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 칼럼을 갖는 ISCO 크로마토그래피 시스템(제조사: 텔레다인(Teledyne) ISCO) 상에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 버라이언(Varian) 장비 상에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은, 중수소-치환된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용액 중에서, 기준 표준물(0 ppm)로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 수득하였다(ppm으로 보고됨). 피크 다양성이 보고되는 경우, 하기 약어가 사용된다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(넓음), dd(이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항). 커플링 상수는, 제시되는 경우, 헤르츠(Hz)로 보고된다.
가능한 경우, 반응 혼합물 중에 형성된 생성물을 LC/MS로 모니터링하였다. 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LCMS) 시험은, 6140 사중극 질량 분광계에 커플링된 애질런트(Agilent) 1200 시리즈 상에서 수펠코 애션티스 익스프레스(Supelco Ascentis Express) C18 칼럼을 사용하고, 1.4분 이내에 5% 내지 95%의 아세토나이트릴/물의 선형 구배(각각의 이동 상 중에 0.1% 트라이플루오로아세트산)를 사용하고, 95%에서 0.3분 동안 유지하거나; PE 사이엑스(Sciex) API 150 EX 상에서 페노메넥스(Phenomenex) DNYC 일체식 C18 칼럼을 사용하고, 5분 이내에 5% 내지 95%의 아세토나이트릴/물의 선형 구배(각각의 이동 상 중에 0.1% 트라이플루오로아세트산)를 사용하고, 95%에서 1분 동안 유지하여, 체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 결정하였다.
시약, 반응 조건 또는 사용된 장비를 기술하는데 사용된 모든 약어는 유기 화학 저널(Journal of Organic Chemistry)(미국 화학 학회 저널)에서 매년 출간하는 문헌["List of standard abbreviations and acronyms"]에 개시된 정의와 일치한다. 본 발명의 개별적인 화합물의 화학적 명칭은 구조 명명 특성 켐바이오드로우(ChemBioDraw) 버전 11.0을 사용하거나, 아셀리스 파이프라인 파일롯(Accelrys' Pipeline Pilot) IUPAC 화합물 명명 프로그램으로부터 수득된다.
실시예 1. 중간체의 제조
3-( 다이플루오로메톡시 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)피리딘-2- 아민의 합성
단계 1: 3-(다이플루오로메톡시)-2-니트로피리딘의 합성
Figure pct00055
N,N-다이메틸메탄아미드(20 mL) 및 물(15 mL) 중의 2-니트로피리딘-3-올(5 g, 35.69 mmol) 및 나트륨 2,2-다이클로로-2-플루오로아세테이트(8.16 g, 53.53 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨(9.86 g, 71.38 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃로 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 건조상태로 농축하여 3-(다이플루오로메톡시)-2-니트로피리딘(5 g, 74%)을 수득하였다. 잔사를 추가적 정제없이 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J = 72.0 Hz, 1H).
단계 2: 3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00056
에탄올(40 mL) 및 물(30 mL) 중의 3-(다이플루오로메톡시)-2-니트로피리딘(5 g, 2.63 mmol) 및 염화 암모늄(4.22 g, 78.9 mmol)의 교반된 용액에 철 분말(7.34 g, 131.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액을 진공에서 건조상태로 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 건조상태로 농축하여 3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(2.3 g, 55%)을 추출하였다. 잔사를 추가적 정제없이 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.90 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H).
단계 3: 5-브로모-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00057
아세토니트릴(15 mL) 중의 3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(2.3 g, 14.36 mmol)의 용액에 0℃에서 N-브로모석신이미드(2.61 g, 14.65 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가적 20분 동안 교반한 후에, 진공에서 건조상태로 농축하였다. 생성된 점성물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 건조상태로 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메쉬, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(3.2 g, 93%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H).
단계 4: 3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00058
1,4-다이옥산(60 mL) 중의 5-브로모-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(3.2 g, 13.39 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(3.74 g, 14.73 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(525 mg, 1.87 mmol), 아세트산 칼륨(3.28 g, 33.47 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(490 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼징하고 110℃로 16시간 동안 가열한 후에, 진공에서 건조상태로 농축하였다. 생성된 점성물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 건조상태로 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메쉬, 헥산 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민(1.3 g, 34%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H).
5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)-3-( 트라이플루오로메톡시 )피리딘-2- 아민의 합성
단계 1: 3-(브로모다이플루오로메톡시)-2-니트로피리딘의 합성
Figure pct00059
N-메틸피롤리디논(20 mL) 중의 수소화 나트륨(856 mg, 21.41 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸피롤리디논(10 mL) 중의 2-니트로피리딘-3-올(2 g, 14.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 후에, 50℃에서 추가적 30분 동안 가열한 후에, 20℃로 냉각하였다. CF2Br2(4.49 g, 21.41 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, CF2Br2(8.99 g, 42.83 mmol)를 적가하고, 혼합물을 20℃에서 추가적 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 서서히 포화 수성 염화 암모늄 용액(30 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL) 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메쉬, 페트롤륨 에터 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(890 mg, 23%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H).
단계 2: 2-니트로-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘의 합성
Figure pct00060
다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-(브로모다이플루오로메톡시)-2-니트로피리딘(500 mg, 1.86 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 후에, 은 테트라플루오로보레이트(796 mg, 4.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 20℃로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 건조상태로 농축하였다. 잔사를 추가적 정제없이 후속 단계에 직접 사용하였다(300 mg, 78%): LCMS (ESI) m/z 209.0 [M+H]+.
단계 3: 3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00061
에탄올(5 mL) 중의 2-니트로-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘(370 mg, 1.78 mmol)의 교반된 용액에 수성 염화 암모늄(951 mg, 17.78 mmol, 10 mL의 물 중의 것) 및 철 분말(993 mg, 17.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액을 진공에서 건조상태로 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 건조상태로 농축하였다. 잔사를 추가적 정제없이 후속 단계에 직접 사용하였다(250 mg, 79%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.35 (brs, 2H).
단계 4: 5-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00062
다이클로로메탄(8 mL) 중의 3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(300 mg, 1.68 mmol)의 용액에 20℃에서 N-브로모석신이미드(450 mg, 2.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가적 5분 동안 교반한 후에, 진공에서 건조상태로 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메쉬, 페트롤륨 에터 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(220 mg, 51%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 6.68 (brs, 2H).
단계 5: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00063
다이옥산(5 mL) 중의 5-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(220 mg, 0.856 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(261 mg, 1.03 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(63 mg, 0.0856 mmol) 및 아세트산 칼륨(252 mg, 2.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼징하고 80℃로 2시간 동안 가열한 후에, 진공에서 건조상태로 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메쉬, 페트롤륨 에터 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(220 mg, 84%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 6.86 (br s, 2H), 1.27 (s, 12H).
1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성
단계 1: 5-브로모-2-메틸피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00064
4:1 에탄올/물(250 mL) 중의 5-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘(8.0 g, 37 mmol)의 용액에 철(16.5 g, 295 mmol) 및 염화 암모늄(15.8 g, 295 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 5-브로모-2-메틸피리딘-3-아민(6.8 g, 99% 대략적 수율)을 수득하고, 이를 추가적 정제하지 않았다.
단계 2: N-(5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00065
다이클로로메탄(100 mL) 중의 5-브로모-2-메틸피리딘-3-아민(3.2 g, 17. mmol)의 용액에 피리딘(2.03 g, 25.7 mmol) 및 아세트산 무수물(2.63 g, 25.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(80 mL)에 붓고 다이클로로메탄(3 × 150 mL)으로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 15→30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)아세트아미드(3.1 g, 80% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 8.48 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.09 (br s. 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H).
단계 3: 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄온의 합성
Figure pct00066
톨루엔(50 mL) 중의 N-(5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)아세트아미드(2.8 g, 12 mmol) 및 아세트산 칼륨(3.59 g, 36.6 mmol)의 용액을 80℃에서 질소하에 가열하였다. 30분 후에, 2-메틸-2-니트로프로판(3.77 g, 36.6 mmol) 및 아세트산 무수물(3.73 g, 36.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 추가적 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 60 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 5→10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄온(1.4 g, 48.% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 8.90 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 2.79 (s, 3 H).
단계 4: 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00067
테트라하이드로퓨란(20 mL) 및 메탄올(15 mL) 중의 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄온(1.4 g, 5.9 mmol)의 용액에 27℃에서 물(5 mL) 중의 수산화 나트륨(0.71 g, 18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5시간 후에, 반응 생성물을 염산(2 mol/L, 10 mL)으로 중화시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 15→30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.0 g, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 10.46 (brs, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H).
단계 5: 6-브로모-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00068
N,N-다이메틸폼아미드(30 mL) 중의 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(0.60 g, 3.0 mmol)의 빙냉된 용액에 수소화 나트륨(60%, 488 mg, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 2-(1-클로로에틸)피리딘(1.73 g, 12.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 27℃로 가온하였다. 17시간 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 6→15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-브로모-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(450 mg, 49% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+ = 304.6.
단계 6: 1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00069
무수 다이옥산(5 mL) 중의 6-브로모-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(240 mg, 0.80 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(222 mg, 0.875 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(11 mg, 0.040 mmol), 아세트산 칼륨(156 mg, 1.59 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(37 mg, 0.040 mmol)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 미가공 1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(300 mg)을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. LRMS (ESI): [MH]+ = 351.1.
1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘의 합성
단계 1: 1-(피리딘-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00070
메탄올(120 mL) 중의 1-(피리딘-2-일)에탄온(11 g, 91 mmol)의 빙냉된 용액에 서서히 나트륨 보로하이드라이드(8.58 g, 227 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료하자마자, 혼합물을 25℃로 가온하였다. 16시간 후에, 생성물을 물(100 mL)로 희석하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화 나트륨(2 × 50 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 10→30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(피리딘-2-일)에탄올(10.3 g, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.20 (m, 1 H), 4.93 - 4.88 (m, 1 H), 4.39 (br s, 1 H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계 2: 2-(1-클로로에틸)피리딘의 합성
Figure pct00071
건조 다이클로로메탄(100 mL) 중의 1-(피리딘-2-일)에탄올(4.5 g, 36 mmol)의 빙냉된 용액에 서서히 티온일 다이클로라이드(20 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃로 가온하였다. 2시간 후에, 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 물(40 mL) 및 다이클로로메탄(60 mL)으로 희석하였다. 용액을 포화 수성 탄산 나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기층을 포화 수성 염화 나트륨 용액(3 × 30 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 미가공 2-(1-클로로에틸)피리딘(5.0 g, 97% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 3: 6-브로모-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘의 합성
Figure pct00072
N,N-다이메틸폼아미드(100 mL) 중의 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(7.0 g, 35 mmol)의 빙냉된 현탁액에 N,N-다이메틸폼아미드(20 mL) 중의 수소화 나트륨(2.12 g, 88.28 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 용액을 서서히 첨가하였다. 0℃에서 30분 후에, N,N-다이메틸폼아미드(20 mL) 중의 2-(1-클로로에틸)피리딘(5.0 g, 35 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후에, 포화 수성 염화 암모늄 용액(20 mL)을 서서히 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 10→30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-브로모-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(6.0 g, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.62 - 7.57 (m, 2 H), 7.21 - 7.18 (m, 1 H), 6.81 - 6.76 (m, 2 H), 5.66 - 5.61 (m, 1 H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 4: 1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘의 합성
Figure pct00073
무수 다이옥산(50 mL) 중의 6-브로모-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(5.5 g, 18 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(4.85 g, 19.1 mmol), 아세트산 칼륨(3.57 g, 36.4 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(255 mg, 0.91 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(333 mg, 0.36 mmol)의 용액을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 미가공 1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(4.6 g, 72% 대략적 수율)을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. LRMS (ESI): [MH+-82] 267.9.
실시예 2. 일반적 방법
일반적 방법 A
5-(1-이소프로필-5-((1R,3s,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민 및 5-(1-이소프로필-5-((1R,3r,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00074
단계 1: tert-부틸(사이클로펜트-3-엔-1-일옥시)다이페닐실란의 합성
Figure pct00075
N,N-다이메틸폼아미드(300 mL) 중의 4-하이드록시사이클로펜텐(50.0 g, 0.594 mol) 및 이미다졸(80.9 g, 1.19 mol)의 빙냉된 용액에 tert-부틸다이페닐실릴 클로라이드(180 g, 0.65 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 물(1 L) 및 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 순차적으로 물(3 × 300 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(2 × 200 mL)으로 세척하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(15:1 페트롤륨 에터 / 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸(사이클로펜트-3-엔-1-일옥시)다이페닐실란(188 g, 98 %)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.69 - 7.66 (m, 4H), 7.43 - 7.38 (m, 6H), 5.63 - 5.60 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.61 (s, 9H).
단계 2: 에틸 3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복시레이트의 합성
Figure pct00076
실온에서 무수 다이클로로메탄(1.2 L) 중의 tert-부틸(사이클로펜트-3-엔-1-일옥시)다이페닐실란(0.100 kg, 310 mmol) 및 아세트산 로듐 이량체(1.37 g, 3.10 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(300 mL) 중의 에틸 2-다이아조아세테이트(63.68 mmol)의 용액을 8시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가적 12시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 미가공 에틸 3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복시레이트(140 g)를 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 3: 3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-N-메톡시-N-메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복스아미드의 합성
Figure pct00077
에탄올(400 mL) 중의 에틸 3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복시레이트(70.0 g, 171 mmol)의 용액에 물(100 mL) 중의 수산화 나트륨(20.56 g, 513.94 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 물(200 mL)로 희석하였다. 수용액을 3 M 수성 염산을 첨가하여 pH 3으로 조절하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 염화 나트륨(200 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복시산을 황색 고체(53 g)로 수득하였다. 다이클로로메탄(600 mL) 중의 미가공 산의 빙냉된 현탁액에 카본일다이이미다졸(25.5 g, 158 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, N,O-다이메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드(32 g, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(6:1 페트롤륨 에터 / 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-N-메톡시-N-메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복스아미드(37 g, 60%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.63 - 7.61 (m, 4H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 6H), 1.06 - 1.01 (m, 9H).
단계 4: 1-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)에탄온의 합성
Figure pct00078
무수 테트라하이드로퓨란(500 mL) 중의 3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-N-메톡시-N-메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복스아미드(37 g, 87 mmol)의 빙냉된 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(87 mL, 262 mmol, 다이에틸 에터 중 3.0 M)를 적가하였다. 3시간 후에, 포화 수성 염화 암모늄을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 미가공 1-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)에탄온을 옅은 갈색 고체(30.0 g, 91%)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 5: 에틸 4-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2,4-다이옥소부타노에이트의 합성
Figure pct00079
무수 테트라하이드로퓨란(300 mL) 중의 1-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)에탄온(27 g, 71 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(106 mL, 106 mmol, 테트라하이드로퓨란 중 1 M)를 서서히 첨가하였다. 0.5시간 후에, 다이에틸 옥살레이트(15.63 g, 107.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 6시간 후에, 용액이 약 pH 3에 도달할 때까지 반응 혼합물을 3 M 수성 염산으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 에틸 4-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2,4-다이옥소부타노에이트를 주황색 고체(40 g)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 479.0 , [M+Na]+ 501.0, [M+Na+CH3CN]+ 542.0.
단계 6: 에틸 5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복시레이트의 합성
Figure pct00080
에탄올(500 mL) 중의 에틸 4-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2,4-다이옥소부타노에이트(0.40 kg, 84 mmol)의 용액에 실온에서 N-이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드(9.7 g, 84 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후에, 트라이에틸아민을 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 9% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복시레이트(19.5 g, 45%)를 무색 오일로 수득하였다. LRMS: [M+H]+ = 517.1.
단계 7: 5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복시산의 합성
Figure pct00081
에탄올(200 mL) 중의 에틸 5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복시레이트(19.5 g, 37.7 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 물(50 mL) 중의 수산화 나트륨(6.30 g, 151 mmol)의 용액을 첨가하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 수용액을 물(10 mL)로 희석하였다. 용액이 약 pH 3에 도달할 때까지 2 M 수성 염산을 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 미가공 5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복시산(18 g, 92%)을 갈색 황색 고체로 수득하였다.
단계 8: 벤질 (5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트의 합성
Figure pct00082
500 mL 3구 플라스크를 5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복시산(26 g, 53 mmol), 다이이소프로필에틸아민(14 mL, 0.080 mol), 벤질 알코올(17.26 g, 159.6 mmol) 및 무수 톨루엔(300 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 질소로 퍼징하고 100℃로 가열하였다. 다이페닐 포스포라지데이트(17.2 mL, 79.85 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응 생성물을 100℃에서 유지하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(20:1 페트롤륨 에터 / 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 (5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트를 황색 오일(28 g, 89%)로 수득하였다. LRMS: [M+H]+ 594.0.
단계 9: 5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 합성
Figure pct00083
메탄올(200 mL) 중의 벤질 (5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트(28 g, 47 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(2.8 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 수소하에 교반하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 미가공 5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-아민을 수득하고, 이를 아세토니트릴(200 mL)에 용해시켰다. 물(25 mL) 중의 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(22.34 g, 117.5 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 물(25 mL) 중의 아질산 나트륨(5.4 g, 78 mmol) 및 요오드화 나트륨(1174 g, 78.31 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다.
30분 후에, 포화 수성 아황산 나트륨을 반응 생성물에 첨가하고, 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 3 - 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸을 무색 오일(11.2 g, 50%)로 수득하였다. LRMS: [M+H]+ 570.9.
단계 10: 6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올의 합성
Figure pct00084
무수 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸(11.2 g, 19.7 mmol) 및 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(63 g, 391 mmol)의 용액을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용액이 pH 7에 도달할 때까지 포화 수성 중탄산 나트륨 용액을 첨가하였다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(5:1 페트롤륨 에터 / 에틸 아세테이트)로 정제하여 미가공 6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올을 연황색 오일(6.6 g, 100 %)로 수득하였다. LRMS: [M+H]+ 332.9.
단계 11: (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온의 합성
Figure pct00085
다이클로로메탄(200 mL) 중의 6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(6.0 g, 18 mmol)의 용액에 실온에서 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(11.5 g, 27.1 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(100 mL) 및 포화 수성 아황산 나트륨 용액(100 mL)을 순차적으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 불균일 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 다이클로로메탄(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(5:1 페트롤륨 에터 / 에틸 아세테이트)로 정제하여 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온을 백색 고체(3.5 g)로 수득하였다. LRMS: [M+H]+ 330.7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 6.03 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.89 (t, J=3.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.33 (t, J=3.2 Hz, 1H). 또한, (1R,5S,6s)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(1.5 g)을 백색 고체로 단리하였다.
단계 12: 4-((1R,3r,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)모폴린 및 4-((1R,3s,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)모폴린의 합성
Figure pct00086
무수 메탄올(50 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(1.5 g, 4.5 mmol), 모폴린(1.98 g, 22.7 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(857 mg, 13.6 mmol) 및 아세트산(25 μL)의 용액을 60℃에서 질소하에 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL) 및 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(100 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-((1R,3r,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)모폴린 및 4-((1R,3s,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)모폴린의 혼합물을 백색 고체(1.6 g, 88% 수율)로 수득하였다.
단계 13: 5-(1-이소프로필-5-((1R,3r,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민 및 5-(1-이소프로필-5-((1R,3s,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
5:1 다이옥산 / 물(30 mL) 중의 4-((1R,3r,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)모폴린 및 4-((1R,3s,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)모폴린(1.6 g, 3.99 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메톡시)-피리딘-2-아민(1.45 g, 3.99 mmol), 탄산 세슘(2.6 g, 8.0 ) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(146 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석한 후에, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 50% 에틸 아세테이트 → 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(1-이소프로필-5-((1R,3r,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민을 백색 고체(340 mg, 19% 수율)로서(LRMS (ESI): [MH]+ = 452.15; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.71 (br s, 2 H), 4.64 (m, 1 H), 3.73 - 3.71 (m, 4 H), 2.92 (m, 1 H), 2.45 (m, 4 H), 2.28 (m, 2 H), 1.81 (m, 1 H), 1.69 - 1.65 (m, 4 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)) 및 5-(1-이소프로필-5-((1R,3s,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민을 백색 고체(206 mg, 11% 수율)로서(LRMS (ESI): [MH]+ = 452.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.59 (m, 1 H), 3.73 (m, 4 H), 2.45 (m, 4 H), 2.36 (m, 1 H), 2.22 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.55 - 1.50 (m, 7 H)) 수득하였다.
또한, 일반적 방법 A를
Figure pct00087
(5-(1-이소프로필-5-((1R,3r,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민) 및
Figure pct00088
(5-(1-이소프로필-5-((1R,3s,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민)을 제조하는데 사용하였다.
10:1 다이옥산 / 물(200 mL) 중의 미가공 4-((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-모폴린(6.2 g, 15 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(5.22 g, 18.1 mmol), 탄산 세슘(9.82 g, 30.2 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(554 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 비우고 질소(3×)로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(1-이소프로필-5-((1R,3r,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]-헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(1.61 g)을 백색 고체로서(LRMS (ESI): [MH]+ = 435.9; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.47 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.76 - 4.74 (m, 1 H), 3.69 - 3.67 (m, 4 H), 2.95 (m, 1 H), 2.47 (m, 4 H), 2.33 (m, 2 H), 1.81 (m, 1 H), 1.69 - 1.61 (m, 4 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)) 및 5-(1-이소프로필-5-((1R,3s,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]-헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(700 mg)을 백색 고체로서(LRMS (ESI): [MH]+ = 435.9; 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.92 (br s, 2 H), 4.64 - 4.57 (m, 1 H), 3.73 - 3.71 (m, 4 H), 2.45 (m, 4 H), 2.35 - 2.33 (m, 1 H), 2.24 - 2.19 (m, 2 H), 1.90 - 1.82 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.55 - 1.51 (m, 7 H)) 수득하였다.
일반적 방법 B
3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥세탄]-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00089
단계 1: 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-메틸렌바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00090
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(1.62 g, 4.54 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(1.82 mL, 4.54 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 혼합물을 0℃로 1시간 동안 가온하고 -78℃로 냉각한 후에, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(1.0 g, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하였다. 4시간 후에, 포화 수성 염화 암모늄 용액을 반응 생성물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 10→20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-메틸렌바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸(0.40 g, 40% 대략적 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 2: 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥시란]-6-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00091
다이클로로메탄(5 mL)중의 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-메틸렌바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸(150 mg, 0.46 mmol)의 용액에 20℃에서 m-클로로퍼벤조산(237 mg, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후에, 포화 수성 아황산 나트륨 용액을 반응 생성물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 분취 박층 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 11% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥시란]-6-일)-1H-피라졸(0.090 g, 57% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥세탄]-6-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00092
2-메틸프로판-2-올(3 mL) 및 칼륨 tert-부톡사이드(44 mg, 0.39 mmol) 중의 트라이메틸설폭소늄 요오다이드(86 mg, 0.40 mmol)의 용액을 50℃로 가온하였다. 1시간 후에, 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥시란]-6-일)-1H-피라졸(45 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 유지하였다. 16시간 후에, 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액으로 켄칭하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 분취 박층 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥세탄]-6-일)-1H-피라졸(55 mg, 59% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥세탄]-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(2.5 mL) 중의 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥세탄]-6-일)-1H-피라졸(55 mg, 0.15 mmol), 3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민(83 mg, 0.38 mmol) 및 탄산 세슘(48 mg, 0.31 mmol)으로 충전된 마이크로파 바이알에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(11 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀폐하고 마이크로파 조사에 의해 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC(베이스)로 정제하여 3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥세탄]-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(34 mg, 56% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+ = 391.2; 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 8.25 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.55 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1H), 4.71 (br s, 2 H), 4.64 (m, 1H), 4.48 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.56 (d, J = 14.4 Hz, 2 H), 2.09 - 2.05 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.62 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
일반적 방법 C
(1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올의 제조
Figure pct00093
단계 1: (1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온의 합성
Figure pct00094
5:1 1,4-다이옥산 / 물(3 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클-[3.1.0]헥산-3-온(0.10 g, 0.30 mmol), 3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민(95 mg, 0.33 mmol) 및 탄산 세슘(197 mg, 0.606 mmol)으로 충전된 마이크로파 바이알에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(22 mg, 0.030 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀폐하고 마이크로파 조사에 의해 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(120 mg)을 갈색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+ = 363.0.
단계 2: (1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올의 합성
테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(0.060 g, 0.17 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에 메틸리튬(1.0 mL, 1.6 mmol, 1.6 M)을 첨가하였다. 1.5시간 후에, 물(15 mL)을 반응 생성물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 분취 HPLC(베이스)로 정제하여 (1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(3 mg, 5% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+ = 379.17. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 8.22 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.53 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.66 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.08 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.38 (s, 3 H).
일반적 방법 D
5-(1-사이클로부틸-5-((1R,3s,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민 및 5-(1-사이클로부틸-5-((1R,3r,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00095
단계 1: 3-((1R,5S,6r)-3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-옥소프로판니트릴의 합성
Figure pct00096
각각 무수 테트라하이드로퓨란(2 L) 및 아세토니트릴(193 mL, 3.67 mol) 중의 에틸 3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복시레이트(0.300 kg, 734 mmol)를 함유하는 3개의 빙냉된 용액에 각각 칼륨 tert-부톡사이드(98.9 g, 881 mmol)를 분획으로 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온하였다. 12시간 후에, 반응 생성물을 합하고 얼음물(3 L)에 붓고, 용액을 0 내지 10℃에서 유지하면서 생성된 혼합물을 12 M 염산으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 3 L)로 추출하고, 합한 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(1 L)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 → 5:1 페트롤륨 에터 / 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일(300 g, 34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (1.3:1 C3 이성질체 비, 별표(*)는 부수적 이성질체 피크를 의미함, 400 MHz, CDCl3, ): δ: 7.26-7.64 (m, 20 H), 4.35* (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.59* (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.72* (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 15 H), 1.51 (m, 1 H), 1.09* (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H).
단계 2: 5-((1R,5S,6r)-3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-아민의 합성
Figure pct00097
각각 2-프로판올(2 L) 중의 3-((1R,5S,6r)-3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-옥소프로판니트릴(0.250 kg, 619 mmol) 및 하이드라진 일수화물(60.2 mL, 1.24 mol)을 함유하는 4개의 반응 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 4개의 반응 생성물을 합하고 농축하였다. 미가공 잔사를 다이클로로메탄(8 L)에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 수성 염화 나트륨 용액(1 L)으로 세척하였다. 수집된 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 황색 고체(833 g, 80 % 대략적 수율)를 수득하였다. 미가공 생성물을 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 3: 5-((1R,5S,6r)-3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1H-피라졸의 합성
Figure pct00098
각각 아세토니트릴(3 L) 중의 5-((1R,5S,6r)-3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-아민(0.300 kg, 718 mmol)을 함유하는 2개의 빙냉된 용액에 각각 물(1 L) 중의 4-메틸벤젠설폰산 수화물(542 g, 2.16 mol)을 첨가하였다. 30분 후에, 물(600 mL) 중의 아질산 나트륨(149 g, 2.16 mol)을 0℃에서 각각의 반응 생성물에 깔때기를 통해 적가하였다. 30분 후에, 물(600 mL) 중의 요오드화 나트륨(323 g, 2.16 mol)을 각각의 반응 생성물에 적가하였다. 생성된 짙은색 반응 혼합물을 25℃로 30분 동안 가온하였다. 2개의 반응 생성물을 합하고 농축하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(2 × 4 L)로 추출하고, 수집된 유기물을 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 → 10:1 페트롤륨 에터 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 메탄올(400 mL)로 마쇄하였다. 여과하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. 여과액 분취 HPLC로 정제하여 추가적 생성물을 수득하였다. 합한 생성물을 다이클로로메탄에 용해시키고 농축하여 황갈색 고체(203 g, 27% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (1.3:1 C3 이성질체 비, 별표(*)는 부수적 이성질체 피크를 의미함, 400 MHz, CDCl3, ): δ: 7.26-7.64 (m, 20 H), 6.04* (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.37* (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 2.42* (m, 1 H), 1.91-2.12 (m, 10 H), 1.57* (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.39* (m, 1H), 1.26 (m, 1 H), 1.06* (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H); LCMS: [MH]+ = 529.1.
단계 4: (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올의 합성
Figure pct00099
테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 5-((1R,5S,6r)-3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1H-피라졸(2.0 g, 3.8 mmol) 및 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(6.17 mL, 37.8 mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 pH 7 내지 8까지 희석하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(2 × 40 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(80 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 → 다이클로로메탄 중 6% 메탄올 + 0.6% 수성 수산화 암모늄)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 100% 수율)을 수득하였다. LCMS: [MH]+ = 291.1.
단계 5: (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온의 합성
Figure pct00100
다이클로로메탄(10 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(0.97 g, 3.3 mmol)의 용액에 실온에서 데스-마틴 퍼요오디난(1.56 g, 3.68 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(20 mL) 및 10% 나트륨 티오설페이트 수용액(20 mL)으로 희석하였다. 유기상이 투명해질 때까지 불균일 용액을 활발히 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 다이클로로메탄(2 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 → 다이클로로메탄 중 2.5% 메탄올 + 0.25% 수성 수산화 암모늄)로 정제하여 표제 생성물(0.60 g, 62% 수율)을 수득하였다. LCMS: [MH]+ = 288.9.
단계 6: 4-((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)모폴린의 합성
Figure pct00101
톨루엔(10 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(0.60 g, 2.1 mmol)의 용액에 모폴린(1.82 mL, 20.8 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(206 mg, 3.12 mmol) 및 아세트산(1.4 mL, 25 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 110℃에서 마이크로파 조사를 사용하여 15분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(10 mL)을 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 → 다이클로로메탄 중 5% 메탄올 + 0.5% 수성 수산화 암모늄)로 정제하여 생성물(0.30 g, 40% 수율)을 수득하였다. LCMS: [MH]+ = 360.0.
단계 7: 4-((1R,5S,6r)-6-(1-사이클로부틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)모폴린의 합성
Figure pct00102
N,N-다이메틸폼아미드(10 mL) 중의 4-((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)모폴린(0.50 g, 1.4 mmol), 브로모사이클로부탄(0.39 mL, 4.2 mmol) 및 탄산 세슘(0.50 g, 1.5 mmol)의 현탁액을 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 → 다이클로로메탄 중 5% 메탄올 + 0.5% 수성 수산화 암모늄)로 정제하여 표제 화합물(210 mg, 37% 수율)을 수득하였다. LCMS: [MH]+ =414.1.
단계 8: 5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
1,4-다이옥산(3 mL) 및 물(0.3 mL) 중의 4-((1R,5S,6r)-6-(1-사이클로부틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)모폴린(88 mg, 0.30 mmol), (3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민(76 mg, 0.35 mmol) 및 탄산 세슘(77 mg, 0.32 mmol)의 용액에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(49 mg, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사하에 15분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
5-(1-사이클로부틸-5-((1R,3s,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민: (30 mg, 31% 수율) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.75 - 7.59 (m, 1 H), 6.55 (t, J = 73.6 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 4.91 - 4.77 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.80 - 3.67 (m, 4 H), 2.87 - 2.67 (m, 2 H), 2.52 - 2.31 (m, 8 H), 2.29 - 2.16 (m, 2 H), 2.00 - 1.73 (m, 4 H), 1.71 - 1.60 (m, 2 H), 1.57 - 1.46 (m, 1 H). LCMS: [MH]+ = 446.2.
5-(1-사이클로부틸-5-((1R,3r,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민: (27 mg, 28% 수율) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.63 - 7.57 (m, 1 H), 7.16 (t, J = 73.9 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 6.10 (s, 2 H), 5.02 - 4.81 (m, 1 H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 2.84 - 2.71 (m, 1 H), 2.63 - 2.53 (m, 3 H), 2.41 - 2.30 (m, 6 H), 2.14 - 2.05 (m, 2 H), 1.97 - 1.86 (m, 1 H), 1.86 - 1.76 (m, 2 H), 1.75 - 1.65 (m, 2 H), 1.61 - 1.52 (m, 2 H). LCMS: [MH]+ = 446.2.
일반적 방법 E
Figure pct00103
5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-(1,4-옥사제판-4-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-(1,4-옥사제판-4-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조
단계 1: (1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온의 합성
Figure pct00104
톨루엔 / 에탄올 / 물(5 mL / 1.5 mL / 0.5 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(350 mg, 1.22 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(398 mg, 1.46 mmol)의 용액에 질소하에 제삼 인산 삼칼륨(776 mg, 3.66 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(277 mg, 0.378 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 20% - 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(346 mg, 88% 수율)를 수득하였다. LCMS: [MH]+ = 323.1.
단계 2: (1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온의 합성
Figure pct00105
N,N-다이메틸폼아미드(1 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(0.100 g, 0.155 mmol), 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(66 mg, 0.31 mmol) 및 탄산 세슘(151 mg, 0.465 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 농축하여 미가공 잔사를 수득하고, 이를 분취 박층 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 백색 고체(80 mg, 66% 수율)로 수득하였다. LCMS: [MH]+ = 387.0.
단계 3: 5-(5-((1R,5S,6r)-3-(1,4-옥사제판-4-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
메탄올(5 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(0.080 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1,4-옥사제판(42 mg, 0.41 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(39 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 6시간 후에, 반응 생성물을 진공에서 농축하였다. 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-(1,4-옥사제판-4-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민: (7.7 mg, 7.9% 수율) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.35-6.02 (m, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.03 (br s, 2 H), 4.53-4.43 (m, 2 H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.82-2.74 (m, 1 H), 2.73-2.67 (m, 4 H), 2.42-2.17 (m, 2 H), 1.92-1.81 (m, 4 H), 1.72-1.66 (m, 2 H), 1.57 (t, J = 2.8 Hz, 1 H). LCMS: [MH]+ = 472.1.
5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-(1,4-옥사제판-4-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민: (4.6 mg, 4.7% 수율) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.34-6.02 (m, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.03 (br s, 2 H), 4.55-4.45 (m, 2 H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.74-2.65 (m, 4 H), 2.33-2.23 (m, 2 H), 1.91-1.84 (m, 2 H), 1.82 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 1.70-1.61 (m, 4 H). LCMS: [MH]+ = 472.1.
일반적 방법 F
5-(1-이소프로필-5-(2-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성(엑소-안티(exo-anti) 거울상 이성질체)
Figure pct00106
단계 1: 3-요오도-1-이소프로필-5-(3-옥사트라이사이클로[4.1.0.02,4]헵탄-7-일)-1H-피라졸의 합성(엑소-신(exo-syn) 거울상 이성질체)
Figure pct00107
무수 다이클로로메탄(100 mL) 중의 (±)-엑소-5-(바이사이클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸(6.0 g, 19 mmol)의 빙냉된 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(6.2 g, 28 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 포화 수성 아황산 나트륨 및 수성 수산화 나트륨(15%, 100 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(300 내지 400 메쉬 중성 산화 알루미늄, 100% 페트롤륨 에터 → 페트롤륨 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 고체(3.5 g, 56 % 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 330.8.
단계 2: (±)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-2-올의 합성
Figure pct00108
무수 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 3-요오도-1-이소프로필-5-(3-옥사트라이사이클로[4.1.0.02,4]헵탄-7-일)-1H-피라졸(0.500 g, 1.52 mmol)의 빙냉된 용액에 리튬 트라이에틸하이드로보레이트(10 mL, THF 중 1 M )를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 수성 염화 암모늄 용액(10 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 ×10 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 17% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 무색 오일(460 mg, 91 % 수율)로 수득하였다.
단계 3: (±)-엑소-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온의 합성
Figure pct00109
무수 다이클로로메탄(10 mL) 중의 (±)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-2-올(470 mg, 1.4 mmol)의 용액에 20℃에서 데스-마틴 퍼요오디난(1.19 g, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 아황산 나트륨으로 희석하였다. 용액이 7 초과의 pH에 도달할 때까지 탄산 나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 × 10 mL)으로 추출하고, 수집된 유기물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 17% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(230 mg, 49% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 330.8.
단계 4: (±)-엑소-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온의 합성
Figure pct00110
5:1 1,4-다이옥산 / 물(0.6 mL) 중의 (±)-엑소-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온(100 mg, 0.3 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(0.10 g, 0.36 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(20 mg, 0.03 mol) 및 탄산 세슘(200 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 질소로 1분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 바이알에서 밀폐하고 마이크로파 조사에 의해 110℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일(84 mg, 76% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 365.0.
단계 5: 5-(1-이소프로필-5-(2-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성(엑소-안티 거울상 이성질체)
메탄올(5 mL) 중의 (±)-엑소-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온(0.070 g, 0.19 mmol), 모폴린(84 mg, 0.96 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(36 mg, 0.57 mol) 및 아세트산(50 μL)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(10 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 유기층을 수집하고 진공에서 농축하였다. 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 라세미 혼합물(0.060 g, 63% 수율)을 수득하고, 이를 키랄 SFC로 분리하였다.
거울상 이성질체 1: 백색 고체로서 엑소-안티-5-(1-이소프로필-5-((2-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(11 mg, 11%). LCMS (ESI): [MH]+ = 436.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 3.74 (m, 4 H), 2.90 (s, 1 H), 2.63-2.55 (m, 4 H), 2.05-1.85 (m, 5 H), 1.70 (m, 2 H), 1.56-1.51 (m, 6 H).
거울상 이성질체 2: 백색 고체로서 엑소-안티-5-(1-이소프로필-5-(2-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(14 mg, 14 %). LCMS (ESI): [MH]+ = 436.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.73 (m, 1 H), 3.75 (m, 4 H), 2.92 (s, 1 H), 2.63-2.55 (m, 4 H), 2.05-1.85 (m, 5 H), 1.72 (m, 2 H), 1.58-1.52 (m, 6 H).
일반적 방법 G
5-(1-이소프로필-5-((1'R,2r,5'S,6'r)-1-(옥세탄-3-일)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산]-6'-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00111
단계 1: (S)-N-((1R,5S,6R)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0] 헥산-3-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
Figure pct00112
테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(3.0 g, 9.1 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.2 g, 18 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(10 g, 36 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 물(100 mL)을 반응 생성물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 헹궜다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 0→30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(2.75 g, 40% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.99 (s, 1 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.14-3.15 (m, 1 H), 3.01-3.11 (m, 1 H), 2.73-2.80 (m, 1 H), 1.83-1.87 (m, 1 H), 1.74-1.80 (m, 1 H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.19-1.31 (m, 10 H).
단계 2: 에틸 2-((1R,3r,5S,6S)-3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세테이트의 합성
Figure pct00113
40 내지 50℃에서 테트라하이드로퓨란(240 mL) 중의 활성화된 아연(25 g, 38 mmol)의 현탁액에 질소 대기하에 클로로트라이메틸실란(5.17 g, 47.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 15분 동안 교반한 후에, 환류를 유지하는 속도에서 에틸 2-브로모아세테이트(53 g, 320 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료하자마자, 반응 혼합물의 색이 옅은 주황색이 될 때까지 반응 온도를 60 내지 65℃에서 2시간 동안 유지하였다. 반응을 -10℃로 냉각한 후에, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 (S)-N-((1R,5S,6R)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.75 g, 6.35 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 -10℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 24℃로 가온하였다. 16시간 후에, 반응 생성물을 포화 수성 염화 암모늄 용액(150 mL)으로 희석하고, 혼합물울 에틸 아세테이트(3 × 70 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(100 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(5:1 페트롤륨 에터 / 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(2.15 g, 65% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.90 (s, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.51-4.57 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.09-2.14 (m, 2 H), 2.00-2.14 (m, 1 H), 1.63-1.64 (m, 2 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.23-1.28 (m, 12 H).
단계 3: N-((1R,3r,5S,6S)-3-(2-하이드록시에틸)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
Figure pct00114
테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 에틸 2-((1R,3r,5S,6S)-3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세테이트(2.15 g, 4.12 mmol)의 빙냉된 용액에 리튬 보로하이드라이드(450 mg, 21 mmol)를 첨가하였다. 5시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 반응 생성물을 포화 수성 염화 암모늄 용액(50 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 희석하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(30 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(80 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(1.75 g, 88% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 480.1.
단계 4: 2-((1R,3r,5S,6S)-3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸 메탄설포네이트의 합성
Figure pct00115
다이클로로메탄(35 mL) 중의 (S)-N-((1R,3r,5S,6S)-3-(2-하이드록시에틸)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.74 g, 3.63 mmol) 및 트라이에틸아민(3.67 g, 36.3 mmol)의 빙냉된 용액에 메탄설폰일 클로라이드(2.10 g, 18.3 mmol)를 적가하였다. 30분 후에, 반응 생성물을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(1.28 g, 63% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 557.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.92 (s, 1 H), 4.73-4.79 (m, 1 H), 4.51-4.54 (m, 1 H), 4.32-4.37 (m, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 2.56 (m, 1 H), 2.37-2.41 (m, 1 H), 2.27-2.31 (m, 1 H), 1.96-2.13 (m, 4 H), 1.63-1.67 (m, 2 H), 1.44-1.47 (m, 6 H), 1.26 (s, 9 H).
단계 5: (1'R,2r,5'S,6'S)-1-((S)-tert-부틸설핀일)-6'-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산]의 합성
Figure pct00116
N,N-다이메틸폼아미드(2.5 mL) 중의 2-((1R,3r,5S,6S)-3-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸 메탄설포네이트(1.28 g, 2.30 mmol)의 빙냉된 용액에 수소화 나트륨(185 mg, 4.62 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 과량의 수소화 나트륨을 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(750 mg, 71% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 462.0.
단계 6: (1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산]의 합성
Figure pct00117
에탄올(10 mL) 중의 (1'R,2r,5'S,6'S)-1-((S)-tert-부틸설핀일)-6'-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산](0.750 g, 1.63 mmol)의 빙냉된 용액에 에틸 아세테이트 중 4 M HCl(10 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 후에, 반응 생성물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)와 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(50 mL) 사이에 분배하였다. 불균일 용액을 여과하고, 고체를 물(2 × 10 mL) 및 에틸 아세테이트(2 × 10 mL)로 순차적으로 헹궜다. 수집된 백색 고체를 진공에서 건조하였다(460 mg, 79% 수율). LRMS (ESI): [MH]+ = 357.8.
단계 7: (1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산]의 합성
Figure pct00118
메탄올(2 mL) 중의 (1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산](110 mg, 0.31 mmol) 및 3-옥세탄온(133 mg, 1.85 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(356 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 25℃로 냉각하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(116 mg, 1.85 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 60℃에서 가열하였다. 16시간 후에, 반응 생성물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 헹궜다. 여과액을 에틸 아세테이트(2 × 10 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(10 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(65 mg, 51% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 413.8.
단계 8: 5-(1-이소프로필-5-((1'R,2r,5'S,6'r)-1-(옥세탄-3-일)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산]-6'-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(1.8 mL) 중의 (1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산](0.060 g, 0.15 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(0.050 g, 0.17 mmol) 및 탄산 세슘(114 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(11 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 마이크로파 조사에 의해 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 헹궜다. 수집된 여과액을 진공에서 농축하였다. 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 1% 메탄올)로 정제한 후에, 분취 HPLC로 정제하여 황색 고체(33 mg, 50% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+ = 464.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 8.30 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.78-4.68 (m, 2 H), 4.67-4.59 (m, 5 H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.44-3.40(m, 2 H), 2.27-2.19 (m, 4 H), 1.59 (m, 4 H), 1.54-1.52 (d, J = 8 Hz, 6 H), 1.39 (m, 1 H).
일반적 방법 H
Figure pct00119
5-(1-이소프로필-5-((1'R,5'S,6'r)-1-(2-메톡시에틸)스피로[아제티딘-3,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산]-6'-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조
단계 1: (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00120
다이클로로메탄(100 mL) 중의 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥시란]-6-일)-1H-피라졸(1.5 g, 4.4 mmol)의 빙냉된 용액에 질소하에 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(9 mL)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(100 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일(510 mg, 34% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 344.9.
단계 2: ((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3-다이일)다이메탄올의 합성
Figure pct00121
테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카브알데하이드(250 mg, 0.72 mmol)의 용액에 50% wt/wt 수산화 칼륨 용액(2.6 mL) 및 파라폼알데하이드(950 mg)를 첨가하였다. 반응 생성물을 75℃에서 질소하에 가열하였다. 7시간 후에, 반응 생성물을 0℃로 냉각하고 물(100 mL)로 희석하였다. 혼합물의 pH를 2 M 수성 염산으로 약 7로 조절하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(4 × 25 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일(150 mg, 55% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 377.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.90 (s, 1 H), 4.56-4.62 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 5.2 Hz, 4 H), 1.98-2.03 (dd, J = 14.6 Hz, 5.0 Hz, 2 H), 1.64-1.67 (m, 4 H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.40-1.41 (m, 1 H).
단계 3: ((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3-다이일)비스(메틸렌) 비스(트라이플루오로메탄설포네이트)의 합성
Figure pct00122
다이클로로메탄(8 mL) 중의 ((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3-다이일)다이메탄올(75 mg, 0.20 mmol)의 용액에 -78℃에서 트라이플레이트 안하이드라이드(450 mg, 1.6 mmol) 및 피리딘(0.090 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후에, 반응 생성물을 진공에서 농축하여 갈색 오일(160 mg)을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 640.7.
단계 4: (1'R,5'S,6'r)-6'-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(2-메톡시에틸)스피로[아제티딘-3,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산]의 합성
Figure pct00123
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 ((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3-다이일)비스(메틸렌) 비스(트라이플루오로메탄설포네이트)(130 mg, 0.20 mmol), 2-메톡시에탄아민(46 mg, 0.61 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(105 mg, 0.81 mmol)의 용액을 66℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 암모늄 용액(10 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 9% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(25 mg, 30%)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 415.8.
단계 5: 5-(1-이소프로필-5-((1'R,5'S,6'r)-1-(2-메톡시에틸)스피로[아제티딘-3,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산]-6'-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
1,4-다이옥산(9 mL) 및 물(1.8 mL) 중의 (1'R,5'S,6'r)-6'-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(2-메톡시에틸)스피로[아제티딘-3,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산](35 mg, 0.084 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(27 mg, 0.093 mmol) 및 탄산 세슘(0.060 g, 0.19 mmol)의 혼합물에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(6 mg, 0.008 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 마이크로파 조사로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 12.5% 메탄올)로 정제하여 황색 고체(24.5 mg, 60% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+ = 450.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.51-4.57 (m, 1 H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 4.2 Hz, 2 H), 2.20-2.24 (m, 2 H), 1.71 (s, 2 H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.26-1.29 (m, 6 H), 0.98 (s, 1 H).
일반적 방법 I
6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-2-올의 제조(엑소-신 거울상 이성질체)
Figure pct00124
1,4-다이옥산(0.5 mL) 및 물(0.1 mL) 중의 (±)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-2-올(30 mg, 90.3 μmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(39 mg, 0.14 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(6 mg, 0.009 mmol) 및 탄산 세슘(59 mg, 0.18 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 110℃로 마이크로파 조사에 의해 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(2 mL)로 희석하고, 용액을 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 분취 HPLC로 정제한 후에 키랄 SFC 분리하여 하기 표제 화합물을 수득하였다:
거울상 이성질체 1 (백색 고체, 2.4 mg, 7 %) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.63-4.56 (m, 1 H), 4.47-4.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.96-1.94 (m, 1 H), 1.80-1.74 (m, 4 H), 1.54-1.52 (m, 6 H), 1.43 (m, 1 H) LCMS: [MH]+ = 367.0.
거울상 이성질체 2 (백색 고체, 2.8 mg, 8 %) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.61-4.56 (m, 1 H), 4.47-4.46 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.94-1.90 (m, 1 H), 1.80-1.74 (m, 4 H), 1.54-1.52 m, 6 H), 1.43 (m, 1 H) LCMS: [MH]+ = 367.0.
일반적 방법 J
(±)-5-(1-이소프로필-5-(4-메틸옥타하이드로-2H-사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00125
단계 1: (±)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(메틸아미노)-엑소-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-올
Figure pct00126
3-요오도-1-이소프로필-5-(3-옥사트라이사이클로[4.1.0.02,4]헵탄-7-일)-1H-피라졸(엑소-신 거울상 이성질체)(3.9 g, 12 mmol), 메틸아민 메탄올 용액(10 mL) 및 에탄올(10 mL)로 충전된 반응 용기를 밀폐하고 80℃에서 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 다이클로로메탄(30 mL)으로 희석하고, 용액을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼(페트롤륨 중 25% 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)으로 정제하여 미가공 표제 화합물을 주황색 오일(2.2 g, LCMS로 확인된 56% 순도)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 362.0.
단계 2: (±)-2-클로로-N-(2-하이드록시-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-엑소-바이사이클로[3.1.0] 헥산-3-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00127
무수 다이클로로메탄(200 mL) 중의 (±)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(메틸아미노)-엑소-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-올(2.2 g, 3.4 mmol, 56% 순도) 및 트라이에틸아민(690 mg, 6.8 mmol)의 용액에 -48℃에서 질소하에 다이클로로메탄(1 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(390 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일(660 mg, 44% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 437.8.
단계 3: (±)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-4-메틸헥사하이드로-2H-사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-b][1,4]옥사진-3(6bH)-온
Figure pct00128
다이클로로메탄(10 mL) 중의 (±)-2-클로로-N-(2-하이드록시-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-엑소-바이사이클로[3.1.0] 헥산-3-일)-N-메틸아세트아미드(0.10 g, 0.23 mmol)의 빙냉된 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(39 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일(50 mg)을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 401.9
단계 4: (±)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-4-메틸헥사하이드로-2H-사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-b][1,4]옥사진-3(6bH)-온
Figure pct00129
1,4-다이옥산(2 mL) 및 물(0.5mL) 중의 (±)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-4-메틸헥사하이드로-2H-사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-b][1,4]옥사진-3(6bH)-온(0.050 g, 0.12 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(54 mg, 0.19 mmol), 탄산 세슘(78 mg, 0.24 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(9 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 110℃로 마이크로파 조사에 의해 30분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(40 mg, 77 % 수율)를 수득하였다.
단계 5: (±)-5-(1-이소프로필-5-(4-메틸옥타하이드로-2H-사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 (±)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-4-메틸헥사하이드로-2H-사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-b][1,4]옥사진-3(6bH)-온(0.040 g, 0.092 mmol)의 교반된 용액에 보란 테트라하이드로퓨란 복합체(5 mL, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 질소하에 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 분취 HPLC로 정제하여 1.5:1 부분입체 이성질체의 혼합물(15 mg, 39 %)을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 401.9 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.31 (s, 0.6 H), 6.22 (s, 0.4 H), 4.85-4.82 (m, 1 H), 4.06-4.02 (m, 1 H), 3.85-3.70 (m, 1.6 H), 3.50-3.45 (m, 0.4 H), 3.40-3.30 (m, 0.6 H), 3.20-3.17 (m, 0.4 H), 2.90-2.85 (m, 0.6 H), 2.79-2.65 (m, 3.4 H), 2.60 (s, 1 H), 2.37-2.36 (m, 1 H), 2.05-1.95 (m, 2 H), 1.90-1.80 (m, 1 H), 1.55-1.52 (m, 6 H).
일반적 방법 K
(±)-3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((3aS,3bR,4S,4aR,5aR)-2-메틸옥타하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-c]피롤-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00130
단계 1: (±)-(3aS,3bR,4S,4aR)-4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-메틸옥타하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-c]피롤의 합성
Figure pct00131
메탄올(10 mL) 중의 트라이메틸아민(10 mL, 메탄올 용액)의 빙냉된 용액에 30% 과산화 수소(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 16시간 동안 가온하였다. 용매를 진공에서 제거하여 미가공 트라이메틸아민 옥사이드(9.5 g)를 백색 고체로 수득하였다.
질소하에 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 트라이메틸아민 옥사이드(717 mg, 9.55 mmol) 및 5-((1S,5R,6S)-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸(2.0 g, 6.4 mmol)의 빙냉된 용액에 리튬 다이이소프로필아미드(28 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 17 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 오일(110 mg, 4.7 %)을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 372.2.
단계 2: (±)-3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((3aS,3bR,4S,4aR,5aR)-2-메틸옥타하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-c]피롤-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(6 mL) 중의 (±)-(3aS,3bR,4S,4aR)-4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-메틸옥타하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-c]피롤(0.10 g, 0.27 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(92 mg, 0.32 mmol), 탄산 세슘(176 mg, 0.540 mmol) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(20 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소하에 가열하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(15 mg, 13% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 404.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.85 (t, J=73.6 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.75-4.70 (m, 1 H), 3.50-3.74 (m, 2 H), 3..32-3.29 (m, 2 H), 3.18-3.16 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 2.38-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 3 H), 1.63 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 1.53 (m, 6 H)
일반적 방법 L
5-(5-((1R,5S,6r)-3-플루오로-3-(메톡시메틸)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00132
단계 1: ((1R,5S,6r)-3-플루오로-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00133
다이클로로메탄(2 mL) 중의 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥시란]-6-일)-1H-피라졸(172 mg, 0.500 mmol)의 빙냉된 용액에 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(1 mL)를 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 생성물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 희석하고, 생성된 혼합물을 10:1 다이클로로메탄 / 메탄올(2 × 15 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 농축하여 미가공 ((1R,5S,6r)-3-플루오로-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올을 오일(210 mg)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 344.9.
단계 2: 5-((1R,5S,6r)-3-플루오로-3-(메톡시메틸)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 합성
Figure pct00134
N,N-다이메틸폼아미드(2 mL) 중의 ((1R,5S,6r)-3-플루오로-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올(210 mg, 0.58 mmol)의 빙냉된 용액에 수소화 나트륨(46 mg, 1.2 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 첨가한 후에, 요오도메탄(830 mg, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 9% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 오일(200 mg, 92% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 379.1.
단계 3: 5-(5-((1R,5S,6r)-3-플루오로-3-(메톡시메틸)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
5:1 다이옥산 / 물(5 mL) 중의 5-((1R,5S,6r)-3-플루오로-3-(메톡시메틸)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸(180 mg, 0.48 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(151 mg, 0.524 mmol) 및 탄산 세슘(310 mg, 0.95 mmol)의 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(35 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고 110℃로 마이크로파 조사에 의해 30분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 황색 고체(54 mg, 27% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+= 413.2. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.51 (br s, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.47-3.41 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.49-2.34 (m, 2 H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.83 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.39 (m, 1 H).
일반적 방법 M
1-(((1R,3r,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올의 제조
Figure pct00135
단계 1: 1-(((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올의 합성
Figure pct00136
무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(0.40 g, 1.5 mmol)의 빙냉된 용액에 수소화 나트륨(0.180 g, 4.52 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서 2,2-다이메틸옥시란(180 mg, 15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 16시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(2 × 10 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(300 mg)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 405.1.
단계 2: 1-(((1R,3r,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올의 합성
5:1 다이옥산 / 물(2 mL) 중의 1-(((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올(96 mg, 0.24 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(74.7 mg, 0.261 mmol) 및 탄산 세슘(155 mg, 0.475 mmol)의 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(17 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃로 마이크로파 조사에 의해 15분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 백색 고체(5 mg, 5% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 72 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.02 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 5H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.20 (s, 6H).
일반적 방법 N
3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00137
단계 1: (Z)-1,4-다이클로로부트-2-엔의 합성
Figure pct00138
(Z)-부트-2-엔-1,4-다이올(150 g, 1.7 mol)의 빙냉된 용액에 티온일 클로라이드(250 mL)를 40분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 가온하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 L)로 추출하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 생성물을 갈색 오일(180 g, 84% 수율)로 수득하였다.
단계 2: 다이에틸 사이클로펜트-3-엔-1,1-다이카복시레이트의 합성
Figure pct00139
테트라하이드로퓨란(1.5 L) 중의 다이에틸 말로네이트(75.01 g, 468.3 mmol)의 빙냉된 용액에 수소화 나트륨(28.1 g, 1.17 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 1시간 후에, 테트라하이드로퓨란(500 mL) 중의 (Z)-1,4-다이클로로부트-2-엔(75.0 g, 468 mmol)을 40분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 암모니아 클로라이드 용액(500 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 2 L)로 추출하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터)로 정제하여 생성물을 황색 오일(85 g, 86% 수율)로 수득하였다.
단계 3: 사이클로펜트-3-엔-1,1-다이일다이메탄올의 합성
Figure pct00140
테트라하이드로퓨란(2 L) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(25.54 g, 672.8 mmol)의 빙냉된 현탁액에 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 다이에틸 사이클로펜트-3-엔-1,1-다이카복시레이트(42.0 g, 198 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃로 가온하였다. 2시간 후에, 반응 생성물을 물(26 mL), 3 M 수성 수산화 나트륨 용액(26 mL) 및 물(78 mL)로 순차적으로 희석하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 생성물을 무색 오일(45 g, 89% 수율)로 수득하였다.
단계 4: (1-(하이드록시메틸)사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
Figure pct00141
다이클로로메탄(2 L) 중의 사이클로펜트-3-엔-1,1-다이일다이메탄올(44.0 g, 343 mmol), 트라이에틸아민(34.7 g, 343 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(4.19 g, 34.3 mmol)의 빙냉된 용액에 토실 클로라이드(58.9 g, 309 mmol)를 분획으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃로 가온하였다. 16시간 후에, 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 갈색 고체(34 g, 35% 수율)로 수득하였다.
단계 5: 2-옥사스피로[3.4]옥트-6-엔의 합성
Figure pct00142
테트라하이드로퓨란(1.5 L) 및 (1-(하이드록시메틸)사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(34 g, 60.21 mmol) 중의 수소화 나트륨(8.66 g, 361 mmol)의 현탁액을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 포화 수성 암모니아 클로라이드로 희석하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄(2 × 2 L)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 농축하고, 생성된 오일을 증류시켜 무색 오일(3 g, 20% 수율)을 수득하였다.
단계 6: 에틸 스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-카복시레이트의 합성
Figure pct00143
톨루엔(5 mL) 2-옥사스피로[3.4]옥트-6-엔(1.0 g, 9.2 mmol) 및 황산 구리(145 mg, 0.907 mmol)의 용액에 100℃에서 톨루엔(20 mL)중의 에틸 2-다이아조아세테이트(2.64 g, 22.7 mmol)의 용액을 16시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 갈색 오일(1.5 g, 84% 수율)로 수득하였다.
단계 7: 스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-카복시산의 합성
Figure pct00144
에탄올(15 mL) 중의 에틸 스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-카복시레이트(1.5 g, 7.6 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중의 수산화 나트륨(917 mg, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 물(20 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 수층을 1 M 수성 HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시키고, 수용액을 다이클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 백색 고체(0.80 g, 62% 수율)를 수득하였다.
단계 8: N-메톡시-N-메틸스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-카복스아미드의 합성
Figure pct00145
다이클로로메탄(21 mL) 중의 스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-카복시산(0.70 g, 4.2 mmol)의 용액에 15℃에서 카본일 다이이미다졸(1.35 g, 8.33 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, N,O-다이메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드(487 mg, 4.99 mmol)를 하나의 분획으로 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(2 × 20 mL)으로 세척하였다. 수집된 유기물을 농축하고, 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 백색 고체(0.30 g, 34% 수율)로 수득하였다.
단계 9: 1-(스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-일)에탄온의 합성
Figure pct00146
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-카복스아미드(0.30 g, 1.4 mmol)의 빙냉된 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(1 mL, 테트라하이드로퓨란 중 3 M)를 적가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 암모니아 클로라이드 용액(10 mL)으로 희석하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 농축하여 생성물을 갈색 오일(220 mg, 93% 수율)로 수득하였다.
단계 10: 3,3-비스(메틸티오)-1-(스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure pct00147
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 1-(스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-일)에탄온(0.20 g, 1.2 mmol)의 빙냉된 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(2.5 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 30분 후에, 이황화 탄소(91.6 mg 1.20 mmol)를 적가하였다. 30분 후에, 요오도메탄(976 mg 2.65 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20℃로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모니아 클로라이드 용액으로 희석하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(5 × 10 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 농축하고, 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(270 mg, 83% 수율)를 수득하였다.
단계 11: (E)-3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(메틸티오)-1-(스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure pct00148
6:1 테트라하이드로퓨란 / 물(3.5 mL) 중의 3,3-비스(메틸티오)-1-(스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-일)프로프-2-엔-1-온(250 mg, 924 mmol)의 용액에 3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민(317 mg, 1.11 mmol), 구리(I) 티오펜-2-카복시레이트(353 mg, 1.85 mmol), 탄산 세슘(602 mg, 1.85 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(65 mg, 92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 마이크로파 조사로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 백색 고체(0.080 g, 23%)로 수득하였다.
단계 12: 3-(다이플루오로메톡시)-5-(5-(스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00149
에탄올(2 mL) (E)-3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(메틸티오)-1-(스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-일)프로프-2-엔-1-온(0.080 g, 0.21 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 생성물(200 mg)을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 13: 3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
N,N-다이메틸폼아미드(2 mL) 중의 미가공 3-(다이플루오로메톡시)-5-(5-(스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,3'-옥세탄]-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(0.20 g, 0.21 mmol), 2-브로모프로판(78 mg, 0.63 mmol) 및 탄산 세슘(561 mg, 1.72 mmol)의 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 황색 고체(5 mg, 2개의 단계에 걸쳐 6% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ =391. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.13 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.38-7.01 (t, 1 H) , 6.57 (brs, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 4.62-4.56 (m, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 2.76 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 2 H), 2.05-2.02 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.40-1.39 (m, 6 H).
일반적 방법 O
3-(다이플루오로메톡시)-5-(5-((1R,5S,6r)-3-((다이메틸아미노)메틸)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00150
단계 1: (1R,5S,6r)-3-((다이메틸아미노)메틸)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올의 합성
Figure pct00151
에탄올(4 mL) 중의 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-옥시란]-6-일)-1H-피라졸(138 mg, 0.401 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(97 mg, 1.2 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(155 mg, 1.20 mmol)의 용액을 80℃에서 교반하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 다이클로로메탄(5 mL)과 물(5 mL) 사이에 분배하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 생성물을 갈색 고체(150 mg, 96% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+= 390.0.
단계 2: 1-((1R,5S,6r)-3-플루오로-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민의 합성
Figure pct00152
N,N-다이메틸폼아미드(5 mL) 중의 (1R,5S,6r)-3-((다이메틸아미노)메틸)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(0.070 g, 0.18 mmol)의 빙냉된 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(87 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(10 mL)으로 희석하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄(3 × 10 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 갈색 고체(150 mg, 57% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 391.8.
단계 3: 3-(다이플루오로메톡시)-5-(5-((1R,5S,6r)-3-((다이메틸아미노)메틸)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(2.5 mL) 중의 1-((1R,5S,6r)-3-플루오로-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.050 g, 0.13 mmol), 3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민(40 mg, 0.14 mmol) 및 탄산 세슘(104.32 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(9.4 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파 조사에 의해 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 생성물(2.7 mg, 10% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.56 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.78-4.63 (m, 3 H), 2.73 - 2.71 (m, 2 H), 2.58 - 2.52 (m, 7 H), 2.10 - 2.02 (m, 3 H), 1.90 (s, 2 H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.26 (s, 1 H). LCMS (ESI): [MH]+ = 423.9.
일반적 방법 P
N-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00153
단계 1: (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N-메틸바이사이클로[3.1.0] 헥산-3-아민의 합성
Figure pct00154
메탄올(4 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(150 mg, 0.45 mmol)의 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드(167 mg, 1.35 mmol) 및 아세트산(135 mg, 2.25 mmol)을 첨가한 후에, 나트륨 시아노보로하이드라이드(142 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 진공에서 농축하여 미가공 생성물을 황색 오일(75 mg)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 2: N-((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00155
다이클로로메탄(10 mL) 중의 미가공 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N-메틸바이사이클로[3.1.0] 헥산-3-아민(75 mg, 0.22 mmol) 및 트라이에틸아민(67 mg, 0.66 mmol)의 빙냉된 용액에 아세틸 클로라이드(34 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄(2 × 30 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 오일(0.060 g, 71% 수율)로 수득하였다.
단계 3: N-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-메틸아세트아미드의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(2.5 mL) 중의 N-((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-메틸아세트아미드(0.060 g, 0.15 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(52 mg, 0.18 mmol) 및 탄산 세슘(98 mg, 0.30 mmol)의 용액에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 마이크로파 조사에 의해 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 백색 고체(17 mg, 27% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
일반적 방법 Q
3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,3s,5S,6r)-3-메톡시바이사이클로[3.1.0] 헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00156
단계 1: 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,3s,5S,6r)-3-메톡시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00157
N,N-다이메틸폼아미드(3 mL) 중의 수소화 나트륨(11 mg, 0.15 mmol)의 빙냉된 용액에 (1R,3s,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(0.050 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 요오도메탄(64 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12℃로 가온하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 포화 수성 염화 나트륨(5 × 20 mL)으로 세척하였다. 수집된 유기물을 농축하여 생성물을 황색 오일(0.040 g, 77% 수율)로 수득하였다.
단계 2: 3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,3s,5S,6r)-3-메톡시바이사이클로 [3.1.0] 헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(2 mL) 중의 3-요오도-1-이소프로필-5-((1R,3s,5S,6r)-3-메톡시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸(52 mg, 0.15 mmol), 3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민(52 mg, 0.18 mmol) 및 탄산 세슘(98 mg, 0.30 mmol)의 용액에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(11 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 30분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 황색 고체(13 mg, 25% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 379.2. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1 H), 6.87 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
일반적 방법 R
(1R,3r,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴 및 (1R,3s,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴의 합성
Figure pct00158
단계 1: (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴의 합성
Figure pct00159
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 톨루엔설폰일메틸 이소시아나이드(141 mg, 0.72 mmol)의 용액에-70℃에서 칼륨 tert-부톡사이드(1.5 mL, 1.5 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후에, 테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(150 mg, 0.45 mmol)의 용액을 반응 생성물에 첨가하였다. 1.5시간 후에, 메탄올(6 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 환류하였다. 30분 후에, 반응 용액을 포화 수성 염화 암모늄 용액(15 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 18% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(115 mg, 75% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 342.0.
단계 2: (1R,3r,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴 및 (1R,3s,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(2.5 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴(150 mg, 0.44 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(139 mg, 0.48 mmol) 및 탄산 세슘(359 mg, 1.1 mmol)으로 충전된 마이크로파 바이알에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(32 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀폐하고 100℃로 30분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 하기 생성물을 수득하였다:
부분입체 이성질체 1 (16 mg, 14% 수율) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1 H), 8.11 - 8.10 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.57 - 4.54 (m, 1 H), 2.57 - 2.46 (m, 3 H), 2.31-2.28 (m, 2 H), 1.81 - 1.80 (m, 2 H), 1.59 - 1.51 (m, 7 H);
부분입체 이성질체 2 (32 mg, 28% 수율) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.67 - 4.63 (m, 1 H), 3.13 - 3.10 (m, 1 H), 2.38 - 2.37 (m, 4 H), 2.12 - 2.10 (m, 1 H), 1.83 (m, 2 H), 1.58-1.55 (m, 6 H). LCMS: [MH]+ = 376.2.
일반적 방법 S
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-4'-메틸스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-모폴린]-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00160
단계 1: 2-클로로-N-(((1R,5S,6r)-3-하이드록시-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00161
다이클로로메탄(10 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3 ((메틸아미노)메틸)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(360 mg, 0.96 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(248 mg, 1.92 mmol)의 빙냉된 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(129 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 물(8 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄(3 × 10 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(290 mg, 67% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 451.8.
단계 2: (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-4'-메틸스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-모폴린]-5'-온의 합성
Figure pct00162
N,N-다이메틸폼아미드(7 mL) 중의 2-클로로-N-(((1R,5S,6r)-3-하이드록시-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드(290 mg, 0.64 mmol)의 빙냉된 용액에 수소화 나트륨(77 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액(10 mL)으로 희석하고, 생성된 용액을 2-메톡시-2-메틸프로판(3 × 15 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 66% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(150 mg, 57% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 415.9.
단계 3: (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-4'-메틸스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-모폴린]의 합성
Figure pct00163
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-4'-메틸스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-모폴린]-5'-온(124 mg, 0.3 mmol)의 용액에 보란(3 mL, 테트라하이드로퓨란 중 1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 질소하에 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메탄올(3 mL) 후에 2 M 수성 HCl(2 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물에 10% 수산화 나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하고, 수집된 유기물을 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(150 mg, 57% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 401.8.
단계 4: 5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-4'-메틸스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-모폴린]-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(2.5 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-4'-메틸스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-모폴린](0.110 g, 0.274 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(86.9 mg, 0.302 mmol) 및 탄산 세슘(223 mg, 0.685 mmol)으로 충전된 마이크로파 바이알에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(0.020 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사에 의해 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 생성물(31 mg, 36% 수율)을 수득하였다: LCMS (ESI): [MH]+ = 436.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.20 (s, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.63 - 4.60 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 2.81 - 2.75 (m, 4 H), 2.53 (s, 3 H), 2.33 - 2.29 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.67 (s, 2 H), 1.51 (d, J=6.0 Hz, 6 H).
일반적 방법 T
3-(다이플루오로메톡시)-5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 및 3-(다이플루오로메톡시)-5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00164
단계 1: (1R,3r,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올 및 (1R,3s,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올의 합성
Figure pct00165
9:1 테트라하이드로퓨란 / 물(3 L) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(25 g, 76 mmol)의 빙냉된 용액에 질소 대기하에 L-셀렉트라이드(115 mL, 115 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃ 미만에서 유지하였다. 6시간 후에, 2 M HCl 수용액(150 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다, 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 물(400 mL)에 용해시키고, 수용액을 에틸 아세테이트(3 × 500 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(2 × 100 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 16% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (1R,3r,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(17 g, 67% 수율) 및 (1R,3s,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(6 g, 23% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ =333.0.
단계 2: 5-((1R,3s,5S,6r)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 합성
Figure pct00166
다이클로로메탄(2 mL) 중의 (1R,3r,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(0.050 g , 0.15 mmol)의 용액에 15℃에서 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(2 mL)를 첨가하였다. 16시간 후에, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 물(15 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄(3 × 15 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(15 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 미가공 생성물을 갈색 고체(40 mg)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 334.7.
5-((1R,3r,5S,6r)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 합성
Figure pct00167
5-((1R,3s,5S,6r)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 제조 절차 후에 (1R,3s,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(0.050 mg, 0.15 mmol)의 반응으로 미가공 표제 화합물을 갈색 고체(50 mg, 80% 순도)로 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 334.7.
단계 3: 3-(다이플루오로메톡시)-5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(2 mL) 중의 5-((1R,3s,5S,6r)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸(0.040 g, 0.12 mmol), 3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민(41 mg, 0.14 mmol) 및 탄산 세슘(120 mg, 0.36 mmol)으로 충전된 마이크로파 바이알에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(9 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀폐하고 마이크로파 조사에 의해 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 물(2 × 5 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(5 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 백색 고체(8 mg, 18% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 367.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1H), 6.87 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.13-5.09 (m, 1 H), 4.74-4.68 (m, 1 H), 2.37-2.13 (m, 4 H), 1.78 (s, 2 H), 1.52-1.48 (m, 7 H).
3-(다이플루오로메톡시)-5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
3-(다이플루오로메톡시)-5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 제조 절차 후에 5-((1R,3r,5S,6r)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸(50 mg, 80% 순도)의 반응으로 표제 화합물을 백색 고체(9 mg, 16% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 367.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.14 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 6.87 (t, JHF = 73.2 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.26-5.11 (m, 1 H), 4.73-4.68 (m, 1 H), 2.29-2.20 (m, 4 H), 1.81-1.76 (m, 3 H), 1.52-1.48 (m, 6 H).
일반적 방법 U
5-(5-((1R,5S,6r)-3,3-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00168
단계 1: 5-((1R,5S,6r)-3,3-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 합성
Figure pct00169
5-((1R,3r,5S,6r)-3-플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 제조 절차 후에 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(45 mg, 0.12 mmol)의 반응으로 미가공 생성물을 갈색 고체(45 mg, 68%)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. LCMS (ESI): [MH]+ 352.8.
단계 2: 5-(5-((1R,5S,6r)-3,3-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(2 mL) 중의 5-((1R,5S,6r)-3,3-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸(45 mg, 0.12 mmol), 3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민(43 mg, 0.15 mmol) 및 탄산 세슘(97 mg, 0.3 mmol)으로 충전된 마이크로파 바이알에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(13 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀폐하고 마이크로파 조사에 의해 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 물(2 × 5 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(5 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 백색 고체(6 mg, 13% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 385.4; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.14 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.87 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.72-4.66 (m, 1 H), 2.57-2.31 (m, 4 H), 1.83-1.77 (m, 3 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
일반적 방법 V
5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-((2,2-다이플루오로에틸)아미노)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-((2,2-다이플루오로에틸)아미노)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00170
단계 1: N-((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
Figure pct00171
테트라하이드로퓨란(13 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(440 mg, 1.3 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(322 mg, 2.66 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(1.51 g, 5.32 mmol)의 용액을 70℃에서 가열하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각한 후에, L-셀렉트라이드(5 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과액을 농축하고 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 수성 염화 나트륨 용액(3 × 8 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 오일(320 mg, 56% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 435.8.
단계 2: N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
Figure pct00172
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 N-((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(230 mg, 0.53 mmol)의 빙냉된 용액에 수소화 나트륨(106 mg, 2.65 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(340 mg, 1.6 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 20℃로 16시간 동안 가온하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고, 용액을 포화 수성 염화 나트륨 용액(2 × 8 mL)으로 세척하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 무색 오일(256 mg, 95%)로 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 367.1.
단계 3: (1R,5S,6r)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-아민의 합성
Figure pct00173
메탄올(2 mL) 중의 N-(2,2-다이플루오로에틸)-N-((1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(350 mg, 0.7 mmol)의 용액에 20℃에서 메탄올 중 4 M 염화 수소를 첨가하였다. 3시간 후에, 용액을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(2 × 5 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 미가공 생성물을 갈색 고체(150 mg, 54% 대략적 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 395.9.
단계 4: 5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-((2,2-다이플루오로에틸)아미노)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-((2,2-다이플루오로에틸)아미노)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(2 mL) 중의 (1R,5S,6r)-N-(2,2-다이플루오로에틸)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-아민(0.030 g, 0.075 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(23 mg, 0.08 mmol) 및 탄산 세슘(0.050 g, 0.15 mmol)으로 충전된 마이크로파 바이알에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(11 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀폐하고 마이크로파 조사에 의해 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 물(2 × 5 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(5 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 수집된 유기물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
부분입체 이성질체 1 (6.5 mg, 12%): LCMS (ESI): [MH]+ = 430.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.49 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.05-5.74 (m, 1 H), 4.78-4.72 (m, 1 H), 3.06-2.88 (m, 3 H), 2.37-2.32 (m, 2 H), 1.72-1.66(m, 5 H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 6 H)
부분입체 이성질체 2 (5.1 mg, 9.4%): LCMS (ESI): [MH]+ = 430.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.48 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.01-5.72 (m, 1 H), 4.78-4.73 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 2.94-2.86 (m, 2 H), 2.34-2.25 (m, 3 H), 1.78-1.67 (m, 4 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
일반적 방법 W
Figure pct00174
5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,3r,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민; 5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,3s,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민; 및 5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,3r,5S,6s)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 제조
단계 1: 1-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure pct00175
테트라하이드로퓨란(60 mL) 중의 1-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)에탄온(10 g, 26 mmol)의 용액에 -40℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(79.24 mL, 79.24 mmol, 테트라하이드로퓨란 중 1.0 M)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 30분 동안 가온한 후에, 이황화 탄소(2.2 g, 29 mmol)를 적가하였다. 10분 후에, 냉각된 욕을 제거하고, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 -40℃로 냉각하고, 요오도메탄(15 g, 105 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 20℃로 18시간 동안 가온하였다. 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 오일(12 g, 80% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 483.0.
단계 2: (E)-3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(메틸티오)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure pct00176
10:1 테트라하이드로퓨란 / 물(22 mL) 중의 1-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온(2.0 g, 4.1 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로-메톡시)-피리딘-2-아민(1.89 g, 6.23 mmol), ((티오펜-2-카본일)옥시)구리(1.58 g, 8.29 mmol), 탄산 세슘(2.7 g, 8.3 mmol) 및 테트라(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(957 mg, 0.83 mmol)으로 충전된 마이크로파 바이알을 3분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀폐하고 마이크로파 조사에서 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 오일(0.70 g, 26% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 613.1.
단계 3: 5-(5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00177
에탄올(5 mL) 중의 (E)-3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(메틸티오)프로프-2-엔-1-온(0.70 g, 1.1 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(5 mL)의 용액을 마이크로파 용기에서 밀폐하고 100℃에서 마이크로파 조사에 의해 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 백색 고체(0.50 g, 76% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 579.1.
단계 4: 5-(5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00178
N,N-다이메틸폼아미드(4 mL) 중의 5-(5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(0.40 g, 0.35 mmol) 및 탄산 세슘(0.68 g, 2.1 mmol)으로 충전된 둥근바닥 플라스크에 20℃에서 브로모메틸사이클로프로판(0.28 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(2 × 10 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 주황색 오일(0.30 g, 69% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 633.1.
단계 5: 6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올의 합성
Figure pct00179
테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(2 mL) 중의 5-(5-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(0.30 g, 0.47 mmol)의 용액을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 포화 수성 중탄산 나트륨으로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 10 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 고체(140 mg, 75% 수율)로 수득하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 394.9.
단계 6: 6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일메탄설포네이트의 합성
Figure pct00180
다이클로로메탄(20 mL) 중의 6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(140 mg, 0.35 mmol) 및 트라이에틸아민(72 mg, 0.71 mmol)의 빙냉된 용액에 다이클로로메탄(1 mL)중의 메탄설폰일 클로라이드(45 mg, 110 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터 중 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 무색 오일(110 mg, 66% 수율)로 수득하였다. LCMS: [MH]+ = 472.8.
단계 7: 5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,3r,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민; 5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,3s,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민; 및 5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,3r,5S,6s)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
모폴린(1 mL) 중의 6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일메탄설포네이트(110 mg, 0.23 mmol)의 용액을 160℃에서 마이크로파 조사에 의해 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 N,N-다이메틸폼아미드(3 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
입체 이성질체 1: 5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,3s,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(7 mg, 7%). LCMS (ESI): [MH]+ = 463.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.72 (s, 4 H), 2.89-2.87 (m, 1 H), 2.46 (br s, 4 H), 2.25-2.20 (m, 2 H), 1.89 (s, 1 H), 1.73-1.66 (m, 4 H), 1.32 (m, 1 H), 0.61 (m, 2 H), 0.43 (m, 2 H)
입체 이성질체 2: 5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,3r,5S,6s)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(2.6 mg, 6%). LCMS (ESI): [MH]+ = 463.9. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 8.00 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.88-3.77 (m, 6 H), 3.04 (br s, 1H), 2.56 (br s, 4 H), 2.31 (br s, 2 H), 1.90 (s, 1 H), 1.67 (br s, 4 H), 1.14 (br s, 1 H), 0.48 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.16 (d, J = 4.4 Hz, 2 H)
입체 이성질체 3: 5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,3r,5S,6r)-3-모폴리노바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(6.2 mg, 6%). LCMS (ESI): [MH]+ = 464.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 8.32 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.81 (br s, 2 H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.76 (s, 4 H), 2.51 (br s, 4 H), 2.41-2.39 (m, 1 H), 2.25-2.20 (m, 2 H), 1.92-1.90 (m, 2 H), 1.72-1.68 (m, 2 H), 1.57 (s, 1 H), 1.32 (br s, 1 H), 0.61 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 0.43 (d, J = 4.4 Hz, 2 H).
일반적 방법 X
5-(1-이소프로필-5-((1'R,2r,5'S,6'r)-1-(2-메톡시에틸)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산]-6'-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00181
단계 1: (1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(2-메톡시에틸)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산]의 합성
Figure pct00182
N,N-다이메틸아세트아미드(1 mL) 중의 (1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산](0.070 g, 0.20 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(54 mg, 0.39 mmol) 및 탄산 칼륨(54 mg, 0.39 mmol)의 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물(12 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(15 mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 11% 메탄올)로 정제하여 생성물을 황색 고체(65 mg, 80%)로 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 415.8.
단계 2: 5-(1-이소프로필-5-((1'R,2r,5'S,6'r)-1-(2-메톡시에틸)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산]-6'-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 합성
5:1 1,4-다이옥산 / 물(1.8 mL) 중의 (1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(2-메톡시에틸)스피로[아제티딘-2,3'-바이사이클로[3.1.0]헥산](0.060 g, 0.14 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민(53 mg, 0.17 mmol) 및 탄산 세슘(113 mg, 0.347 mmol)으로 충전된 마이크로파 바이알에 질소하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드(11 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀폐하고 마이크로파 조사에 의해 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 17% 메탄올)로 정제한 후에 분취 HPLC로 정제하여 생성물을 고체(21 mg, 32%)로 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 466.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.61-4.68 (m, 1 H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.21 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 2.16-2.21 (m, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.40 (t, J = 3.0 Hz, 1 H).
실시예 3. 화합물
하기 표 A에 개시된 화합물을 상기 실시예 2에 기재된 바와 같은 일반적 방법 A 내지 X에 따라 표 A의 화합물에 이르는데 필요한 것으로 당업자에게 공지된 이들 방법의 출발 반응물을 수정하여 제조하였다.
[표 A]
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
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Figure pct00333
실시예 4. DLK TR - FRET 억제 분석
키나제 반응 완충제(50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 0.01% 소 γ-글로불린, 2 mM DTT, 10 mM MgCl2 및 1 mM EGTA) 중의, 5 nM의, N-말단에 GST-표지된 DLK(촉매 도메인 아미노산 1 내지 520개)(카나 바이오사이언스(Carna Bioscience)), 40 nM의, N-말단에 HIS-표지된 MKK4 K131M 기질 및 30 μM의 ATP를 함유하는 DLK 키나제 반응물(20 μL), 및 20 μM로부터 시작하여 1:3 연속 희석된 시험 화합물을 384 웰 옵티플레이트(OptiPlate)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 내에서 주위 온도에서 60분 동안 배양하였다. 키나제 반응을 켄칭하고 포스포릴화된 MKK4를 검출하기 위해, 검출 완충제(25 mM 트리스 pH 7.5, 100 mM NaCl, 100 mM EDTA, 0.01% 트윈-20 및 200 mM KF) 중의 유로퓸 크립테이트(시스바이오(Cisbio))로 표지된 2 nM의 항-포스포릴화된 MKK4 및 D2(시스바이오)로 표지된 23 nM의 항-HIS을 함유하는 15 μL의 TR-FRET 항체 혼합물을 상기 반응 혼합물에 가했다. 이 검출 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 배양하고, 퍼킨-엘머로부터의 란스/델피아(LANCE/DELFIA) 이중 Enh 표지(여기 필터: UV2 (TRF) 320 및 방출 필터: APC 665 및 유로퓸 615)를 사용하여 엔비젼(EnVision) 다중표지 플레이트 판독기(퍼킨-엘머)로 TR-FRET를 검출하였다. 상기 표 A에 개시된 바와 같은 화학식 0의 화합물은 하기 표 B에 제시되는 바와 같은 Ki로 DLK 키나제를 억제하였다.
[표 B]
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
본 발명은 상기에 기재된 본 발명의 특정 실시양태로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 하며, 이는 특정 실시양태의 변형이 있을 수 있고 첨부된 청구범위의 범위내에 속하기 때문이다. 본원에 인용되거나 의존하는 모든 문헌은 명확히 참고로 포함된다.

Claims (74)

  1. 하기 화학식 0의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 0]
    Figure pct00337

    상기 식에서,
    R1A는 H, -F, -Cl, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -(X1A)0-1-OR1A -1, -(X1A)0-1-SR1A -1, -(X1A)0-1-S(O)R1A-1, -(X1A)0-1-S(O)2R1A -1 및 -(X1A)0-1-N(R1A-1)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X1A는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A -1은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬-, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬-, 페닐 및 페닐-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R1A -1 기는 임의적으로 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 각각의 경우 R1A 기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 할로알킬, 옥소, -S(=O)1-2-C1 -6 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A-2 치환기로 치환되고;
    R1B는 H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2, -N(CH3)C(O)CH3, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R1A 및 R1B는 함께 옥소 기, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 상기 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 할로알킬, 옥소, -S(=O)1-2-C1 -6 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고;
    각각의 경우 R1C는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 경우 R1D는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R1A 및 R1D는 함께, 각각 임의적으로 C1 -4 알킬로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R2는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1 -6 알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 N(R3A)2이되, 각각의 R3A는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OSF5, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)2, -(X4)0-1-SR4A, -(X4)0-1-CF3, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4)0-1-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-(X4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X4)0-1-, 페닐-(X4)0-1-, -(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A), -(X4)0-1-C(=O)OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A), -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2, -(X4)0-1-C(=O)R4A, -(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2, -(X4)0-1-OC(=O)R4A, -(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2, -(X4)-SC(=O)OR4A 및 -(X4)-SC(=O)N(R4A)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X4는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 경우 R4A는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기는 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R4 기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R4A -1 치환기로 치환되거나;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 임의적으로 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X3 /4)0-1-CN, -(X3 /4)0-1-NO2, -(X3 /4)0-1-SF5, -(X3/4)0-1-OSF5, -(X3 /4)0-1-OR3 /4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-SR3 /4A, -(X3 /4)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1-, 페닐-(X3 /4)0-1-, -(X3 /4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3 /4A), -(X3/4)0-1-C(=O)OR3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)(R3 /4A), -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)OR3 /4A, -(X3/4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)S(=O)1-2-R3 /4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2N(R3 /4A)2, -(X3/4)0-1-C(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-C(=NOR3 /4A)R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)N(R3 /4A)2, -(X3/4)0-1-OC(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-OP(=O)(OR3 /4A)2, -(X3 /4)-SC(=O)OR3/4A 및 -(X3 /4)-SC(=O)N(R3/4A)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R3 /4 cy 치환기로 치환되고, 각각의 X3 /4는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R3 /4A는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R3 /4A 기는 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되고;
    R5는 수소, -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
    R6는 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1 -12 헤테로알킬-(L)0-1-, C2 -12 알켄일-(L)0-1-, C2 - 12알킨일-(L)0-1-, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(L)0-1- 및 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(L)0-1-으로 이루어진 군으로부터 선택되되, L은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6 기는 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 3원 내지 5원 사이클로알킬, 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염인 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00338

    상기 식에서,
    R1A는 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -(X1A)0-1-OR1A-1, -(X1A)0-1-SR1A -1, -(X1A)0-1-S(O)R1A-1 -(X1A)0-1-S(O)2R1A -1 및 -(X1A)0-1-N(R1A -1)2로 이루어 군으로부터 선택되되, 각각의 X1A는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A -1은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬-, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬-, 페닐 및 페닐-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R1A -1 기는 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 각각의 경우 R1A 기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소, -S(=O)1-2-C1 -6 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고;
    R1B는 H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, NH2, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R1A 및 R1B는 함께 옥소 기, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 상기 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소, -S(=O)1-2-C1 -6 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고;
    각각의 경우 R1C는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 경우 R1D는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1 -6 알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 N(R3A)2이되, 각각의 R3A는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OSF5, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)2, -(X4)0-1-SR4A, -(X4)0-1-CF3, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4)0-1-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-(X4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X4)0-1-, 페닐-(X4)0-1-, -(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A), -(X4)0-1-C(=O)OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A), -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2, -(X4)0-1-C(=O)R4A, -(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2, -(X4)0-1-OC(=O)R4A, -(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2, -(X4)-SC(=O)OR4A 및 -(X4)-SC(=O)N(R4A)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X4는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R4A는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기는 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R4 기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R4A -1 치환기로 치환되거나;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 임의적으로 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X3 /4)0-1-CN, -(X3 /4)0-1-NO2, -(X3 /4)0-1-SF5, -(X3/4)0-1-OSF5, -(X3 /4)0-1-OR3 /4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-SR3 /4A, -(X3 /4)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1-, 페닐-(X3 /4)0-1-, -(X3 /4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3 /4A), -(X3/4)0-1-C(=O)OR3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)(R3 /4A), -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)OR3 /4A, -(X3/4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)S(=O)1-2-R3 /4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2N(R3 /4A)2, -(X3/4)0-1-C(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-C(=NOR3 /4A)R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)N(R3 /4A)2, -(X3/4)0-1-OC(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-OP(=O)(OR3 /4A)2, -(X3 /4)-SC(=O)OR3/4A 및 -(X3 /4)-SC(=O)N(R3/4A)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R3 /4 cy 치환기로 치환되고, 각각의 X3 /4는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R3 /4A는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R3 /4A 기는 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기는 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되고;
    R5는 수소, -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
    R6는 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1 -12 헤테로알킬-(L)0-1-, C2 -12 알켄일-(L)0-1-, C2 - 12알킨일-(L)0-1-, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(L)0-1- 및 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(L)0-1-으로 이루어진 군으로부터 선택되되, L은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6 기는 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 3원 내지 5원 사이클로알킬, 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 치환된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 -F인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 경우 R1C 및 R1D가 각각 수소인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 염인 화합물:
    [화학식 Id]
    Figure pct00339
  7. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 염인 화합물:
    [화학식 Ie]
    Figure pct00340
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 C1 -12 알킬 또는 3원 내지 7원 사이클로알킬-(L)0-1이되, L이 C1 -4 알킬렌이고, 상기 C1 -12 알킬 기 및 3원 내지 7원 사이클로알킬-(L)0-1이 각각 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 C1 -6 알킬이되, 상기 C1 -6 알킬이 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 -CH(CH3)2 또는 -CH2CHF2인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 3원 내지 7원 사이클로알킬-(L)0-1이되, L이 C1 -4 알킬렌이고; R6가 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R6A 치환기로 치환되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가
    Figure pct00341
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 N(R3A)2이고, R4가 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OSF5, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)2, -(X4)0-1-SR4A, -(X4)0-1-CF3, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4)0-1-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-(X4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X4)0-1-, 페닐-(X4)0-1, -(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A), -(X4)0-1-C(=O)OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A), -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2, -(X4)0-1-C(=O)R4A, -(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2, -(X4)0-1-OC(=O)R4A, -(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2, -(X4)-SC(=O)OR4A 및 -(X4)-SC(=O)N(R4A)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X4는 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R4A는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기가 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R4 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R4A -1 치환기로 치환되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3A가 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 -NH2인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ii의 화합물 또는 이의 염인 화합물:
    [화학식 Ii]
    Figure pct00342
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-SR4A 및 -(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X4가 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R4A가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기가 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R4 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R4A -1 치환기로 치환되는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, -OR4A, -SR4A 및 -C(=O)N(R4A)(R4A)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 경우 R4A가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기가 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R4 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R4A -1 치환기로 치환되는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C1 -6 할로알킬, -OC1 -6 할로알킬, -SC1 -6 할로알킬 및 -C(=O)N(R4A)(R4A)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 R4A 기가 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C1 -3 할로알킬, -O(C1 -3 할로알킬) 및 -S(C1 -3 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -SCF3 및 -C(=O)-(피롤리딘-1-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 및 -SCF3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들의 부착된 원자와 함께 5원 헤테로아릴을 형성하되, 상기 5원 헤테로아릴이 임의적으로 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X3 /4)0-1-CN, -(X3 /4)0-1-NO2, -(X3 /4)0-1-SF5, -(X3 /4)0-1-OSF5, -(X3/4)0-1-OR3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-SR3 /4A, -(X3 /4)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1-, 페닐-(X3 /4)0-1-, -(X3 /4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3 /4A), -(X3 /4)0-1-C(=O)OR3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)(R3 /4A), -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)OR3 /4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)S(=O)1-2-R3 /4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-C(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-C(=NOR3 /4A)R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-OC(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-OP(=O)(OR3 /4A)2, -(X3 /4)-SC(=O)OR3/4A 및 -(X3 /4)-SC(=O)N(R3/4A)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R3 /4 cy 치환기로 치환되고, 각각의 X3 /4가 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R3 /4A가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R3 /4A 기가 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들의 부착된 원자와 함께 피롤릴 또는 피라졸릴을 형성하되, 상기 피롤릴 또는 피라졸릴이 임의적으로 C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C2 -12 알켄일, C2 -12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X3 /4)0-1-CN, -(X3 /4)0-1-NO2, -(X3 /4)0-1-SF5, -(X3 /4)0-1-OSF5, -(X3 /4)0-1-OR3 /4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-SR3 /4A, -(X3 /4)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1-, 페닐-(X3 /4)0-1-, -(X3 /4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3 /4A), -(X3 /4)0-1-C(=O)OR3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)(R3 /4A), -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)OR3 /4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)S(=O)1-2-R3 /4A, -(X3 /4)0-1-S(=O)1-2N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-C(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-C(=NOR3 /4A)R3/4A, -(X3 /4)0-1-N(R3 /4A)C(=O)N(R3 /4A)2, -(X3 /4)0-1-OC(=O)R3/4A, -(X3 /4)0-1-OP(=O)(OR3 /4A)2, -(X3 /4)-SC(=O)OR3/4A 및 -(X3 /4)-SC(=O)N(R3/4A)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R3 /4 cy 치환기로 치환되고, 각각의 X3 /4가 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R3 /4A가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R3 /4A 기가 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 및 이들이 부착된 원자, 및 화학식 0의 화합물의 나머지 부분이 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는, 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00343

    상기 식에서,
    W는 CH 또는 N이다.
  26. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 및 이들이 부착된 원자, 및 화학식 0의 화합물의 나머지 부분이 하기 화학식 IIe의 화합물 또는 이의 염을 형성하는, 화합물:
    [화학식 IIe]
    Figure pct00344

    상기 식에서,
    W는 CH 또는 N이다.
  27. 제1항 내지 제12항 및 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3 /4 cy 치환기가 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X3 /4)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X3 /4)0-1, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1- 및 페닐-(X3 /4)0-1-으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X3 /4가 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되는, 화합물.
  28. 제1항 내지 제12항 및 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3 /4 cy 치환기가 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1- 및 페닐-(X3 /4)0-1-으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X3 /4가 C1 -4 알킬렌이고, 각각의 경우 R3/4cy 치환기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되는, 화합물.
  29. 제1항 내지 제12항 및 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3 /4 cy 치환기가 6원 헤테로아릴-(X3 /4)0-1-이되, X3 /4가 C1 -4 알킬렌이고, 각각의 경우 R3 /4 cy 치환기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R3 /4 cy -1 치환기로 치환되는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제12항 및 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3 /4 cy가 피리딘일-(X3 /4)1-이되, X3 /4가 C1 -4 알킬렌인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제12항 및 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3/ 4cy가
    Figure pct00345
    또는
    Figure pct00346
    인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A가 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -(X1A)0-1-OR1A-1 및 -(X1A)0-1-N(R1A -1)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X1A가 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A -1이 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, 페닐 및 페닐-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R1A -1 기가 임의적으로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 각각의 경우 R1A 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A가 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 경우 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬 및 5원 또는 6원 헤테로아릴이 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A가 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -(X1A)0-1-OR1A-1 및 -(X1A)0-1-N(R1A -1)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 X1A가 독립적으로 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A -1이 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A가 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR1A -1 및 -N(R1A -1)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 경우 R1A -1이 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A가 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR1A -1 및 -N(R1A -1)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 경우 R1A -1이 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -CN, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A가 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OH 및 -N(R1A-1)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 경우 R1A -1이 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -CN, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A가 모폴린일, 티오모폴린일, 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드, 피페라진일, 아제티딘일, 피롤리딘-2-온일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥사졸리딘-2-온일, 피페라진일, (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피롤리딘일, 1,4-옥사제판일, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 피라졸릴, -OH 및 -N(R1A -1)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 경우 R1A -1이 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬,옥소 및 -S(=O)1-2-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A가 모폴린일, 티오모폴린일, 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드, 피페라진일, 아제티딘일, 피롤리딘-2-온일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥사졸리딘-2-온일, 피페라진일, (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피롤리딘일, 1,4-옥사제판일, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진일 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우 R1A 기가 독립적으로 임의적으로 추가로 -F, -CN, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1B가 H이고, R1A가
    Figure pct00347

    Figure pct00348
    인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1B가 H이고, R1A가
    Figure pct00349
    인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1B가 H이고, R1A가
    Figure pct00350
    인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A 및 R1B가 함께 옥소 기를 형성하는, 화합물.
  44. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A 및 R1B가 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 상기 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1-6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A 및 R1B가 함께 옥세탄일을 형성하되, 상기 옥세탄일이 임의적으로 추가로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 다이알킬아미노, C1 -6 알킬, 옥소 및 -S(=O)1-2-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R1A -2 치환기로 치환되고, R1B가 H인, 화합물.
  46. 제1항에 있어서,
    Figure pct00351

    Figure pct00352

    Figure pct00353

    Figure pct00354

    Figure pct00355

    Figure pct00356

    Figure pct00357

    Figure pct00358

    Figure pct00359

    Figure pct00360

    Figure pct00361

    Figure pct00362

    Figure pct00363

    Figure pct00364

    Figure pct00365

    Figure pct00366

    Figure pct00367

    Figure pct00368

    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371

    Figure pct00372

    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화학식 0의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화학식 0의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 중추 신경계(CNS) 뉴런에 투여하는 단계를 포함하는, CNS 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하는 방법.
  49. 제48항에 있어서,
    CNS 뉴런에 투여함이 시험관내에서 수행되는, 방법.
  50. 제49항에 있어서,
    제제의 투여 후 CNS 뉴런을 인간 환자에게로 이식하거나 삽입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  51. 제48항에 있어서
    CNS 뉴런이 인간 환자에서 존재하고, 염이 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    CNS 뉴런에 투여함이 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중의 화학식 0의 화합물의 투여를 포함하는 방법.
  53. 제48항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    CNS 뉴런에 투여함이 비경구, 피하, 정맥내, 복강내, 대뇌내, 병소내, 근육내, 안내, 동맥내 사이 주입 및 삽입된 전달 장치로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 경로에 의해 수행되는, 방법.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가적 약학적 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  55. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 0의 화합물의 투여가 JNK 포스포릴화, JNK 활성 및/또는 JNK 발현의 감소를 야기하는, 방법.
  56. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 0의 화합물의 투여가 cJun 포스포릴화, cJun 활성 및/또는 cJun 발현의 감소를 야기하는, 방법.
  57. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 0의 화합물의 투여가 p38 포스포릴화, p38 활성 및/또는 p38 발현의 감소를 야기하는, 방법.
  58. 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화학식 0의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 갖거나 이의 발병의 위험에 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자에서 중추 신경계(CNS) 뉴런의 퇴화를 억제하거나 예방하는 방법.
  59. 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화학식 0의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 신경 퇴행성 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 예방하는 방법.
  60. 치료적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화학식 0의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 신경 퇴행성 질병 또는 질환의 진행을 감소시키는 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 퇴행성 질병 또는 질환이 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 허혈, 뇌졸중, 두개내출혈, 뇌출혈, 삼차 신경통, 설인 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭경화증(PLS), 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 척수성 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 디스크 증후군, 경부척추증, 망상 조직 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 퇴화, 루이체 치매, 전두측엽 치매, 탈수초 질환, 길랭-비래 증후군, 다발성 경화증, 샤크로-마리-투스병, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트로이슬러-샤잉커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 상뇌증, 픽병, 간질, 에이즈 치매 복합증, 중금속, 공업용 용매, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 독성 화합물에 노출함으로써 야기된 신경 손상, 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 야기된 신경계 손상, 녹내장, 격자상각막변성증, 색소성 망막염, 노년성 황반 변성(AMD), 습식 또는 건식 AMD에 관련된 광수용기 퇴화, 다른 망막 퇴화, 시신경 드루젠, 시신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  62. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 퇴행성 질병 또는 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  63. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 0의 화합물이 하나 이상의 추가적 약학적 제제와 조합으로 사용되는, 방법.
  64. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    의학 요법에 사용하기 위한 화학식 0의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  65. 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 갖거나 이의 발병 위험에 있는 환자에서 중추 신경계(CNS) 뉴런의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화학식 0의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  66. 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 앓는 환자에서 이의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화학식 0의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  67. 신경 퇴행성 질병 또는 질환을 앓는 환자에서 이의 진행을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화학식 0의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 퇴행성 질병 또는 질환이 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 허혈, 뇌졸중, 두개내출혈, 뇌출혈, 삼차 신경통, 설인 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭경화증(PLS), 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 척수성 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 디스크 증후군, 경부척추증, 망상 조직 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 퇴화, 루이체 치매, 전두측엽 치매, 탈수초 질환, 길랭-비래 증후군, 다발성 경화증, 샤크로-마리-투스병, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트로이슬러-샤잉커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 상뇌증, 픽병, 간질, 에이즈 치매 복합증, 중금속, 공업용 용매, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 독성 화합물에 노출함으로써 야기된 신경 손상, 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 야기된 신경계 손상, 녹내장, 격자상각막변성증, 색소성 망막염, 노년성 황반 변성(AMD), 습식 또는 건식 AMD에 관련된 광수용기 퇴화, 다른 망막 퇴화, 시신경 드루젠, 시신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  69. 제66항 또는 제67항에 있어서,
    신경 퇴행성 질병 또는 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  70. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    중추 신경계(CNS) 뉴런 퇴화의 치료적 또는 예방적 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  71. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 퇴행성 질병 또는 질환의 치료적 또는 예방적 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서,
    신경 퇴행성 질병 또는 질환이 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 허혈, 뇌졸중, 두개내출혈, 뇌출혈, 삼차 신경통, 설인 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭경화증(PLS), 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 척수성 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 디스크 증후군, 경부척추증, 망상 조직 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 퇴화, 루이체 치매, 전두측엽 치매, 탈수초 질환, 길랭-비래 증후군, 다발성 경화증, 샤크로-마리-투스병, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트로이슬러-샤잉커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 상뇌증, 픽병, 간질, 에이즈 치매 복합증, 중금속, 공업용 용매, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 독성 화합물에 노출함으로써 야기된 신경 손상, 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 야기된 신경계 손상, 녹내장, 격자상각막변성증, 색소성 망막염, 노년성 황반 변성(AMD), 습식 또는 건식 AMD에 관련된 광수용기 퇴화, 다른 망막 퇴화, 시신경 드루젠, 시신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  73. 제70항 또는 제71항에 있어서,
    신경 퇴행성 질병 또는 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  74. 상기에 기재된 바와 같은 발명.
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