WO2018050046A1

WO2018050046A1 - 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用

Info

Publication number: WO2018050046A1
Application number: PCT/CN2017/101364
Authority: WO
Inventors: 李瑶; 石宗军; 徐波
Original assignee: 四川海思科制药有限公司
Priority date: 2016-09-14
Filing date: 2017-09-12
Publication date: 2018-03-22
Also published as: KR20190046892A; AU2017325913A1; CN109195945B; US10654794B2; AU2017325913B2; EP3527552B1; EP3527552A1; CN109195945A; KR102335089B1; PT3527552T; CA3035121C; JP7001679B2; EA036525B1; MX2019002915A; TWI662015B; US20190218172A1; BR112019004860A2; ES2939260T3; CA3035121A1; EP3527552A4

Abstract

公开了一种稠合三环γ-氨基酸衍生物及其在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I)所示的稠合环γ-氨基酸衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物以及化合物或组合物在镇痛领域的用途，其中，通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用

技术领域

本发明涉及一种通式(I)所示的稠合三环γ-氨基酸衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在镇痛领域的用途。

背景技术

电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(1997)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。

然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health Syst Pharm.2007；64(14):1475-1482)。

鉴于加巴喷丁和普瑞巴林的局限性，需要开发新的具有更好药效的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖、药效好的稠合三环γ-氨基酸衍生物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其药物组合物以及其在镇痛领域的用途。

本发明涉及一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R¹与R⁴相结合形成-(CR⁹R^9’)_n-或者-CR⁹＝CR^9’-；

R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；

n选自1、2或者3；

作为选择，R³与R^3’、R⁵与R^5’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成

所述的

任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；

作为选择，R³与R^3’、R⁵与R^5’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成3至6元碳环基，所述的碳环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者C_1-6硫烷基所取代；

R⁷选自H、C_1-6烷基或者氨基保护基；

R⁸选自H、C_1-6烷基或者羧基保护基。

其中可以理解的是，本发明所述的R³与R^3’、R⁵与R^5’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成

是指所述的R³和R^3’、以及与其连接的碳原子一起形成

R⁵和R^5’、以及与其连接的碳原子一起形成

或者R⁹和R^9’、以及与其连接的碳原子一起形成

本发明优选方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药：

其中：

R¹与R⁴相结合形成-(C R⁹R^9’)_n-或者-CR⁹＝CR^9’-；

R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，优选地，R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、 R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氨基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4硫烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或者3至6元碳环基，更优选地，R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基或者3至6元碳环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；

n选自1、2或者3，优选1或者2；

所述的

任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、被1至3个卤素取代的C_1-6烷基或者3至6元碳环基所取代，所述的卤素选自F、Cl或者Br，优选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₂F、CHFCH₃、CHFCH₂F、CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂F、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基所取代；

作为选择，R³与R^3’、R⁵与R^5’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成3至6元碳环基，所述的碳环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者C_1-6硫烷基所取代，优选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基所取代；

R⁷选自H、C_1-6烷基或者氨基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的氨基保护基优选C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基酰基、C_6-10芳基酰基、C_3-15环烷基氧基羰基、C_6-10芳基亚甲基、C_3-10杂芳基亚甲基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基，所述的烷氧基羰基、烷基酰基、芳基酰基、环烷基氧基羰基、芳基亚甲基或杂芳基亚甲基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或3至15元碳环基所取代，更优选甲酰基、乙酰基、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基羰基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基；

R⁸选自H、C_1-6烷基或者羧基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的羧基保护基优选C_1-6烷基、苄基、C_1-6烷基-(＝O)O-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-O(＝O)-C_1-6烷基-、(C_1-6烷基)₃硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基或3-2-苯并[C]呋喃酮亚基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基。

本发明优选方案，包括通式(Ia)或者(Ib)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药：

其中：

X代表CR³R^3’；

R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，优选地，R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、Cl、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4硫烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或者3至6元碳环基，更优选地，R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基或者3至6元碳环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；

所述的

任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、被1至3个卤素取代的C_1-6烷基或者3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的卤素选自F、Cl或者Br，优选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₂F、CHFCH₃、CHFCH₂F、CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂F、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基所取代；

作为选择，R³与R^3’、R⁵与R^5’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成3至6元碳环基，所述的碳环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者C_1-6硫烷基所取代，优选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基所取代；

本发明优选方案，一种通式(Ia)或(Ib)所示的的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中

R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，所述的烷基、烯基或炔基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基或3至6元碳环基所取代；

作为选择，R³与R^3’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成

作为选择，R³与R^3’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成3至6元碳环基；

R⁷选自H或者氨基保护基；R⁸选自H或者羧基保护基。

R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自取代或未取代的H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自F、Cl、Br、I、甲基或乙基所取代；

作为选择，R³与R^3’与其连接的碳原子一起形成

作为选择，R³与R^3’与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基；

R⁷选自H；R⁸选H。

本发明优选方案，本发明涉及化合物选自，但不限于：

本发明优选方案，本发明所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。

本发明涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包括通式(I)、(Ia)或者(Ib)所示的化合物或其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

本发明涉及一种通式(I)、(Ia)或者(Ib)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药或者其组合物，在制备治疗和/或预防疼痛药物中的用途。

所述用途优选：治疗疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛、纤维肌痛、癫痫、广泛性焦虑症或者不宁腿综合征中的用途。

本发明涉及一种用于制备通式(I)化合物的中间体或者其立体异构体和药学上可接受的盐，其中：

R¹与R⁴相结合形成-(CR⁹R^9’)_n-或者-CR⁹＝CR^9’-；

n选自1、2或者3；

所述的

作为选择，R³与R^3’、R⁵与R^5’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成3至6元碳环基，所述的碳环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者C_1-6硫烷基所取代。

本发明优选方案，一种通式(Z)所述的的化合物，或者其立体异构体和药学上可接受的盐，其中该化合物选自通式(Z-1)或者(Z-2)所示的化合物

X代表CR³R^3’，

作为选择，R³与R^3’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成3至6元碳环基。

本发明优选方案，一种通式(Z)所述的的化合物，或者其立体异构体和药学上可接受的盐，其中

作为选择，R³与R^3’与其连接的碳原子一起形成

作为选择，R³与R^3’与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基。

本发明优选方案，一种通式(Z)所述的的化合物，或者其立体异构体和药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素包括¹⁷F和¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。

“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基。所述的烷基可以任选进一步被0 至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。

“硫烷基”是指-S-烷基。非限制性实施例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基或正己硫基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的硫烷基，其定义与本定义一致。

“氨基”是指-NH₂。

“氰基”是指

“羟基”是指-OH。

“巯基”是指-SH。

“羧基”是指-COOH。

“羧酸酯基”是指-COOR¹⁰，其中R¹⁰为C_1-6烷基。

“酰胺基”是指-CONR¹¹R^11’，其中R¹¹和R^11’各自独立选自H、烷基或者碳环基，R¹¹和R^11’可以任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、-SR¹²、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯的取代基所取代，其中R¹²选自C_1-6烷基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基。

“烯基”是指含有1至3个碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。

“炔基”是指含有1至3个碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。

“碳环基”是指饱和或者不饱和的非芳香环，非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元稠合环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环丁烯、环戊烯、环己烯、

所述的碳环基可以任选进一步被0至8个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代。本文中出现的碳环基，其定义与本定义一致。

“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。

“氨基保护基”是指用于氨基保护的基团，该基团适用于保护氨基，使氨基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。非限制性实施例包括但不限于甲酰基、乙酰基、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基羰基、苄基、苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰基。

“羧基保护基”是指用于羧基保护的基团，该基团适用于保护羧基，使羧基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。非限制性实施例包括但不限于指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基。

“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。

“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。

IC₅₀(被测量的抑制剂的半抑制浓度)：通过测试受试化合物50％抑制gabapentin与钙离子通道结合所需的浓度。

附图说明

图1为化合物L5-L6脊神经结扎动物模型(SNL)实验结果图。

具体实施方式

以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；

MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；

HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；

本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；

氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；

实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行；

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃-30℃；

Et，乙基；

^tBu，叔丁基；

中间体1

(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯

(±)-tert-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate

第一步：(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(1B)

(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one

反应瓶中加入环戊二烯(1A)(26.4g，0.4mol)和环己烷(1200mL)，充氮气保护后加入三乙胺(24.2g，0.24mol)，将体系加热至回流，滴加4-溴丁酰氯(44.4g，0.24mol)的环己烷(50mL，25mL/h)溶液，滴毕回流反应4小时。冷却至室温后将反应液抽滤，环己烷(100mLx3)洗涤，合并滤液，依次用饱和氯化铵(500mL×3)、水(500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v)＝80:1)得到淡黄色油状(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(1B)(12g，产率：24％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.97-5.85(m,1H),5.80-5.70(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.67(dd,2H),3.47(t,2H),2.68(ddd,1H),2.47-2.31(m,1H),2.13(dq,1H),1.93(ddd,1H)。

第二步：(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二恶茂烷](1C)

(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]hept[2]ene-6,2'-[1,3]dioxolane]

反应瓶中依次加入(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(1B)(37g，0.173mol)，对甲苯磺酸一水合物(1.6g，8.6mmol)，乙二醇(42.9g，0.692mol)和甲苯(320mL)，加热至回流，分水5小时。冷却后将反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH值约为7，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)，得到黄色油状物(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二恶茂烷](1C)(27.4g，产率：61％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.94-5.83(m,1H),5.67-5.56(m,1H),3.95-3.75(m,4H),3.36-3.25(m,2H),3.23-3.12(m,1H),3.02(ddd,2H),2.48-2.25(m,2H),1.99-1.78(m,2H)。

第三步：(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二恶茂烷]-2-醇(1D)

(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-ol

向反应瓶中加入(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二恶茂烷](1C)(27.4g，0.11mol)和四氢呋喃(330mL)，冰水浴下滴加硼烷二甲硫醚溶液(55mL，0.55mol)，冰水浴下反应2小时后依次滴加纯化水(1.1mol)，氢氧化钠水溶液(3mol/L，360mL)和双氧水(含H₂O₂ 1.1mol)溶液，加完升至室温反应3小时。用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(500mL×2)和水(500mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状液体(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二恶茂烷]-2-醇(1D)(30g)，直接用于下一步反应。

第四步：(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二恶茂烷]-2-酮(1E)

(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-one

向反应瓶中加入(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二恶茂烷]-2-醇(1D)(30g，0.11mol)和二氯甲烷(500mL)，冰浴下分批加入戴斯马丁氧化剂(70g，0.17mol)，室温反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷(300mL)和硫代硫酸钠水溶液(2mol/L，500mL)，搅拌30分钟，分液，水相用二氯甲烷(300mL×2)萃取，合并有机相，用氢氧化钠溶液(2mol/L，500mL×2)和水(500mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到淡黄色油状液体(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二恶茂烷]-2-酮(1E)(15g，产率：50％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.02-3.81(m,4H),3.40(dd,J＝10.3,3.8Hz,2H),3.15(td,J＝10.3,4.9Hz,2H),2.61(ddd,J＝20.6,14.0,8.1Hz,2H),2.27(ddt,J＝18.9,9.6,1.8Hz,1H),2.12-2.00(m,1H),1.99-1.70(m,3H)。

第五步：(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-螺[[1,3]二恶茂烷-2,2'-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷]-7'-酮(1F)

(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-spiro[[1,3]dioxolane-2,2'-tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan]-7'-one

向反应瓶中加入叔丁醇钾(0.58g，5.2mmol)和甲苯(40mL)，充氮气保护，降温至-15℃，滴加(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二恶茂烷]-2-酮(1E)的甲苯溶液(1.1g，1mmol，5mL)，-15℃反应1小时后升至0℃搅拌1小时。冰浴下滴加饱和氯化铵溶液至pH为7左右，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，有机相用水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1)得到淡黄色油状物(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-螺[[1,3]二恶茂烷-2,2'-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷]-7'-酮(1F)(0.4g，产率：51％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.04-3.86(m,4H),3.20-3.07(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.53(ddd,J＝8.6,5.6,1.7Hz,1H),2.41-2.24(m,2H),2.24-2.01(m,2H),1.95(d,J＝13.2Hz,1H),1.61(dddd,J＝14.4,7.6,2.6,0.7Hz,1H),1.51-1.38(m,1H)。

第六步：(±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-螺[[1,3]二恶茂烷-2,2'-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷](1G)

(±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-spiro[[1,3]dioxolane-2,2'-tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonane]

向反应瓶中加入(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-螺[[1,3]二恶茂烷-2,2'-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷]-7'-酮(1F)(9.5g，49mmol)，一缩二乙二醇(170mL)，水合联氨(18.4g，294mmol)和氢氧化钾(16.5g，294mmol)，180℃反应3小时，70℃减压旋蒸除水，升至220℃搅拌2小时，冷却至室温，向反应液中加入水(200mL)，用甲基叔丁基醚(300mL×3)萃取，有机相用盐酸(1mol/L，500mL×2)和水(500mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝60:1)得到无色油状物(±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-螺[[1,3]二恶茂烷-2,2'-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷](1G)(5.6g)，不纯化直接用于下一步。

第七步：(±)-(1R,3S,6R,8R)-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-酮(1H)

(±)-(1R,3S,6R,8R)-tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-one

向反应瓶中加入(±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-螺[[1,3]二恶茂烷-2,2'-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷](1G)(5.6g，31mmol)，溶剂四氢呋喃(60mL)和水(20mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(7g，62mmol)，45℃反应3小时，冰水浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为7左右，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到白色固体(±)-(1R,3S,6R,8R)-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-酮(1H)(3.5g，产率：83％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.47-3.33(m,1H),3.19(dd,1H),2.84-2.69(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.12-1.97(m,1H),1.93(d,1H),1.82-1.69(m,1H),1.56-1.35(m,4H),1.27-1.10(m,1H)。

第八步：(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-亚基)乙酸叔丁酯(1I)

(±)-tert-butyl 2-((1R,3S,6R,8R)-tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-ylidene)acetate

反应瓶中加入氢化钠(60％，0.8g，33.4mmol)和四氢呋喃(80mL)，降温至0℃，滴加二乙基磷酰乙酸叔丁酯(7.5g，33.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)的溶液，0℃下反应20分钟后滴加(±)-(1R,3S,6R,8R)-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-酮(1H)(3.5g，25.7mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，室温反应2小时。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，搅拌分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状粗品(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-亚基)乙酸叔丁酯(1I)(5.1g)，直接用于下一步。

第九步：(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯(中间体1)

(±)-tert-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate

将上步所得粗品(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-亚基)乙酸叔丁酯(1I)(5g，24.3mmol)，硝基甲烷(90mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.6g，43.7mmol)依次加入反应瓶中，升温至70℃反应6小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和1mol/L的盐酸溶液(100mL)，搅拌分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)，得到无色油状液体(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯(中间体1)(5g，产率：70％)。

中间体2-3的制备方法：

中间体2：2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯

tert-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate

中间体3：2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯

tert-butyl 2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate

取(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯(中间体1)(2g)用于拆分，制备条件：仪器：Thar 350preparative SFC(SFC-9)，色谱柱：ChiralPak AD(300×50mm I.D.,10μm)；流动相：A：CO₂B：Methanol；梯度：B 25％；流速：200mL/min；柱温：38℃。

分离后得到两个光学异构体：峰1(保留时间：2.3分钟，0.624g)，峰2(保留时间：3.1分钟，0.636g)其中，峰1为中间体3(无色油状液体，0.624g)；峰2为中间体2(无色油状液体，0.636g)。

中间体4

乙基2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-二氟-2-(硝甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酯(+/-)(中间体4)

Ethyl 2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-difluoro-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate(+/-)

第一步:(1R,3S,6S,8R)-7,7-二氟螺[三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2,2'-[1,3]二氧戊环](+/-)(4b)

(1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorospiro[tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonane-2,2'-[1,3]dioxolane](+/-)

将化合物1F(10g，0.051mol)溶解在二氯甲烷(120mL)中，冰浴降温至0℃，滴加稀释于二氯甲烷(15mL)的二乙胺基三氟化硫(41.495g，0.257mol)溶液。移去冰浴，逐步升温至回流，保温反应5h，冷却至室温，将反应液倒入0℃的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)，得到棕色的油状物4b(7.795g，产率70％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.99–3.81(m,4H),2.87–2.78(m,1H),2.78–2.67(m,1H),2.64-2.52(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.07–1.96(m,1H),1.86–1.73(m,1H),1.69(dd,1H),1.67–1.55(m,1H),1.55–1.43(m,1H)。

¹⁹F NMR(400MHz,CDCl₃):δ-97.64(d,J＝226.1Hz),-118.44(d,J＝226.1Hz)。

LC-MS m/z(ESI):217.1[M+1]⁺。

第二步：(1R,3S,6S,8R)-7,7-二氟三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-酮(+/-)(4c)

(1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorotricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-one(+/-)

将化合物4b(7.79g，0.036mol)溶解在四氢呋喃(32mL)和水(11mL)的混合溶液中，滴加三氟乙酸(32mL)，升温至70℃反应6小时，冷却至室温并降温至0℃，滴加(2mol/L)的氢氧化钠溶液，调节pH至中性，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色固体4c(4.82g，产率70％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.58–3.39(m,2H),2.92(dddd,1H),2.47(ddd,1H),2.42-2.29(m,1H),2.28-2.15(m,1H),1.85-1.66(m,1H),1.66–1.47(m,3H)。

¹⁹F NMR(400MHz,CDCl₃):δ-96.49(d,J＝228.2Hz),-116.83(d,J＝228.7Hz)。

第三步乙基2-((1R,3S,6S,8R)-7,7-二氟三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-亚基)乙酯(+/-)(4d)Ethyl 2-((1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorotricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-ylidene)acetate(+/-)

向干燥的四氢呋喃(50mL)中加入氢化钠(1.34g，0.034mol)，搅拌并且冰浴至-5℃，滴加磷酰基乙酸三乙酯(7.53g，0.034mol)，保温反应15分钟，后缓慢滴加4c(4.82g，0.028mol)，移除冰浴，室温反应2h，反应液降温至0℃，缓慢滴加饱和氯化铵溶液调节pH至7左右，加入20mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到淡黄色油状物4d(4.75g，产率70％)。

LC-MS m/z(ESI):243.1[M+1]⁺。

第四步：乙基2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-二氟-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酯(+/-)(中间体4)

Ethyl 2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-difluoro-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate(+/-)

室温条件下将4d(4.75g，0.02mol)加入到三颈烧瓶中，加入硝基甲烷(7mL)和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(5.97g，0.039mol)，加毕，升温至85℃反应4小时，冷却至室温，将反应体系倒入到冰水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到粗品，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200:1～30:1)得到黄色油状物(中间体4，4.04g，产率68％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82(q,2H),4.20-4.11(m,2H),2.96-2.82(m,1H),2.72(dd,1H),2.64(dt,3H),2.42-2.15(m,3H),1.92-1.79(m,1H),1.78-1.65(m,1H),1.56(dd,1H),1.51-1.38(m,1H),1.31-1.20(m,3H)。

¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ170.77,134.05,131.53,129.01,81.42,60.77,42.00,40.22,38.97,32.54,30.09,27.81,16.63,14.08。

¹⁹F NMR(400MHz,CDCl₃)δ-100.34(d,J＝229.9Hz),-121.37(d,J＝229.9Hz)。

LC-MS m/z(ESI):326.0[M+Na]⁺。

取中间体4(4.04g)用于拆分，分离后得到两个光学异构体中间体4-1(保留时间：17.2min，2.0g,无色透明液体，ee％＝99％)，中间体4-2(保留时间：23.5min，2.0g,无色透明液体，ee％＝99％)。

制备条件：仪器：Gilson GX-281；柱：CHIRALPAK AD-H，20×250mm I.D.,5μm.；流动相：Afor n-hexane and B for ethanol；等度：A50％；流量：12mL/min；背压：1000PSI；柱温：30℃；波长：210nm；周期：35min；样品制备：化合物溶解于乙醇中；注射：850mg/针。

中间体5

乙基2-((1R，3S，6S，8R)-7-亚甲基-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸乙酯(中间体5)

Ethyl 2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylene-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate

第一步：(+/-)(1R，3S，6S，8R)-7-亚甲基螺[三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2,2'-[1,3]二氧戊环](化合物5b)

(+/-)(1R,3S,6S,8R)-7-methylenespiro[tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonane-2,2'-[1,3]dioxolane]

在反应瓶中加入甲基(三苯基)溴化鏻(55.2g，154mmoL)，加入300ml干燥的四氢呋喃，氮气保护，冷至0℃，分批加入叔丁醇钾(17.3g，154mmol)，加完后保温5分钟，升至室温反应30分钟，降至0℃，滴加化合物1F的100ml四氢呋喃溶液，升至室温反应1h。冷却至0℃，滴加饱和氯化铵水溶液调至中性，加入100ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(200ml*3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩。得到淡黄色液体5b(9.6g，产率97％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.80–4.73(d,2H),3.93–3.85(m,4H),2.82–2.76(m,3H),2.58-2.54(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.76-1.66(m,3H),1.43–1.32(m,2H)。

第二步：(+/-)(1R，3S，6S，8R)-7-亚甲基三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-酮(化合物5c)

(+/-)(1R,3S,6S,8R)-7-methylenetricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-one

向化合物5b(9.6g，0.050mol，溶于65mL四氢呋喃和22mL纯水中)的溶液中加入三氟乙酸(TFA)(13mL)，将混合物在50℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至0℃，然后加入氢氧化钠(2moL/L)将pH调节至7-8。水层用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。合并的有机相，有机相用无水硫酸钠干燥然后浓缩，得到5c，为黄色油状物(8.0g，100％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.97–4.92(d,2H),3.52–3.40(m,2H),3.06–3.09(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.59–1.56(d,1H),1.55–1.50(m,1H),1.44–1.32(m,2H)。MS m/z(ESI):149.1[M+1]。

第三步：(+/-)乙基(E)-2-((1R，3S，6S，8R)-7-亚甲基三环[4.2.1.0^3,8]壬-2-基)乙酸乙酯(化合物5d)

(+/-)Ethyl(E)-2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylenetricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-ylidene)acetate

在0℃下向氢化钠(2.8g，0.070mol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(16.0g，0.070mol)，将混合物搅拌15分钟，然后加入5c(8.0g，0.054mol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，然后加入饱和氯化铵调节pH至7.0，加水(100mL)，水层用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥然后浓缩。粗产物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)纯化，得到5d，为黄色油状物(8.9g，76％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.67–5.56(dt,1H),4.85–4.84(d,1H),4.78–4.77(dd,1H),4.20-4.10(m,2H),3.83-3.68(m,1H),3.34-3.24(m,1H),3.09–3.02(m,1H),2.66–2.62(m,1H),2.10–1.92(m,2H),1.81–1.69(m,1H),1.54–1.43(m,3H),1.30–1.25(m,3H)。

第四步：(+/-)乙基2-((1R，3S，6S，8R)-7-亚甲基-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸乙酯(中间体5)

(+/-)ethyl 2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylene-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate

在25℃向5d(8.6g，0.039mol)的硝基甲烷(80mL)溶液中加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(12g，0.079mol)，将混合物在85℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水(200mL)中，并用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并有机相，然后无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200:1-30:1)纯化，得到中间体5，为黄色油状物(10.0g，90.9％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.86(q,2H),4.77(dd,2H),4.15(q,2H),3.17–3.05(m,1H),2.75–2.59(m,5H),2.15(dt,1H),1.94(dddd,1H),1.71(ddd,1H),1.64–1.54(m,2H),1.46–1.39(m,1H),1.27(t,3H)。

MS m/z(ESI):280.1[M+1]。

取中间体5(10.0g)用于拆分，分离后得到两个光学异构体中间体5-1(保留时间：10.4min，3.8g,无色透明液体，ee％＝99％)，中间体5-2(保留时间：13.1min，3.8g,无色透明液体，ee％＝99％)。

制备条件：仪器：Gilson GX-281；柱：CHIRALPAK AD-H，20×250mmI.D.,5μm.；流动相：Aforn-hexane and B for isopropyl alcohol；等度：A98％；流量：12mL/min；背压：1000PSI；柱温：30℃；波长：210nm；周期：17.3min；样品液：中间体5溶解于异丙醇中。

中间体6

(±)2-((1R,2S,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯(中间体6)

第一步：(±)-(1R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-醇6a

向反应瓶中加入(±)-(1R,3S,6R,8R)-三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-酮(1H)(72.3g，0.53mol)，硝基甲烷(1.0L)，DBU(80.8g，0.53mol)，室温反应18h。加入饱和氯化铵水溶液(5L)，用二氯甲烷(2L×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩。硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-10:1)得到黄色油状物6a(10.5g,收率10.1％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.73–4.40(m,2H),2.65–2.58(m,1H),2.51–2.44(m,1H),2.34(qd,J＝7.5,4.5Hz,2H),1.99–1.86(m,1H),1.80–1.44(m,6H),1.30–1.17(m,1H).

第二步：(±)-(1R,3S,6R,8R)-2-(硝基亚甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷6b

向反应瓶中加入6a(0.50g，2.54mmol)，醋酐(10mL)，对甲苯磺酸(0.44g，2.54mmol)，室温反应2h。冷却至0℃，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，用二氯甲烷(35ml×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩。得到无色液体0.15g直接用于下一步反应，溶于甲醇(8mL),冷却至0℃，加入甲醇钠(0.03g，0.61mmol)，室温反应2小时。加入20mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷(40ml×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩。硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到黄色油状物6b(0.08g,收率74.1％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.87(dd,1H),3.94–3.61(m,1H),3.25(ddd,1H),3.01–2.80(m,1H),2.39(td,1H),2.12–1.76(m,4H),1.73–1.51(m,2H),1.48–1.23(m,4H).

第三步：(±)2-((1R,2S,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯 (中间体6)

向反应瓶中加入1M双(三甲硅基)氨基锂(290mL，0.29mol)，氮气保护，冷却至-60℃，滴加乙酸叔丁酯(33.62g，0.29mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液,搅拌20分钟，滴加6b(28.82g,0.16mol)的四氢呋喃(250mL)溶液，-60℃反应2小时。加入饱和氯化铵水溶液(400mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩。硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到无色液体中间体6(39.4g,收率84.8％)。将其用于手性拆分，分离后得到两个光学异构体：中间体6-1(保留时间：2.5分钟，9.33g)，中间体6-2(保留时间：3.2分钟，8.68g)。

手性拆分，制备条件：仪器：Waters UPC2analytical SFC(SFC-H)；色谱柱：ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：Afor CO2and B for EtOH(0.05％DEA)；梯度：B 5～40％；流速：2.5mL/min；柱温度为35℃。

中间体6-1，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.74(q,2H),2.86(dt,1H),2.75–2.63(m,2H),2.53(ddd,1H),2.31(tt,2H),2.05(dt,1H),1.84–1.73(m,1H),1.68–1.55(m,4H),1.52(dd,1H),1.48–1.40(m,9H),1.31–1.23(m,1H)。

中间体6-2，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.74(q,1H),2.89–2.81(m,1H),2.75–2.63(m,2H),2.53(ddd,1H),2.32(tt,1H),2.04(dd,1H),1.82–1.75(m,1H),1.70–1.56(m,4H),1.52(dd,1H),1.49–1.43(m,9H),1.31–1.21(m,1H)。

实施例1

(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物1)

(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetic acid

第一步：(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯(1J)

(±)-tert-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate

向反应瓶中依次加入(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯(中间体1)(5g，18.7mmol)，乙醇(40mL)，水(20mL)，还原铁粉(6.05g，108mmol)和氯化铵(5.62g，108mmol)，回流反应6小时。将反应液冷却后抽滤，用乙酸乙酯(50L×3)洗涤，收集滤液，减压浓缩，水相用乙酸乙酯(10L×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-10:1)，得到白色固体(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯(1J)(4.1g，产率：93％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.42-3.26(m,2H),2.88(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.61-2.46(m,3H),2.35-2.23(m,2H),2.06-1.91(m,1H),1.81-1.66(m,1H),1.65-1.35(m,14H),1.27-1.17(m,1H)。

第二步：(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物1)

向反应瓶中加入(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸叔丁酯(1J)(4g，15mmol)和二氯甲烷(30mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(20mL)，加完室温反应4小时，减压浓缩干，所得粗产物溶于水(100mL)中，加入氨水调节溶液pH为7-8，减压抽滤，水(50mL×3)和二氯甲烷(50mL×3)洗涤，烘干，得到白色固体(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物1)(2.7g，产率：87％)。

MS m/z(ESI):210.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,D₂O)δ3.31-3.15(m,2H),2.81(s,1H),2.56-2.33(m,3H),2.26(d,1H),2.09-1.86(m,2H),1.77-1.41(m,5H),1.41-1.28(m,1H),1.25-1.11(m,1H)。

实施例2

(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸苯磺酸盐(1:1)(化合物2)

(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetic acid benzenesulfonic acid(1:1)

第一步：(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸苯磺酸盐(1:1)(化合物2)

2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetic acid benzenesulfonic acid(1:1)

向反应瓶中加入(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物1)(1g，4.7mmol)和甲醇(50mL)，滴加苯磺酸的甲醇溶液(1.13g，7.2mmol)，加完室温下搅拌1小时，将反应液浓缩，用乙酸乙酯(50mL)打浆，减压抽滤，用乙酸乙酯(30mL×3)洗涤，烘干，得到白色固体(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸苯磺酸盐(1:1)(化合物2)(1.4g，产率：80％)。

¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.86-7.68(m,2H),7.64-7.43(m,3H),3.34(s,2H),2.81(dd,1H),2.57(q,2H),2.46-2.36(m,1H),2.26(dd,1H),2.17-2.05(m,1H),1.96(dt,1H),1.79-1.65(m,1H),1.65-1.39(m,4H),1.33(dd,J＝13.5,8.7Hz,1H),1.25-1.14(m,1H)。

实施例3：化合物3的制备

2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物3)

2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetic acid

第一步：向反应瓶中依次加入中间体2(0.62g，2.1mmol)、乙醇(6mL)、水(3mL)，还原铁粉(0.7g，13mmol)和氯化铵(0.67g，13mmol)，回流反应6小时。将反应液冷却后抽滤，用乙酸乙酯(20ml×3)洗涤，将减压浓缩，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-10:1)得到白色固体3B(0.45g，产率：85％)。

第二步：向反应瓶中加入3B(0.45g，1.7mmol)和二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(5mL)，室温下反应4小时。减压浓缩后将所得粗产物溶于水(10mL)，用氨水调节溶液pH为7-8，减压抽滤，水洗涤(10mL×3)，二氯甲烷洗涤(20mL×3)，烘干，得到白色固体化合物3(0.27g，产率：80％)。

¹H NMR(400MHz,D₂O):δ3.31–3.15(m,2H),2.81(s,1H),2.56–2.33(m,3H),2.26(d,J＝6.0Hz,1H),2.09–1.86(m,2H),1.77–1.41(m,5H),1.41–1.28(m,1H),1.25–1.11(m,1H)。

LC-MS m/z(ESI):210.3[M+1]⁺。

实施例4：化合物4的制备

第一步：向反应瓶中加入化合物3(0.27g，1.29mmol)和甲醇(10mL)，滴加苯磺酸的甲醇溶液(0.3g，1.94mmol)，加完室温下搅拌1小时。减压浓缩，用乙酸乙酯(30mL)打浆，减压抽滤，用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，烘干，得到白色固体化合物4(化合物3的苯磺酸盐(1:1))(0.43g，产率：90％)。

¹H NMR(400MHz,D2O)δ7.85-7.70(m,2H),7.54(tt,3H),3.33(d,2H),2.81(dd,1H),2.57(q,2H),2.47-2.37(m,1H),2.27(dd,1H),2.17-2.06(m,1H),1.96(dd,1H),1.79-1.66(m,1H),1.66-1.40(m,4H),1.33(dd,1H),1.26-1.15(m,1H)。

实施例5：化合物5的制备

2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(氨基甲基)三环[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物5)

2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetic acid

第一步：反应瓶中加入中间体3(0.61g，2.1mmol)，乙醇(6mL)和水(3mL)，依次加入还原铁粉(0.69g，12mmol)和氯化铵(0.66g，12mmol)，回流反应6小时。将反应液冷却后抽滤，用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤，减压浓缩，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-10:1)得到白色固体5B(0.4g，产率：73％)。

第二步：向反应瓶中加入5B(0.4g，1.5mmol)和二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(5mL)，加完室温反应4小时。减压浓缩，将所得粗产物溶于水(10mL)中，加入氨水调节溶液pH为7-8，减压抽滤，依次用水(10mL×3)，二氯甲烷(20mL×3)洗涤，烘干，得到白色固体化合物5(0.2g，产率：64％)。

LC-MS m/z(ESI):210.3[M+1]⁺。

实施例6:化合物6的制备

第一步：向反应瓶中加入化合物5(0.2g，0.96mmol)，加入甲醇(10mL)，滴加苯磺酸的甲醇溶液(0.23g，1.4mmol)，加完室温下搅拌1小时，浓缩，用乙酸乙酯打浆(30mL)，减压抽滤，乙酸乙酯洗涤(10mLx3)，烘干，得到白色固体化合物6(化合物5的苯磺酸盐(1:1))(0.33g，产率：90％)。

¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.85-7.70(m,2H),7.54(tt,3H),3.33(d,2H),2.81(dd,1H),2.57(q,2H),2.47-2.37(m,1H),2.27(dd,1H),2.17-2.06(m,1H),1.96(dd,1H),1.79-1.66(m,1H),1.66-1.40(m,4H),1.33(dd,1H),1.26-1.15(m,1H)。

实施例7

2-(4-(氨基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸(化合物7)

2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.0^3,6]octan-4-yl)acetic acid

第一步：(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](7B)

(±)-(1R,3R,5R)-3-(bromomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolane]

向反应瓶中加入(±)-(1R,3R,5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基甲醇(7A)(参考WO2017107907制备可得)(6.0g，32.6mmol)，四溴化碳(32.4g，97.7mmol)和四氢呋喃(163mL)，冷却至0℃，加入三苯基膦(25.6g，97.7mmol)，0℃搅拌30分钟后升至室温反应4小时。加入饱和氯化钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到无色液体(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环](7B)(6.80g，收率：84.5％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.97-3.68(m,4H),3.56-3.39(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.61-2.33(m,3H),2.23-1.81(m,3H),1.82-1.61(m,1H),1.47-1.23(m,1H)。

MS m/z(ESI):269.0(M+23)。

第二步：(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-酮(7C)

(±)-(1R,3R,5R)-3-(bromomethyl)bicyclo[3.2.0]heptan-6-one

向反应瓶中依次加入(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环] (7B)(11.3g，45.7mmol)，四氢呋喃(90mL)和水(30mL)，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(30mL)，升至35℃反应1.5小时。冰水浴冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-50:1-10:1)得到无色油状液体(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-酮(7C)(8.10g，收率：87.2％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.78-3.60(m,1H),3.48-3.18(m,3H),2.95-2.83(m,1H),2.78-2.31(m,3H),2.13-1.97(m,1H),1.83-1.69(m,1H),1.50-1.29(m,1H)。

MS m/z(ESI):225.0(M+23)。

第三步：三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-酮(7D)

Tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-one

向反应瓶中加入叔丁醇钾(6.71g，59.8mmol)和甲苯(400mL)，体系冷却至-15℃，滴加(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-酮(7C)(8.10g，39.9mmol)的甲苯(20mL)溶液，滴完于0℃反应2小时。加入饱和氯化铵溶液(250mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1，50:1)得到无色液体三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-酮(7D)(1.40g，收率：28.7％)。

1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.96(dd,2H),2.71-2.63(m,1H),2.53(d,1H),1.99-1.87(m,4H),1.68(d,2H)。

MS m/z(ESI):123.1(M+1)。

第四步：2-(三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-亚基)乙酸乙酯(7E)

Ethyl 2-(tricyclo[3.2.1.0^3,6]octan-4-ylidene)acetate

向反应瓶中加入氢化钠(0.27g，9.82mmol)，四氢呋喃(50mL)，冷却至0℃，滴加三乙基膦酰乙酸酯(2.02g，9.00mmol)溶于四氢呋喃(1mL)的溶液，0℃搅拌30分钟，滴加三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-酮(7D)(1.00g，8.19mmol)溶于四氢呋喃(5mL)的溶液，升至室温搅拌1.5小时。加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到无色油状液体2-(三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-亚基)乙酸乙酯(7E)(1.40g，收率：89.0％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.32(s,1H),4.14(q,2H),3.46(td,1H),2.89-2.72(m,2H),2.52(dd,1H),1.88-1.75(m,3H),1.71(d,1H),1.50(s,2H),1.26(t,3H)。

MS m/z(ESI):215.1(M+23)。

第五步：2-(4-(硝基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸乙酯(7F)

ethyl 2-(4-(nitromethyl)tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-yl)acetate

向反应瓶中加入2-(三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-亚基)乙酸乙酯(7E)(1.40g，7.28mmol)，硝基甲烷(50mL)和1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(5.54g，36.4mmol)，80℃反应7小时。冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝400:1)得到无色油状液体2-(4-(硝基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸乙酯(7F)(1.44g，收率：78.1％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.84(s,2H),4.13(q,2H),3.07(td,1H),2.60(s,2H),2.43(s,1H),2.37-2.26(m,2H),1.74(d,2H),1.50-1.40(m,2H),1.35(s,2H),1.26(t,3H)。

MS m/z(ESI):276.1(M+23)。

第六步：2-(4-(硝基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸(7G)

2-(4-(nitromethyl)tricyclo[3.2.1.0^3,6]octan-4-yl)acetic acid

向反应瓶中加入2-(4-(硝基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸乙酯(7F)(1.44g，5.68mmol)，甲醇(8mL)，氢氧化钠(0.34g，8.53mmol)的水溶液(3mL)，加热至60℃反应5小时。冰浴下滴加1mol/L的盐酸至pH为2，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，用水(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1)得到白色固体2-(4-(硝基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸(7G)(1.20g，收率：93.7％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ3.15(s,2H),3.03(dd,J＝5.6,4.2Hz,1H),2.49(s,2H),2.40(s,1H),2.19-2.09(m,2H),1.89(d,2H),1.44-1.32(m,4H)。

MS m/z(ESI):224.1(M-1)。

第七步：2-(4-(氨基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸(化合物7)

2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.0^3,6]octan-4-yl)acetic acid

向反应瓶中加入2-(4-(硝基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸(7G)(1.20g，5.33mmol)，25mL甲醇，二氧化铂(0.20g，0.88mmol)，换氢气三次，加热至35℃，反应5小时。过滤，用50℃甲醇(250mL)洗涤滤饼，浓缩，加入二氯甲烷(60mL)，加入三乙胺调至pH＝8，打浆，滤得固体，用二氯甲烷(50mL)冲洗滤饼，得到白色固体2-(4-(氨基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸(化合物7)(0.43g，收率：41％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ3.15(s,2H),3.03(dd,J＝5.6,4.2Hz,1H),2.49(s,2H),2.40(s,1H),2.19-2.09(m,2H),1.89(d,2H),1.44-1.32(m,4H)。

MS m/z(ESI):196.1(M+1)。

实施例8

2-(4-(氨基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸苯磺酸盐(1:1)(化合物8)

2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.0^3,6]octan-4-yl)acetic acid benzenesulfonic acid(1:1)

向反应瓶中加入2-(4-(氨基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸(化合物7)(0.39g，2.0mmol)和甲醇(8mL)，滴加苯磺酸(0.47g，3.0mmol)的甲醇(1mL)溶液，室温反应0.5小时。将体系浓缩后加入乙酸乙酯(10mL)打浆，过滤，得到白色固体2-(4-(氨基甲基)三环[3.2.1.0^3,6]辛烷-4-基)乙酸苯磺酸盐(1:1)(化合物8)(0.61g，收率：86％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92-7.69(m,2H),7.42(dd,3H),3.07(s,1H),2.56(s,2H),2.43(s,1H),2.25-2.17(m,2H),1.80(d,2H),1.45(d,2H),1.36(s,2H)。

MS m/z(ESI):196.1(M+1)。

实施例9：化合物9的制备

第一步：室温条件下，将中间体4-2(2g，6.6mmol)加入到乙醇(15mL)中，依次加入氯化铵(1.76g，33mmol)，铁粉(1.84g，33mmol)，水(7.5mL)，加毕，升温至90℃，反应6小时，冷却至室温，过滤，减压旋干，加入100mL水，二氯甲烷200mL萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干有机溶剂，得到白色固体9B(1.45g，产率97％)。

LC–MSm/z(ESI):228.1[M+1]⁺。

第二步：将化合物9B(1.3g，5.7mmol)加入到10mL的氢氧化钠(6mol/L)溶液中，回流反应12小时，将反应液浓缩，加入20mL水，用20mL二氯甲烷萃取2次，水相用6mol/L的HCl调节pH至7左右，油大量白色固体生成，过滤，得到白色固体化合物9(0.57g，产率40.7％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ3.23–3.03(m,2H),2.91–2.76(m,1H),2.63–2.45(m,3H),2.41(dt,1H),2.37–2.28(m,1H),2.18(ddd,2H),1.97–1.82(m,1H),1.83–1.67(m,2H),1.65–1.49(m,1H)。

¹⁹F NMR(400MHz,CDCl₃)δ-100.93(d,J＝230.0Hz),-122.42(d,J＝229.8Hz)。

¹³C NMR(400MHz,CDCl3)δ177.95,134.39,131.83,129.37,49.06,41.10,40.18,39.11,38.57,29.95,27.27,16.64.

LC–MS m/z(ESI):246.2[M+1]⁺。

HPLC(ELSD)99.72％。

实施例10：化合物10的制备

第一步：室温条件下，将中间体4-1(2g,6.6mmol)加入到乙醇(15mL)中，依次加入氯化铵(1.76g,33mmol)、铁粉(1.84g,33mmol)、水(7.5mL)，加毕，升温至90℃，反应6小时，冷却至室温，过滤，减压旋干，加入100mL水，二氯甲烷200mL萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干有机溶剂，得到白色固体10B,(1.45g,产率97％)。

LC–MSm/z(ESI):228.1[M+1]⁺。

第二步：将化合物10B(1.3g,5.7mmol)加入到10mL的氢氧化钠(6mol/L)溶液中，回流反应12小时，将反应液浓缩，加入20mL水，用20mL二氯甲烷萃取2次，水相用6mol/L的HCl调节pH至7左右，有大量白色固体生成，过滤，得到白色固体化合物10(0.57g,产率40.7％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ3.2–3.08(m,2H),2.84(s,1H),2.68–2.45(m,3H),2.41(s,1H),2.38–2.27(m,1H),2.27–2.06(m,2H),1.97–1.67(m,3H),1.60(d,1H)。

¹⁹F NMR(400MHz,CDCl3)δ-100.91(d,J＝229.8Hz),-122.41(d,J＝229.8Hz)。

¹³C NMR(400MHz,CDCl3)δ178.04,134.41,131.90,129.39,49.03,41.09,40.17,39.10,38.58,29.96,27.30,16.65。

LC–MS m/z(ESI):246.1[M+1]⁺。

HPLC(ELSD):98.67％。

实施例11：化合物11的制备

第一步：25℃下，向中间体5-1(3.6g，0.013mol)的乙醇(20mL)溶液中加入氯化铵(3.4g，0.064mol)、铁(3.6g，0.064mol)和水(10mL)，在90℃下搅拌6小时℃。过滤反应液，浓缩滤液，然后倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并有机相，然后无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，为白色固体11B(2.6g，99％)。将粗产物不经纯化用于下一步骤。

MSm/z(ESI):204.1[M+1]。

第二步：向11B(1.3g，6.39mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(10mL，6moL/L)，回流反应10小时。将反应液浓缩。然后加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL*2)洗涤，水相用盐酸(6moL/L)调节至

大量白色固体沉淀，过滤。滤饼用水(10mL*2)洗涤，然后浓缩，得到化合物11，为白色固体(0.7g，49.5％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ4.71(d,2H),3.20–3.11(m,2H),3.12–3.03(m,1H),2.67–2.55(m,3H),2.52(d,1H),2.35(dd,1H),2.08(dt,1H),1.93–1.81(m,2H),1.77(d,1H),1.60–1.50(m,2H)。

13C NMR(101MHz,MeOD)δ180.01(s,1H),156.38(s,1H),104.14(s,1H),51.17(s,1H),45.96(s,1H),43.62(s,1H),43.35(s,1H),43.26(s,1H),42.19(s,1H),41.98(s,1H),35.26(s,1H),33.17(s,1H),20.06(s,1H)。

MS m/z(ESI):222.1[M+1]。

实施例12：化合物12的制备

第一步：25℃下，向中间体5-2(3.6g，0.013mol)的乙醇(20mL)溶液中加入氯化铵(3.4g，0.064mol)，铁粉(3.6g，0.064mol)和水(10mL)，混合物在90℃下搅拌6小时，过滤反应混合物，浓缩滤液，然后倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并有机相，然后无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，为白色固体12B(2.6g，99％)。将粗产物不经纯化用于下一步骤。

MSm/z(ESI):204.1[M+1]。

第二步：

向12B(1.3g，6.39mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(10mL，6moL/L)，混合物回流10小时。将反应混合物浓缩。然后加入水(20mL)，混合物用二氯甲烷(20mL*2)洗涤。水相用盐酸(6moL/L)调节至PH＝7-8，大量白色固体沉淀，过滤。滤饼用水(10mL*2)洗涤，然后浓缩，得到化合物12，为白色固体(0.65g，45.9％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ4.71(d,2H),3.17(d,2H),3.12–3.03(m,1H),2.60(dq,3H),2.52(d,1H),2.39–2.30(m,1H),2.08(dt,1H),1.92–1.81(m,2H),1.77(d,1H),1.55(dt,2H)。

¹³C NMR(101MHz,MeOD)δ180.01(s,1H),156.38(s,1H),104.15(s,1H),51.18(s,1H),45.96(s,1H),43.63(s,1H),43.35(s,2H),43.26(s,1H),42.20(s,1H),41.99(s,1H),35.27 (s,1H),33.18(s,1H),20.07(s,1H)。

MS m/z(ESI):222.1[M+1]。

实施例13：化合物13的制备

第一步：向反应瓶中加入中间体6-1(0.30g,1.0mmol)、乙醇(32mL)、水(16mL)、铁粉(0.57g，10.0mmol)和氯化铵(0.22g，4.1mmol)，回流反应6小时。冷至室温后，过滤，浓缩除去乙醇，加入50ml饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1,10:1)得到白色固体13b(0.23g，产率85％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.14(d,J＝4.5Hz,2H),2.89–2.72(m,3H),2.52–2.42(m,1H),2.35–2.18(m,2H),2.05–1.93(m,1H),1.78–1.68(m,1H),1.64–1.40(m,15H),1.33–1.17(m,2H)。

第二步：向反应瓶中加入13b(0.23g，0.87mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(10mL)，加毕于室温反应4小时，减压浓缩，将残留物溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺至溶液pH为7-8，抽滤，用二氯甲烷(20mL×3)洗涤滤饼，烘干，得到白色固体化合物13(0.12g，产率：66％)。

1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.00(dt,3H),2.72(s,2H),2.49(s,1H),2.32(d,1H),2.16(s,1H),2.03(t,1H),1.76(s,1H),1.67(d,2H),1.58–1.46(m,2H),1.47–1.37(m,1H),1.30–1.20(m,1H)。

实施例14：化合物14的制备

第一步：向反应瓶中加入中间体6-2(0.30g,1.0mmol)、乙醇(32mL)、水(16mL)、铁粉(0.57g，10.0mmol)和氯化铵(0.22g，4.1mmol)，回流反应6小时。冷至室温后，过滤，浓缩除去乙醇，加入50ml饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1,10:1)得到白色固体14b(0.18g，产率67％)。

第二步：向反应瓶中加入14b(0.18g，0.68mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(10mL)，加毕于室温反应4小时，减压浓缩，将残留物溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺至溶液pH为7-8，抽滤，用二氯甲烷(20mL×3)洗涤滤饼，烘干，得到白色固体化合物14(0.09g，产率：63％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ3.07–2.90(m,3H),2.72(s,2H),2.54–2.45(m,1H),2.32(dd,1H),2.21–2.11(m,1H),2.04(dd,1H),1.82–1.70(m,1H),1.63(ddd,J＝15.2,11.2,6.5Hz,1H),1.57–1.46(m,1H),1.42(dd,1H),1.30–1.22(m,1H)。

生物测试例

化合物对钙离子通道蛋白Cavα2δ的竞争结合能力测试

取大鼠大脑皮质组织于10倍体积(w/v)冰冷的0.32M蔗糖/5mMTris-乙酸(pH 7.4)，匀浆后，蔗糖密度梯度离心法制备突触质膜，保存于Tris-乙酸(pH 7.4)缓冲液，临用前重悬于10mM HEPES(pH 7.4)缓冲液。测试化合物溶于1％DMSO，并稀释成梯度浓度(1nM－1000nM)，与20nM[3H]加巴喷丁一起加入突触质膜悬液(约0.05－0.1mg总蛋白质)，25℃孵育30分钟。反应结束后反应体系经真空滤过至Whatman GFB滤膜，滤膜以5mL 100mM冰冷的氯化钠溶液洗3次，液闪基数测定滤膜的放射性。非特异结合以100M加巴喷丁封闭。计算化合物对放射标记加巴喷丁与突触质膜的结合的抑制率，并计算化合物的IC50。实验结果：见表1。

表1受试化合物的IC50值

实施例编号	IC50(nM)
1	9.17
4	10.7
6	20
7	53

结论：本发明化合物具有较好的对钙离子通道蛋白Cavα2δ的竞争结合能力。

L5-L6脊神经结扎动物模型(SNL)

在动物手术环境下将6-7周龄的SD雄性大鼠(购置维通利华)使用5％异氟烷进行麻醉。将麻醉的动物俯卧位放置，在第5腰椎处切口，打开皮肤暴露出左侧椎旁肌肉，并逐层撕裂暴露出L5和L6脊神经。使用4-0手术丝线结扎L5和L6背根神经节远端。逐层缝合肌肉和皮肤，动物恢复一周。

待动物模型恢复后，采用Von Frey丝(DanMic Global；USA)测试动物的接触性疼痛。并用“上下法”来衡量动物有50％缩腿反应的力度(g；50％PWT)。首先，选取50％PWT力度为1-5g的动物入组。给药前测试动物的基线值，接着口服给予不同化合物(使用5％羧甲基纤维素钠配制)，在1.0g-15g的测试范围内测试不同时间点动物的疼痛反应。实验结果见图1。

结论：实验结果显示，本发明化合物能明显抑制大鼠脊神经结扎引起的机械痛觉超敏。

药代动力学评价

雄性SD大鼠(购自维通利华实验动物有限公司)180-240g，禁食给水过夜，3只大鼠口服灌胃10mg/kg，3只大鼠静脉注射5mg/kg。口服给药组，化合物以0.5％甲基纤维素(MC)溶液配制成1.0mg/mL的混悬液，在给药前和在给药后30分钟以及1、2、4、6、8、12和24小时采血各200μL；静脉给药组，化合物以生理盐水配制成1.0mg/mL的溶液，在给药前和在给药后5、15和30分钟以及1、2、4、8、12和24小时采血，采集的样品均肝素抗凝。血样5500转/分钟离心10分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点大鼠血浆10μL，加入含内标的乙腈溶液500μL混合后，涡旋混合10分钟，3700转/分钟离心18分钟，取上清液50μL与100μL水混合，涡旋混合10分钟，取混和液5μL进行LC-MS/MS分析，测定原形药物的血药浓度。主要药代动力学参数用WinNonlin 6.3软件非房室模型分析。试验结果见表2。

表2大鼠药代动力学实验数据

结论：本发明化合物表现出良好的药代动力学性质。

Claims

一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R¹与R⁴相结合形成-(CR⁹R^9’)_n-或者-CR⁹＝CR^9’-；

R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；

n选自1、2或者3；

作为选择，R³与R^3’、R⁵与R^5’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成
所述的
任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；

作为选择，R³与R^3’、R⁵与R^5’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成3至6元碳环基，所述的碳环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者C_1-6硫烷基所取代；

R⁷选自H、C_1-6烷基或者氨基保护基；

R⁸选自H、C_1-6烷基或者羧基保护基。
根据权利要求1所述的的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(Ia)或者(Ib)所示的化合物：

其中：

X代表CR³R^3’，其余基团定义同通式(I)中定义相同。
根据权利要求2所述的的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中

R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，所述的烷基、烯基或炔基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基或3至6元碳环基所取代；

作为选择，R³与R^3’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成

作为选择，R³与R^3’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成3至6元碳环基；

R⁷选自H或者氨基保护基；

R⁸选自H或者羧基保护基。
根据权利要求3所述的的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中

R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自取代或未取代的H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自F、Cl、Br、I、甲基或乙基所取代；

作为选择，R³与R^3’与其连接的碳原子一起形成

作为选择，R³与R^3’与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基；

R⁷选自H；R⁸选H。
根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构之一：
根据权利要求1～5任意一项所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。
一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
权利要求7所述的药物组合物或者权利要求1至6任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。
根据权利要求8所述的在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途，所述的疼痛包括：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛或纤维肌痛。
一种用于制备通式(I)化合物的中间体，或者其立体异构体和药学上可接受的盐，其中：

R¹与R⁴相结合形成-(CR⁹R^9’)_n-或者-CR⁹＝CR^9’-；

R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；

n选自1、2或者3；

作为选择，R³与R^3’、R⁵与R^5’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成
所述的
任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；

作为选择，R³与R^3’、R⁵与R^5’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成3至6元碳环基，所述的碳环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者C_1-6硫烷基所取代。
根据权利要求10所述的的化合物，或者其立体异构体和药学上可接受的盐，其中该化合物选自通式(Z-1)或者(Z-2)所示的化合物

X代表CR³R^3’，

R^1’、R²、R³、R^3’、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁹或R^9’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，所述的烷基、烯基或炔基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基或3至6元碳环基所取代；

作为选择，R³与R^3’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成

作为选择，R³与R^3’或者R⁹与R^9’任意一组与其连接的碳原子一起形成3至6元碳环基。
根据权利要求11所述的化合物，或者其立体异构体和药学上可接受的盐其中所述化合物选自以下结构之一：