TW202214223A - 稠合三環γ-胺基酸衍生物的緩釋藥物製劑及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種稠合三環γ- 胺基酸衍生物的緩釋藥物製劑及其製備方法。所述稠合三環γ- 胺基酸衍生物為式（I）所示的化合物或者其立體異構物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。

Description

稠合三環γ-胺基酸衍生物的緩釋藥物製劑及其製備方法
本發明關於一種稠合三環γ- 胺基酸衍生物的緩釋藥物製劑及其製備方法，所述稠合三環γ- 胺基酸衍生物為式（I）所示的化合物或者其立體異構物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。屬於生物醫藥技術領域。
電壓門控鈣離子通道由α1亞單位和輔助蛋白α2δ、β、γ亞基共同構成。α2δ蛋白可以調節鈣離子通道的密度及鈣離子通道電壓依賴性動力學 (Felix et al (199 7)J. Neuroscience 17: 6884- 6891; Klugbauer et al (1999) J. Neuroscience 19:684-691; Hobom et al (2000) Eur. J. Neuroscience 12:1217-1226; and Qin et al (2002) Mol.Pharmacol. 62:485-496)。已經證實，對電壓依賴性鈣離子通道亞基α2δ表現出高親合力結合的化合物可有效治療疼痛，例如普瑞巴林和加巴噴丁。在哺乳動物中，α2δ蛋白有4個亞型，每個亞型均有不同的基因編碼。α2δ亞型1和亞型2與普瑞巴林表現出高親和力，而α2δ亞型3和亞型4無顯著的藥物結合力。
然而，對於加巴噴丁，其較大程度改善糖尿病周圍神經病變患者病痛的比例約為60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)；對於普瑞巴林，雖然其耐受性優於加巴噴丁，但其安全性更低，且有濫用或者使患者產生依賴的可能(Am J Health Syst Pharm.2007;64(14):1475-1482)。
稠合三環γ- 胺基酸衍生物（式I）對鈣離子通道α2δ亞基具有良好的抑制作用，關於與腦神經元活性的調節相關的內源性抑制性神經傳遞物γ- 胺基丁酸（GABA）有關。普通製劑一般一天需服藥2-3次，對於長期服藥的患者，一天一次服藥可以提高患者的順應性。每日服藥一次還可以降低藥物在血藥中的最高濃度（Cmax），避免潛在的、與治療作用不相干的副作用，還可以增加在血漿中的最低濃度（Cmin）而增加藥物功效。
Figure 02_image004
式（I）化合物的某些具體化合物，如下式（II）、（III）或（IV）所示，與普瑞巴林類似，在胃腸（GI）道並非均勻吸收，主要吸收部位在人類的小腸，這表示該化合物的平均吸收窗口不超過6小時，因而需要開發一種藥物，可以提高藥物在胃中的滯留時間，從而提高藥物吸收的可能性。
Figure 02_image006
（II）、
Figure 02_image008
（III）或
Figure 02_image010
（IV）
為解決上述技術問題，本發明提供一種稠合三環γ- 胺基酸衍生物的緩釋藥物製劑及其製備方法，所述稠合三環γ- 胺基酸衍生物為式（I）所示的化合物，或者其立體異構物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
Figure 02_image012
其中，R 1與R 4相結合形成-(CR 9R 9’)n-或者-CR 9=CR 9’-；
R 1’、R 2、R 3、R 3’、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 9或R 9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、羧基、羧酸酯基、醯胺基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6硫烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳環基或者雜環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、胺基、羧基、C 1-6烷基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O 或者S 的雜原子；n通常選自1、2或3。
其中所述的藥學上可接受的鹽是苯磺酸鹽或其他鹽。
在一些實施例中，所述的稠合三環γ- 胺基酸衍生物為式（II）所示的化合物。
Figure 02_image014
（II）
在一些實施例中，所述的稠合三環γ- 胺基酸衍生物為式（III）所示的化合物。
Figure 02_image016
（III）
在一些實施例中，所述的稠合三環γ- 胺基酸衍生物為式（IV）所示的化合物。
Figure 02_image018
（IV）
本發明的緩釋藥物製劑，各組分重量百分比為：
活性物質 2%-40%
基質形成劑 15%-50%
溶脹劑 15%-70%
凝膠劑 1%-45%
填充劑 0%-15%
潤滑劑 0.1%-5%
共 計      100%
在一些實施例中，所述基質形成劑選自聚醋酸乙烯酯、山崳酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚醋酸乙烯酯-聚維酮共聚物或其任意組合。
其中聚乙烯吡咯烷酮也稱為povidone，其為1-乙烯基-吡咯烷-2-酮的聚合物，相對分子質量通常為約1×10 3至約1×10 7，約2.5×10 3至約3×10 6或約1×10 4至約1×10 5。
其中所述聚醋酸乙烯酯-聚維酮共聚物可購自BASF，其商品名為KOLLIDON SR®。其含有約80%的聚醋酸乙烯酯（分子量約為450000）、約19%的聚乙烯吡咯烷酮及少量的十二烷基硫酸鈉和少量的二氧化矽。所述基質形成劑在一定程度上可以調節藥物釋放，可用於調節片重。
在一些實施例中，基質形成劑的重量百分比為20%-40%。
所述溶脹劑包括水溶性或水不溶性聚合物，其中所述的聚合物接觸胃液等水性介質後可快速吸水，可使固體製劑的尺寸變大，且可以如產生通道或形成親水凝膠而影響藥物釋放速率。
所述溶脹劑重量百分比為15%-70%，較佳為30%-65%。
在一些實施例中，所述的溶脹劑選自交聯聚維酮（PVPP）、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、聚氧乙烯之一或其任意組合。
在一些實施例中，所述的溶脹劑為交聯聚維酮，可購自BASF，其商品名為KOLLIDONG® CL和KOLLIDONG® CL-10，也可購自ISP，其商品名為POLYPLASDONE® XL和POLYPLASDONE® XL-10。
所述的交聯聚維酮重量百分比為15%-50%，較佳為25%-40%。
在一些實施例中，所述的溶脹劑為交聯羧甲基纖維素鈉，其與交聯聚維酮具有相同溶脹效果，一般選自德國JRS，其商品名為VIVASOL。
在一些實施例中，所述的溶脹劑為聚氧乙烯或其與交聯聚維酮任意比例的混合物。
聚氧乙烯根據分子量可分為不同等級，商品名為POLYOX®。
當聚氧乙烯與交聯聚維酮混合聯用時，通常聚氧乙烯重量百分比為0%-35%，較佳為為5%-35%，最佳為為10%-35%。
本發明的緩釋藥物製劑中還包括凝膠劑，可改變藥物的釋放特性。所述的凝膠劑可選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、黃原膠、海藻酸鈉、聚氧乙烯之一或其自由組合。
在一些實施例中，所述凝膠劑為羥丙甲纖維素，可選自陶氏化學，商品名為METHOCEL，根據其分子量的不同可分為不同等級，型號可選自K100LV、K4M、K15M、K100M中的一種或任意組合。
通常羥丙甲纖維素的重量百分比為5%-45%，較佳為為10%-40%；
在一些實施例中，所述凝膠劑為卡波姆，可選自Lubrizol。
所述凝膠劑的重量百分比為1%-35%，較佳為為1%-20%，最佳為為1%-10%。
在一些實施例中，所述的凝膠劑為海藻酸鈉。
海藻酸鈉的重量百分比為1%-30%，較佳為為5%-20%。
在一些實施例中，所述的凝膠劑為聚氧乙烯。
聚氧乙烯的重量百分比為1%-35%，較佳為5%-35%，最佳為10%-35%。
本發明的聚氧乙烯，既可作為溶脹劑，又可作為凝膠劑，其接觸胃液等水性介質後，可水化形成凝膠層，控制藥物的釋放速率。
本發明的緩釋藥物製劑中，還可選擇性的含有填充劑，所述的填充劑可選自甘露醇、尤特奇(EUDRAGIT®)EPO、微晶纖維素、麥芽糊精、矽化微晶纖維素、乳糖、二氧化矽之一或其任意組合。
通常填充劑的重量百分比為0%-15%。
本發明的緩釋藥物製劑中還包括可用於改變藥物的釋放特性的潤滑劑，所述的潤滑劑可選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂富馬酸鈉、膠態二氧化矽之一或任意組合。
在一些實施例中，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
硬脂酸鎂的重量百分比為0.1%-5%，較佳為0.1%-2%。
本發明的緩釋藥物製劑，較佳為為緩釋片劑。
根據需要，還可以含有片劑生產所需的任何適當的賦形劑，例如：稀釋劑（微晶纖維素、矽化微晶纖維素、麥芽糊精、甘露醇、乳糖等），助流劑（二氧化矽等）。
本發明的緩釋片劑，採用通常的生產技術，各物料一般經混合機混合均勻，通過粉末直接壓片或乾法製粒然後壓片均可製得。片劑硬度通常在150N-300N，可得到脆碎度合格的片劑。片劑模具可選擇橢圓形或三角形等異型沖模，片劑具有一定的規格，可使藥片尺寸遇胃液立即膨脹至少至9毫米，在胃中滯留並緩慢釋放活性成分。
通過本發明所得的緩釋藥物製劑，接觸水性介質後快速吸水膨脹，延長藥物製劑在胃中滯留時間（口服後滯留在胃內約3小時至約16小時）；並且能持續釋放活性成分（在約1小時至約4小時內釋放30%，在約12小時至約20小時內釋放80%），最終藥物製劑離開胃部進入小腸，其在小腸仍可持續釋放活成成分，延長活性成分在胃中的釋放時間可有效加寬與速釋給藥相關的吸收窗口，從而達到QD（每日服用一次）的效果。適合每日服用一次，減少用藥次數，降低血藥濃度峰谷比。
本發明還提供了本發明的緩釋片劑的製備方法，包括如下步驟：
（1）按照處方對各組分進行稱量，將處方量活性物質和除潤滑劑外的其他各組分輔料過40目篩，混合均勻得混合物①；
（2）將處方量的潤滑劑過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；
（3）將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片，即得本發明的緩釋片劑。
本發明還提供了上述的緩釋藥物製劑在製備用於治療和/或預防疼痛的藥物中的用途。其中所述的疼痛包括：皰疹後神經痛、三叉神經痛、偏頭痛、與骨關節炎或關節風濕病相關的疼痛、下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛、由化療誘導的神經病變引起的疼痛、與HIV相關的神經痛、與AIDS相關的神經痛、與癌症相關的神經痛或非神經痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術後疼痛或纖維肌痛，較佳為皰疹後神經痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛或纖維肌痛。
除非有相反的陳述，在說明書和請求項中使用的術語具有下述含義。
「重量百分比」是指各組分（成分）的質量與處方總質量百分比，即「各組分的重量（mg）/處方總重量（mg）」。
以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
本發明實施例所需的化合物，可按照專利申請WO2018050046或WO2020011258中公開的製備方法進行製備。 實施例1
配方如下：
成分 用量（ mg ）
化合物IV 87.79
Kollidon SR 300.21
交聯聚維酮 360
聚氧乙烯N80 232
卡波姆 10
硬脂酸鎂 10
共計 1000
將以上各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 2
配方如下：
成分 用量（ mg ）
化合物IV 87.79
Kollidon SR 258.01
交聯聚維酮 290
聚氧乙烯N60K 85
聚氧乙烯N80 110
卡波姆 17
硬脂酸鎂 2.2
共計 850
將以上各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 3
配方如下：
成分 用量（ mg ）
化合物IV 87.79
Kollidon SR 299.71
交聯聚維酮 360
聚氧乙烯N60K 100
聚氧乙烯N12K 130
卡波姆 20
硬脂酸鎂 2.5
共計 1000
將以上各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 4
配方如下：
成分 用量（ mg ）
化合物IV 87.79
Kollidon SR 309.71
交聯聚維酮 350
聚氧乙烯N60K 100
聚氧乙烯N12K 130
卡波姆 20
硬脂酸鎂 2.5
共計 1000
將以上各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 5
配方如下：
成分 用量（ mg ）
化合物IV 87.79
Kollidon SR 300.21
交聯聚維酮 280
聚氧乙烯N60K 80
聚氧乙烯N80 222
卡波姆 20
硬脂酸鎂 10
共計 1000
將以上各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 6
配方如下：
組分 用量（ mg ）
化合物IV 87.79
Kollidon SR 312.21
交聯聚維酮 340
羧甲基纖維素鈉 150
黃原膠 100
硬脂酸鎂 10
共計 1000
按照處方對各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 7
配方如下：
組分 用量（ mg ）
化合物IV 87.79
Kollidon SR 312.21
交聯聚維酮 340
黃原膠 100
海藻酸鈉 150
硬脂酸鎂 10
共計 1000
按照處方對各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 8
配方如下：（未添加溶脹劑和凝膠劑）
組分 用量（ mg ）
化合物IV 87.79
Kollidon SR 185
山崳酸甘油酯 70
甘露醇 75
微晶纖維素 72.21
硬脂酸鎂 10
共計 500
按照處方對各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 9
配方如下：（未添加基質形成劑、溶脹劑）
組分 用量（ mg ）
化合物IV 87.79
羥丙甲纖維素 197.2
矽化微晶纖維素 122.41
膠態二氧化矽 4.2
硬脂酸鎂 8.4
共計 420
按照處方對各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 10
配方如下：（未添加基質形成劑、溶脹劑）
組分 用量（ mg ）
化合物IV 87.79
羥丙甲纖維素 120
甘露醇 180
矽化微晶纖維素 200.21
硬脂酸鎂 12
共計 600
按照處方對各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 11
配方如下：
組分 用量（ mg ）
化合物III 66
Kollidon SR 363
交聯聚維酮 270.6
聚氧乙烯N60K 110
聚氧乙烯N12K 154
麥芽糊精 110
卡波姆 22
硬脂酸鎂 4.4
共計 1100
按照處方對各組分進行稱量，將處方量化合物III和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 12
配方如下：
組分 用量（ mg ）
化合物IV 154.5
Kollidon SR 285.5
交聯聚維酮 286
聚氧乙烯N60K 150
麥芽糊精 100
卡波姆 20
硬脂酸鎂 4
共計 1000
按照處方對各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片，控制壓片硬度範圍在170-220N。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 實施例 13
配方如下：
組分 用量（ mg ）
化合物IV 84.3
Kollidon SR 312.7
交聯聚維酮 350
聚氧乙烯N60K 100
聚氧乙烯N12K 130
卡波姆 20
硬脂酸鎂 3
共計 1000
按照處方對各組分進行稱量，將處方量化合物IV和除硬脂酸鎂外的其他各組分賦形劑過40目篩，混合均勻得混合物①；將處方量的硬脂酸鎂過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②；將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片。所壓片劑採用900ml pH1.2鹽酸介質或900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，測定釋放曲線。 溶脹性能測試
將藥片放置於溶出杯中，加入900ml pH4.5醋酸鹽緩衝液介質，控制溫度37℃，使藥片完全浸入介質之中，分別於0、1、2.、4、6、9h取出，用游標卡尺測定其長度（L）、寬度(W)、厚度(H)。
表1：實施例3和實施例7溶脹性能測試
時間（h） 實施例3 實施例7
L（mm） W（mm） H（mm） L（mm） W（mm） H（mm）
起始 20.68 10.21 7.90 20.71 10.25 7.96
1 21.70 11.44 9.06. 21.94 11.58 9.22
2 23.41 12.85 10.47 23.36 12.69 10.26
4 24.12 13.72 11.28 24.57 13.59 11.19
6 24.83 14.26 12.05 24.93 14.03 11.87
9 25.66 14.53 12.71 25.48 14.34 12.33
溶脹性能測試試驗結果表明，本發明的藥物在接觸水後，可膨脹至9mm或更大尺寸，膨脹體積較大，能夠有效延長藥物製劑在胃內的滯留時間。
藥片體外釋放情況 ：
1.按照《中國藥典》「溶出度與釋放度測定法 第二法（槳法）」在溶出條件37℃ 轉速50rpm，溶出介質為pH1.2鹽酸或pH4.5醋酸鹽介質900ml下，測定自製品體外釋放，結果見表2。
表2：實施例1-13體外釋放結果
時間（h） 實施例
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
1 21.1 19.0 28.4 20.4 19.0 13.8 13.0 19.0 18.6 44.8 22.0 14.2 17.5
2 30.3 27.4 40.1 29.6 27.4 21.5 20.3 25.8 27.7 71.3 31.9 22.4 26.5
4 46.7 40.0 54.6 44.3 40.0 33.8 31.5 35.3 40.5 94.0 45.8 35.3 39.3
6 53.9 49.9 63.1 54.3 49.9 43.7 41.8 44.4 51.3 96.2 56.5 45.7 49.3
8 62.4 57.9 71.2 63.6 57.9 51.8 52.5 51.8 59.5 / 64.7 54.5 56.9
12 74.2 70.4 82.4 75.5 70.4 64.9 68.8 66.5 73.1 / 77.2 67.3 68.9
16 82.8 78.8 88.9 84.2 78.8 74.2 79.4 78.6 83.7 / 85.3 78.0 77.0
24 84.6 92.3 97.0 93.7 92.3 86.2 89.3 94.3 96.7 / 90.3 86.7 84.5
在實施例1-13的體外釋放試驗過程中，我們觀察到，未添加溶脹劑和凝膠劑的實施例8，雖然有較好的緩釋能力，但是因其密度較大，而一直沉於杯底，推測其在人體胃內無法漂浮。而未添加基質形成劑和溶脹劑的實施例9和10中，實施例9雖然有較好的緩釋能力，但是因其密度較大，而一直沉於杯底，推測其在人體胃內無法漂浮；實施例10釋放速度過快，緩釋能力較差。
而本發明的藥物實施例1-7以及11-13，均能在杯中漂浮，且具有大致均勻的、緩慢的釋放性能。
2.將上述實施例3和實施例10分別採用槳法75rpm進行體外釋放考察，其釋放結果與槳法50rpm釋放結果對比資料見表3。
表3：實施例3與實施例10槳法75rpm體外釋放結果比較
時間（h） 實施例3 實施例10
50rpm 75rpm 50rpm 75rpm
1 28.4 34.2 44.8 58.6
2 40.1 46.1 71.3 82.6
4 54.6 58.0 94.0 97.8
6 63.1 67.6 96.2 96.3
8 71.2 73.8 / /
12 82.4 85.1 / /
16 88.9 91.4 / /
24 97.0 99.9 / /
從該比較試驗中可以看出，實施例10中，隨著轉速的增加，釋放速度增加較快，並且在6小時基本已完全釋放，無預期的緩釋能力；而本發明的藥物實施例3在不同的動力情況下，均能表現出較好的釋放一致性，未發生突釋/速釋的情況，安全性更好。
3.將實施例3所得藥片，按照《中國藥典》槳法50rpm進行體外溶出試驗，分別採用900ml pH1.2、pH4.5醋酸鹽緩衝液、pH6.8磷酸鹽緩衝液為溶出介質，控制介質溫度為37℃，溶出釋放結果見表4。
表4、實施例3在體外不同溶出介質中釋放結果對比
時間（h） pH1.2/50rpm pH4.5/50rpm  pH6.8 /50rpm
1 17.9 18.8 19.3
2 27.4 28.4 27.7
4 40.1 40.6 39.7
6 50.1 50 49.2
8 58.8 58.8 57.1
12 69.9 70.4 69.2
16 77.9 79.9 79.7
20 85.9 85.3 86.5
24 90.4 91.2 92.6
實施例3藥物在體外不同溶出介質中釋放對比結果表明，其對pH環境的變化不敏感，在pH差異較大的環境中，也能保持良好的釋放一致性。
通過上述試驗結果表明，採用本發明的製劑技術，藥物在接觸水後，可膨脹至9mm或更大尺寸，有效延長了藥物製劑在胃內的滯留時間。相較於低強度轉速（50rpm），本發明技術的藥物製劑在高強度轉速下（75rpm）仍保持了較好釋放一致性，未發生突釋/速釋，安全性更好。且本發明藥物製劑，對胃腸道pH環境的變化不敏感，在體外不同溶出介質中，也保持了良好的釋放一致性，可有效降低患者服用後的個體差異。
同時，採用本發明的製劑技術，藥物緩慢的從製劑中釋放，確保了藥物可在體內更長效的吸收。
雖然已經對本發明的具體實施方案進行了描述，但是本領域通常知識者應認識到，在不偏離本發明的範圍或精神的前提下可以對本發明進行多種改變與修飾。因而，本發明意欲涵蓋落在請求項及其同等物範圍內的所有這些改變與修飾。
圖1.實施例1-9的體外釋放曲線。
圖2.實施例10的體外釋放曲線。
Figure 110126565-A0101-11-0001-2

Claims (27)

  1. 一種緩釋藥物製劑，其特徵在於包括： （i）式（I）所示的化合物，或者其立體異構物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶作為活性物質，重量百分比為2%-40%； （ii）任選的一種或多種基質形成劑，重量百分比為15%-50%； （iii）任選的一種或多種溶脹劑，重量百分比為15%-70%； （iv）任選的一種或多種凝膠劑，重量百分比為1%-45%； 其中，式（I）結構如下：
    Figure 03_image012
    ， 其中，R 1與R 4相結合形成-(CR 9R 9’)n-或者-CR 9=CR 9’-； R 1’、R 2、R 3、R 3’、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 9或R 9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、羧基、羧酸酯基、醯胺基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6硫烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳環基或者雜環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、胺基、羧基、C 1-6烷基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O 或者S 的雜原子；n選自1,2或3。
  2. 根據請求項1所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的藥學上可接受的鹽為苯磺酸鹽或其他鹽。
  3. 根據請求項1或2所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的活性物質選自如下結構之一：
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    或
    Figure 03_image010
    。
  4. 根據請求項3所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的活性物質的重量百分比為3%-30%。
  5. 根據請求項3所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述基質形成劑選自聚醋酸乙烯酯、山崳酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯-聚維酮共聚物或其任意組合。
  6. 根據請求項5所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述基質形成劑的重量百分比為20%-40%。
  7. 根據請求項3所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述溶脹劑包括水溶性或水不溶性聚合物，選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、聚氧乙烯之一或其任意組合。
  8. 根據請求項7所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述溶脹劑的重量百分比為30%-65%。
  9. 根據請求項7所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述溶脹劑為聚氧乙烯，根據其分子量不同，可選自N80、N750、205、N12、1125、N60K、301、COAGULANT、303之一或其任意組合。
  10. 根據請求項7所述的緩釋藥物製劑，所述的溶脹劑為交聯聚維酮，其重量百分比為15%-50%，較佳為25%-40%。
  11. 根據請求項7所述的緩釋藥物製劑，所述的溶脹劑為聚氧乙烯與交聯聚維酮不同比例的混合物，其中所述的聚氧乙烯的重量百分比為0%-35%，較佳為5%-35%，最佳為10%-35%。
  12. 根據請求項3所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的凝膠劑可選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、黃原膠、海藻酸鈉、聚氧乙烯之一或其任意組合。
  13. 根據請求項12所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的凝膠劑為羥丙甲纖維素，其重量百分比為5%-45%，較佳為10%-40%。
  14. 根據請求項12所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的凝膠劑為卡波姆，其重量百分比為1%-35%，較佳為1%-20%，最佳為1%-10%。
  15. 根據請求項12所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的凝膠劑為海藻酸鈉，其重量百分比為1%-30%，較佳為5%-20%。
  16. 根據請求項12所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的凝膠劑為聚氧乙烯，其重量百分比為1%-35%，較佳為5%-35%，最佳為10%-35%。
  17. 根據請求項3所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的緩釋藥物製劑還可含有填充劑，所述的填充劑可選自甘露醇、尤特奇EPO、微晶纖維素、麥芽糊精、矽化微晶纖維素、乳糖、二氧化矽之一或其任意組合。
  18. 根據請求項17所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述填充劑重量百分比為0%-15%。
  19. 根據請求項3所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的緩釋藥物製劑還含有潤滑劑，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂富馬酸鈉、膠態二氧化矽之一或任意組合。
  20. 根據請求項19所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的潤滑劑重量百分比為0.1%-5%。
  21. 根據請求項19所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的潤滑劑為硬脂酸鎂，其重量百分比為0.1%-5%，較佳為0.1%-2%。
  22. 根據請求項3所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的緩釋藥物製劑是緩釋片劑。
  23. 根據請求項22所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述緩釋片劑中還可以含有適當的賦形劑，所述的賦形劑可選自稀釋劑或助流劑之一或其任意組合。
  24. 根據請求項23所述的緩釋藥物製劑，其特徵在於所述的稀釋劑為微晶纖維素、矽化微晶纖維素、麥芽糊精、甘露醇、乳糖之一或其任意組合；所述的助流劑為二氧化矽。
  25. 一種製備根據請求項22-24中任一項所述的緩釋製劑的方法，包括如下步驟： （1）按照處方對各組分進行稱量，將處方量活性物質和除潤滑劑外的其他各組分輔料過40目篩，混合均勻得混合物①； （2）將處方量的潤滑劑過40目篩，再將所有物料混合均勻，得混合物②； （3）將混合物②採用合適的壓片設備進行壓片，即得。
  26. 一種根據請求項1-24中任一項所述的緩釋藥物製劑在製備治療及/或預防疼痛之藥物的用途。
  27. 根據請求項26所述的用途，所述的疼痛包括：皰疹後神經痛、三叉神經痛、偏頭痛、與骨關節炎或關節風濕病相關的疼痛、下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛、由化療誘導的神經病變引起的疼痛、與HIV相關的神經痛、與AIDS相關的神經痛、與癌症相關的神經痛或非神經痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術後疼痛或纖維肌痛，較佳為皰疹後神經痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛或纖維肌痛。
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