WO2020155953A1 - 一种稠合三环氘代衍生物及其组合物和应用 - Google Patents

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WO2020155953A1
WO2020155953A1 PCT/CN2019/128254 CN2019128254W WO2020155953A1 WO 2020155953 A1 WO2020155953 A1 WO 2020155953A1 CN 2019128254 W CN2019128254 W CN 2019128254W WO 2020155953 A1 WO2020155953 A1 WO 2020155953A1
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compound
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李瑶
王文晶
石宗军
张国彪
徐波
任磊
张晨
严庞科
郑伟
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四川海思科制药有限公司
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    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings

Definitions

  • Voltage-gated calcium channels are composed of ⁇ 1 subunits and accessory proteins ⁇ 2 ⁇ , ⁇ , and ⁇ subunits.
  • ⁇ 2 ⁇ protein can regulate the density of calcium channels and the voltage-dependent dynamics of calcium channels (Felix et al (1997) J. Neuroscience 17:6884-6891; Klugbauer et al (1999) J. Neuroscience 19:684-691; Hobom et al (2000) Eur. J. Neuroscience 12: 1217-1226; and Qin et al (2002) Mol. Pharmacol. 62: 485-496). It has been demonstrated that compounds that exhibit high-affinity binding to the voltage-dependent calcium channel subunit ⁇ 2 ⁇ are effective in treating pain, such as pregabalin and gabapentin.
  • B 1 , B 2 , B 3 , B 4 , B 5 , B 6 , B 7 , B 8 , B 9 , B 10 , B 11 , B 12 are each independently selected from H or D, provided that they are not H at the same time .
  • A is selected from -NO 2 or -NB 15 B 16 ;
  • B 1 , B 2 , B 3 , B 4 , B 5 , B 6 , B 7 , B 8 , B 9 , B 10 , B 11 , B 12 , B 13 , B 14 , B 15 , B 16 , B 17 , B 18 and B 19 are not H at the same time.
  • the amino protecting group is selected from Boc, acetyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl, benzyl, p-methoxybenzyl, phthaloyl;
  • the present invention relates to the preparation of the pharmaceutical composition of the present invention or the compound of the present invention or its stereoisomers, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, co-crystals or prodrugs for treatment and/ Or use in medicine to prevent pain.
  • the use of the present invention in the preparation of a medicine for the treatment and/or prevention of pain includes: postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, migraine, and bone and joint Pain related to inflammation or joint rheumatism, lower back pain, sciatica, toothache, pain caused by burns, pain caused by diabetic neuropathy, pain caused by chemotherapy-induced neuropathy, HIV-related neuralgia, and AIDS-related neuralgia, cancer-related neuralgia or non-neuralgia, acute or chronic tension headache, postoperative pain, or fibromyalgia.
  • Non-limiting examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl Base, n-hexyl, trichloroethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, p-tert-butylbenzyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl Group, butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, pentyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, acetoxyethyl, acetoxypropyl, acetoxybutyl, propyl Acyloxyethyl, propionyloxypropyl, butyryloxyethyl, isobutyryloxyeth
  • IC 50 inhibitor measured half inhibitory concentration: Inhibition of calcium channels and gabapentin binding test required by the test compound concentration of 50%.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or (and) mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR is measured with (BrukerAvance III 400 and BrukerAvance300) nuclear magnetometer, and the solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) or deuterated Substituted acetonitrile (CD 3 CN), the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CD 3 CN deuterated Substituted acetonitrile
  • TMS tetramethylsilane
  • the ratio shown in the silica gel column chromatography of the present invention is the volume ratio.
  • the compound of the present invention has good competitive binding ability to calcium channel protein Cav ⁇ 2 ⁇ .
  • SD male rats aged 6-7 weeks (purchased Vitonlivar) were anesthetized with 5% isoflurane in an animal surgery environment. Place the anesthetized animal in the prone position, make an incision at the 5th lumbar vertebra, open the skin to expose the left paravertebral muscles, and tear layer by layer to expose the L5 and L6 spinal nerves. Use 4-0 surgical silk thread to ligate the distal end of L5 and L6 dorsal root ganglia. The muscle and skin were sutured layer by layer, and the animal recovered for a week.
  • the collected samples were all anticoagulated with heparin.
  • the blood sample was centrifuged at 5500 rpm for 10 minutes, and the plasma was collected and stored at -20°C.
  • Take 10 ⁇ L of rat plasma at each time point add 500 ⁇ L of acetonitrile solution containing internal standard to mix, vortex for 10 minutes, centrifuge at 3700 rpm for 18 minutes, take 50 ⁇ L of supernatant and mix with 100 ⁇ L of water, vortex for 10 minutes, take 5 ⁇ L of the mixed solution was analyzed by LC-MS/MS to determine the plasma concentration of the original drug.
  • the main pharmacokinetic parameters were analyzed with WinNonlin 6.3 software non-compartmental model.
  • the compound of the present invention shows good pharmacokinetic properties.

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Abstract

提供了一种稠合三环氘代衍生物及其组合物和应用，具体说提供通式(I)所示稠合三环氘代衍生物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药及含有该衍生物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药的药物组合物，以及其作为治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。

Description

一种稠合三环氘代衍生物及其组合物和应用 技术领域
本发明涉及一种稠合三环氘代衍生物及其组合物和应用，具体说涉及通式(I)所示稠合三环氘代衍生物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药及含有该衍生物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药的药物组合物，以及其作为治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。
背景技术
电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(1997)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。
然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health Syst Pharm.2007；64(14):1475-1482)。
鉴于加巴喷丁和普瑞巴林的局限性，需要开发新的具有更好药效的化合物。
PCT/CN2017/101364专利申请公开了一种稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用，其中化合物A具有良好的生物活性，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，
Figure PCTCN2019128254-appb-000001
化合物A。
发明内容
本发明的目的是提供一种稠合三环氘代衍生物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其药物组合物以及其在镇痛领域的用途。
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中
Figure PCTCN2019128254-appb-000002
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19各自独立的选自H或D，条件是不同时为H。
本发明的一些具体实施例，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中R 10、R 11各自独立的选自D。
本发明的一些具体实施例，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中R 13、R 14各自独立的选自D。
本发明的一些具体实施例，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中R 10、R 11、R 13、R 14各自独立的选自D。
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中所述的盐选自苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、L-苹果酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、帕莫酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、草酸盐、戊二酸盐或糖精盐，优选苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐。
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中所述的盐的H可以被1个或多个D取代。
本发明涉及一种通式(II)或通式(III)所述化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
Figure PCTCN2019128254-appb-000003
B 1、B 2、B 3、B 4、B 5、B 6、B 7、B 8、B 9、B 10、B 11、B 12各自独立的选自H或D，条件是不同时为H。
本发明涉及一种通式(IV)或通式(V)所述化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
Figure PCTCN2019128254-appb-000004
A选自-NO 2或-NB 15B 16；
B 15、B 16各自独立的选自H、D或氨基保护基；
B 19选自H、D或羧基保护基；
B 1、B 2、B 3、B 4、B 5、B 6、B 7、B 8、B 9、B 10、B 11、B 12、B 13、B 14、B 17、B 18各自独立的选自H或D，
B 1、B 2、B 3、B 4、B 5、B 6、B 7、B 8、B 9、B 10、B 11、B 12、B 13、B 14、B 15、B 16、B 17、B 18、B 19条件是不同时为H。
本发明的一些具体实施例，一种通式(IV)或通式(V)所述化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
氨基保护基选自Boc、乙酰基、苄氧羰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基苄基、邻苯二甲酰基；
羧基保护基选自 tBu、苄基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、对甲氧基苄基。
本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，和一种或者多种药学 上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明涉及本发明所述的药物组合物或者本发明所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。
本发明的一些具体实施例，本发明所述的在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途，所述的疼痛包括：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛、或纤维肌痛。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“氨基保护基”是指用于氨基保护的基团，该基团适用于保护氨基，使氨基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。非限制性实施例包括但不限于甲酰基、乙酰基、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基羰基、苄基、苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰基。
“羧基保护基”是指用于羧基保护的基团，该基团适用于保护羧基，使羧基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。非限制性实施例包括但不限于指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己 酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择 性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
IC 50(被测量的抑制剂的半抑制浓度)：通过测试受试化合物50％抑制gabapentin与钙离子通道结合所需的浓度。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvance III 400和BrukerAvance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)或氘代乙腈(CD 3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
本发明硅胶柱层析所示比例为体积比。
tBu：叔丁基。
BOC：叔丁氧基羰基。
中间体1通过以下两步反应制备
(±)2-((1R,3R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2019128254-appb-000005
第一步：
(±)2-(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-3-亚基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2019128254-appb-000006
反应瓶中加入氢化钠(7.73mol)和四氢呋喃(3000mL)，降温至0℃，滴加三乙基膦酰乙酸酯(1600g,7.13mol)，0℃下反应20分钟后滴加1A(1000g，5.95mol,溶于200mL四氢呋喃，购买于上海喀露蓝科技有限公司，(1R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮,(1R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-one)，室温反应1小时。向反应液中加入氯化铵水溶液(2000mL)，水相用乙酸乙酯萃取(3000mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离(PE:EA＝10:1)，得到无色油状物1B(1150g,81％)。
第二步：
(±)2-(1R,3R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-3-基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2019128254-appb-000007
向反应瓶中加入原料1B(250g,1.05mol)，加入溶剂甲醇(3L)，加入10％钯碳(50g)，氢气换气三次，35℃下反应4小时，将反应液抽滤，甲醇洗涤(50mL x 3)，合并滤液，减压浓缩，得粗产品中间体1，不纯化直接用于下一步反应。
实施例1
Figure PCTCN2019128254-appb-000008
第一步：
中间体2:(±)-2-((1R,3R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)乙酸
Figure PCTCN2019128254-appb-000009
将中间体1(104g,0.433mol)加到反应瓶中，加入800mL四氢呋喃和水的混合溶剂(V/V＝1:1)，搅拌溶解，加入LiOH.H 2O(36g,0.86mol)，加完室温反应过夜。0℃下，TLC监测，反应完全后往反应体系内加入与LiOH等当量的HCl溶液150mL(6N)，搅拌30min，使pH约为7，加入乙酸乙酯800mL，萃取分液，水相以EA萃取(600×2)，饱和食盐水洗涤(400mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产物中间体2(±)-2-((1R,3R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)乙酸(90g，产率：98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.97(s,1H),4.00–3.71(m,4H),2.93–2.80(m,1H),2.60–2.51(m,1H),2.51–2.24(m,4H),2.23–2.13(m,1H),2.06–1.98(m,1H),1.98–1.86(m,1H),1.56(ddd,,1H),1.16(ddd,1H).
第二步：
中间体3:(±)-1,1-二氘-2-((1R,3R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-3-基)乙醇
Figure PCTCN2019128254-appb-000010
将中间体2(±)-2-((1R,3R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)乙酸(18g,0.085mol)，N-甲基吗啉(8.92g,0.088mol)溶于四氢呋喃(1500mL)中，降温到0℃，再将氯甲酸乙酯(8.44mL,0.088mol)的四氢呋喃(200mL)滴加到反应液中，加毕0℃到室温反应1小时。将反应过滤，滤饼用四氢呋喃(100mL×2)洗涤，滤液加入反应瓶中搅拌并冷却到0℃，滴加入氘代硼氢化钠(7.83g,0.186mol)的氘水(15mL)溶液，保持内温不超过10℃，加毕于0℃到室温反应2-3小时。TLC监测反应毕，将反应液降温到0℃滴加入6N的盐酸溶液(70mL)搅拌到体系不再冒气泡为止，分液，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)，5％的氢氧化钠溶液(100mL×1)(此处应洗到pH值大于10保证中间体2被洗净)，饱和食盐水(100mL×2)依次洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤固体并用四氢呋喃(100mL×2)洗涤。将合并的有机相浓缩得到中间体3(±)-1,1-二氘-2-((1R,3R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-3-基)乙醇(15.6g，产率：92.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.95–3.72(m,4H),2.93–2.75(m,1H),2.54(m,1H),2.41–2.30(m,1H),2.18–2.05(m,1H),2.04–1.94(m,2H),1.90(s,1H),1.87–1.80(m,1H),1.69(d,2H),1.57–1.43(m,1H),1.15–1.02(m,1H).
第三步：
中间体4:(±)-(1R,3R,5R)-3-(2-二氘碘乙基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷:
Figure PCTCN2019128254-appb-000011
将碘(26g,0.101mol)加到反应瓶中，加入二氯甲烷(500mL)，降温至0℃，加入咪唑(8.75g,0.13mol)和三苯基膦(26.0g,0.099mol)，滴加中间体3(±)-1,1-二氘-2-((1R,3R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-3-基)乙醇3(15.6g,0.078mol) (溶于100mL DCM)，加完室温下反应2h。抽滤，DCM洗涤(100ml×2)，合并滤液，加水(200ml),边搅拌边加入饱和硫代硫酸钠溶液直至碘的颜色消失，分液，浓缩掉DCM，剩余部分用甲叔醚打浆(10L×2)，浓缩，得粗产物，柱层析分离，PE:EA＝15:1。得淡黄色油状物中间体4(±)-(1R,3R,5R)-3-(2-二氘碘乙基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷(21.4g,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.94–3.67(m,4H),2.83(dd,1H),2.59–2.48(m,1H),2.38(m,1H),2.19–2.06(m,1H),2.03–1.90(m,2H),1.90–1.78(m,1H),1.69(d,2H),1.56–1.43(m,1H),1.18–1.03(m,1H).
第四步：
中间体5:(±)-(1R,3R,5R)-3-(2-二氘碘乙基)双环[3.2.0]庚烷-6-酮
Figure PCTCN2019128254-appb-000012
将中间体4(±)-(1R,3R,5R)-3-(2-二氘碘乙基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊烷(21.4g,0.069mol)加到反应瓶中，加入四氢呋喃(300mL)，搅拌溶解，加入水(100mL)，0℃下滴加TFA(150mL)，加完40℃下反应4h。0℃下往反应体系内加入与TFA等当量的氢氧化钠(溶于约500mL水中)再滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为7-8，再加入500mL EA，搅拌5min，分液，有机相以饱和食盐水洗涤(2L)，合并水相，以EA萃取(400mL×2)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产物中间体5(±)-(1R,3R,5R)-3-(2-二氘碘乙基)双环[3.2.0]庚烷-6-酮(12.5g,68％)，直接用于下一步。
第五步：
中间体6:(±)-(1R,3S,6R,8R)-三环[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-酮-4,4-d 2
Figure PCTCN2019128254-appb-000013
将中间体5(19.5g,0.073mol)加到反应瓶中，加入溶剂DMF(150mL)，室温下加入氢氧化钾(20.5g,0.367mol)，边加边搅拌，加完室温放置过夜.将固体氢氧化钾 过滤，滤液加入到200mL冰水中，以石油醚萃取(150mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，25℃减压浓缩，柱层析分离得产物中间体6(6.0g,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)NMR(400MHz,CDCl 4H),2.83(dd,1H),2.59–2.48(m,1H),2.38(m,1H),2.19–2.06(m,1H),2.03–1.90(m,2H),1.90–1.78(m,1H),1.69(d,2H),1.5(m,1H),1.18(d,1H).
第六步：
中间体7:(±)2-((1R,3S,6R,8R)-三环[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-亚基-4,4-d 2)乙酸叔丁酯
Figure PCTCN2019128254-appb-000014
反应瓶中加入叔丁醇钾(10.6g，94.1mmol)和四氢呋喃(240mL)，降温至0℃，滴加二乙基磷酰乙酸叔丁酯(21.1g，64.1mmol)，0℃下反应20分钟后滴加中间体6(10.0g，72.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，室温反应2小时。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，搅拌分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离(PE:EA＝100:1)，得到无色液体中间体7(10.0g,58％)。
第七步：
中间体8:(±)2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-基-4,4-d 2)乙酸叔丁酯
Figure PCTCN2019128254-appb-000015
将中间体7(10.0g,42.3mmol)，硝基甲烷(6.46g,106mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.73g,50.8mmol),50mL DMSO，依次加入反应瓶中，升温至90℃反应10小时。向反应液中加入饱和食盐水(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，加入水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)，得到无色油状液体中间 体8(9.8g，78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.85(d,2H),2.85(ddd,1H),2.61–2.53(m,1H),2.51(t,2H),2.33(dd,2H),1.99(dd,1H),1.82–1.70(m,1H),1.62(d,1H),1.54–1.43(m,11H),1.33–1.21(m,1H).MS m/z(ESI):320.3(M+23).
手性拆分：
取中间体8(2g)用于拆分，制备条件：仪器：Thar 350 preparative SFC(SFC-9)，色谱柱：ChiralPak AD(300×50mm I.D.,10μm)；流动相：A：CO 2B：甲醇；梯度：B 25％；流速：200mL/min；柱温：38℃。分离后得到两个光学异构体：峰1(保留时间：2.3分钟，0.624g)，峰2(保留时间：3.1分钟，0.636g)。
第八步：
中间体9:2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-基-4,4-d 2)乙酸叔丁酯
Figure PCTCN2019128254-appb-000016
向反应瓶中依次加入中间体8(峰2)(0.5g,2mmol)，甲醇(10mL)，六水合二氯化镍(0.08g，0.3mmol)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.3g,7mmol)，室温反应2小时。加入水(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，加入硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-10:1)，得到白色固体中间体9(0.46g,100％)。MS m/z(ESI):268.3(M+1)。
第九步：
中间体10:2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-基-4,4-d 2)乙酸
Figure PCTCN2019128254-appb-000017
向反应瓶中依次加入中间体9(0.46g)，二氯甲烷(4mL)，三氟乙酸(2mL)，室温反应2小时。浓缩至干，加入二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺调至pH为7-8，析出固体，滤出固体，用二氯甲烷(30mL)冲洗滤饼，真空干燥，得到白色固体中间体10(0.23 g,70％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.10(d,2H),2.83(d,1H),2.59–2.36(m,3H),2.30(d,1H),2.06(dd,1H),1.96(dd,1H),1.67(dt,4H),1.30–1.20(m,1H).MS m/z(ESI):212.2(M+1)。
第十步：
中间体11:2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)三环[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-基-4,4-d 2)乙酸
Figure PCTCN2019128254-appb-000018
向反应瓶中依次加入中间体10(0.2g,0.95mmol)，四氢呋喃(10mL)，氢氧化钠(0.087g,2.2mmol)的水(5mL)溶液，加入二碳酸二叔丁酯(0.23g,1.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温反应2h。补加氢氧化钠(0.045g)，二碳酸二叔丁酯(0.12g)，继续室温反应1h。加入水(50mL)，用石油醚：乙酸乙酯(5/1)(25mL)洗涤三次，加磷酸二氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，加入硫酸钠干燥，过滤，浓缩。加入环己烷(10mL)，加热至回流溶解，冷却至室温，析出白色固体中间体11(0.2g,70％)。MS m/z(ESI):334.2(M+23).
第十一步：
产物12:2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-基-4,4-d 2)乙酸苯磺酸盐
Figure PCTCN2019128254-appb-000019
向反应瓶中依次加入中间体11(0.2g,0.64mmol)，苯磺酸一水合物(0.2g,1.3mmol)，加入水(10mL)，加热至120℃反应2h。冷却至室温，析出固体，用二氯甲烷(30mL)打浆3次，过滤，得到白色固体产物12(0.11g,46％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97–7.73(m,2H),7.42(dd,3H),3.34(s,2H),2.90–2.81(m,1H),2.55(d,2H),2.52–2.42(m,1H),2.40–2.27(m,1H),2.14(dd,1H),2.02(dd, 1H),1.82–1.72(m,1H),1.67(s,1H),1.58(s,2H),1.32–1.24(m,1H).MS m/z(ESI):212.2(M+1)。
实施例2
Figure PCTCN2019128254-appb-000020
第一步：
中间体13:(±)2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(硝基甲基-d 2)三环[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-基-4,4-d 2)乙酸叔丁酯
Figure PCTCN2019128254-appb-000021
将中间体8(峰2)(3.0g,10.1mmol)，溶于THF(10mL)中，加入氘水(30mL)和三乙胺(1.0g,10.1mmol)，升温至80℃反应120小时。反应液用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，有机相合并，用饱和氯化铵水溶液(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经HPLC纯化得到无色油状液体中间体13(1.57g,52％产率)。MS m/z(ESI):322.2(M+23).
第二步：
中间体14:2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(氨基甲基-d 2)三环[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-基-4,4-d 2)乙酸叔丁酯
Figure PCTCN2019128254-appb-000022
向反应瓶中依次加入中间体-13(1.57g,5.2mmol)，甲醇(10mL)，六水合二氯化镍(0.25g,1.1mmol)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.8g,21.0mmol)，室温反应2小时。 加入水(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，加入硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-10:1)，得到白色固体中间体14-(1.20g,85％)。MS m/z(ESI):270.3(M+1)。
第三步：
产物15:2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(氨基甲基-d 2)三环[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-基-4,4-d 2)乙酸苯磺酸盐
Figure PCTCN2019128254-appb-000023
向反应瓶中依次加入中间体14(1.2g,4.5mmol)，苯磺酸一水合物(1.0g,5.8mmol),甲苯(5mL)，加热至90℃反应2h。加入水(10mL)，甲醇(8mL)，加热至100℃，搅拌15min，冷却至室温，析出固体，过滤，得到白色固体产物15(1.1g,67％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83(dt,2H),7.58–7.25(m,3H),2.86(dd,1H),2.56(t,2H),2.51–2.44(m,1H),2.36–2.29(m,1H),2.14(dd,1H),2.02(dd,1H),1.84–1.72(m,1H),1.68(d,1H),1.57(d,2H),1.33–1.21(m,1H).MS m/z(ESI):214.2(M+1)。
生物测试
1、化合物对钙离子通道蛋白Cavα2δ的竞争结合能力测试
取大鼠大脑皮质组织于10倍体积(w/v)冰冷的0.32M蔗糖/5mMTris-乙酸(pH 7.4)，匀浆后，蔗糖密度梯度离心法制备突触质膜，保存于Tris-乙酸(pH 7.4)缓冲液，临用前重悬于10mM HEPES(pH 7.4)缓冲液。测试化合物溶于1％DMSO，并稀释成梯度浓度(1nM－1000nM)，与20nM[3H]加巴喷丁一起加入突触质膜悬液(约0.05－0.1mg总蛋白质)，25℃孵育30分钟。反应结束后反应体系经真空滤过至Whatman GFB滤膜，滤膜以5mL 100mM冰冷的氯化钠溶液洗3次，液闪基数测定滤膜的放射性。非特异结合以100M加巴喷丁封闭。计算化合物(产物15)对放射标记加巴喷丁与突触质膜的结合的抑制率，并计算化合物的IC 50(见表1)。
表1
化合物 α2δ：IC 50/nM
普瑞巴林 82
产物15 7.89
结论：本发明化合物具有较好的对钙离子通道蛋白Cavα2δ的竞争结合能力。
2、L5-L6脊神经结扎动物模型(SNL)
在动物手术环境下将6-7周龄的SD雄性大鼠(购置维通利华)使用5％异氟烷进行麻醉。将麻醉的动物俯卧位放置，在第5腰椎处切口，打开皮肤暴露出左侧椎旁肌肉，并逐层撕裂暴露出L5和L6脊神经。使用4-0手术丝线结扎L5和L6背根神经节远端。逐层缝合肌肉和皮肤，动物恢复一周。
待动物模型恢复后，采用Von Frey丝(DanMic Global；USA)测试动物的接触性疼痛。并用“上下法”来衡量动物有50％缩腿反应的力度(g；50％PWT)。首先，选取50％PWT力度为1-5g的动物入组。给药前测试动物的基线值，接着口服给予不同化合物(产物12和产物15，使用5％羧甲基纤维素钠配制)，在1.0g-15g的测试范围内测试不同时间点动物的疼痛反应。
结论：实验结果显示，本发明化合物能明显抑制大鼠脊神经结扎引起的机械痛觉超敏。
3、药代动力学评价
雄性SD大鼠(购自维通利华实验动物有限公司)180-240g，禁食给水过夜，3只大鼠口服灌胃10mg/kg，3只大鼠静脉注射5mg/kg。口服给药组，化合物(产物12和产物15)以0.5％甲基纤维素(MC)溶液配制成1.0mg/mL的混悬液，在给药前和在给药后30分钟以及1、2、4、6、8、12和24小时采血各200μL；静脉给药组，化合物(产物12和产物15)以生理盐水配制成1.0mg/mL的溶液，在给药前和在给药后5、15和30分钟以及1、2、4、8、12和24小时采血，采集的样品均肝素抗凝。血样5500转/分钟离心10分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点大鼠血浆10μL，加入含内标的乙腈溶液500μL混合后，涡旋混合10分钟，3700转/分钟离心18分钟，取上清液50μL与100μL水混合，涡旋混合10分钟，取混和液5μL进行LC-MS/MS分析，测定原形药物的血药浓度。主要药代动力学参数用WinNonlin 6.3软件非房室模型分析。
结论：本发明化合物表现出良好的药代动力学性质。

Claims (12)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中
    Figure PCTCN2019128254-appb-100001
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19各自独立的选自H或D，条件是不同时为H。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中R 10、R 11各自独立的选自D。
  3. 根据权利要求1-2任意一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中R 13、R 14各自独立的选自D。
  4. 根据权利要求1至3任意一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中所述的盐选自苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、L-苹果酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、帕莫酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、草酸盐、戊二酸盐或糖精盐。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中所述的盐选自苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐。
  6. 根据权利要求4或5所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中所述的盐的H被1个或多个D取代。
  7. 一种通式(II)或通式(III)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
    Figure PCTCN2019128254-appb-100002
    B 1、B 2、B 3、B 4、B 5、B 6、B 7、B 8、B 9、B 10、B 11、B 12各自独立的选自H或D，条件是不同时为H。
  8. 一种通式(IV)或通式(V)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
    Figure PCTCN2019128254-appb-100003
    A选自-NO 2或-NB 15B 16；
    B 15、B 16各自独立的选自H、D或氨基保护基；
    B 19选自H、D或羧基保护基；
    B 1、B 2、B 3、B 4、B 5、B 6、B 7、B 8、B 9、B 10、B 11、B 12、B 13、B 14、B 17、B 18各自独立的选自H或D，
    B 1、B 2、B 3、B 4、B 5、B 6、B 7、B 8、B 9、B 10、B 11、B 12、B 13、B 14、B 15、B 16、B 17、B 18、B 19条件是不同时为H。
  9. 根据权利要求8所述化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
    氨基保护基选自Boc、乙酰基、苄氧羰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基苄基、邻苯二甲酰基；
    羧基保护基选自 tBu、苄基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、对甲氧基苄基。
  10. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  11. 根据权利要求10所述的药物组合物或者权利要求1至6任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。
  12. 根据权利要求11的所述的在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途，所述的疼痛包括：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛、或纤维肌痛。
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