KR20190046892A

KR20190046892A - 융합 트리사이클릭 γ-아미노산 유도체, 그 제조방법, 및 그것의 의료 용도

Info

Publication number: KR20190046892A
Application number: KR1020197008206A
Authority: KR
Inventors: 야오 리; 쫑준 쉬; 보 슈
Original assignee: 스촨 하이스코 파마수티컬 씨오., 엘티디
Priority date: 2016-09-14
Filing date: 2017-09-12
Publication date: 2019-05-07
Also published as: EP3527552A4; BR112019004860A2; JP7001679B2; CA3035121A1; EP3527552B1; US10654794B2; EA036525B1; ES2939260T3; ZA201901861B; MX2019002915A; AU2017325913A1; KR102335089B1; US20190218172A1; PT3527552T; JP2019532925A; WO2018050046A1; MY196788A; EP3527552A1; CA3035121C; AU2017325913B2

Abstract

융합 트리사이클릭 γ-아미노산 유도체 및 그것의 의료 용도가 개시되며, 특히, 본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 융합 트리사이클릭 γ-아미노산 유도체, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 그것을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물 또는 조성물의 진통 분야에서의 용도에 관한 것으로서, 일반식 (I) 내에서 각 치환기의 정의는 발명의 상세한 설명에 기재된 정의와 동일하다.

(I)

Description

융합 트리사이클릭 Γ-아미노산 유도체, 그 제조방법, 및 그것의 의료 용도

본 발명은 일반식 (I)에 의해 표시되는 융합(fused) 트리사이클릭 γ-아미노산 유도체, 또는 그것의 입체이성질체(stereoisomer), 용매화물(solvate), 전구약물(prodrug), 대사산물(metabolite), 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정(cocrystal), 그것을 포함하는 약학적 조성물, 및 그것의 진통적(analgesic) 용도에 관한 것이다.

전압 개폐 칼슘 채널(voltage-gated calcium channels)은 α1 소단위체와 보조 소단위체들인 α2δ, β, 및 γ로 구성된다(Felix et al., (1997) J. Neuroscience 17: 6884-6891; Klugbauer et al., (1999) J. Neuroscience 19:684-691; Hobom et al., (2000) Eur. J. Neuroscience 12: 1217-1226; and Qin et al., (2002) Mol. Pharmacol. 62:485-496). 프레가발린(pregabalin) 및 가바펜틴(gabapentin)과 같이 전압-의존성 칼슘 채널 소단위체 α2δ에 대해 높은 친화성을 갖는 화합물은 통증 치료에 효과적일 수 있다. 포유류에서, 상기 α2δ 소단위체는 상이한 유전자에 의해 각각 인코딩된 네 개의 아류형들(subtypes)을 갖는다. α2δ 아류형 1 및 아류형 2는 프레가발린에 높은 친화성을 나타내는 반면, α2δ 아류형 3 및 아류형 4는 약물에 대해 별다른 결합능을 갖지 않는다.

그러나, 가바펜틴의 경우, 말초신경변증을 앓는 환자들 중 가바펜틴의 사용에 의해 통증이 상당히 완화된 환자의 비율이 약 60%인 반면(Acta Neurol. Scand. 101:359-371, 2000), 프레가발린의 경우, 비록 가바펜틴에 비해 더 잘 참아지지만, 덜 안전하며, 남용되거나 환자에 약물 의존성을 야기할 수 있다(Am J Health Syst Pharm. 2007; 64(14): 1475-1482).

가바펜틴 및 프레가발린의 상기 한계들에 비추어 볼 때, 더 나은 효험을 갖는 신규 화합물의 개발이 필요하다.

본 발명의 목적은 구조적으로 신규하면서도 높은 효험을 갖는 융합 트리사이클릭 γ-아미노산 유도체, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 그것을 포함하는 약학적 조성물, 및 그것의 진통적 용도를 제공하는 것이다.

본 발명은 일반식 (I)에 의해 표시되는 화합물, 또는 그것의 모든 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정에 관한 것으로서,

(I)

여기서,

R¹ 및 R⁴ 는 -(CR⁹R⁹ ^')_n- 또는 -CR⁹=CR^9'-를 형성하기 위하여 서로 결합하고;

R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, 하이드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복시(carboxy), 카르복실레이트(carboxylate), 아미드기(amide group), 시아노(cyano), C_1-6 알킬(alkyl), C_1-6 알콕시(alkoxy), C_1-6 설파닐(sulfanyl), C_2-6 알케닐(alkenyl), C_2-6 알키닐(alkynyl), 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴(3- to 6-membered carbocyclyl) 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴(3- to 6-membered heterocyclyl)로부터 선택되되, 상기 알킬, 알콕시, 설파닐, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자(heteroatom)를 포함하고;

n은 1, 2 또는 3 중에서 선택되고;

대안적으로, R³과 R^3', R⁵과 R^5', 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

를 형성하고, 상기

은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 더 치환되되 상기 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고;

대안적으로, R³과 R^3', R⁵과 R^5', 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클(carbocycle)을 형성하고, 상기 카르보사이클은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 C_1-6 설파닐부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고;

R⁷은 H, C_1-6 알킬, 또는 아미노 보호기(amino-protecting group)로부터 선택되며;

R⁸은 H, C_1-6 알킬, 또는 카르복시 보호기(carboxy-protecting group)로부터 선택된다.

상기 "R³과 R^3', R⁵과 R^5', 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

를 형성한다"라는 본 발명에 따른 표현은, R³과 R^3'가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

를 형성하거나, R⁵과 R^5'가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

를 형성하거나, R⁹과 R^9'가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

를 형성하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 바람직한 실시예는 일반식 (I)에 의해 표시되는 화합물, 또는 그것의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물을 제공하는데, 여기서,

R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복실레이트, 아미드기, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 설파닐, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 바람직하게는, R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복실레이트, 아미드기, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 설파닐, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, 또는 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, 하이드록실, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 부틸(butyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 부톡시(butoxy), 메틸티오(methylthio), 에틸티오(ethylthio), 비닐(vinyl), 프로펜일(propenyl), 알릴(allyl), 에틴일(ethynyl), 프로핀일(propynyl), 프로파르길(propargyl), 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl) 또는 사이클로헥실(cyclohexyl)로부터 선택되는데; 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 설파닐, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파르길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C_1-6 알킬, 또는 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하고;

n은 1, 2 또는 3 중에서 선택되되 바람직하게는 1 또는 2이고;

를 형성하고, 상기

은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C_1-6 알킬, F, Cl 또는 Br으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 C_1-6 알킬, 또는 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 더 치환되거나, 바람직하게는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₂F, CHFCH₃, CHFCH₂F, CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₂F, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 더 치환되고;

대안적으로, R³과 R^3', R⁵과 R^5', 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클을 형성하고, 상기 카르보사이클은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 C_1-6 설파닐부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고, 바람직하게는, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 및 에틸티오부터 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 더 치환되고;

R⁷은 H, C_1-6 알킬, 또는 아미노 보호기로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 아미노 보호기로부터 선택되는데, 여기서 상기 아미노 보호기는 바람직하게는 C_1-6 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), C_1-6 알킬아실(alkylacyl), C_6-10 아릴아실(arylacyl), C_3-15 사이클로알킬옥시카르보닐(cycloalkyloxycarbonyl), C_6-10 아릴메틸렌(arylmethylene), C_3-10 헤테로아릴메틸렌(heteroarylmethylene), 벤질(benzyl), 트리틸(trityl) 또는 프탈로일(phthaloyl)이되, 상기 알콕시카르보닐, 알킬아실, 아릴아실, 사이클로알킬옥시카르보닐, 아릴메틸렌 또는 헤테로아릴메틸렌은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 니트로(nitro), 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 3-원소 내지 15-원소 카르보사이클릴로부터 선택되는 0 내지 5 개의 치환기로 더 치환되고; 더욱 바람직하게는 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 페닐아실(phenylacyl), 메톡시카르보닐(methoxycarbonyl), 에톡시카르보닐(ethoxycarbonyl), 프로폭시카르보닐(propoxycarbonyl), t-부톡시카르보닐(t-butoxycarbonyl), 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl), 페녹시카르보닐(phenoxycarbonyl), 9-플루오렌일메톡시카르보닐(9-fluorenylmethoxycarbonyl), 아다만틸옥시카르보닐(adamantyloxycarbonyl), 벤질카르보닐(benzylcarbonyl), 벤질, 트리틸 또는 프탈로일이며;

R⁸은 H, C_1-6 알킬, 또는 카르복시 보호기로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 카르복시 보호기로부터 선택되는데, 여기서 상기 카르복시 보호기는 바람직하게는 C_1-6 알킬, 벤질, C_1-6 알킬-(=O)O-C_1-6 알킬-, C_1-6 알킬-O(=O)-C_1-6 알킬-, (C_1-6 알킬)₃실릴[(C_1-6 alkyl)₃silyl], (2-메틸티오)에틸, 3-메틸-2-부텐일(3-methyl-2-butenyl), 5-이다닐(5-indanyl) 또는 3-2-벤조[C]퓨라노넨일(3-2-benzo[C]furanonenyl)이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 네오부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 트리클로로에틸, 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, p-메톡시벤질, p-t-부틸벤질, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸(propionyloxymethyl), 부티릴옥시메틸(butyryloxymethyl), 이소부티릴옥시메틸, 펜톡시메틸, 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl), 아세톡시에틸, 아세톡시프로필, 아세톡시부틸, 프로피오닐옥시에틸, 프로피오닐옥시프로필, 부티릴옥시에틸, 이소부티릴옥시에틸, 피발로일옥시에틸, 헥사노일옥시에틸(hexanoyloxyethyl), 이소부티릴옥시메틸, 에틸부티릴옥시메틸, 디메틸부티릴옥시메틸, 펜타노일옥시에틸(pentanoyloxyethyl), 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시에틸, 에톡시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, t-부틸(디메틸)실릴, 트리메틸실릴, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, (2-메틸티오)에틸, 3-메틸-2-부텐일, 5-이다닐 및 3-2-벤조[C]퓨라노넨일이다.

본 발명의 바람직한 실시예는 일반식 (Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 화합물, 또는 그것의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물을 제공하는데,

(Ia)

(Ib)

여기서,

X는 CR³R³ ^'를 나타내고;

R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 설파닐, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 바람직하게는, R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, 하이드록실, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 설파닐, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, 또는 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파르길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로부터 선택되는데; 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 설파닐, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파르길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C_1-6 알킬, 또는 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하고;

를 형성하고, 상기

은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C_1-6 알킬, F, Cl 또는 Br으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 더 치환되거나, 바람직하게는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₂F, CHFCH₃, CHFCH₂F, CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₂F, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 더 치환되고;

대안적으로, R³과 R^3', R⁵과 R^5', 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클을 형성하고, 상기 카르보사이클은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 C_1-6 설파닐부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고, 바람직하게는, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 및 에틸티오부터 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 더 치환되고;

R⁷은 H, C_1-6 알킬, 또는 아미노 보호기로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 아미노 보호기로부터 선택되는데, 여기서 상기 아미노 보호기는 바람직하게는 C_1-6 알콕시카르보닐, C_1-6 알킬아실, C_6-10 아릴아실, C_3-15 사이클로알킬옥시카르보닐, C_6-10 아릴메틸렌, C_3-10 헤테로아릴메틸렌, 벤질, 트리틸 또는 프탈로일이되, 상기 알콕시카르보닐, 알킬아실, 아릴아실, 사이클로알킬옥시카르보닐, 아릴메틸렌 또는 헤테로아릴메틸렌은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 니트로, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 3-원소 내지 15-원소 카르보사이클릴로부터 선택되는 0 내지 5 개의 치환기로 더 치환되고; 더욱 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 페닐아실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 9-플루오렌일메톡시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 벤질카르보닐, 벤질, 트리틸 또는 프탈로일이며;

R⁸은 H, C_1-6 알킬, 또는 카르복시 보호기로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 카르복시 보호기로부터 선택되는데, 여기서 상기 카르복시 보호기는 바람직하게는 C_1-6 알킬, 벤질, C_1-6 알킬-(=O)O-C_1-6 알킬-, C_1-6 알킬-O(=O)-C_1-6 알킬-, (C_1-6 알킬)₃실릴, (2-메틸티오)에틸, 3-메틸-2-부텐일, 5-이다닐 또는 3-2-벤조[C]퓨라노넨일이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 네오부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 트리클로로에틸, 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, p-메톡시벤질, p-t-부틸벤질, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 펜톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 아세톡시에틸, 아세톡시프로필, 아세톡시부틸, 프로피오닐옥시에틸, 프로피오닐옥시프로필, 부티릴옥시에틸, 이소부티릴옥시에틸, 피발로일옥시에틸, 헥사노일옥시에틸, 이소부티릴옥시메틸, 에틸부티릴옥시메틸, 디메틸부티릴옥시메틸, 펜타노일옥시에틸, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시에틸, 에톡시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, t-부틸(디메틸)실릴, 트리메틸실릴, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, (2-메틸티오)에틸, 3-메틸-2-부텐일, 5-이다닐 및 3-2-벤조[C]퓨라노넨일이다.

본 발명의 바람직한 실시예는 일반식 (Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 제공하는데, 여기서,

R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐로부터 선택되는데, 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, 또는 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고;

대안적으로, R³과 R^3' 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

를 형성하고;

대안적으로, R³과 R^3' 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클을 형성하고;

R⁷은 H 또는 아미노 보호기로부터 선택되며;

R⁸은 H 또는 카르복시 보호기로부터 선택된다.

R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은, H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 비닐, 프로펜일, 에틴일 또는 프로핀일로부터 선택되는데; 치환된 경우에는, F, Cl, Br, I, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 1 내지 6 개의 치환기로 치환된 것이고;

대안적으로, R³과 R^3'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

를 형성하고;

대안적으로, R³과 R^3'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고;

R⁷은 H이며; R⁸은 H이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이기는 하지만, 이들로 제한되지는 않는다:

.

본 발명의 바람직한 실시예는 본 발명에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 제공하는데, 상기 염은 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate) 또는 메실레이트(mesylate)로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시예는, 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 화합물 또는 그것의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일 실시예는 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 화합물 또는 그것의 모든 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의, 통증 치료 또는 예방을 위한 의약품 제조용 용도에 관한 것이다.

상기 용도는, 바람직하게는, 대상포진후신경통(postherpetic neuralgia), 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 편두통(migraine), 골관절염 또는 관절류머티즘에 따른 통증(pain associated with osteoarthritis or articular rheumatism), 하부 요통(lower back pain), 좌골 신경통(sciatica), 치통(toothache), 화상으로 인한 통증(pain caused by burns), 당뇨병성 신경질환으로 인한 통증(pain caused by diabetic neuropathy), 화학요법으로 초래되는 신경질환으로 인한 통증(pain caused by chemotherapy-induced neuropathy), HIV-관련 신경통(HIV-related neuralgia), AIDS-관련 신경통(AIDS-related neuralgia), 암-관련 신경통성 또는 비신경통성 통증(cancer-related neuralgia or non-neuralgia pains), 급성 또는 만성의 긴장성 두통(acute or chronic tension headache), 수술후통증(postoperative pain), 섬유근육통(fibromyalgia), 간질(epilepsy), 범불안증(extensive anxiety) 또는 하지불안증후군(restless leg syndrome)의 치료를 위한 것이다.

본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물의 제조를 위한 중간체(intermediate), 또는 그것의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 여기서:

(Z)

R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복실레이트, 아미드기, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 설파닐, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 상기 알킬, 알콕시, 설파닐, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하고;

n은 1, 2 또는 3 중에서 선택되고;

를 형성하고, 상기

은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 더 치환되되, 상기 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되며;

대안적으로, R³과 R^3', R⁵과 R^5', 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클을 형성하고, 상기 카르보사이클은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 C_1-6 설파닐부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환된다.

본 발명의 바람직한 실시예는 일반식 (Z)로 표시되는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 상기 화합물은 일반식 (Z-1) 또는 (Z-2)로 표시되는 것들로부터 선택되는데:

(Z-1)

(Z-2)

X는 CR³R³ ^'를 나타내고;

R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐로부터 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, 또는 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고;

를 형성하며;

대안적으로, R³과 R^3' 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클을 형성한다.

본 발명의 바람직한 실시예는 일반식 (Z)로 표시되는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 여기서:

를 형성하며;

대안적으로, R³과 R^3'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성한다.

본 발명의 바람직한 실시예는 일반식 (Z)로 표시되는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 화합물이다:

달리 설명되지 않는 이상, 본 명세서 및 청구항들을 통해 사용되는 용어들은 아래의 의미를 갖는다.

본 발명에 따른 화합물 및 작용기 내에 포함되어 있는 탄소, 수소, 산소, 황, 질소 또는 F, Cl, Br, I 모두는 그 동위원소를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물 및 작용기 내에 포함되어 있는 탄소, 수소, 산소, 황 또는 질소 모두는, 선택적으로, 그에 대응하는 하나 이상의 동위원소로 더 대체되는데, 탄소 동위원소들은 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C를 포함하고, 수소 동위원소들은 프로튬(protium)(H), 듀테륨(deuterium)(D, '중수소'로도 알려져 있음) 및 트리튬(tritium)(T, '초중수소'로도 알려져 있음)을 포함하고, 산소 동위원소들은 ¹⁶O, ¹⁷O 및 ¹⁸O를 포함하고, 황 동위원소들은 ³²S, ³³S, ³⁴S 및 ³⁶S를 포함하고, 질소 동위원소들은 ¹⁴N 및 ¹⁵N를 포함하고, 플루오르 동위원소들은 ¹⁷F 및 ¹⁹F를 포함하고, 염소 동위원소들은 ³⁵Cl 및 ³⁷Cl를 포함하며, 브롬 동위원소들은 ⁷⁹Br 및 ⁸¹Br를 포함한다.

"알킬"은 1 내지 20 개의 탄소 원자들, 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 가지형의 포화 지방족 하이드로카르보닐(hydrocarbonyl)을 의미한다. 비제한적 예들로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 네오-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 및 이들의 다양한 가지형 이성질체들이 있다. 상기 알킬은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 티올(thiol), 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미드기, 알케닐, 알키닐, C_1-6 알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 3-원소 내지 8-원소 카르보사이클릴, 3-원소 내지 8-원소 헤테로사이클릴, 3-원소 내지 8-원소 카르보사이클릴옥시(carbocyclyloxy), 3-원소 내지 8-원소 헤테로사이클릴옥시(heterocyclyloxy), 카르복시, 또는 카르복실레이트로부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 알킬은 여기에 정의된 의미를 갖는다.

"알콕시"는 -O-알킬을 의미한다. 비제한적 예들로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시 또는 n-헥실옥시가 있다. 상기 알킬은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 티올, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 카르복시 또는 카르복실레이트로부터 선택되는 0 내지 5 개의 치환기로 더 치환될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 알콕시는 여기에 정의된 의미를 갖는다.

"설파닐"은 -S-알킬을 지칭한다. 비제한적 예들로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오 또는 n-헥실티오가 있다. 상기 알킬은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 티올, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 카르복시 또는 카르복실레이트로부터 선택되는 0 내지 5 개의 치환기로 더 치환될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 설파닐은 여기에 정의된 의미를 갖는다.

"아미노"는 -NH₂를 지칭한다.

"시아노"는

를 지칭한다.

"하이드록실"은 -OH를 지칭한다.

"티올"은 -SH를 지칭한다.

"카르복시"는 -COOH를 지칭한다.

"카르복실레이트"는 -COOR¹⁰를 지칭하는데, 여기서 R¹⁰은 C_1-6 알킬이다.

"아미드기"는 -CONR¹¹R¹¹ ^'를 지칭하는데, 여기서 R¹¹ 및 R^11'는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 카르보사이클릴로부터 선택되고, 상기 R¹¹ 및 R^11'는, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 티올, -SR¹², 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미드기, 알케닐, 할키닐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 카르복시 또는 카르복실레이트로부터 선택되는 0 내지 3 개의 치환기로 더 치환될 수 있으며, 상기 R¹²는 C_1-6 알킬, 3-원소 내지 8-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 8-원소 헤테로사이클릴로부터 선택된다.

"알케닐"은 1 내지 3 개의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 2 내지 20 개의 탄소 원자들, 바람직하게는 2 내지 12 개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 2 내지 8 개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자들로 구성된 선형 또는 가지형의 불포화 지방족 하이드로카르보닐을 지칭한다. 비제한적 예들로는 비닐, 프로펜-2-일(propen-2-yl), 부텐-2-일(buten-2-yl), 부텐-3-일(buten-3-yl), 펜텐-2-일(penten-2-yl), 펜텐-4-일(penten-4-yl), 헥센-2-일(hexen-2-yl), 헥센-3-일(hexene-3-yl), 헵텐-2-일(hepten-2-yl), 헵텐-3-일(hepten-3-yl), 헵텐-4-일(hepten-4-yl), 옥텐-3-일(octen-3-yl), 노넨-3-일(nonen-3-yl), 데센-4-일(decen-4-yl) 및 운데센-3-일(undecen-3-yl)이 있다. 상기 알케닐은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시, 선형 알케닐, 선형 알키닐, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 아미드기, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환될 수 있다.

"알키닐"은 1 내지 3 개의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고 2 내지 20 개의 탄소 원자들, 바람직하게는 2 내지 12 개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 2 내지 8 개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자들로 구성된 선형 또는 가지형의 불포화 지방족 하이드로카르보닐을 지칭한다. 비제한적 예들로는 에티닐(ethynyl), 프로핀-1-일(propyn-1-yl), 프로핀-2-일(propyn-2-yl), 부틴-1-일(butyn-1-yl), 부틴-2-일(butyn-2-yl), 부틴-3-일(butyn-3-yl), 3,3-디메틸부틴-2-일(3,3-dimethylbutyn-2-yl), 펜틴-1-일(pentyn-1-yl), 펜틴-2-일(pentyn-2-yl), 헥신-1-일(hexyn-1-yl), 1-헵틴-1-일(1-heptyn-1-yl), 헥틴-3-일(heptyn-3-yl), 헵틴-4-일(heptyn-4-yl), 옥틴-3-일(octyn-3-yl), 노닌-3-일(nonyn-3-yl), 데신-4-일(decyn-4-yl), 운데신-3-일(undecyn-3-yl), 및 도데신-4-일(dodecyn-4-yl)이 있다. 상기 알키닐은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시, 선형 알케닐, 선형 알키닐, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 아미드기, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 더 치환될 수 있다.

"카르보사이클릴"은 포화 또는 불포화의 비방향족 환식기(cyclic group)를 지칭하는 것으로서, 3-원소 내지 8-원소 일환 고리(monocyclic ring), 4-원소 내지 12-원소 융합 고리(fused ring), 또는 10-원소 내지 15-원소 삼환 고리(tricyclic ring) 시스템일 수 있으며, 가교 고리(bridged ring) 또는 스피로 고리(spiro ring)가 붙어있을 수 있다. 비제한적 예들로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로도데실, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일,

및

이 있다. 상기 카르보사이클릴은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, =O, 하이드록실, 티올, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미드, 알케닐, 알키닐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 카르복시 또는 카르복실레이트로부터 선택되는 0 내지 8 개의 치환기로 더 치환될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 카르보사이클릴은 여기에 정의된 의미를 갖는다.

"헤테로사이클릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화의 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭하고, 상기 방향족 또는 비방향족 고리는 3-원소 내지 8-원소 일환 고리, 4-원소 내지 12-원소 이환 고리, 또는 10-원소 내지 15-원소 삼환 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클릴의 상기 고리에서 선택적으로 치환되어 있는 N 및 S는 다양한 산화 상태(oxidative states)로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릴은 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 붙을 수 있으며, 가교 고리 또는 스피로 고리가 붙어 있을 수 있다. 비제한적 예들로는 에폭시에틸, 아지리디닐(aziridinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 아제티디닐(azetidinyl), 1,3-디옥솔라닐(1,3-dioxolanyl), 1,4-디옥솔라닐(1,4-dioxolanyl), 1,3-디옥산(1,3-dioxane), 아제파닐(azepanyl), 피리딜(pyridyl), 퓨릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피라닐(pyranyl), N-알킬피롤릴(N-alkylpyrrolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르포리닐(morpholinyl), 티오모르포리닐(thiomorpholinyl), 1,3-디티아닐(1,3-dithianyl), 디하이드로퓨릴(dihydrofuryl), 디하이드로피라닐(dihydropyranyl), 디티올라닐(dithiolanyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 테트라하이드로이미다졸릴(tetrahydroimidazolyl), 테트라하이드로티아졸릴(tetrahydrothiazolyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조피리딜(benzopyridyl), 피롤로피리딜(pyrrolopyridyl), 벤조디하이드로퓨라닐(benzodihydrofuranyl), 아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐(azabicyclo[3.2.1]octanyl), 아자바이사이클로[5.2.0]노나닐(azabicyclo[5.2.0]nonanyl), 옥사트리사이클로[5.3.1.1]도데카닐(oxatricyclo[5.3.1.1]dodecanyl), 아자다만틸(azadamantyl), 및 옥사스피로[3.3]헵틸(oxaspiro[3.3]heptyl)이 있다. 상기 헤테로사이클릴은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, =O, 하이드록실, 티올, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미드기, 알케닐, 알키닐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 카르복시 또는 카르복실레이트로부터 선택되는 0 내지 5 개의 치환기로 더 치환될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 헤테로사이클릴은 여기에 정의된 의미를 갖는다.

"아미노 보호기"는 아미노를 보호하기 위한 작용기를 지칭하는 것으로서, 이것은 화학 반응으로부터 아미노기를 보호하는데 적합하되 분자의 다른 부분에서 원하는 화학 반응이 완료된 후에 쉽게 제거된다. 비제한적 예들로는 포르밀, 아세틸, 페닐아실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질카르보닐, 벤질, 페닐메틸, 트리틸, 및 프탈로일이 있으나 이들로 제한되지는 않는다.

"카르복시 보호기"는 카르복시를 보호하기 위한 작용기를 지칭하는 것으로서, 이것은 화학 반응으로부터 카르복시기를 보호하는데 적합하되 분자의 다른 부분에서 원하는 화학 반응이 완료된 후에 쉽게 제거된다. 비제한적 예들로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 네오부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 트리클로로에틸, 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, p-메톡시벤질, p-t-부틸벤질, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 펜톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 아세톡시에틸, 아세톡시프로필, 아세톡시부틸, 프로피오닐옥시에틸, 프로피오닐옥시프로필, 부티릴옥시에틸, 이소부티릴옥시에틸, 피발로일옥시에틸, 헥사노일옥시에틸, 이소부티릴옥시메틸, 에틸부티릴옥시메틸, 디메틸부티릴옥시메틸, 펜타노일옥시에틸, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시에틸, 에톡시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, t-부틸(디메틸)실릴, 트리메틸실릴, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, (2-메틸티오)에틸, 3-메틸-2-부텐일, 5-이다닐 및 3-2-벤조[C]퓨라노넨일이 있으나 이들로 제한되지는 않는다.

"약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "그것의 약학적으로 허용 가능한 염"은, 유리산 또는 유리염기 형태의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는, 본 발명에 따른 화합물의 염을 지칭하는 것으로서, 상기 유리산과 비독성의 무기 또는 유기 염기의 반응 또는 상기 유기염기와 비독성의 무기 또는 유기 산의 반응에 의해 얻어진다.

"약학적 조성물"은 본 발명에 따른 화합물 하나 이상 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물과 다른 화학 성분들의 혼합물을 지칭하는 것으로서, 상기 "다른 화학 성분들"은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제 및/또는 하나 이상의 추가적 치료제를 지칭한다.

"담체"는 생물체에 유의미한 자극을 유발하지 않으며 주어진 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 물질을 의미한다.

"첨가제"는 화합물 투여를 용이하게 하기 위하여 약학적 조성물에 첨가되는 비활성 물질을 의미한다. 비제한적 예들로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당(sugars), 전분(starch), 셀룰로오스 유도체(미정질 셀룰로오스 포함), 젤라틴(gelatin), 식물유(vegetable oils), 폴리에틸렌 글리콜, 희석제(diluent), 과립화제(granulating agent), 활택제(lubricant), 바인더(binder), 및 붕해제(disintegrant)가 있다.

"전구약물"은 생체내 대사에 의해 본 발명에 따른 생물학적 활성 화합물로 변환될 수 있는 화합물을 의미한다. 본 발명에 따른 전구약물이 포유동물 개체에 투여되면 쪼개져(cleaved) 유리 아미노기 또는 유리 카르복시기를 형성한다.

"공결정"은 수소결합 또는 다른 비공유 결합의 작용을 통해 활성약물성분(API)과 공결정 형성제(CCF)가 결합함으로써 형성되는 결정으로서, 순수한 상태에서 API 및 CCF 모두는 상온에서 고체이며, 이 성분들은 그들 사이에 일정 화학양론비(fixed stoichiometric ratio)로 존재한다. 공결정은 다성분 결정으로서, 2개의 중성 고체에 의해 형성되는 이원 공결정(binary cocrystal) 및 중성 고체들과 염 또는 용매화물에 의해 형성되는 다원 공결정(multiple cocrystal) 모두를 망라한다.

"동물"은 인간, 애완동물(companion animals), 동물원 동물(zoo animals) 및 가축(domestic animals)과 같은 포유류를 포함하며, 바람직하게는 인간, 말, 또는 개를 포함한다.

"입체이성질체"는 분자 내 원자들의 상이한 공간적 배열로 인한 이성질체를 지칭하는 것으로서, 시스-트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 및 형태 이성질체를 포함한다.

"선택적인" 또는 "선택적으로"는, 이것으로 설명되는 이벤트 또는 시나리오가 발생할 수 있지만 꼭 그럴 필요는 없는 것을 의미하는 것으로, 상기 이벤트 또는 시나리오가 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우 모두를 망라한다. 예를 들어, "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 상기 알킬이 존재할 수 있지만 꼭 그럴 필요는 없는 것을 의미하며, 상기 헤테로사이클릴이 알킬로 치환된 경우와 상기 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되지 않은 경우 모두를 망라한다.

"IC₅₀"[피측정 억제제의 반수 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration)]: 칼슘 채널에 가바펜틴이 결합하는 것을 50% 억제하는데 요구되는 테스트 화합물의 농도.

도1은 L5-L6 척수 신경 결찰(spinal nerve ligation)(SNL) 동물 모델에서의 실험 결과를 나타낸다.

이하에서는 본 발명의 기술적 해결방법이 도면 및 실시예들과 관련지어 구체적으로 설명되는데, 다만 본 발명의 보호범위가 이들로 제한되는 것은 아니다.

화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 및/또는 질량 분광법(MS)에 의해 파악되었다. NMR 시프트(δ)는 10^-6 ppm 단위로 표시된다. NMR 측정은 Bruker ADVANCE III 400 NMR 장치 및 Brucker ADVANCE 300 NMR 장치로 수행되었는데, 측정 용매는 헥사듀테로디메틸 설폭사이드(hexadeuterodimethyl sulfoxide)(DMSO-d ₆ ), 듀테로클로포름(deuterochloroform)(CDCl₃), 및 듀테로메탄올(deuteromethanol)(CD₃OD)이었고, 기준 물질은 테트라메틸실란(tetramethylsilane)(TMS)이었다.

MS 측정은 Agilent 6120B (ESI) 및 Agilent 6120B (APCI)로 수행되었다.

HPLC 측정은 Agilent 1260DAD 고압 액체 크로마토그래프(Zorba x SB-C18 100 x 4.6 mm, 3.5 μM)로 수행되었다.

박층 크로마토그래피 실리카 겔 플레이트: HSGF254 실리카 겔 플레이트(Huanghai, Yantai) 또는 실리카 겔 플레이트(Qingdao). 박층 크로마토그래피(TLC)를 위해 사용된 실리카 겔 플레이트의 규격은 0.15mm 내지 0.20mm이었고, TLC에 의한 제품 분리 및 정제를 위한 규격은 0.4mm 내지 0.5mm이었다.

컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 200 내지 300 메쉬(mesh)의 실리카 겔(Huanghai, Yantai)을 매체(carrier)로 사용하였다.

본 발명에서 공지된 출발물질은 본 기술분야에서 공지된 방법을 따라 또는 그것을 사용하여 합성하거나 Titansci, Energy Chemical, Demochem (Shanghai), Kelong Chemical (Chengdu), Accela ChemBio, 및 J&K Scientific과 같은 회사들로부터 구매할 수 있다.

N₂ 분위기는 반응 용기가 약 1L 용적의 N₂ 기구(balloon)에 연결되어 있음을 의미한다.

H₂ 분위기는 반응 용기가 약 1L 용적의 H₂ 기구에 연결되어 있음을 의미한다.

수소화 반응(hydrogenation reaction)은 일반적으로 진공 및 H₂-채움(charging) 작업의 3회 반복을 거친다.

특별히 언급되지 않는 한, 실시예에서 반응은 N₂ 분위기에서 수행되었다.

특별히 언급되지 않는 한, 실시예에서 용액은 수용액을 지칭한다.

특별히 언급되지 않는 한, 실시예에서 반응 온도는 상온(room temperature)이며, 반응 온도로서 가장 적절한 상온은 20℃ 내지 30℃ 이다.

Et는 에틸을 의미한다.

^tBu는 t-부틸을 의미한다.

중간체(Intermediate) 1:

(±)-t-부틸2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트((±)-t-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate)

단계 1: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-온((±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one)(1B)

사이클로펜타디엔(cyclopentadiene)(1A)(26.4g, 0.4 mol) 및 사이클로헥산(1200 mL)을 반응 플라스크에 넣고, 보호를 위해 질소를 채운 후, 트리에틸아민(24.2 g, 0.24 mol)을 첨가하였고, 이 시스템을 환류되도록 가열하였다. 4-브로모부티릴 클로라이드(44.4g, 0.24 mol)가 들어간 사이클로헥산 용액을 한 방울씩 첨가하였고(50mL, 25mL/h), 이어서 4시간 동안 환류시키면서 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 흡입여과하고 사이클로헥산(100mL×3)으로 세척하였다. 여과액(filtrates)을 합친 후 포화 염화암모늄(500mL×3)과 물(500mL×3)로 순차적으로 세척하였고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 80:1)로 정제함으로써 연한 노란색 오일의 (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-온(1B)(12g, 수율: 24%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.97 - 5.85 (m, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.67 (dd, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.68 (ddd, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.13 (dq, 1H), 1.93 (ddd, 1H).

단계 2: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵트[2]엔-6,2'-[1,3]디옥솔란] ((±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]hept[2]ene-6,2'-[1,3]dioxolane])(1C)

(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-온(1B)(37g, 0.173 mol), p-톨루엔설폰산 일수화물(1.6g, 8.6 mmol), 에틸렌 글리콜(42.9g, 0.692 mol) 및 톨루엔(320mL)을 순차적으로 반응 플라스크에 넣고, 환류되도록 가열하였으며, 5시간 동안의 증류를 통해 물을 제거하였다. 냉각 후, 반응 용액을 얼음물에 붓고 pH가 약 7에 도달할 때까지 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(400mL×3)로 추출하였다. 유기상(organic phases)을 합치고 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제함으로써 노란색 오일의 (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵트[2]엔-6,2'-[1,3]디옥솔란] (1C)(27.4g, 수율: 61%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.94 - 5.83 (m, 1H), 5.67 - 5.56 (m, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.02 (ddd, 2H), 2.48 - 2.25 (m, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 2H).

단계 3: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥솔란]-2-올 ((±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-ol)(1D)

(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵트[2]엔-6,2'-[1,3]디옥솔란](1C)(27.4g, 0.11 mol) 및 테트라하이드로퓨란(330mL)를 반응 플라스크에 넣고, 얼음물 중탕(ice water bath) 하에서 보란 디메틸 설파이드 용액(borane dimethyl sulfide solution)(55mL, 0.55 mol)을 한 방울씩 첨가하였으며, 상기 얼음물 중탕 하에서 반응이 3시간 동안 수행되었다. 이어서, 정제수(1.1 mol), 수산화나트륨 수용액(3 mol/L, 360mL) 및 과산화수소 용액(1.1 H₂O₂ mol 함유)을 순차적으로 한 방울씩 첨가한 후 이 혼합물을 상온까지 데워 3시간 동안 반응하도록 하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(500mL×3)로 추출하였고, 유기상을 중탄산나트륨 포화용액(500mL×2)과 물(500mL×2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축함으로써 연한 노란색의 유성 액체(oily liquid)인 (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥솔란]-2-올(1D)(30g)를 얻었는데, 이것은 다음 단계에서 바로 사용되었다.

단계 4: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥솔란]-2-온 ((±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-one)(1E)

(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥솔란]-2-올(1D)(30g, 0.11 mol) 및 디클로로메탄(500mL)를 반응 플라스크에 넣고, 얼음 중탕 하에서 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)(70g, 0.17 mol)을 여러 번 나누어 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물에 디클로로메탄(300mL)과 티오황산나트륨 수용액(2 mol/L, 500mL)을 첨가한 후 30분 동안 교반함으로써 액체 분할이 일어나도록 하였다. 수상(aqueous phase)을 디클로로메탄(300mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 합친 후 수산화나트륨 용액(2 mol/L，500mL×2)과 물(500mL×2)로 세척하였고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 정제함으로써 연한 노란색의 유성 액체인 (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥솔란]-2-온(1E)(15g, 수율: 50%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.02 - 3.81 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 2H), 3.15 (td, J = 10.3, 4.9 Hz, 2H), 2.61 (ddd, J = 20.6, 14.0, 8.1 Hz, 2H), 2.27 (ddt, J = 18.9, 9.6, 1.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.70 (m, 3H).

단계 5: (±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난]-7'-온 ((±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-spiro[[1,3]dioxolane-2,2'-tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan]-7'-one)(1F)

t-부톡사이드 칼륨(potassium t-butoxide)(0.58g, 5.2 mmol) 및 톨루엔(40mL)을 반응 플라스크에 넣고, 보호를 위해 질소를 채운 후, 이 혼합물을 -15℃로 냉각시켰다. (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-브로모에틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥솔란]-2-온(1E)이 들어간 톨루엔 용액(1.1g, 1 mmol, 5mL)을 한 방울씩 첨가하였고, 이 혼합물이 -15℃에서 1시간 동안 반응하도록 한 후 0℃로 데웠고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 얼음 중탕 하에서 pH가 약 7에 도달할 때까지 염화암모늄 포화용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL×3)로 추출하였다. 유기상을 물(80mL×2)로 세척하였고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 8:1)로 정제함으로써 연한 노란색 오일의 (±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난]-7'-온(1F)(0.4g, 수율: 51%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.04 - 3.86 (m, 4H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.53 (ddd, J = 8.6, 5.6, 1.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.61 (dddd, J = 14.4, 7.6, 2.6, 0.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H).

단계 6: (±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난] ((±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-spiro[[1,3]dioxolane-2,2'-tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonane])(1G)

(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난]-7'-온(1F)(9.5g, 49 mmol), 디에틸렌 글리콜(170mL), 히드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)(18.4g, 294 mmol) 및 수산화칼륨(16.5g, 294 mmol)을 반응 플라스크에 넣고 180℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 70℃에서 감압 회전 증발에 의해 물을 제거하였고, 온도를 220℃까지 승온시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 용액에 물(200mL)을 첨가하였는데, 이것은 메틸 t-부틸 에테르(300mL×3)로 추출되었다. 유기상을 염산(1 mol/L, 500mL×2)과 물(500mL×2)로 세척하였고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 60:1)로 정제함으로써 무색 오일의 (±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난](1G)(5.6g)을 얻었는데, 이것은 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용되었다.

단계 7: (±)-(1R,3S,6R,8R)-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-온 ((±)-(1R,3S,6R,8R)-tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-one)(1H)

(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난](1G)(5.6g, 31 mmol), 용매 테트라하이드로퓨란(60mL) 및 물(20mL)을 반응 플라스크에 넣고, 얼음 중탕 하에서 트리플루오로아세트산(7g, 62 mmol)을 한 방울씩 첨가한 후 45℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 얼음 중탕 하에서 pH가 약 7에 도달할 때까지 중탄산나트륨 포화용액을 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 물(200mL×2)로 세척하였고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제함으로써 백색 고형물의 (±)-(1R,3S,6R,8R)-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-온(1H)(3.5g, 수율: 83%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.47 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.93 (d, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 4H), 1.27 - 1.10 (m, 1H).

단계 8: (±)-tert-부틸 2-((1R,3S,6R,8R)-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일리덴)아세테이트 ((±)-tert-butyl 2-((1R,3S,6R,8R)-tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-ylidene)acetate)(1I)

수소화 나트륨(60%, 0.8g, 33.4 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(80mL)을 반응 플라스크에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(10mL) 내에 t-부틸 디에틸포스포노아세테이트(t-butyl diehylphosphonoacetate)(7.5g, 33.4 mmol)가 들어 있는 용액을 한 방울씩 첨가한 후 0℃에서 20분간 반응시켰다. 테트라하이드로퓨란(10mL) 내에 (±)-(1R,3S,6R,8R)-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-온(1H)(3.5g, 25.7 mmol)가 들어 있는 용액을 한 방울씩 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에 물(100mL)과 에틸 아세테이트(100mL)을 첨가하고, 교반함으로써 분할되도록 하였다. 에틸 아세테이트(100ml×2)로 수상을 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축함으로써 연한 노란색의 유성 조생성물(crude product)인 (±)-tert-부틸 2-((1R,3S,6R,8R)-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일리덴)아세테이트(1I)(5.1g)을 얻었는데, 이것은 다음 단계에서 바로 사용되었다.

단계 9: (±)-tert-부틸 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트 ((±)-tert-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate)(중간체 1)

전 단계에서 얻어진 조생성물인 (±)-tert-부틸 2-((1R,3S,6R,8R)-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일리덴)아세테이트(1I)(5g, 24.3 mmol), 니트로메탄(90mL) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0.]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)(6.6g, 43.7 mmol)을 반응 플라스크에 순차적으로 넣고 70℃로 가열하여 6시간 동안 반응을 수행하였다. 에틸 아세테이트(100mL) 및 1 mol/L HCl 용액(100mL)을 반응 용액에 첨가하고 교반함으로써 분할되도록 하였다. 수상을 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제함으로써 무색 유성 액체인 (±)-tert-부틸 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트(중간체 1)(5g, 수율: 70%)를 얻었다.

중간체 2 및 3의 제조

중간체 2:

t-부틸 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트 (t-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate)

중간체 3:

t-부틸 2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트 (t-butyl 2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate)

(±)-tert-부틸 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트(중간체 1)(2g)가 키랄 분리(chiral resolution)에 사용되었다. 제조 조건: 기구: Thar 350 preparative SFC (SFC-9), 컬럼(column): ChiralPak AD (300 x 50 mm ID, 10 μm); 이동상(mobile phase): A: CO₂ B: 메탄올; 구배(gradient): B 25%; 유속(flow rate): 200 mL/min; 컬럼 온도: 38℃.

분리 후 2개의 광학 이성질체들을 얻었다: 피크 1(머무름 시간(retention time): 2.3분, 0.624g), 및 피크 2(머무름 시간: 3.1분, 0.636g), 여기서 피크 1은 중간체 3(무색 유성 액체, 0.624g))이었고, 피크 2는 중간체 2(무색 유성 액체, 0.636g)이었다.

중간체 4

에틸 2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-디플루오로-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트(Ethyl 2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-difluoro-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate) (+/-) (중간체 4)

단계 1: (1R,3S,6S,8R)-7,7-디플루오로스피로[트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2,2'-[1,3]디옥솔란]((1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorospiro[tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonane-2,2'-[1,3]dioxolane]) (+/-) (4b)

화합물 1F(10g, 0.051 mol)를 디클로로메탄(120mL)에 녹이고 얼음 중탕을 통해 0℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄(15mL)으로 희석된 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(41.495g, 0.257 mol) 용액을 첨가하였다. 상기 얼음 중탕을 종료하고, 환류될 때까지 점진적으로 승온시켰으며, 5시간 동안 반응이 진행될 수 있도록 그 온도를 유지시켰다. 이 반응 용액을 상온으로 냉각한 후, 0℃에서 탄산수소나트륨 포화 용액에 붓고 디클로로메탄(80mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였고, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 50:1)로 정제함으로써 갈색 오일인 4b(7.795g, 수율 70%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.99-3.81 (m, 4 H), 2.87-2.78 (m, 1 H), 2.78-2.67(m, 1 H), 2.64-2.52 (m, 1 H), 2.33-2.23 (m, 1 H), 2.21-2.09 (m, 1 H), 2.07-1.96 (m, 1 H), 1.86-1.73 (m, 1 H), 1.69(dd, 1 H), 1.67-1.55 (m, 1 H), 1.55-1.43 (m, 1 H).

¹⁹F NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ -97.64 (d, J = 226.1 Hz), -118.44 (d, J = 226.1 Hz).

LC-MS m/z (ESI): 217.1 [M + 1]⁺.

단계 2: (1R,3S,6S,8R)-7,7-디플루오로트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-온]((1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorotricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-one) (+/-) (4c)

화합물 4b(7.79g，0.036 mol)를 테트라하이드로퓨란(32mL)와 물(11mL)의 혼합 용액에 녹이고 트리플루오로아세트산(32mL)을 한 방울씩 첨가한 후, 6시간 동안 반응을 진행시키기 위하여 온도를 70℃로 승온시켰다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 0℃로 냉각시켰고, 수산화나트륨 용액(2 mol/L)를 첨가하여 중성 pH로 조정한 후 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축함으로써 연한 노란색 고형물인 4c(4.82g, 수율 70%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.58-3.39 (m, 2 H), 2.92 (dddd,1 H), 2.47 (ddd,1 H), 2.42-2.29 (m, 1 H), 2.28-2.15 (m, 1 H), 1.85-1.66 (m, 1 H), 1.66-1.47 (m, 3 H).

¹⁹F NMR (400 MHz, CDCl₃): δ -96.49 (d, J = 228.2 Hz), -116.83 (d, J = 228.7 Hz).

단계 3: 에틸 2-((1R,3S,6S,8R)-7,7-디플루오로트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일리덴)아세테이트 (Ethyl 2-((1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorotricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-ylidene)acetate) (+/-) (4d)

수소화 나트륨(1.34g, 0.034 mol)을 건조 테트라하이드로퓨란(50mL)에 넣고, 교반한 후 얼음 중탕을 통해 -5℃로 냉각시켰다. 트리에틸 포스포노아세테이트(7.53g, 0.034 mol)을 한 방울씩 첨가하였고, 15분 동안 반응이 진행되도록 온도를 유지하였다. 이어서, 4c(4.82g，0.028 mol)를 천천히 한 방울씩 첨가하였고, 상기 얼음 중탕을 종료한 후 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 후 포화 염화암모늄 용액을 천천히 한 방울씩 첨가함으로써 pH를 약 7로 조정하였다. 20mL의 물을 첨가하였고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 이 농축물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 20:1)로 정제함으로써 연한 노란색 오일인 4d(4.75g, 수율 70%)를 얻었다.

LC-MS m/z (ESI): 243.1 [M + 1]⁺.

단계 4: 에틸 2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-디플루오로-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트 (Ethyl 2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-difluoro-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate) (+/-) (중간체 4)

상온에서 4d(4.75g, 0.02 mol)를 3구 플라스크에 넣고 니트로메탄(7mL)과 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔(1,8-diazabicycloundec-7-ene)(DBU)(5.97g, 0.039 mol)을 첨가하였다. 이어서, 온도를 85℃로 승온시켜 4시간 동안 반응을 진행시킨 후 상온으로 온도를 낮추었다. 이 반응 시스템을 얼음물에 넣고 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 200:1 내지 30:1)로 정제함으로써 노란색 오일인 중간체 4(4.04g, 수율 68%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82 (q, 2 H), 4.20-4.11 (m, 2 H), 2.96-2.82(m, 1 H), 2.72(dd, 1 H), 2.64(dt, 3 H), 2.42-2.15 (m, 3 H), 1.92-1.79 (m, 1 H), 1.78-1.65(m, 1 H), 1.56(dd, 1 H), 1.51-1.38 (m, 1 H), 1.31-1.20 (m, 3 H).

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 170.77, 134.05, 131.53, 129.01, 81.42, 60.77, 42.00, 40.22, 38.97, 32.54, 30.09, 27.81, 16.63, 14.08.

¹⁹F NMR (400 MHz, CDCl₃) δ -100.34 (d, J = 229.9 Hz), -121.37 (d, J = 229.9 Hz).

LC-MS m/z (ESI): 326.0 [M + Na]⁺.

중간체 4(4.04g)가 키랄 분리(chiral resolution)에 사용되었고, 분리 후에 2개의 광학 이성질체들이 얻어졌다: 중간체 4-1(머무름 시간: 17.2분, 2.0g, 무색 투명 액체, ee% = 99%) 및 중간체 4-2(머무름 시간: 23.5분, 2.0g, 무색 투명 액체, ee% = 99%).

제조 조건: 기구: Gilson GX-281; 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 20×250 mm ID, 5 μm; 이동상: A for n-헥산 및 B for 에탄올; 등용매(isocratic): A 50%; 유속: 12 mL/min; 배압(back pressure): 1000 PSI; 컬럼 온도: 30℃; 파장: 210 nm; 사이클: 35분; 시료 준비: 에탄올에 화합물 용해; 주입: 850 mg/syringe.

중간체 5

에틸 2-((1R,3S,6S,8R)-7-메틸렌-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트 (Ethyl 2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylene-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate) (중간체 5)

단계 1: (+/-) (1R,3S,6S,8R)-7-메틸렌스피로[트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2,2'-[1,3]디옥솔란]((1R,3S,6S,8R)-7-methylenespiro[tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonane-2,2'-[1,3]dioxolane]) (화합물 5b)

메틸(트리페닐)포스포늄 브롬화물(55.2g, 154 mmoL)과 300ml의 건조 테트라하이드로퓨란을 반응 플라스크에 넣고 N₂ 보호 아래 0℃로 냉각시켰다. t-부톡사이드 칼륨(17.3g, 154 mmol)를 여러 번 나누어 첨가하였다. 상기 첨가 후, 온도를 5분 동안 고정시켰고, 이어서 상온으로 승온시켜 30분 동안 반응을 진행시킨 후 0℃로 낮추었다. 화합물 1F가 들어 있는 100ml의 테트라하이드로퓨란 용액을 한 방울씩 첨가하고 온도를 상온으로 승온시켜 1시간 동안 반응시킨 후 0℃로 낮추었다. pH를 중성으로 조정하기 위하여 포화 염화암모늄 수용액을 한 방울씩 첨가하였다. 100ml의 염화나트륨 포화 수용액을 첨가하였고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml*3)로 추출하였다. 유기층들을 합치고, 건조하고, 여과하고, 농축함으로써 연한 노란색 액체인 5b(9.6g, 수율 97%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.80-4.73 (d, 2 H), 3.93-3.85 (m, 4 H), 2.82-2.76(m, 3 H), 2.58-2.54 (m, 1 H), 2.03-1.96 (m, 1 H), 1.76-1.66 (m, 3 H), 1.43-1.32 (m, 2 H).

단계 2: (+/-) (1R,3S,6S,8R)-7-메틸렌트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-온((1R,3S,6S,8R)-7-methylenetricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-one) (화합물 5c)

화합물 5b(9.6g, 0.050 mol, 65mL의 테트라하이드로퓨란과 22mL의 정제수에 용해) 용액에 트리플루오로아세트산(TFA)(13mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 수산화나트륨(2 mol/L)을 첨가하여 pH를 7-8로 조정하였다. 수성층(aqueous layer)을 에틸 아세테이트(2×150mL)로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축함으로써 노란색의 유성 5c(8.0g, 100%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.97-4.92 (d, 2 H), 3.52-3.40 (m, 2 H), 3.06-3.09(m, 1 H), 2.72-2.68 (m, 1 H), 2.18-2.11 (m, 1 H), 1.91-1.85 (m, 1 H), 1.59-1.56 (d, 1 H) , 1.55-1.50(m, 1 H) , 1.44-1.32(m, 2 H). MS m/z (ESI): 149.1[M+1].

단계 3: (+/-) 에틸 (E)-2-((1R,3S,6S,8R)-7-메틸렌트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일리덴)아세테이트(Ethyl (E)-2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylenetricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-ylidene)acetate) (화합물 5d)

0℃에서, 수소화 나트륨(2.8g, 0.070 mol)이 들어 있는 테트라하이드로퓨란(100mL) 용액에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(16.0g, 0.070 mol)를 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서 5c(8.0g，0.054 mol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 pH를 7.0으로 조정하였다. 물(100mL)을 첨가하고 수성층을 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 20:1)로 정제함으로써 노란색 오일인 5d(8.9g, 76%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.67-5.56 (dt, 1 H), 4.85-4.84 (d, 1 H), 4.78-4.77(dd, 1 H), 4.20-4.10 (m, 2 H), 3.83-3.68 (m, 1 H), 3.34-3.24 (m, 1 H), 3.09-3.02 (m, 1 H) , 2.66-2.62 (m, 1 H) , 2.10-1.92 (m, 2 H) , 1.81-1.69(m, 1 H) , 1.54-1.43 (m, 3 H) , 1.30-1.25 (m, 3 H).

단계 4: (+/-) 에틸 2-((1R,3S,6S,8R)-7-메틸렌-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트(ethyl 2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylene-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate) (중간체 5)

25℃에서, 니트로메탄(80mL)에 5d(8.6g, 0.039 mol)가 들어 있는 용액에 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔(1,8-diazabicycloundec-7-ene)(DBU)(12g, 0.079 mol)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반한 후 얼음물(200mL)에 집어넣었고, 디클로로메탄(3×200ml)으로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 200:1 내지 30:1)로 정제함으로써 노란색 오일인 중간체 5(10.0g, 90.9%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.86 (q, 2H), 4.77 (dd, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 5H), 2.15 (dt, 1H), 1.94 (dddd, 1H), 1.71 (ddd, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.27 (t, 3H).

MS m/z (ESI): 280.1[M+1].

중간체 5(10.0g)가 키랄 분리에 사용되었고, 분리 후에 2개의 광학 이성질체들이 얻어졌다: 중간체 5-1(머무름 시간: 10.4분, 3.8g, 무색 투명 액체, ee% = 99%) 및 중간체 5-2(머무름 시간: 13.1분, 3.8g, 무색 투명 액체, ee% = 99%).

제조 조건: 기구: Gilson GX-281; 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 20×250 mm ID, 5 μm; 이동상: A for n-헥산 및 B for 이소프로필 알코올; 등용매: A 98%; 유속: 12 mL/min; 배압: 1000 PSI; 컬럼 온도: 30℃; 파장: 210 nm; 사이클: 17.3분; 시료 용액: 이소프로필 알코올에 중간체 5를 용해.

중간체 6

(+/-) t-부틸 2-((1R,2S,3S,6R,8R)-2-(니트로메틸)-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트(t-butyl 2-((1R,2S,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)-tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate) (중간체 6)

단계 1: (+/-)-(1R,3S,6R,8R)-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-올((+/-)-(1R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-ol) (6a)

(±)-(1R,3S,6R,8R)-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-온(1H)(72.3g, 0.53 mol), 니트로메탄(1.0L), 및 DBU(80.8g, 0.53 mol)를 반응 플라스크에 넣고 상온에서 18시간 동안 반응하도록 하였다. 염화암모늄 포화 수용액(5L)을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄(2L×3)으로 추출하였다. 유기층들을 합치고, 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1 내지 10:1)로 정제함으로써 노란색 오일인 6a(10.5g, 10.1%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 - 4.40 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.34 (qd, J = 7.5, 4.5 Hz, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.44 (m, 6H), 1.30 - 1.17 (m, 1H).

단계 2: (+/-)-(1R,3S,6R,8R)-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난 ((+/-)-(1R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonane) (6b)

6a(0.50g, 2.54 mmol), 아세트산 무수물(acetic anhydride)(10mL), 및 p-톨루엔설폰산(0.44g, 2.54 mmol)을 반응 플라스크에 넣고 상온에서 2시간 동안 반응시킨 후 0℃로 냉각시켰다. 50ml의 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄(35ml×3)으로 추출하였다. 유기층들을 합치고, 건조하고, 여과하고, 농축함으로써 무색 액체(0.15g)를 얻었는데, 이것은 다음 반응에 바로 사용되었고, 메탄올(8mL)에 용해된 후 0℃로 냉각되었다. 메톡사이드 나트륨(sodium methoxide)(0.03g, 0.61 mmol)을 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 20mL의 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄(40ml×3)으로 추출하였다. 유기층들을 합치고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제함으로써 노란색 오일인 6b(0.08g, 수율 74.1%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.87 (dd, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 1H), 3.25 (ddd, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 1H), 2.39 (td, 1H), 2.12 - 1.76 (m, 4H), 1.73 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.23 (m, 4H).

단계 3: (+/-) t-부틸 2-((1R,2S,3S,6R,8R)-2-(니트로메틸)-트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트(t-butyl 2-((1R,2S,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)-tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate) (중간체 6)

1M의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(290mL, 0.29 mol)를 반응 플라스크에 넣고 N₂ 보호 아래 -60℃로 냉각시켰다. t-부틸 아세테이트(33.62g, 0.29 mmol)가 들어 있는 테트라하이드로퓨란(150mL) 용액을 한 방울씩 첨가한 후 20분 동안 교반하였다. 6b(28.82 g, 0.16 mol)가 들어 있는 테트라하이드로퓨란(250mL) 용액을 한 방울씩 첨가한 후 -60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 염화암모늄 포화 수용액(400mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하였다. 유기층들을 합치고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제함으로써 무색 액체인 중간체 6(39.4g, 수율 84.8%)을 얻었고, 이것을 키랄 분리에 사용하였다. 분리 후에 2개의 광학 이성질체들이 얻어졌다: 중간체 6-1(머무름 시간: 2.5분, 9.33g) 및 중간체 6-2(머무름 시간: 3.2분, 8.68g).

키랄 분리를 위한 제조 조건들: 기구: Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H); 컬럼: ChiralPak AD, 150×4.6 mm ID, 3 μm; 이동상: A for CO2 및 B for EtOH(0.05% DEA); 구배: B 5~40%; 유속: 2.5 mL/min; 컬럼 온도: 35℃.

중간체 6- 1: ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.74 (q, 2H), 2.86 (dt, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.53 (ddd, 1H), 2.31 (tt, 2H), 2.05 (dt, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m,4H), 1.52 (dd, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 1H).

중간체 6- 2: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.74 (q, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.53 (ddd, 1H), 2.32 (tt, 1H), 2.04 (dd, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.52 (dd, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 9H), 1.31 - 1.21 (m, 1H).

실시예 1

(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세트산 ((±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3, ⁸]nonan-2-yl)acetic acid) (화합물 1)

단계 1: (±)-tert-부틸 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트 ((±)-tert-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetate) (1J)

(±)-tert-부틸 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(니트로메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트(중간체 1)(5g, 18.7 mmol), 에탄올(40mL), 물(20mL), 환원철분(reduced iron powder)(6.05g, 108 mmol) 및 염화암모늄(5.62g, 108 mmol)을 순차적으로 반응 플라스크에 넣고 6시간 동안 환류시키며 반응시켰다. 이 반응 용액을 냉각시키고, 흡입여과하고, 에틸 아세테이트(50L×3)로 세척하였다. 이 여과액을 모아서 감압 농축하였고, 수상을 에틸 아세테이트(10L×3)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 40:1-10:1)로 정제함으로써 백색 고형물인 (±)-tert-부틸 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트(1J)(4.1g, 수율 93%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.42 - 3.26 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.35 (m, 14H), 1.27 - 1.17 (m, 1H).

단계 2: (±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세트산 ((±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetic acid) (화합물 1)

(±)-tert-부틸 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세테이트(1J)(4g, 15 mmol)과 디클로로메탄(30mL)를 반응 플라스크에 넣고, 얼음 중탕 하에서 트리플루오로아세트산(20mL)을 한 방울씩 첨가하였고, 이어서 상온에서 4시간 동안 반응시킨 후 건조될 때가지 감압 농축하였다. 그 결과로 생긴 조생성물을 물(100mL)에 용해시키고 암모니아수를 첨가하여 pH를 7-8로 조정한 후 감압하에 흡입여과하였다. 그 결과물을 물(50mL×3)과 디클로로메탄(50mL×3)으로 세척하고 오븐으로 건조함으로써 백색 고형물인 (±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세트산(화합물 1)(2.7g, 수율 87%)을 얻었다.

MS m/z (ESI): 210.3[M+1].

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 3.31 - 3.15 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.56 - 2.33 (m, 3H), 2.26 (d, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.41 (m, 5H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 1H).

실시예 2

(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세트산 벤젠설폰산 ((±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetic acid benzenesulfonic acid) (1:1) (화합물 2)

단계 1: (±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세트산 벤젠설폰산 ((±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3,8]nonan-2-yl)acetic acid benzenesulfonic acid) (1:1) (화합물 2)

(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세트산(화합물 1)(1g, 4.7 mmol)과 메탄올(50mL)을 반응 플라스크에 넣고, 벤젠설폰산이 들어 있는 메탄올 용액(1.13g, 7.2 mmol)을 한 방울씩 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 농축하였고, 에틸 아세테이트(50mL)를 이용하여 슬러리로 만든 후 감압 하에 흡입여과하였다. 그 결과물을 에틸 아세테이트(30mL×3)로 세척하고 오븐으로 건조함으로써 백색 고형물인 (±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세트산 벤젠설폰산(1:1)(화합물 2)(1.4g, 수율 80%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.86 - 7.68 (m, 2H), 7.64 - 7.43 (m, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.26 (dd, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.96 (dt, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.39 (m, 4H), 1.33 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 1H).

실시예 3: 화합물3의 제조

(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세트산 (2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3, ⁸]nonan-2-yl)acetic acid) (화합물 3)

단계 1: 중간체 2(0.62g, 2.1 mmol), 에탄올(6mL), 물(3mL), 환원철분(0.7g, 13 mmol) 및 염화암모늄(0.67g, 13 mmol)을 반응 플라스크에 순차적으로 넣고 6시간 동안 환류시키며 반응시켰다. 이 반응 용액을 냉각시키고, 흡입여과하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 세척하고, 감압 농축한 후, 수상을 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 40:1-10:1)로 정제함으로써 백색 고형물인 3B(0.45g, 수율: 85%)를 얻었다.

단계 2: 3B(0.45g, 1.7 mmol)와 디클로로메탄(5mL)을 반응 플라스크에 넣고, 얼음 중탕 하에서 트리플루오로아세트산(5mL)을 한 방울씩 첨가한 후 상온에서 4시간 동안 반응시키고 감압 농축하였다. 그 결과로 생긴 조생성물을 물(10mL)에 용해시키고 암모니아수를 첨가하여 pH를 7-8로 조정한 후 감압 하에 흡입여과하였다. 그 결과물을 물(10mL×3)과 디클로로메탄(20mL×3)으로 세척하고 오븐으로 건조함으로써 백색 고형물인 화합물 3(0.27g, 수율: 80%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 3.31-3.15 (m, 2 H), 2.81 (s, 1 H), 2.56-2.33 (m, 3 H), 2.26 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.09-1.86 (m, 2 H), 1.77-1.41 (m, 5 H), 1.41-1.28 (m, 1 H), 1.25-1.11 (m, 1 H).

LC-MS m/z (ESI): 210.3 [M+1]⁺ _.

실시예 4: 화합물 4의 제조

단계 1: 화합물 3(0.27g, 1.29 mmol)과 메탄올(10mL)을 반응 플라스크에 넣고, 벤젠설폰산이 들어 있는 메탄올 용액(0.3 g, 1.94 mmol)을 한 방울씩 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트(30mL)로 슬러리를 만든 후 감압 하에서 흡입여과하였다. 그 결과물을 에틸 아세테이트(10mL×3)로 세척하고 오븐으로 건조함으로써 백색 고형물인 화합물 4(화합물 3의 1:1 벤젠설폰산염)(0.43g, 수율: 90%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (tt, 3H), 3.33 (d, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.40 (m, 4H), 1.33 (dd, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 1H).

실시예 5: 화합물 5의 제조

2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(아미노메틸)트리사이클로[4.2.1.0^3,8]노난-2-일)아세트산 (2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.0^3, ⁸]nonan-2-yl)acetic acid) (화합물 5)

단계 1: 중간체 3(0.61g, 2.1 mmol), 에탄올(6mL), 및 물(3mL)을 순차적으로 반응 플라스크에 넣고, 환원철분(0.69g, 12 mmol)과 염화암모늄(0.66g, 12 mmol)을 순차적으로 첨가한 후 6시간 동안 환류시키며 반응시켰다. 이 반응 용액을 냉각시키고, 흡입여과하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 세척하고, 감압 농축한 후, 수상을 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 40:1-10:1)로 정제함으로써 백색 고형물인 5B(0.4g, 수율: 73%)를 얻었다.

단계 2: 5B(0.4g, 1.5 mmol) 및 디클로로메탄(5mL)을 반응 플라스크에 넣고, 얼음 중탕 하에서 트리플루오로아세트산(5mL)을 한 방울씩 첨가한 후 상온에서 4시간 동안 반응시키고 감압 농축하였다. 그 결과로 생긴 조생성물을 물(10mL)에 용해시키고 암모니아수를 첨가하여 pH를 7-8로 조정한 후 감압 하에서 흡입여과하였다. 그 결과물을 물(10mL×3)과 디클로로메탄(20mL×3)으로 순차적으로 세척하고 오븐으로 건조함으로써 백색 고형물인 화합물 5(0.2g, 수율: 64%)를 얻었다.

LC-MS m/z (ESI): 210.3[M+1]⁺.

실시예 6: 화합물 6의 제조

단계 1: 화합물 5(0.2g, 0.96 mmol)과 메탄올(10mL)을 반응 플라스크에 넣고, 벤젠설폰산이 들어 있는 메탄올 용액(0.23 g, 1.4 mmol)을 한 방울씩 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 결과물을 농축하고 에틸 아세테이트(30mL)로 슬러리를 만든 후 감압 하에서 흡입여과하였다. 그 결과물을 에틸 아세테이트(10mL×3)로 세척하고 오븐으로 건조함으로써 백색 고형물인 화합물 6(화합물 5의 1:1 벤젠설폰산염)(0.33g, 수율: 90%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.85 -7.70 (m, 2H), 7.54 (tt, 3H), 3.33 (d, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.40 (m, 4H), 1.33 (dd, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 1H).

실시예 7: 화합물 7의 제조

2-(4-(아미노메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일)아세스트산 (2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.0^3,6]octan-4-yl)acetic acid) (화합물 7)

단계 1: (±)-(1R,3R,5R)-3-(브로모메틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥솔란] ((±)-(1R,3R,5R)-3-(bromomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolane]) (7B)

(±)-(1R,3R,5R)-스피로[바이사이클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일메탄올((±)-(1R,3R,5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-3-ylmethanol)(7A)(WO2017107907를 참조하여 제조할 수 있음)(6.0g, 32.6 mmol), 사브롬화탄소(32.4g, 97.7 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(163mL)을 반응 플라스크에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리페닐포스핀(25.6g, 97.7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 상온으로 데우고 4시간 동안 반응시켰다. 포화 염화나트륨 용액(50mL)를 첨가하였고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기층들을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제함으로써 무색 액체인 (±)-(1R,3R,5R)-3-(브로모메틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥솔란](7B)(6.80g, 수율: 84.5%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ3.97 - 3.68 (m, 4H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.61 - 2.33 (m, 3H), 2.23 - 1.81 (m, 3H), 1.82 - 1.61 (m, 1H), 1.47 - 1.23 (m, 1H).

MS m/z (ESI): 269.0(M+23).

단계 2: (±)-(1R,3R,5R)-3-(브로모메틸)바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-온 ((±)-(1R,3R,5R)-3-(bromomethyl)bicyclo[3.2.0]heptan-6-one) (7C)

(±)-(1R,3R,5R)-3-(브로모메틸)스피로[바이사이클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥솔란](7B)(11.3g, 45.7 mmol), 테트라하이드로퓨란(90mL) 및 물(30mL)을 순차적으로 반응 플라스크에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(30mL)을 한 방울씩 첨가하고 온도를 35℃로 승온시켜 1.5시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 얼음물 중탕을 통해 냉각시켰고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 중성 pH로 조정하였으며, 에틸 아세테이트(25mL×3)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1 - 50:1 - 10:1)로 정제함으로써 무색 유성 액체인 (±)-(1R,3R,5R)-3-(브로모메틸)바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-온(7C)(8.10g, 수율: 87.2%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.78 - 3.60 (m, 1H), 3.48 - 3.18 (m, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.31 (m, 3H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.50 - 1.29 (m, 1H).

MS m/z (ESI): 225.0(M+23).

단계 3: 트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-온 (tricyclo[3.2.1.0^3,6]octan-4-one) (7D)

t-부톡사이드 칼륨(6.71g, 59.8 mmol)과 톨루엔(400mL)을 반응 플라스크에 넣고 이 시스템을 -15℃로 냉각시켰으며, 여기에 (±)-(1R,3R,5R)-3-(브로모메틸)바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-온(7C)(8.10g, 39.9 mmol)이 들어 있는 톨루엔(20mL) 용액을 한 방울씩 첨가한 후 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액(250mL)을 첨가하였고, 이 혼합물이 분할되도록 하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1, 50:1)로 정제함으로써 무색 액체인 트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-온(7D)(1.40g, 수율: 28.7%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.96 (dd, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.53 (d, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.68 (d, 2H).

MS m/z (ESI): 123.1(M+1).

단계 4: 에틸 2-(트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일리덴)아세테이트 (ethyl 2-(tricyclo[3.2.1.0^3,6]octan-4-ylidene)acetate) (7E)

수소화 나트륨(0.27g, 9.82 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(50mL)을 반응 플라스크에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸포스포노아세테이트(2.02g, 9.00 mmol)가 들어 있는 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액을 한 방울씩 첨가한 후 0℃에서 30분간 교반하였다. 트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-온(7D)(1.00g, 8.19 mmol)가 들어 있는 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액을 한 방울씩 첨가하였고, 온도를 상온을 승온시킨 후 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(10mL)을 첨가하였고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제함으로써 무색 유성 액체인 에틸 2-(트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일리덴)아세테이트(7E)(1.40g, 수율: 89.0%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.32 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.46 (td, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.52 (dd, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.71 (d, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.26 (t, 3H).

MS m/z (ESI): 215.1(M+23).

단계 5: 에틸 2-(4-(니트로메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일)아세테이트 (ethyl 2-(4-(nitromethyl)tricyclo[3.2.1.0^3, ⁶]octan-4-yl)acetate) (7F)

에틸 2-(트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일리덴)아세테이트(7E)(1.40g, 7.28 mmol), 니트로메탄(50mL) 및 1,5-디아자바이사이클로[5,4,0]운덱-5-엔(5.54g, 36.4 mmol)을 반응 플라스크에 넣고 80℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 물(30mL)을 첨가하였고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 400:1)로 정제함으로써 무색 유성 액체인 에틸 2-(4-(니트로메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일)아세테이트(7F)(1.44g, 수율: 78.1%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.84 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.07 (td, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.74 (d, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.35 (s, 2H), 1.26 (t, 3H).

MS m/z (ESI): 276.1(M+23).

단계 6: 2-(4-(니트로메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일)아세트산 (2-(4-(nitromethyl)tricyclo[3.2.1.0^3,6]octan-4-yl)acetic acid) (7G)

에틸 2-(4-(니트로메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일)아세테이트(7F)(1.44g, 5.68 mmol), 메탄올(8mL), 수산화나트륨(0.34g, 8.53 mmol) 수용액(3mL)을 반응 플라스크에 넣고, 이 혼합물을 60℃로 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 얼음 중탕 하에서 pH=2가 될 때까지 1 mol/L HCl을 한 방울씩 첨가하였고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL×3)로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 물(60mL×3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100:1)로 정제함으로써 백색 고형물인 2-(4-(니트로메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3, ⁶]옥탄-4-일)아세트산(7G)(1.20g, 수율: 93.7%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.15 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 5.6, 4.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 4H).

MS m/z (ESI): 224.1(M-1).

단계 7: 2-(4-(아미노메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일)아세트산 (2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.0^3,6]octan-4-yl)acetic acid) (화합물 7)

2-(4-(니트로메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일)아세트산(7G)(1.20g, 5.33 mmol), 25mL 메탄올, 이산화백금(0.20g, 0.88 mmol)을 반응 플라스크에 넣고, 수소로 3회 퍼지(purge)하고, 35℃로 가열하여 5시간 동안 반응시킨 후 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 50℃ 메탄올(250mL)로 세척한 후 농축하였다. 디클로로메탄(60mL)을 첨가하였고, 트리에틸아민을 첨가하여 pH=8로 조정하였다. 슬러리를 만들고 여과하여 고형 여과 케이크를 얻었고, 이것을 디클로로메탄(50mL)으로 세정함으로써 백색 고형물인 2-(4-(아미노메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일)아세트산(화합물 7)(0.43g, 수율: 41%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 3.15 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 5.6, 4.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 4H).

MS m/z (ESI): 196.1(M+1).

실시예 8

2-(4-(아미노메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일)아세트산 벤젠설폰산 (2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.0^3,6]octan-4-yl)acetic acid benzenesulfonic acid) (1:1) (화합물 8)

2-(4-(아미노메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일)아세트산(화합물 7)(0.39g, 2.0 mmol)과 메탄올(8mL)을 반응 플라스크에 넣고, 벤젠설폰산(0.47g, 3.0 mmol)이 들어 있는 메탄올(1mL) 용액을 한 방울씩 첨가한 후 상온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 이 시스템을 농축하고 에틸 아세테이트(10mL)로 슬러리를 만들은 후 여과함으로써 백색 고형물인 2-(4-(아미노메틸)트리사이클로[3.2.1.0^3,6]옥탄-4-일)아세트산 벤젠설폰산(1:1)(화합물 8)(0.61g, 수율: 86%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.92 - 7.69 (m, 2H), 7.42 (dd, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.80 (d, 2H), 1.45 (d, 2H), 1.36 (s, 2H).

MS m/z (ESI): 196.1(M+1).

실시예 9: 화합물 9의 제조

단계 1: 상온에서, 중간체 4-2(2g, 6.6 mmol)를 에탄올(15mL)에 넣고, 염화암모늄(1.76 g, 33 mmol), 철분(1.84 g, 33 mmol), 및 물(7.5mL)을 순차적으로 첨가하였다. 상기 첨가 후에, 온도를 90℃로 승온시켜 6시간 동안 반응을 진행하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 회전 건조하였다. 100mL의 물을 첨가하고, 이 혼합물을 200mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 유기 용매를 감압 하에 회전 증발시킴으로써 백색 고형물인 9B(1.45g, 수율: 97%)를 얻었다.

LC-MSm/z(ESI):228.1[M+1]⁺.

단계 2: 화합물 9B(1.3 g, 5.7 mmol)를 10mL의 수산화나트륨 용액(6 mol/L)에 첨가하고, 12시간 동안 환류시키며 반응을 진행하였다. 이 반응 용액을 농축하였고, 20mL의 물을 첨가하였으며, 이 혼합물을 20mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 6 mol/L의 HCl을 이용하여 수상의 pH를 약 7로 조정하였고, 다량의 백색 고형물이 형성되었으며, 이것을 여과함으로써 백색 고형물인 화합물 9(0.57g, 수율: 40.7%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.23-3.03 (m, 2 H), 2.91-2.76 (m, 1 H), 2.63-2.45 (m, 3 H), 2.41 (dt, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 2.18 (ddd, 2 H), 1.97-1.82 (m, 1 H), 1.83-1.67 (m, 2 H), 1.65-1.49 (m, 1 H).

¹⁹F NMR (400 MHz, CDCl₃) δ -100.93 (d, J = 230.0 Hz), -122.42 (d, J = 229.8 Hz) .

¹³C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 177.95, 134.39, 131.83, 129.37, 49.06, 41.10, 40.18, 39.11, 38.57, 29.95, 27.27 ,16.64.

LC-MS m/z (ESI): 246.2 [M + 1]⁺.

HPLC(ELSD) 99.72%.

실시예 10: 화합물 10의 제조

단계 1: 상온에서, 중간체 4- 1(2g, 6.6 mmol)를 에탄올(15mL)에 넣고, 염화암모늄(1.76 g, 33 mmol), 철분(1.84 g, 33 mmol), 및 물(7.5mL)을 순차적으로 첨가하였다. 상기 첨가 후에, 온도를 90℃로 승온시켜 6시간 동안 반응을 진행하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 회전 건조하였다. 100mL의 물을 첨가하고, 이 혼합물을 200mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 유기 용매를 감압 하에 회전 증발시킴으로써 백색 고형물인 10B(1.45g, 수율: 97%)를 얻었다.

LC-MSm/z(ESI):228.1[M+1]⁺.

단계 2: 화합물 10B(1.3 g, 5.7 mmol)를 10mL의 수산화나트륨 용액(6 mol/L)에 첨가하고, 12시간 동안 환류시키며 반응을 진행하였다. 이 반응 용액을 농축하였고, 20mL의 물을 첨가하였으며, 이 혼합물을 20mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 6 mol/L의 HCl을 이용하여 수상의 pH를 약 7로 조정하였고, 다량의 백색 고형물이 형성되었으며, 이것을 여과함으로써 백색 고형물인 화합물 10(0.57g, 수율: 40.7%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.2-3.08(m, 2 H), 2.84(s, 1 H), 2.68-2.45 (m, 3 H), 2.41 (s, 1 H), 2.38-2.27 (m, 1 H), 2.27-2.06 (m, 2 H), 1.97-1.67 (m, 3 H), 1.60 (d,1 H).

¹⁹F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -100.91 (d, J = 229.8 Hz), -122.41 (d, J = 229.8 Hz).

¹³C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 178.04, 134.41, 131.90, 129.39, 49.03, 41.09, 40.17, 39.10, 38.58, 29.96, 27.30 ,16.65.

LC-MS m/z (ESI): 246.1 [M + 1]⁺.

HPLC(ELSD): 98.67%.

실시예 11: 화합물 11의 제조

단계 1: 25℃에서, 중간체 5-1(3.6 g, 0.013 mol)이 들어 있는 에탄올(20mL) 용액에 염화암모늄(3.4 g, 0.064 mol), 철(3.6 g, 0.064 mol), 및 물(10mL)을 첨가한 후 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축하고 물(100mL)에 넣었다. 이 혼합물을 디클로로메탄(3×200ml)으로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축함으로써 조생성물인 백색 고형물의 11B(2.6 g, 99%)를 얻었다. 상기 조생성물은 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용되었다.

MSm/z(ESI):204.1[M+1].

단계 2: 수산화나트륨(10 mL, 6 mol/L)을 11B(1.3g, 6.39 mmol)가 들어 있는 메탄올(10mL) 용액에 첨가하고 10시간 동안 환류시키며 반응을 진행하였다. 이 반응 용액을 농축하였고, 물(20mL)을 첨가하였으며, 이 혼합물을 디클로로메탄(20mL*2)으로 세척하였다. HCl(6 mol/L)을 이용하여 수상을 pH 7-8로 조정하였고, 다량의 백색 고형물이 침전되었으며, 이것을 여과하였다. 여과 케이크를 물(10mL*2)로 세척하고 농축함으로써 백색 고형물인 화합물 11(0.7g, 49.5%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.71 (d, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 3H), 2.52 (d, 1H), 2.35 (dd, 1H), 2.08 (dt, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.77 (d, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H).

13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 180.01 (s, 1H), 156.38 (s, 1H), 104.14 (s, 1H), 51.17 (s, 1H), 45.96 (s, 1H), 43.62 (s, 1H), 43.35 (s, 1H), 43.26 (s, 1H), 42.19 (s, 1H), 41.98 (s, 1H), 35.26 (s, 1H), 33.17 (s, 1H), 20.06 (s, 1H).

MS m/z (ESI): 222.1[M+1].

실시예 12: 화합물 12의 제조

단계 1: 25℃에서, 중간체 5- 2(3.6 g, 0.013 mol)이 들어 있는 에탄올(20mL) 용액에 염화암모늄(3.4 g, 0.064 mol), 철분(3.6 g, 0.064 mol), 및 물(10mL)을 첨가한 후 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축하고 물(100mL)에 넣었다. 이 혼합물을 디클로로메탄(3×200ml)으로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축함으로써 조생성물인 백색 고형물의 12B(2.6 g, 99%)를 얻었다. 상기 조생성물은 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용되었다.

MSm/z(ESI):204.1[M+1].

단계 2: 수산화나트륨(10 mL, 6 mol/L)을 12B(1.3g, 6.39 mmol)가 들어 있는 메탄올(10mL) 용액에 첨가하였고, 이 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축하였고, 물(20mL)을 첨가하였으며, 이 혼합물을 디클로로메탄(20mL*2)으로 세척하였다. HCl(6 mol/L)을 이용하여 수상을 pH 7-8로 조정하였고, 다량의 백색 고형물이 침전되었으며, 이것을 여과하였다. 여과 케이크를 물(10mL*2)로 세척하고 농축함으로써 백색 고형물인 화합물 12(0.65g, 45.9%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.71 (d, 2H), 3.17 (d,2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.60 (dq,3H), 2.52 (d,1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.08 (dt,1H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.77 (d,1H), 1.55 (dt,2H).

¹³C NMR (101 MHz, MeOD) δ 180.01 (s, 1H), 156.38 (s, 1H), 104.15 (s, 1H), 51.18 (s, 1H), 45.96 (s, 1H), 43.63 (s, 1H), 43.35 (s, 2H), 43.26 (s, 1H), 42.20 (s, 1H), 41.99 (s, 1H), 35.27 (s, 1H), 33.18 (s, 1H), 20.07 (s, 1H).

MS m/z (ESI): 222.1[M+1].

실시예 13: 화합물 13의 제조

단계 1: 중간체 6-1(0.30 g, 1.0 mmol), 에탄올(32mL), 물(16mL), 철분(0.57 g, 10.0 mmol) 및 염화암모늄(0.22 g, 4.1 mmol)을 반응 플라스크에 넣고 6시간 동안 환류시키며 반응을 진행하였다. 상온으로 냉각한 후에, 이 혼합물을 여과하였고, 에탄올을 제거하기 위하여 농축하였으며, 50ml의 염화나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄(50ml×3)으로 추출하였다. 유기층들을 합치고, 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 50:1, 10:1)로 정제함으로써 백색 고형물인 13b(0.23g, 수율 85%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.40 (m, 15H), 1.33 - 1.17 (m, 2H).

단계 2: 13b(0.23 g, 0.87 mmol)와 디클로로메탄(10mL)를 반응 플라스크에 넣고, 거기에 트리플루오로아세트산(10mL)을 얼음 중탕 하에서 한 방울씩 첨가한 후 상온에서 4시간 동안 반응시켰으며, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL)에 용해시켰고, 용액의 pH가 7-8이 될 때까지 트리에틸아민을 첨가하였으며, 이 용액을 흡입여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄(20mL×3)으로 세척하고 오븐으로 건조함으로써 백색 고형물인 화합물 13(0.12g, 수율: 66%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.00 (dt, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.03 (t, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (d, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H).

실시예 14: 화합물 14의 제조

단계 1: 중간체 6-2(0.30 g, 1.0 mmol), 에탄올(32mL), 물(16mL), 철분(0.57 g, 10.0 mmol) 및 염화암모늄(0.22 g, 4.1 mmol)을 반응 플라스크에 넣고 6시간 동안 환류시키며 반응을 진행하였다. 상온으로 냉각한 후에, 이 혼합물을 여과하였고, 에탄올을 제거하기 위하여 농축하였으며, 50ml의 염화나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄(50ml×3)으로 추출하였다. 유기층들을 합치고, 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 50:1, 10:1)로 정제함으로써 백색 고형물인 14b(0.18g, 수율 67%)를 얻었다.

단계 2: 14b(0.18 g, 0.68 mmol)와 디클로로메탄(10mL)를 반응 플라스크에 넣고, 거기에 트리플루오로아세트산(10mL)을 얼음 중탕 하에서 한 방울씩 첨가한 후 상온에서 4시간 동안 반응시켰으며, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL)에 용해시켰고, 용액의 pH가 7-8이 될 때까지 트리에틸아민을 첨가하였으며, 이 용액을 흡입여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄(20mL×3)으로 세척하고 오븐으로 건조함으로써 백색 고형물인 화합물 14(0.09g, 수율: 63%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.07 - 2.90 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.04 (dd, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 15.2, 11.2, 6.5 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.42 (dd, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H).

생물학적 테스트

칼슘 채널 단백질 Cavα2δ에 대한 화합물들의 경쟁적 결합능 (competitive binding ability)에 관한 테스트

쥐(rats)의 대뇌 피질을 10배 체적(w/v)의 얼음처럼 차가운(ice-cold) 0.32M 수크로오스(sucrose)/5mM 트리스-아세트산(pH 7.4)에 채취하고 균질화하였다. 수크로오스 밀도 구배 원심분리(sucrose density gradient centrifugation)를 통해 시냅스 원형질막(synaptic plasma membrane)을 마련하고 트리스-아세트산(pH 7.4) 버퍼에 보존하였는데, 이것은 사용 직전에 10mM의 HEPES(pH 7.4) 버퍼에 다시 현탁되었다. 테스트 화합물들을 1% DMSO에 각각 용해하여 계열희석하였으며(1nM 내지 1000nM), 이것을 20nM [³H] 가바펜틴과 함께 시냅스 원형질막 현탁액(약 0.05 내지 0.1 mg 총단백질)에 첨가한 후 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 반응이 완료된 후, 반응 시스템을 Whatman GFB 여과막으로 진공-여과하였다. 이어서, 상기 여과막을 얼음처럼 차가운 5mL의 100mM 염화나트륨 용액들로 3회 세척하였고, 액체섬광계수법(liquid scintillation counting)을 통해 상기 여과막의 방사능을 측정하였다. 비특이성 결합은 100M 가바펜틴으로 블로킹되었다. 방사성 표식된(radiolabeled) 가바펜틴이 시냅스 원형질막에 결합하는 것을 테스트 화합물이 억제하는 정도를 산출하였고, 상기 화합물들의 IC₅₀을 산출하였다. 실험 결과를 표 1에 나타내었다.

결론: 본 발명의 화합물들은 칼슘 채널 단백질 Cavα2δ에 대해 탁월한 경쟁적 결합능을 나타내었다.

L5-L6 척수 신경 결찰 (spinal nerve ligation)( SNL ) 동물 모델

동물 수술 환경 하에서, 6-7 주령의 SD 숫쥐(male rats)(Vital River Laboratory로부터 구매)를 5% 이소플루란(isoflurane)으로 마취시켰다. 마취된 동물을 엎드린 자세로 놓고 5번째 요추에서 절개하였고, 여기서 상기 절개부를 오픈하여 층층히 찢긴 좌측 척추주위근(left paravertebral muscle)을 드러내어 L5 및 L6 척수 신경을 노출시켰다. 상기 L5 및 L6 배근신경절(dorsal root ganglia)의 원위 말단(distal ends)을 4-0 수술용 와이어로 결찰하였다. 상기 근육 및 피부를 층층히 봉합하였고, 상기 동물이 1주일 동안 회복하도록 하였다.

모델 동물이 회복한 후, 동물의 접촉성 통증을 Von Frey hair(DanMic Global; USA)로 테스트하였다. 50% 발회피역치(paw withdrawal threshold)에서 동물에 의해 가해진 힘(g; 50% PWT)을 측정하기 위하여 "상하(up and down)" 방법을 이용하였다. 50%-PWT 힘이 1-5 g인 동물들을 먼저 취하였다. 화합물을 투약하기 전에 동물들의 기준값(baseline values)을 측정한 후 상이한 화합물들(5% 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스로 조제됨)을 경구 투약하였고, 1.0g 내지 15g의 테스트 범위에서, 상이한 시점들에서의 동물의 통증 반응을 테스트하였다. 실험 결과를 도 1에 나타내었다.

결론: 실험 결과에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 쥐에서 척수 신경 결찰에 의해 유발되는 기계적 통각과민(mechanical hyperalgesia)을 상당히 억제할 수 있다.

약물 동력학적 평가( pharmacokinetic evaluation)

180-240 g의 체중을 각각 갖는 수컷의 SD 쥐들(Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 구매)을 하룻밤 동안 금식시키되 물은 허용하였다. 3마리의 쥐들을 10 mg/kg의 투여량으로 경구 섭식에 의해 투약하였고, 3마리의 쥐들은 정맥 주사를 통해 5 mg/kg 투약하였다. 상기 구강 투약 그룹을 위해, 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 용액을 이용하여 화합물들을 1.0 mg/mL의 현탁액들로 조제하였고, 투약 전 및 투약한 지 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간 후에 200 μl 혈액 샘플을 추출하였다. 상기 정맥 주사(I.V.) 그룹을 위해, 생리 식염수를 이용하여 화합물들을 1.0 mg/ml 용액들로 조제하였고, 투약 전 및 투약한 지 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간 후에 혈액 샘플을 추출하였다. 헤파린(heparin)으로 모든 혈액 샘플들의 혈액 응고를 저지하였고, 상기 혈액 샘플들을 5500 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 혈장(plasma)을 수집하고 이것을 -20℃에서 보관하였다. 각 시점에 있어서의 쥐의 10 μl 혈장을 내부 표준(internal standard)을 포함하는 500 μl 아세토니트릴 용액과 혼합하고, 10분 동안 볼텍스(vortex)하고, 3700 rpm에서 18분 동안 원심분리하였다. 상청액(supernatant) 50 μl을 100 μl의 물과 혼합하고 10분 동안 볼텍스하였다. 혼합물 5 μl에 대해 LC-MS/MS 분석을 수행하여 모약물(parent drug)의 혈중 약물 농도를 측정하였다. 비구획(non-compartment) 모드에서 WinNonlin 6.3 소프트웨어를 이용하여 주요 약물 동력학적 파라미터들을 분석하였다. 실험 결과를 표 2에 나타내었다.

결론: 본 발명의 화합물들은 우수한 약물 동력학적 특성들을 나타내었다.

Claims

일반식 (I)에 의해 표시되는 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정:

(I)
여기서,
R¹ 및 R⁴ 는 -(CR⁹R⁹ ^')_n- 또는 -CR⁹=CR^9'-를 형성하기 위하여 서로 결합하고;
R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복실레이트, 아미드기, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 설파닐, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 상기 알킬, 알콕시, 설파닐, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하고;
n은 1, 2 또는 3 중에서 선택되고;
대안적으로, R³과 R^3', R⁵과 R^5', 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, 상기
은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 더 치환되되 상기 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고;
대안적으로, R³과 R^3', R⁵과 R^5', 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클을 형성하고, 상기 카르보사이클은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 C_1-6 설파닐부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고;
R⁷은 H, C_1-6 알킬, 또는 아미노 보호기로부터 선택되며;
R⁸은 H, C_1-6 알킬, 또는 카르복시 보호기로부터 선택됨.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 일반식 (Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 화합물들로부터 선택되는,
화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정:

(Ia)
(Ib)
여기서, X는 CR³R³ ^'를 나타내고; 다른 작용기들은 상기 일반식 (I)에서와 동일하게 정의됨.
제2항에 있어서,
R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐로부터 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, 또는 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고;
대안적으로, R³과 R^3' 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고;
대안적으로, R³과 R^3' 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클을 형성하고;
R⁷은 H 또는 아미노 보호기로부터 선택되며;
R⁸은 H 또는 카르복시 보호기로부터 선택되는,
화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
제3항에 있어서,
R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은, H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 비닐, 프로펜일, 에틴일 또는 프로핀일로부터 선택되고; 치환된 경우에는, F, Cl, Br, I, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 1 내지 6 개의 치환기로 치환된 것이고;
대안적으로, R³과 R^3'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고;
대안적으로, R³과 R^3'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고;
R⁷은 H이며;
R⁸은 H인,
화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 다음으로부터 선택되는,
화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정:

.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염은 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 메실레이트로부터 선택되는,
화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물; 및
약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 첨가제
를 포함하는 약학적 조성물.
제7항에 따른 약학적 조성물 또는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정 또는 전구약물의, 통증 치료 또는 예방을 위한 의약품 제조용 용도.
제8항에 있어서,
상기 통증은 대상포진후신경통, 삼차 신경통, 편두통, 골관절염 또는 관절류머티즘에 따른 통증, 하부 요통, 좌골 신경통, 치통, 화상으로 인한 통증, 당뇨병성 신경질환으로 인한 통증, 화학요법으로 초래되는 신경질환으로 인한 통증, HIV-관련 신경통, AIDS-관련 신경통, 암-관련 신경통성 또는 비신경통성 통증, 급성 또는 만성의 긴장성 두통, 수술후통증, 또는 섬유근육통을 포함하는,
통증 치료 또는 예방을 위한 의약품 제조용 용도.
일반식 (I)의 화합물의 제조를 위한 중간체, 또는 그것의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:

(Z)
R¹ 및 R⁴ 는 -(CR⁹R⁹ ^')_n- 또는 -CR⁹=CR^9'-를 형성하기 위하여 서로 결합하고;
R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, 카르복실레이트, 아미드기, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 설파닐, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 상기 알킬, 알콕시, 설파닐, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하고;
n은 1, 2 또는 3 중에서 선택되고;
대안적으로, R³과 R^3', R⁵과 R^5', 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, 상기
은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 더 치환되되, 상기 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, 카르복시, C_1-6 알킬, 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴 또는 3-원소 내지 6-원소 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되며;
대안적으로, R³과 R^3', R⁵과 R^5', 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클을 형성하고, 상기 카르보사이클은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 C_1-6 설파닐부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환됨.
제10항에 있어서,
상기 화합물은 일반식 (Z-1) 또는 (Z-2)로 표시되는 화합물들로부터 선택되는,
화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:

(Z-1)
(Z-2)
X는 CR³R³ ^'를 나타내고;
R^1', R², R³, R^3', R^4', R⁵, R^5', R⁶, R⁹ 또는 R^9'는, 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐로부터 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, 또는 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클릴부터 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 더 치환되고;
대안적으로, R³과 R^3' 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하며;
대안적으로, R³과 R^3' 및 R⁹과 R^9'의 쌍들 중 임의의 쌍은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원소 내지 6-원소 카르보사이클을 형성함.
제11항에 있어서,
상기 화합물은 다음으로부터 선택되는,
화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:

.