JP2023157789A - グアンファシン含有徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】２４時間後の十分な溶出性を示し、安定なグアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む徐放性製剤を提供する。【解決手段】有効成分としてのグアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩、結合剤、およびｐＨ調節剤を含む徐放性製剤であって、ｐＨ調節剤がＬ－アスパラギン酸である徐放性製剤。【選択図】なし

Description

本発明は、グアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む徐放性製剤、とりわけグアンファシン塩酸塩を含む徐放性錠剤に関する。

グアンファシン（Ｎ－アミジノ－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド）は、選択的α２Ａアドレナリン受容体作動薬の一種であり、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）を治療するために用いられている。

グアンファシンについては、簡便な漸増と１日１回の投与回数とすることによる服薬コンプライアンスの維持のため、徐放性製剤が検討されている。ここで、一般的な徐放化技術としては、徐放性マトリックス中への分散や徐放性基剤（疎水性ポリマー、ｐＨ応答性ポリマー）でのコーティング、イオン交換性樹脂への吸着などが知られている（特許文献１および２）。

特開２００２－５３４４５８号公報 特開平１－１３２５２１号公報

しかしながら、特許文献１や特許文献２にはグアンファシンについての具体的な徐放性製剤の例は記載されておらず、検討の余地がある。

そこで、本発明は、２４時間後の十分な溶出性および良好な安定性を有するグアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む徐放性製剤を提供することを課題とする。

本発明者らが、上記課題を検討した結果、グアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩、結合剤、およびｐＨ調節剤を含む徐放性製剤において、ｐＨ調節剤としてＬ－アスパラギン酸を用いる製剤とすることにより２４時間後の十分な溶出性と良好な安定性を有するグアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む徐放性製剤を提供することが可能であることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
［１］有効成分としてのグアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩、結合剤、およびｐＨ調節剤を含む徐放性製剤であって、ｐＨ調節剤がＬ－アスパラギン酸である徐放性製剤、
［２］結合剤の含有量が、徐放性製剤全体に対して２０～８０質量％、好ましくは３０～７０質量％であり、結合剤がメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポビドン、またはポリエチレンオキサイドからなる群より選択される１種または２種以上である上記［１］記載の徐放性製剤、
［３］剤形が顆粒剤または錠剤である上記［１］または［２］記載の徐放性製剤
に関する。

本発明によれば、グアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩を、結合剤と、ｐＨ調節剤としてのＬ－アスパラギン酸とを共に含む徐放性製剤とすることにより、２４時間後の十分な溶出性および良好な安定性を有する徐放性製剤を得ることができる。

グアンファシンの溶出率（％）を示すグラフである。

本発明の徐放性製剤は、有効成分としてのグアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩と、結合剤と、ｐＨ調節剤とを含むものであり、ｐＨ調節剤がＬ－アスパラギン酸であることを特徴とする。本発明の徐放性製剤が２４時間後の十分な溶出性と良好な安定性を奏することは、Ｌ－アスパラギン酸が適度なｐＫａおよび溶解性を示すためであると推認される。ここで、本発明の徐放性製剤の「２４時間後の十分な溶出性」とは、日本薬局方溶出試験法にしたがい溶出試験液として水を用いて実施した場合に、溶出試験開始から２４時間後の溶出率が５０％に達していることをいう。また、本発明の徐放性製剤の「良好な安定性」とは、経時的な類縁物質の増加が抑制されていることをいう。

本明細書において、「薬学的に許容される塩」という表現は、本明細書でグアンファシンに関して使用する場合、グアンファシンのアミジノ基より形成される塩を意味する。かかる塩としては、酸付加塩、例えば、無機酸塩または有機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩など）などが含まれる。なかでも塩酸塩が特に好ましい。

グアンファシンやグアンファシンの薬学的に許容され得る塩は、特に制限されることなく、商業的に入手可能なものを用いることができ、またグアンファシンの薬学的に許容され得る塩は、グアンファシンから本技術分野において通常使用される方法により誘導してもよい。

本発明の徐放性製剤中の有効成分の含有量は、グアンファシンとして、０．２質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましい。徐放性製剤中の有効成分の含有量を０．２質量％以上とすることにより、製剤均一性が良好となる傾向がある。また、徐放性製剤中の有効成分の含有量は、グアンファシンとして、５質量％以下が好ましく、３質量％以下がより好ましい。徐放性製剤中の有効成分の含有量を、５質量％以下とすることにより、有効成分の溶解性を担保しやすい傾向がある。

本発明の徐放性製剤に含有させる結合剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、粉末セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム末、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、グァーガム、アカシアガム、カラギーナン、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、デンプン、部分α化デンプンが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよいが、少なくとも１つは製剤に徐放性を与える能力のあるものを使用することが好ましい。そのような製剤に徐放性を与える能力のある結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポビドン、ポリエチレンオキサイドなどが挙げられる。結合剤としては、適度な徐放性の付与の点から、ヒプロメロース、ポビドン、メタクリル酸コポリマーが好ましく、ヒプロメロースとポビドンとメタクリル酸コポリマーとを組み合わせて用いることがより好ましい。

結合剤の徐放性製剤中の含有量は、特に限定されるものではないが、２０質量％以上が好ましく、３０質量％以上がより好ましい。徐放性製剤中の結合剤の含有量を２０質量％以上とすることにより、所望の徐放特性を得やすい傾向がある。また、結合剤の徐放性製剤中の含有量は、特に限定されるものではないが、８０質量％以下が好ましく、７０質量％以下がより好ましい。徐放性製剤中の結合剤の含有量を８０質量％以下とすることにより、所望の徐放特性を得やすい傾向がある。

Ｌ－アスパラギン酸の徐放性製剤中の含有量は、徐放性製剤のｐＨを所望のものとするというｐＨ調節剤としての役割を果たすことのできる範囲であれば特に限定されるものではないが、１質量％以上が好ましく、３質量％以上がより好ましい。徐放性製剤中のＬ－アスパラギン酸の含有量を１質量％以上とすることにより、所望の溶出特性を得やすい傾向がある。また、Ｌ－アスパラギン酸の徐放性製剤中の含有量は、特に限定されるものではないが、３０質量％以下が好ましく、２０質量％以下がより好ましい。徐放性製剤中のＬ－アスパラギン酸の含有量を３０質量％以下とすることにより、所望の溶出特性を得やすい傾向がある。

本発明の徐放性製剤には、上述の有効成分であるグアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩、結合剤、およびＬ－アスパラギン酸に加え、例えば、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、甘味剤、香料、安定化剤など、この分野で通常使用される添加剤を、例えば徐放性製剤の剤形などに応じて含有させることができる。

賦形剤は、特に限定されるものではなく、例えば結晶セルロース、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリン、デキストレイトなど）、糖アルコール（Ｄ－マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、錠剤成形性の点から結晶セルロース、微結晶セルロースおよび糖が好ましく、結晶セルロース、乳糖がより好ましく、結晶セルロースと乳糖を組み合わせて用いることが特に好ましい。

賦形剤を使用する場合の徐放性製剤中の含有量は、特に限定されるものではないが、錠剤成形性の点から１０～５０質量％が好ましく、２０～４０質量％がより好ましい。

崩壊剤は、特に限定されるものではなく、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。なかでも、錠剤崩壊性の点からクロスポビドンが好ましく用いられる。

崩壊剤を使用する場合の徐放性製剤中の含有量は、特に限定されるものではないが、錠剤崩壊性の点から０．１～３質量％が好ましく、０．２～２質量％がより好ましい。

流動化剤としては、特に限定されるものではないが、例えばケイ酸カルシウムなどのケイ酸塩、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コーンスターチ、ラウリル硫酸ナトリウム、などが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、連続打錠時の粉体流動性の点から軽質無水ケイ酸が好ましい。

流動化剤を使用する場合の徐放性製剤中の含有量は、特に限定されるものではないが、連続打錠時の粉体流動性の点から０．１～２質量％が好ましく、０．２～１質量％がより好ましい。

滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、例えばステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル（ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル）、タルク、蜜蝋、カルナウバロウ、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、滑沢性および錠剤崩壊性の点からグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。

滑沢剤を使用する場合の徐放性製剤中の含有量は、特に限定されるものではないが、滑沢性および錠剤崩壊性の点から３～２５質量％が好ましく、５～２０質量％がより好ましい。

甘味剤、香料、安定化剤などの添加剤は、特に限定されるものではなく、当該技術分野において通常使用されるものが用いられ、その徐放性製剤中の含有量も用いる添加剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。

本発明の徐放性製剤の剤形は、経口用の剤形であれば、特に限定されるものではなく、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、服用性の点から錠剤が好ましい。

本発明の徐放性製剤は、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）などの治療に有用である。

本発明の徐放性製剤の投与量は、本技術分野の常識の範囲内であれば特に限定されるものではなく、例えば注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）治療については、１８歳未満の患者ではグアンファシンとして１日１ｍｇ～２ｍｇから投与を開始し、１週間以上の間隔をあけて１ｍｇずつ体重に応じた維持用量１ｍｇ～６ｍｇまで増量する。１８歳以上の患者では、グアンファシンとして１日２ｍｇから投与を開始し、１週間以上の間隔をあけて１ｍｇずつ１日４～６ｍｇの維持用量まで増量する。

（徐放性製剤の製造方法）
徐放性製剤の製造方法としては、その剤形に応じて本技術分野において一般的な方法を用いることができ、特に限定されるものではない。

例えば、本発明の徐放性製剤が錠剤の場合、例えば、グアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩、結合剤およびＬ－アスパラギン酸と、その他併用する添加剤を加えて混合し、得られた混合物を打錠することによって製造することができる。打錠方法は、特に限定されるものではなく、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法などを用いることができる。打錠は、得られる錠剤が適度な硬度を有するような打錠圧で行えばよく、打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整される。

得られる錠剤の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、カプレット状などの形状とすることができる。

以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。

実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
グアンファシン塩酸塩
ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）：日局ＸＶＩＩＩ
ポビドン：日局ＸＶＩＩＩ
乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ：薬添規
結晶セルロース：日局ＸＶＩＩＩ
軽質無水ケイ酸：日局ＸＶＩＩＩ
乳糖水和物：日局ＸＶＩＩＩ
クロスポビドン：日局ＸＶＩＩＩ
Ｌ－アスパラギン酸：日局ＸＶＩＩＩ
Ｌ－アスコルビン酸：日局ＸＶＩＩＩ
グリセリン脂肪酸エステル：食添

上記において、日局ＸＶＩＩＩとは第十八改正日本薬局方を、薬添規とは医薬品添加物規格２０１８および同追補を、食添とは第９版食品添加物公定書を表す。

実施例１ならびに比較例１
表１の処方となる割合で各成分を秤量して総量１０ｇで乳鉢に入れ、混合した。得られた混合物を単発打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株）製）を用いて、錠径６．４ｍｍ、打錠圧８ｋＮで打錠し、円盤状の徐放性製剤を得た。

試験例１：溶出特性試験
実施例１、比較例１で製造した徐放性製剤（各ｎ＝３）について溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（ＮＴＲ－６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として水を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度５０ｒｐｍとした。結果は、表２および図１に平均値で示す。

表２および図１より、ｐＨ調節剤にＬ－アスパラギン酸を用いた実施例１では、溶出試験開始から２４時間後の溶出率が５０％を超えており、徐放性製剤として２４時間後の十分な溶出性を示している。一方、ｐＨ調節剤にＬ－アルコルビン酸を用いた比較例１では、溶出試験開始から２４時間後の溶出率が５０％に達しておらず、徐放性製剤として２４時間後の十分な溶出性を示していない。

試験例２：接触安定性試験
グアンファシン塩酸塩とＬ－アスパラギン酸、Ｌ－アスコルビン酸、フマル酸、またはマレイン酸とを、１：１０の質量割合で、乳鉢で混合した。混合物をガラス瓶に２２０ｍｇ測り取った。得られたガラス瓶に蓋をしたうえで（密閉系）、４０℃で２ヵ月保管した。水／アセトニトリル混液（１８：７）を１０ｍＬ加え、超音波で抽出し、グアンファシン塩酸塩の安定性（類縁物質量）を測定した。結果を表３に示す。なお、表３中、総類縁（％）とは、すべての類縁物質のグアンファシン塩酸塩に対する割合を示すものである。

グアンファシン塩酸塩の類縁物質の濃度は、液体クロマトグラフ法により以下の条件下で測定した。
（ＨＰＬＣ分析条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６８ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相Ａ：酢酸アンモニウム０．７７ｇを水１０００ｍＬに溶かし、酢酸（１００ｍＬ）を加えてｐＨ３．５に調整した。この液８００ｍＬにアセトニトリル２００ｍＬを加えた。
移動相Ｂ：酢酸アンモニウム０．７７ｇを水１０００ｍＬに溶かし、酢酸（１００ｍＬ）を加えてｐＨ３．５に調整した。この液３２０ｍＬにアセトニトリル６８０ｍＬを加えた。
移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配を制御した。

流量：毎分約１．０ｍＬ
面積測定範囲：試料溶液注入後４６分間
注入量：２０μＬ

表３より、グアンファシン塩酸塩にｐＨ調節剤としてＬ－アスパラギン酸、フマル酸およびマレイン酸をそれぞれ加えた場合では、Ｌ－アスコルビン酸を加えた場合と比べて４０℃で２ヵ月において有意に安定であることがわかる。

Claims (3)

1. 有効成分としてのグアンファシンまたはその薬学的に許容され得る塩、結合剤、およびｐＨ調節剤を含む徐放性製剤であって、ｐＨ調節剤がＬ－アスパラギン酸である徐放性製剤。
2. 結合剤の含有量が、徐放性製剤全体に対して２０～８０質量％であり、結合剤がメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポビドン、またはポリエチレンオキサイドからなる群より選択される１種または２種以上である請求項１記載の徐放性製剤。
3. 剤形が顆粒剤または錠剤である請求項１または２記載の徐放性製剤。

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