BR112019004860B1 - Compostos, estereoisômeros, solvatos, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica contendo os mesmos, uso dos referidos compostos e composto intermediário - Google Patents

Abstract

São revelados um derivado de y-aminoácido tricíclico fusionado e um uso médico do mesmo, em particular, a presente invenção se refere a um derivado de ?-aminoácido cíclico fusionado como mostrado na fórmula geral (I), ou um estereoisômero, solvato, metabólito, pró-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável ou eutético do mesmo, uma composição farmacêutica que contém o mesmo, e o uso de um composto ou da composição no campo de analgesia, em que as definições de cada substituinte na fórmula geral (I) são as mesmas das definições na descrição.

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção se refere a um derivado de y- aminoácido tricíclico fusionado representado pela fórmula geral (I) ou um estereoisômero, um solvato, um pró-fármaco, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável ou um cocristal do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende o mesmo e uso analgésico do mesmo.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[0002] Os canais de cálcio dependentes de voltagem consistem em uma subunidade α1 e subunidades auxiliares α2δ, β e Y. A subunidade de α2δ pode regular as cinéticas dependentes de voltagem e densidade dos canais de cálcio (Felix et al., (1997) J. Neuroscience 17: 6884-6891; Klugbauer et al., (1999) J. Neuroscience 19:684-691; Hobom et al., (2000) Eur. J. Neuroscience 12: 1217-1226; e Qin et al., (2002) Mol. Pharmacol. 62:485-496). Foi demonstrado que os compostos que têm uma alta afinidade para a subunidade de α2δ de canal de cálcio dependente de voltagem, como pregabalina e gabapentina, podem ser eficazes no tratamento de dores. Em mamíferos, a subunidade de α2δ tem quatro subtipos, cada um codificado por um gene diferente. O subtipo 1 e o subtipo 2 de α2δ mostram uma alta afinidade para pregabalina, enquanto o subtipo 3 e o subtipo 4 de α2δ não têm uma capacidade de ligação significativa a um fármaco.

[0003] No entanto, para gabapentina, a proporção de pacientes com neuropatia periférica diabética cuja dor é aliviada em grande parte pelo uso de gabapentina ser aproximadamente 60 % (Acta Neurol. Scand. 101:359-371, 2000), enquanto para pregabalina, embora seja mais bem tolerada que a gabapentina, a mesma é menos segura e pode ser abusiva ou induzir a dependência de fármaco em pacientes (Am J Health Syst Pharm. 2007; 64(14): 1475-1482).

[0004] Tendo em vista as limitações de gabapentina e pregabalina, há uma necessidade para desenvolver novos compostos que têm eficácia melhor.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] Um objetivo da presente invenção consiste em fornecer um derivado de Y-aminoácido tricíclico fusionado altamente eficaz e estruturalmente novo ou um estereoisômero, um solvato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável, um cocristal ou um pró-fármaco do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende o mesmo e uso analgésico do mesmo.

[0006] A presente invenção se refere a um composto representado pela fórmula geral (I), ou todos estereoisômeros, solvatos, pró-fármacos, metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou cocristais do mesmo, em que R1 e R4 se ligam entre si para formar -(CR9R9’)n- ou -CR9=CR9’-; R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, carbóxi, carboxilato, grupo amida, ciano, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi, uma C1-6 sulfanila, uma C2-6 alquenila, uma C2-6 alquinila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, em que a alquila, alcóxi, sulfanila, alquenila, alquinila, carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, carbóxi, uma C1-6 alquila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros e a heterociclila contém 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; n é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o é opcionalmente substituído ainda com 0 a 2 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, uma C1-6 alquila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, em que a alquila, carbociclila de 3 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, carbóxi, uma C1-6 alquila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o carbociclo é opcionalmente substituído ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, carbóxi, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi, ou uma C1-6 sulfanila; R7 é selecionado a partir de H, uma C1-6 alquila, ou um grupo de proteção de amino; e R8 é selecionado a partir de H, uma C1-6 alquila ou um grupo de proteção de carbóxi.

[0007] Deve ser entendido que, a expressão “qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos” de acordo com a presente invenção significa que R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam R5 e R5’ juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam ou R9 e R9’ juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam .

[0008] Uma modalidade preferencial da presente invenção fornece um composto representado pela fórmula geral (I) ou todos estereoisômeros, solvatos, metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, cocristais ou pró-fármacos do mesmo, em que R1 e R4 se ligam entre si para formar -(CR9R9’)n- ou -CR9=CR9’-; R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, carbóxi, carboxilato, grupo amida, ciano, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi, uma C1-6 sulfanila, uma C2-6 alquenila, uma C2-6 alquinila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros; de preferência, R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, hidroxila, amino, carbóxi, carboxilato, grupo amida, uma C1-4 alquila, um C1-4 alcóxi, uma C1-4 sulfanila, uma C2-4 alquenila, uma C24 alquinila, ou uma carbociclila de 3 a 6 membros; com mais preferência, R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, hidroxila, metila, etila, propila, butila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, metiltio, etiltio, vinila, propenila, alila, etinila, propinila, propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; em que alquila, alcóxi, sulfanila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, metila, etila, propila, butila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, metiltio, etiltio, vinila, propenila, alila, etinila, propinila, propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, uma C1-6 alquila ou uma carbociclila de 3 a 6 membros e a heterociclila contém 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; n é selecionado a partir de 1, 2 ou 3, de preferência, 1 ou 2; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o é opcionalmente substituído ainda com 0 a 2 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, uma C1-6 alquila, uma C1-6 alquila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio selecionados a partir de F, Cl ou Br, ou uma carbociclila de 3 a 6 membros, ou é, de preferência, adicionalmente substituído com 0 a 2 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, metila, etila, propila, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CHFCH3, CHFCH2F, CH2CF3, CH2CH2CH2F, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o carbociclo é opcionalmente substituído ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, carbóxi, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi ou uma C1-6 sulfanila, de preferência, adicionalmente substituído com 0 a 4 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, metila, etila, propila, butila, metóxi, etóxi, propóxi, metiltio e etiltio; R7 é selecionado a partir de H, uma C1-6 alquila, ou um grupo de proteção de amino, de preferência, H, metila, etila, propila, butila ou um grupo de proteção de amino, em que o grupo de proteção de amino é, de preferência, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilacila, C6-10 arilacila, C3-15 cicloalquiloxicarbonila, C6-10 arilmetileno, C3-10 heteroarilmetileno, benzila, tritila ou ftaloila, em que alcoxicarbonila, alquilacila, arilacila, cicloalquiloxicarbonila, arilmetileno ou heteroarilmetileno é opcionalmente substituído ainda com 0 a 5 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, nitro, ciano, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi ou uma carbociclila de 3 a 15 membros; e é, com mais preferência, formila, acetila, fenilacila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, fenoxicarbonila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, adamantiloxicarbonila, benzilcarbonila, benzila, tritila ou ftaloila; e R8 é selecionado a partir de H, uma C1-6 alquila ou um grupo de proteção de carbóxi, de preferência, H, metila, etila, propila, butila ou um grupo de proteção de carbóxi, em que o grupo de proteção de carbóxi é, de preferência, uma C1-6 alquila, benzila, C1-6 alquil-(=O)O-C1-6 alquil-, C1-6 alquil- O(=O)-C1-6 alquil-, (C1-6 alquil)3silila, (2-metiltio)etila, 3-metil-2-butenila, 5-indanila ou 3-2-benzo[C]furanonenila, com mais preferência, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, neobutila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, tricloroetila, benzila, p- nitrobenzila, o-nitrobenzila, p-metoxibenzila, p-t- butilbenzila, acetoximetila, propioniloximetila, butiriloximetila, isobutiriloximetila, pentoximetila, pivaloiloximetila, acetoxietila, acetoxipropila, acetoxibutila, propioniloxietila, propioniloxipropila, butiriloxietila, isobutiriloxietila, pivaloiloxietila, hexanoiloxietila, isobutiriloximetila, etilbutiriloximetila, dimetilbutiriloximetila, pentanoiloxietila, metoxicarboniloximetila, etoxicarboniloximetila, propoxicarboniloxietila, isopropoxicarboniloxietila, t- butoxicarboniloximetila, metoxicarboniloxietila, etoxicarboniloxietila, isopropoxicarboniloxietila, t- butil(dimetil)silila, trimetilsilila, metoximetila, etoximetila, propoximetila, isopropoximetila, (2- metiltio)etila, 3-metil-2-butenila, 5-indanila e 3-2- benzo[C]furanonenila.

[0009] Uma modalidade preferencial da presente invenção fornece um composto representado pela fórmula geral (Ia) ou (Ib), ou todos estereoisômeros, solvatos, metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, cocristais ou pró-fármacos do mesmo, em que X representa CR3R3’; R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxila, ciano, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi, uma C1-6 sulfanila, uma C2-6 alquenila, uma C2-6 alquinila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros; de preferência, R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, hidroxila, uma C1-4 alquila, um C1-4 alcóxi, uma C14 sulfanila, uma C2-4 alquenila, uma C2-4 alquinila ou uma carbociclila de 3 a 6 membros; com mais preferência, R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, hidroxila, metila, etila, propila, butila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, metiltio, etiltio, vinila, propenila, alila, etinila, propinila, propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; em que alquila, alcóxi, sulfanila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, metila, etila, propila, butila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, metiltio, etiltio, vinila, propenila, alila, etinila, propinila, propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, uma C1-6 alquila ou uma carbociclila de 3 a 6 membros e a heterociclila contém 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o é opcionalmente substituído ainda com 0 a 2 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, uma C1-6 alquila, uma C1-6 alquila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio selecionados a partir de F, Cl ou Br, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, ou é, de preferência, adicionalmente substituído com 0 a 2 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, metila, etila, propila, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CHFCH3, CHFCH2F, CH2CF3, CH2CH2CH2F, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o carbociclo é opcionalmente substituído ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi ou uma C1-6 sulfanila, de preferência, adicionalmente substituído com 0 a 4 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, metila, etila, propila, butila, metóxi, etóxi, propóxi, metiltio e etiltio; R7 é selecionado a partir de H, uma C1-6 alquila, ou um grupo de proteção de amino, de preferência, H, metila, etila, propila, butila ou um grupo de proteção de amino, em que o grupo de proteção de amino é, de preferência, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilacila, C6-10 arilacila, C3-15 cicloalquiloxicarbonila, C6-10 arilmetileno, C3-10 heteroarilmetileno, benzila, tritila ou ftaloila, em que alcoxicarbonila, alquilacila, arilacila, cicloalquiloxicarbonila, arilmetileno ou heteroarilmetileno é opcionalmente substituído ainda com 0 a 5 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, nitro, ciano, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi ou uma carbociclila de 3 a 15 membros; e é, com mais preferência, formila, acetila, fenilacila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, fenoxicarbonila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, adamantiloxicarbonila, benzilcarbonila, benzila, tritila ou ftaloila; e R8 é selecionado a partir de H, uma C1-6 alquila ou um grupo de proteção de carbóxi, de preferência, H, metila, etila, propila, butila ou um grupo de proteção de carbóxi, em que o grupo de proteção de carbóxi é, de preferência, uma C1-6 alquila, benzila, C1-6 alquil-(=O)O-C1-6 alquil-, C1-6 alquil- O(=O)-C1-6 alquil-, (C1-6 alquil)3silila, (2-metiltio)etila, 3-metil-2-butenila, 5-indanila ou 3-2-benzo[C]furanonenila, com mais preferência, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, neobutila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, tricloroetila, benzila, p- nitrobenzila, o-nitrobenzila, p-metoxibenzila, p-t- butilbenzila, acetoximetila, propioniloximetila, butiriloximetila, isobutiriloximetila, pentoximetila, pivaloiloximetila, acetoxietila, acetoxipropila, acetoxibutila, propioniloxietila, propioniloxipropila, butiriloxietila, isobutiriloxietila, pivaloiloxietila, hexanoiloxietila, isobutiriloximetila, etilbutiriloximetila, dimetilbutiriloximetila, pentanoiloxietila, metoxicarboniloximetila, etoxicarboniloximetila, propoxicarboniloxietila, isopropoxicarboniloxietila, t- butoxicarboniloximetila, metoxicarboniloxietila, etoxicarboniloxietila, isopropoxicarboniloxietila, t- butil(dimetil)silila, trimetilsilila, metoximetila, etoximetila, propoximetila, isopropoximetila, (2- metiltio)etila, 3-metil-2-butenila, 5-indanila e 3-2- benzo[C]furanonenila.

[0010] Uma modalidade preferencial da presente invenção fornece um composto representado pela fórmula geral (Ia) ou (Ib) ou, estereoisômeros, solvatos, metabólitos, pró- fármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou cocristais do mesmo, em que R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, uma C1-6 alquila, uma C2-6 alquenila ou uma C2-6 alquinila, em que alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, uma C1-6 alquila ou uma carbociclila de 3 a 6 membros; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, e R9 e R9’ formajuntamente com o átomo de carbono ao qual são nidos; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, e R9 e R9’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos; R7 é selecionado a partir de H ou um grupo de proteção de amino; e R8 é selecionado a partir de H ou um grupo de proteção de carbóxi.

[0011] Uma modalidade preferencial da presente invenção fornece um composto representado pela fórmula geral (Ia) ou (Ib) ou, estereoisômeros, solvatos, metabólitos, pró- fármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou cocristais do mesmo, em que R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, metila, etila, isopropila, propila, vinila, propenila, etinila ou propinila substituída ou não substituída; quando substituídos, são substituídos com 1 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, metila ou etila; alternativamente, R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam; alternativamente, R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila; R7 é H; e R8 é H.

[0012] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a presente invenção se refere a um composto selecionado a partir de, porém sem limitação:

[0013] Uma modalidade preferencial da presente invenção fornece um composto de acordo com a presente invenção ou estereoisômeros, solvatos, metabólitos, pró-fármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou cocristais do mesmo, em que os sais são selecionados a partir de benzenossulfonato, p- toluenossulfonato ou mesilato.

[0014] Uma modalidade da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica, que compreende um composto representado pela fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib) ou todos estereoisômeros, solvatos, metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, cocristais ou pró-fármacos do mesmo; e um ou mais excipientes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0015] Uma modalidade da presente invenção se refere ao uso de um composto representado pela fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib) ou todos estereoisômeros, solvatos, metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, cocristais ou pró- fármacos do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende o composto, na fabricação de um medicamento para tratar e/ou prevenir dor.

[0016] O uso é, de preferência, para tratamento de neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, enxaqueca, dor associada à osteoartrite ou reumatismo articular, dor na região lombar, ciática, dor de dente, dor causada por queimaduras, dor causada por neuropatia diabética, dor causada por neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgia relacionada a HIV, neuralgia relacionada a AIDS, neuralgia relacionada a câncer ou dores não relacionada a neuralgia, dor de cabeça de tensão aguda ou crônica, dor pós-operatória, fibromialgia, epilepsia, ansiedade profunda ou síndrome das pernas inquietas.

[0017] Uma modalidade da presente invenção se refere a um intermediário para preparação de um composto de fórmula geral (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1 e R4 se ligam entre si para formar -(CR9R9’)n- ou -CR9=CR9’-; R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, carbóxi, carboxilato, grupo amida, ciano, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi, uma C1-6 sulfanila, uma C2-6 alquenila, uma C2-6 alquinila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, em que a alquila, alcóxi, sulfanila, alquenila, alquinila,carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, carbóxi, uma C1-6 alquila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros e a heterociclila contém 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; n é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 rrb=CH2 e R9’ forma juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o é opcionalmente substituído ainda com 0 a 2 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, uma C1-6 alquila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, em que a alquila, carbociclila de 3 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, carbóxi, uma C1-6 alquila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o carbociclo é opcionalmente substituído ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi ou uma C1-6 sulfanila.

[0018] Uma modalidade preferencial da presente invenção fornece um composto representado pela fórmula geral (Z), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado a partir daquele representado pela fórmula geral (Z-1) ou (Z-2): X representa CR3R3’; R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, uma C1-6 alquila, uma C2-6 alquenila ou uma C2-6 alquinila, em que alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, uma C1-6 alquila ou uma carbociclila de 3 a 6 membros; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, e R9 e R9’ forma juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, e R9 e R9’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos.

[0019] Uma modalidade preferencial da presente invenção fornece um composto representado pela fórmula geral (Z), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, metila, etila, isopropila, propila, vinila, propenila, etinila ou propinila substituída ou não substituída; quando substituídos, são substituídos com 1 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, metila ou etila; alternativamente, R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam alternativamente, R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.

[0020] Uma modalidade preferencial da presente invenção fornece um composto representado pela fórmula geral (Z), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é um selecionado a partir de:

[0021] A menos que indicado o contrário, os termos usados por todo o relatório descritivo e as reivindicações têm os seguintes significados.

[0022] Todo o carbono, hidrogênio, oxigênio, enxofre, nitrogênio ou F, Cl, Br, I envolvido nos grupos e compostos de acordo com a presente invenção inclui seus isótopos. Todo o carbono, hidrogênio, oxigênio, enxofre ou nitrogênio envolvido nos grupos e compostos de acordo com a presente invenção é opcionalmente substituído ainda com um ou mais de seus isótopos correspondentes, em que os isótopos de carbono incluem 12C, 13C e 14C, os isótopos de hidrogênio incluem prótio (H), deutério (D, também conhecido como hidrogênio pesado) e trítio (T, também conhecido como hidrogênio superpesado), os isótopos de oxigênio incluem 16O, 17O e 18O, os isótopos de enxofre incluem 32S, 33S, 34S e 36S, os isótopos de nitrogênio incluem 14N e 15N, os isótopos de flúor incluem 17F e 19F, os isótopos de cloro incluem 35Cl e 37Cl, e os isótopos de bromo incluem 79Br e 81Br.

[0023] “Alquil a” significa um hidrocarboneto alifático saturado ramificado ou linear que tem 1 a 20 átomos de carbono, de preferência, 1 a 8 átomos de carbono, com mais preferência, 1 a 6 átomos de carbono e, com ainda mais preferência, 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos não limitativos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, sec-butila, neo-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila e vários isômeros ramificados das mesmas. A alquila pode ser opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, tiol, nitro, ciano, amino, alquilamino, grupo amida, alquenila, alquinila, uma C1-6 alquila, uma C1-6 hidroxialquila, um C1-6 alcóxi, uma carbociclila de 3 a 8 membros, uma heterociclila de 3 a 8 membros, um carbociclilóxi de 3 a 8 membros, um heterociclilóxi de 3 a 8 membros, carbóxi ou carboxilato. A alquila usada na presente revelação tem o significado definido no presente documento.

[0024] “Alcóxi” significa uma -O-alquila. Os exemplos não limitativos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi ou n-hexilóxi. A alquila pode ser opcionalmente substituída ainda com 0 a 5 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, tiol, nitro, ciano, amino, alquilamino, alquenila, alquinila, alquila, hidroxialquila, alcóxi, carbociclila, heterociclila, carbociclilóxi, heterociclilóxi, carbóxi ou carboxilato. Alcóxi usado na presente revelação tem o significado definido no presente documento.

[0025] “Sulfanila” se refere a uma -S-alquila. Os exemplos não limitativos incluem metiltio, etiltio, n- propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t- butiltio, n-pentiltio ou n-hexiltio. A alquila pode ser opcionalmente substituída ainda com 0 a 5 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, tiol, nitro, ciano, amino, alquilamino, alquenila, alquinila, alquila, hidroxialquila, alcóxi, carbociclila, heterociclila, carbociclilóxi, heterociclilóxi, carbóxi ou carboxilato. Sulfanila usada na presente revelação tem o significado definido no presente documento.

[0026] "Amino" se refere a -NH2.

[0027] "Ci ano" se refere a 1 —N .

[0028] "Hidroxila" se refere a -OH.

[0029] "Tiol" se refere a -SH.

[0030] "Carbóxi" se refere a -COOH.

[0031] "Carboxilato" se refere a -COOR10, em que R10 é uma C1-6 alquila.

[0032] "Grupo amida" se refere a -CONR11R11', em que R11 e R11' são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, alquila ou carbociclila, e R11 e R11' podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos com 0 a 3 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, tiol, - SR12, nitro, ciano, amino, alquilamino, grupo amida, alquenila, alquinila, alquila, hidroxialquila, alcóxi, carbociclila, heterociclila, carbociclilóxi,heterociclilóxi, carbóxi ou carboxilato, em que R12 é selecionado a partir de uma C1-6 alquila, uma carbociclila de 3 a 8 membros ou uma heterociclila de 3 a 8 membros.

[0033] “Alquenila” se refere a um hidrocarboneto alifático insaturado ramificado ou linear que tem 1 a 3 ligações duplas carbono-carbono e que consiste em 2 a 20 átomos de carbono, de preferência, 2 a 12 átomos de carbono, com mais preferência, 2 a 8 átomos de carbono e, ainda com mais preferência, 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitativos incluem vinila, propen-2-ila, buten-2-ila, buten-3-ila, penten-2-ila, penten-4-ila, hexen-2-ila, hexeno-3-ila, hepten-2-ila, hepten-3-ila, hepten-4-ila, octen-3-ila, nonen-3-ila, decen-4-ila e undecen-3-ila. A alquenila pode ser opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, alquila, alcóxi, alquenila linear, alquinila linear, amino, nitro, ciano, tiol, grupo amida, carbociclila ou heterociclila.

[0034] “Alquinila” se refere a um hidrocarboneto alifático insaturado ramificado ou linear que tem 1 a 3 ligações triplas carbono-carbono, e que consiste em 2 a 20 átomos de carbono, de preferência, 2 a 12 átomos de carbono, com mais preferência, 2 a 8 átomos de carbono e, ainda com mais preferência, 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitativos incluem etinila, propin-1-ila, propin-2-ila, butin-1-ila, butin-2-ila, butin-3-ila, 3,3-dimetilbutin-2- ila, pentin-1-ila, pentin-2-ila, hexin-1-ila, 1-heptin-1-ila, heptin-3-ila, heptin-4-ila, octin-3-ila, nonin-3-ila, decin- 4-ila, undecin-3-ila e dodecin-4-ila. A alquinila pode ser opcionalmente substituída ainda com 0 a 4 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, alquila, alcóxi, alquenila linear, alquinila linear, amino, nitro, ciano, tiol, grupo amida, carbociclila ou heterociclila.

[0035] “Carbociclila” se refere a um grupo cíclico não aromático insaturado ou saturado que pode ser um anel monocíclico de 3 a 8 membros, um anel fusionado de 4 a 12 membros ou um sistema de anel tricíclico de 10 a 15 membros, e pode ser unida a um anel espiro ou unido por ponte. Os exemplos não limitativos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclodecila, ciclododecila, ciclobutenila, ciclopentenila,ciclo-hexenila, A carbociclila pode ser opcionalmente substituída ainda com 0 a 8 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, =O, hidroxila, tiol, nitro, ciano, amino, alquilamino, amida, alquenila, alquinila, alquila, hidroxialquila, alcóxi, carbociclila, heterociclila, carbociclilóxi, heterociclilóxi, carbóxi ou carboxilato. Carbociclila usada na presente revelação tem o significado definido no presente documento.

[0036] “Heterociclila” se refere a um anel substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, aromático ou não aromático que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e o anel aromático ou não aromático pode ser um anel monocíclico de 3 a 8 membros, um anel bicíclico de 4 a 12 membros ou um sistema de anel tricíclico de 10 a 15 membros. N e S opcionalmente substituídos no anel de uma heterociclila podem ser oxidados para vários estados oxidativos. Uma heterociclila pode ser unida a um heteroátomo ou um átomo de carbono, e pode ser unida com um anel espiro ou unido por ponte. Os exemplos não limitativos incluem epoxietila, aziridinila, oxetanila, azetidinila, 1,3- dioxolanila, 1,4-dioxolanila, 1,3-dioxano, azepanila, piridila, furila, tienila, piranila, N-alquilpirrolila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazolila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,3-ditianila, di-hidrofurila, di-hidropiranila, ditiolanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropirrolila, tetra-hidroimidazolila, tetra-hidrotiazolila, tetra-hidropiranila, benzimidazolila, benzopiridila, pirrolopiridila, benzodi-hidrofuranila, azabiciclo[3.2.1]octanila, azabiciclo[5.2.0]nonanila, oxatriciclo[5.3.1.1]dodecanila, azadamantila e oxaespiro[3.3]heptila. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída ainda com 0 a 5 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, =O, hidroxila, tiol, nitro, ciano, amino, alquilamino, grupo amida, alquenila, alquinila, alquila, hidroxialquila, alcóxi, carbociclila, heterociclila, carbociclilóxi, heterociclilóxi, carbóxi ou carboxilato. A heterociclila usada na presente revelação tem o significado definido no presente documento.

[0037] Um “grupo de proteção de amino” se refere a um grupo para proteger o amino, que é adequado para proteger um grupo amino de uma reação química, mas é facilmente removido após uma reação química desejada ser concluída em outras partes da molécula. Os exemplos não limitativos incluem, porém sem limitação, formila, acetila, fenilacila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, 2,2,2- tricloroetoxicarbonila, propoxicarbonila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, fenoxicarbonila, 9- fluorenilmetoxicarbonila, adamantiloxicarbonila, benziloxicarbonila, benzilcarbonila, benzila, fenilmetila, tritila e ftaloila.

[0038] Um “grupo de proteção de carbóxi” se refere a um grupo para proteger o carbóxi, que é adequado para proteger um grupo carbóxi de uma reação química, mas é facilmente removido após uma reação química desejada ser concluída em outras partes da molécula. Os exemplos não limitativos incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, neobutila, t-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, tricloroetila, benzila, p-nitrobenzila, o-nitrobenzila, p-metoxibenzila, p- t-butilbenzila, acetoximetila, propioniloximetila, butiriloximetila, isobutiriloximetila, pentoximetila, pivaloiloximetila, acetoxietila, acetoxipropila, acetoxibutila, propioniloxietila, propioniloxipropila, butiriloxietila, isobutiriloxietila, pivaloiloxietila, hexanoiloxietila, isobutiriloximetila, etilbutiriloximetila, dimetilbutiriloximetila, pentanoiloxietila, metoxicarboniloximetila, etoxicarboniloximetila, propoxicarboniloxietila, isopropoxicarboniloxietila, t- butoxicarboniloximetila, metoxicarboniloxietila, etoxicarboniloxietila, isopropoxicarboniloxietila, t- butil(dimetil)silila, trimetilsilila, metoximetila, etoximetila, propoximetila, isopropoximetila, (2- metiltio)etila, 3-metil-2-butenila, 5-indanila e 3-2- benzo[C]furanonenila.

[0039] Um "sal farmaceuticamente aceitável" ou "sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" se refere a um sal do composto de acordo com a presente invenção que retém a eficácia biológica e características da forma de ácido livre ou base livre, e é obtido por uma reação entre o ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica não tóxica, ou entre a base livre com um ácido inorgânico ou orgânico não tóxico.

[0040] Uma “composição farmacêutica” se refere a uma mistura de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró- fármaco dos mesmos com outros componentes químicos, em que os “outros componentes químicos” se referem aos excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0041] “Carreador” significa um material que não causa estímulo significativo a um organismo e não elimina a atividade biológica e características de um dado composto.

[0042] “Excipiente” significa uma substância inerte adicionada em uma composição farmacêutica para facilitar a administração de um composto. Os exemplos não limitativos incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, açúcares, amido, derivados de celulose (que incluem celulose microcristalina), gelatina, óleos vegetais, polietileno glicóis, diluente, um agente de granulação, lubrificante, ligante e desintegradores.

[0043] Um “pró-fármaco” significa um composto que pode ser convertido por metabolismo in vivo no composto biologicamente ativo de acordo com a presente invenção. Um pró-fármaco de acordo com a presente invenção é preparado pela modificação de um amino ou carbóxi no composto de acordo com a presente invenção. Tal modificação pode ser removida in vivo ou por operações convencionais, de modo a produzir o composto parental. Quando um pró-fármaco de acordo com a presente invenção é administrado a um mamífero, o mesmo é clivado para formar grupo (ou grupos) carbóxi ou amino livre.

[0044] Um “cocristal” se refere a um cristal formado pela ligação de um ingrediente farmacêutico ativo (API) e um formador de cocristal (CCF) através de uma ação de ligações de hidrogênio ou outras ligações não covalentes, em que tanto API quanto CCF em sua forma pura são sólidos à temperatura ambiente e esses componentes estão presentes em uma razão estequiométrica fixa entre os mesmos. Um cocristal é um cristal de componente múltiplo, que abrange tanto um cocristal binário formado por dois sólidos neutros e um cocristal múltiplo formado por sólidos neutros e um sal ou solvato.

[0045] Um “ animal” inclui mamíferos, como humanos, animais de companhia, animais de zoológico e animais de estimação, de preferência, humanos, cavalos ou cachorros.

[0046] Um “e stereoisômero” se refere a um isômero devido a uma diferente disposição espacial de átomos em uma molécula, que inclui isômeros cis-trans, enantiômeros e isômeros conformacionais.

[0047] “Opc ional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou cenário descrito pelo mesmo pode, mas não deve, acontecer e abranger ambos os casos em que o evento ou cenário acontece e não acontece. Por exemplo, “uma heterociclila opcionalmente substituída com uma alquila” significa que a alquila pode, mas não deve, estar presente, abrangendo tanto o caso em que a heterociclila é substituída com uma alquila quanto o caso em que a heterociclila não é substituída com uma alquila.

[0048] “IC50” (metade da concentração inibitória maxima do inibidor medido): a concentração de um composto de teste exigido para inibir 50 % da ligação de gabapentina a um canal de cálcio.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0049] A Figura 1 mostra os resultados experimentais em um modelo animal de ligação do nervo espinhal (SNL) L5-L6.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0050] As soluções técnicas da presente invenção são descritas em detalhes doravante em conexão com a figura e os Exemplos, mas o escopo de proteção da presente invenção não é limitado às mesmas.

[0051] As estruturas de compostos foram determinadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectroscopia de massa (MS). Os desvios de RMN (δ) são apresentados em 106 ppm. As medições de RMN foram realizadas com um dispositivo de RMN Bruker ADVANCE III 400 e um dispositivo de RMN Brucker ADVANCE 300, em que os solventes de medição foram sulfóxido de hexadeuterodimetila (DMSO-d6), deuteroclorofórmio (CDCl3),e deuterometanol (CD3OD), e a referência interna foi tetrametilsilano (TMS).

[0052] As medições de MS foram realizadas com Agilent 6120B (ESI) e Agilent 6120B (APCI).

[0053] As medições de HPLC foram realizadas com Cromatografia Líquida de Alta Pressão Agilent 1260DAD (Zorba x SB-C18 100 x 4,6 mm, 3,5 μM).

[0054] Pl aca de sílica gel de cromatografia de camada fina: Placa de sílica gel HSGF254 (Huanghai, Yantai) ou placa de sílica gel GF254 (Qingdao). A especificação da placa de sílica gel usada para cromatografia de camada fina (TLC) foi 0,15 mm a 0,20 mm, e para o isolamento e purificação de produto por TLC foi 0,4 mm a 0,5 mm.

[0055] A cromatografia de coluna usou geralmente a sílica gel (Huanghai, Yantai) de 200 a 300 mesh como um carreador.

[0056] Os materiais de partida conhecidos na presente invenção podem ser sinterizados após ou usando os métodos conhecidos na técnica, ou podem ser adquiridos pelas companhias como Titansci, Energy Chemical, Demochem (Shanghai), Kelong Chemical (Chengdu), Accela ChemBio e J&K Scientific.

[0057] Uma atmosfera de N2 significa que o recipiente de reação é conectado a um balão de N2 de cerca de 1 l de volume.

[0058] Uma atmosfera de H2 significa que o recipiente de reação é conectado a um balão de H2 de cerca de 1 l de volume.

[0059] As reações de hidrogenação envolvem geralmente uma operação de carga de H2 e vácuo repedida 3 vezes.

[0060] No Exemplo, a menos que particularmente especificado, as reações foram executadas sob uma atmosfera de N2.

[0061] No Exemplo, a menos que particularmente especificado, as soluções se referem às soluções aquosas.

[0062] No Exemplo, a menos que particularmente especificado, as temperaturas de reação são temperatura ambiente e a temperatura ambiente mais adequada como uma temperatura de reação é 20 °C a 30 °C.

[0063] Et significa etila.

[0064] tBu significa t-butila. Intermediário 1: 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan- 2-il)acetato de (±)-t-butilaEtapa 1: Etapa 1: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoetil)biciclo[3.2.0]hept-2-en-6-ona (1B)

[0065] Ciclopentadieno (1A) (26,4 g, 0,4 mol) e ciclo- hexano (1200 ml) foram adicionados a um frasco de reação, o nitrogênio foi carregado para proteção, então, a trietilamina (24,2 g, 0,24 mol) foi adicionada, e o sistema foi aquecido até o refluxo. Uma solução de cloreto de 4- bromobutirila (44,4 g, 0,24 mol) em ciclo-hexano foi adicionada em gotas (50 ml, 25 ml/h), seguido de uma reação em refluxo por 4 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a solução de reação foi filtrada por sucção e lavada com ciclo-hexano (100 mlx3). Os filtrados foram combinados e lavados sequencialmente com cloreto de amônio saturado (500 mlx3) e água (500 mlx3), secos com sulfato de sódio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 80:1) para obter (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoetil)biciclo[3.2.0]hept-2-en-6-ona (1B) (12 g,rendimento: 24 %) como um óleo amarelo claro.

[0066] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,97 - 5,85 (m, 1H), 5,80 - 5,70 (m, 1H), 3,91 - 3,79 (m, 1H), 3,67 (dd, 2H), 3,47 (t,2H), 2,68 (ddd, 1H), 2,47 - 2,31 (m, 1H), 2,13 (dq, 1H),1,93 (ddd, 1H). Etapa 2: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoetil)espiro[biciclo[3.2.0]hept[2]eno-6,2'-[1,3]dioxolano] (1C)

[0067] (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoetil)biciclo[3.2.0]hept- 2-en-6-ona (1B) (37 g, 0,173 mol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,6 g, 8,6 mmol), etileno glicol (42,9 g, 0,692 mol) e tolueno (320 ml) foram sequencialmente adicionados a um frasco de reação, e aquecidos até o refluxo, e a água foi destilada por 5 horas. Após resfriar, a solução de reação foi vertida em água com gelo, à qual uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada até o pH alcançar cerca de 7. A mistura foi extraída com acetato de etila (400 mlx3). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1), para obter (±)- (1S,5R,7S)-7-(2-bromoetil)espiro[biciclo[3.2.0]hept[2]eno- 6,2'-[1,3]dioxolano] (1C) (27,4 g, rendimento: 61 %) como um óleo amarelo.

[0068] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,94 - 5,83 (m, 1H), 5,67 - 5,56 (m, 1H), 3,95 - 3,75 (m, 4H), 3,36 - 3,25 (m, 2H),3,23 - 3,12 (m, 1H), 3,02 (ddd, 2H), 2,48 - 2,25 (m, 2H),1,99 - 1,78 (m, 2H).Etapa 3: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoetil)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-ol (1D)

[0069] (±)-(1S,5R,7S)-7-(2- bromoetil)espiro[biciclo[3.2.0]hept[2]eno-6,2'- [1,3]dioxolano] (1C) (27,4 g, 0,11 mol) e tetra-hidrofurano (330 ml) foram adicionados a um frasco de reação, uma solução de borano-sulfeto de dimetila (55 ml, 0,55 mol) foi adicionada em gotas em um banho de água com gelo, e uma reação foi executada por 2 horas no banho de água com gelo. Então, a água purificada (1,1 mol), uma solução aquosa de hidróxido de sódio (3 mol/l, 360 ml) e solução de peróxido de hidrogênio (que contém 1,1 mol H2O2) foram sequencialmente adicionadas em gotas e, então, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente para reagir por 3 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (500 mlx3), e a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (500 mlx2) e com água (500 mlx2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter (±)-(1S,5R,7S)-7-(2- bromoetil)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-[1,3]dioxolan]- 2-o l (1D) (30 g) como um líquido oleoso amarelo claro, que foi diretamente usado para a próxima etapa. Etapa 4: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2- bromoetil)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-[1,3]dioxolan]- 2-ona (1E)

[0070] (±)-(1S,5R,7S)-7-(2- bromoetil)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-[1,3]dioxolan]- 2-ol (1D) (30 g, 0,11 mol) e diclorometano (500 ml) foram adicionados a um frasco de reação, e periodinano de Dess-Martin (70 g, 0,17 mol) foi adicionado em bateladas enquanto em um banho de gelo, seguido por uma reação à temperatura ambiente por 2 horas. O diclorometano (300 ml) e uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (2 mol/l, 500 ml) foram adicionados à mistura de reação, seguido de agitação por 30 minutos para permitir a partição. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (300 mlx2). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução de hidróxido de sódio (2 mol/l, 500 mlx2) e água (500 mlx2), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 10:1) para obter (±)-(1S,5R,7S)-7-(2- bromoetil)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-[1,3]dioxolan]- 2-ona (1E) (15 g, rendimento: 50 %) como um líquido oleoso amarelo claro.

[0071] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,02 - 3,81 (m, 4H), 3,40 (dd, J = 10,3, 3,8 Hz, 2H), 3,15 (td, J = 10,3, 4,9 Hz, 2H), 2,61 (ddd, J = 20,6, 14,0, 8,1 Hz, 2H), 2,27 (ddt, J = 18,9, 9,6, 1,8 Hz, 1H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,70 (m, 3H). Etapa 5: (±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'- triciclo[4.2.1.03,8]nonan]-7'-ona (1F)

[0072] O t-butóxido de potássio (0,58 g, 5,2 mmol) e tolueno (40 ml) foram adicionados a um frasco de reação, o nitrogênio foi carregado para proteção, e a mistura foi resfriada para -15 °C. Uma solução de (±)-(1S,5R,7S)-7-(2- bromoetil)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-[1,3]dioxolan]- 2-ona (1E) em tolueno (1,1 g, 1 mmol, 5 ml) foi adicionada em gotas, e deixados para reagir da mistura a -15 °C por 1 hora e, então, a mesma foi aquecida a 0 °C, seguido de agitação por 1 hora. Embora esteja em um banho de gelo, uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada em gotas até o pH alcançar cerca de 7. A mistura foi extraída com acetato de etila (80 mlx3). A fase orgânica foi lavada com água (80 mlx2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 8:1), para obter (±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'- triciclo[4.2.1.03,8]nonan]-7'-ona (1F) (0,4 g, rendimento 51 %) como um óleo amarelo claro.

[0073] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,04 - 3,86 (m, 4H), 3,20 - 3,07 (m, 1H), 2,99 - 2,86 (m, 1H), 2,53 (ddd, J = 8,6, 5,6, 1,7 Hz, 1H), 2,41 - 2,24 (m, 2H), 2,24 - 2,01 (m, 2H), 1,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,61 (dddd, J = 14,4, 7,6, 2,6, 0,7 Hz, 1H), 1,51 - 1,38 (m, 1H). Etapa 6: (±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'- triciclo[4.2.1.03,8]nonano ] (1G)

[0074] (±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)- espiro[[1,3]dioxolano-2,2'- triciclo[4.2.1.03,8]nonan]-7'-ona (1F) (9,5 g, 49 mmol), dietileno glicol (170 ml), hidrato de hidrazina (18,4 g, 294 mmol) e hidróxido de potássio (16,5 g, 294 mmol) foram adicionados a um frasco de reação, seguido de uma reação a 180 °C por 3 horas. A água foi removida a 70 °C por evaporação rotatória sob pressão reduzida, e a temperatura foi elevada para 220 °C, seguido de agitação por 2 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a água (200 ml) foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com metil t-butil éter (300 mlx3). A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico (1 mol/l, 500 mlx2) e água (500 mlx2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 60:1), para obter (±)- (1'R,3'S,6'R,8'R)-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'- triciclo[4.2.1.03,8]nonano] (1G) (5,6 g) como um óleo incolor, que foi diretamente usado para a próxima etapa sem purificação. Etapa 7: (±)-(1R,3S,6R,8R)-triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ona (1H)

[0075] (±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)- espiro[[1,3]dioxolano-2,2'- triciclo[4.2.1.03,8]nonano ] (1G) (5,6 g, 31 mmol), tetra- hidrofurano de solvente (60 ml) e água (20 ml) foram adicionados a um frasco de reação, e o ácido trifluoroacético (7 g, 62 mmol) foi adicionado em gotas enquanto está em um banho de gelo, seguido de uma reação a 45 °C por 3 horas. Embora esteja em um banho de gelo, uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada em gotas até o pH alcançar cerca de 7. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mlx3) . A fase orgânica foi lavada com água (200 mlx2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1), para obter (±)- (1R,3S,6R,8R)-triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ona (1H) (3,5 g, rendimento 83 %) como um sólido branco.

[0076] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,47 - 3,33 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,84 - 2,69 (m, 1H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,93 (d, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,56 - 1,35 (m, 4H), 1,27 - 1,10 (m, 1H). Etapa 8: 2-((1R,3S,6R,8R)-triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2- ilideno)acetato de (±)-terc-butila (1I)

[0077] O hidreto de sódio (60 %, 0,8 g, 33,4 mmol) e tetra-hidrofurano (80 ml) foram adicionados a um frasco de reação e resfriados para 0 °C. Uma solução de dietilfosfonoacetato de t-butila (7,5 g, 33,4 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionada em gotas, seguido de uma reação a 0 °C por 20 min. Uma solução de (±)- (1R,3S,6R,8R)-triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ona (1H) (3,5 g, 25,7 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionada em gotas, seguido de uma reação à temperatura ambiente por 2 horas. A água (100 ml) e o acetato de etila (100 ml) foram adicionados à solução de reação, que foi agitada e deixada para partição. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mlx2). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 2-((1R,3S,6R,8R)- triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ilideno)acetato de (±)-terc- butila (1I) (5,1 g) como um produto bruto oleoso amarelo claro, que foi diretamente usado para a próxima etapa. Etapa 9: 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2- (nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de (±)- terc-butila (Intermediário 1)

[0078] O produto bruto obtido na etapa anterior 2-((1R,3S,6R,8R)-triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ilideno)acetato de (±)-terc-butila (1I) (5 g, 24,3 mmol), nitrometano (90 ml) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6,6 g, 43,7 mmol) foram sequencialmente adicionados a um frasco de reação, e aquecidos a 70 °C para executar uma reação por 6 horas. O acetato de etila (100 ml) e uma solução de HCl de 1 mol/l (100 ml) foram adicionados à solução de reação, que foi agitada e deixada para partição. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mlx2). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1), para obter 2- ((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2- il)acetato de (±)-terc-butila (Intermediário 1) (5 g, rendimento 70 %) como um líquido oleoso incolor. Preparação dos Intermediários 2 e 3 Intermediário 2: 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan- 2-il)acetato de t-butila Intermediário 3: 2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan- 2-il)acetato de t-butila

[0079] 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2- (nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de (±)-t- butila (Intermediário 1) (2 g) foi usada para resolução de quiral. Condições de preparação: Instrumento: SFC preparativa Thar 350 (SFC-9), coluna: ChiralPak AD (300 x 50 mm ID, 10 μm); fase móvel: A: CO2 B: Metanol; gradiente: 25 % de B; taxa de fluxo: 200 ml/min; temperatura de coluna: 38 °C.

[0080] Dois isômeros ópticos foram obtidos após a separação: Pico 1 (tempo de retenção: 2,3 minutos, 0,624 g), e Pico 2 (tempo de retenção: 3,1 minutos, 0,636 g), em que o Pico 1 foi Intermediário 3 (líquido oleoso incolor, 0,624 g), e Pico 2 foi Intermediário 2 (líquido oleoso incolor, 0,636 g). Intermediário 4 2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-Difluoro-2- (nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de etila (+/-) (Intermediário 4) Etapa 1: (1R,3S,6S,8R)-7,7-difluoroespiro[triciclo[4.2.1.03,8]nonano- 2,2'-[1,3]dioxolano] (+/-) (4b)

[0081] O Composto 1F (10 g, 0,051 mol) foi dissolvido em diclorometano (120 ml), e resfriado para 0 °C em um banho de gelo, e uma solução de trifluoreto de dietilaminoenxofre (41,495 g, 0,257 mol) diluída em diclorometano (15 ml) foi adicionada ao mesmo. O banho de gelo foi removido, e a temperatura foi gradualmente elevada até o refluxo, foi mantida a temperatura na qual se permitiu que uma reação continuasse por 5 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a solução de reação foi vertida em uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 0 °C, e extraída com diclorometano (80 mlx3). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 50:1), para produzir 4b (7,795 g, rendimento 70 %) como óleo marrom.

[0082] 1H RMN (400 MHz, CDCla) δ 3,99—3,81 (m, 4 H), 2,87-2,78 (m, 1 H), 2,78-2, 67(m, 1 H), 2,64-2,52 (m, 1 H), 2,332,23 (m, 1 H), 2,21-2,09 (m, 1 H), 2,07-1,96 (m, 1 H), 1,861,73 (m, 1 H), 1,69(dd, 1 H), 1,67-1,55 (m, 1 H), 1,55-1,43 (m, 1 H).

[0083] 19F RMN (400 MHz, CDCl3) : δ -97,64 (d, J = 226,1 Hz), -118,44 (d, J = 226,1 Hz).

[0084] LC-MS m/z (ESI): 217,1 [M + 1]+. Etapa 2: (1R,3S,6S,8R)-7,7- difluorotriciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ona(+/-) (4c)

[0085] O composto 4b (7,79 g, 0,036 mol) foi dissolvido em uma solução misturada de tetra-hidrofurano (32 ml) e água (11 ml), o ácido trifluoroacético (32 ml) foi adicionado em gotas e a temperatura foi elevada para 70 °C para executar uma reação por 6 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, então, a 0 °C, ajustada para um pH neutro por adição de uma solução de hidróxido de sódio (2 mol/l), e extraída com acetato de etila (50 mlx3). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4c como um sólido amarelo claro (4,82 g, rendimento 70 %).

[0086] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,58-3, 39 (m, 2 H), 2,92 (dddd,1 H), 2,47 (ddd,1 H), 2,42-2,29 (m, 1 H), 2,28-2,15 (m, 1 H), 1,85-1,66 (m, 1 H), 1,66-1,47 (m, 3 H).

[0087] 19F RMN (400 MHz, CDCl3): δ -96,49 (d, J = 228,2 Hz), -116,83 (d, J = 228,7 Hz). Etapa 3: 2-((1R,3S,6S,8R)-7,7- Difluorotriciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ilideno)acetato de etila(+/-) (4d)

[0088] O hidreto de sódio (1,34 g, 0,034 mol) foi adicionado ao tetra-hidrofurano seco (50 ml), agitado e resfriado para -5 °C em um banho de gelo. O fosfonoacetato de trietila (7,53 g, 0,034 mol) foi adicionado em gotas, e foi mantida a temperatura em que se permitiu que uma reação continuasse por 15 minutos. Desse modo, 4c (4,82 g,0,028 mol) foi lentamente adicionado em gotas, e o banho de gelo foi removido, seguido de uma reação à temperatura ambiente por 2 h. A solução de reação foi resfriada para 0 °C, e uma solução de cloreto de amônio saturado foi lentamente adicionada em gotas para ajustar o pH para cerca de 7. 20 ml de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mlx3). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 20:1), para produzir 4d (4,75 g, rendimento 70 %) como um óleo amarelo claro.

[0089] LC-MS m/z (ESI): 243,1 [M + 1]+. Etapa 4: 2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-Difluoro-2- (nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de etila(+/-) (Intermediário 4)

[0090] À temperatura ambiente, 4d (4,75 g, 0,02 mol) foi adicionado a um frasco de três gargalos e nitrometano (7 ml) e 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU) (5,97 g, 0,039 mol) foram adicionados. Desse modo, a temperatura foi elevada para 85 °C para executar uma reação por 4 horas e, então, diminuída para temperatura ambiente. O sistema de reação foi vertido em água com gelo e extraído com diclorometano (20 mlx3). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 200:1 a 30:1), para produzir Intermediário 4 (4,04 g, rendimento 68 %) como um óleo amarelo.

[0091] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,82 (q, 2 H), 4,20-4,11 (m, 2 H), 2,96-2,82(m, 1 H), 2,72(dd, 1 H), 2,64(dt, 3 H), 2,42-2,15 (m, 3 H), 1,92-1,79 (m, 1 H), 1,78-1,65(m, 1 H), 1,56(dd, 1 H), 1,51-1,38 (m, 1 H), 1,31-1,20 (m, 3 H).

[0092] 13C RMN (400 MHz, CDCl3) δ 170,77, 134,05, 131,53, 129,01, 81,42, 60,77, 42,00, 40,22, 38,97, 32,54, 30,09, 27,81, 16,63, 14,08.

[0093] 19F RMN (400 MHz, CDCl3) δ -100,34 (d, J = 229,9 Hz), -121,37 (d, J = 229,9 Hz).

[0094] LC-MS m/z (ESI): 326,0 [M + Na]+.

[0095] O Intermediário 4 (4,04 g) foi usado para resolução de quiral e dois isômeros ópticos foram obtidos após a separação: Intermediário 4-1 (tempo de retenção: 17,2 min, 2,0 g, líquido transparente incolor, % de ee = 99 %), e Intermediário 4-2 (tempo de retenção: 23,5 min, 2,0 g, líquido transparente incolor, % de ee = 99 %).

[0096] Condições de preparação: Instrumento: Gilson GX- 281; Coluna: CHIRALPAK AD-H, 20x250 mm ID, 5 μm; Fase móvel: A para n-hexano e B para etanol; Isocrático: A 50 %; Taxa de fluxo: 12 ml/min; Contrapressão: 1000 PSI; Temperatura de coluna: 30 °C; Comprimento de onda: 210 nm; ciclo: 35 min; Preparação de amostra: o composto foi dissolvido em etanol; Injeção: 850 mg/seringa. Intermediário 5 2-((1R,3S,6S,8R)-7-Metileno-2-(nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de etila Etapa 1: (+/-) (1R,3S,6S,8R)-7- metilenoespiro[triciclo[4.2.1.03,8]nonano-2,2'- [1,3]dioxolano] (Composto 5b)

[0097] Brometo de metil(trifenil)fosfônio (55,2 g, 154 mmol) e 300 ml de tetra-hidrofurano seco foram adicionados a um frasco de reação e resfriados para 0 °C sob proteção de N2. O t-butóxido de potássio (17,3 g, 154 mmol) foi adicionado em bateladas. Após a adição, a temperatura foi mantida por 5 minutos, então, elevada até temperatura ambiente para executar uma reação por 30 minutos e, então, diminuída até 0 °C. Uma solução do Composto 1F em 100 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada em gotas e a temperatura foi elevada até temperatura ambiente para executar uma reação por 1 h e, então, diminuída até 0 °C. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada em gotas para ajustar o pH para neutro. Uma solução aquosa saturada de 100 ml de cloreto de sódio foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (200 ml*3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas para produzir 5b (9,6 g, rendimento 97 %) como um líquido amarelo claro.

[0098] 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 4,80-4,73 (d, 2 H), 3,933,85 (m, 4 H), 2,82-2,76(m, 3 H), 2,58-2,54 (m, 1 H), 2,031,96 (m, 1 H), 1,76-1,66 (m, 3 H), 1,43-1,32 (m, 2 H). Etapa 2: (+/-) (1R,3S,6S,8R)-7- metilenotriciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ona (Composto 5c)

[0099] A uma solução de composto 5b (9,6 g, 0,050 mol, dissolvida em 65 ml de tetra-hidrofurano e 22 ml de água purificada), o ácido trifluoroacético (TFA) (13 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50 °C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C, e o pH foi ajustado para 7-8 pela adição de hidróxido de sódio (2 mol/l). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x150 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para produzir óleo amarelo 5c (8,0 g, 100 %).

[0100] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,97-4,92 (d, 2 H), 3,52-3,40 (m, 2 H), 3,06-3,09(m, 1 H), 2,72-2,68 (m, 1 H), 2,18-2,11 (m, 1 H), 1,91-1,85 (m, 1 H), 1,59-1,56 (d, 1 H), 1,55- 1,50(m, 1 H), 1,44-1,32(m, 2 H). MS m/z (ESI): 149,1[M+1]. Etapa 3: (+/-) (E)-2-((1R,3S,6S,8R)-7- Metilenotriciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ilideno)acetato de etila (Composto 5d)

[0101] A 0 °C, a uma solução de hidreto de sódio (2,8 g, 0,070 mol) em tetra-hidrofurano (100 ml), 2- (dietoxifosforil)acetato de etila (16,0 g, 0,070 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 15 min. Então, 5c (8,0 g, 0,054 mol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C, e uma solução de cloreto de amônio saturado foi adicionada para ajustar o pH para 7,0. A água (100 ml) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 20:1), para produzir 5d (8,9 g, 76 %) como um óleo amarelo.

[0102] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,67-5,56 (dt, 1 H), 4,854,84 (d, 1 H), 4,78-4,77(dd, 1 H), 4,20-4,10 (m, 2 H), 3,83-3,68 (m, 1 H), 3,34-3,24 (m, 1 H), 3,09-3,02 (m, 1 H) , 2,66-2,62 (m, 1 H) , 2,10-1,92 (m, 2 H) , 1,81-1,69(m, 1 H), 1,54- 1,43 (m, 3 H), 1,30-1,25 (m, 3 H). Etapa 4: 2-((1R,3S,6S,8R)-7-Metileno-2- (nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de (+/-) etila (Intermediário 5)

[0103] A 25 °C, a uma solução de 5d (8,6 g, 0,039 mol) em nitrometano (80 ml), 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU) (12 g, 0,079 mol) foi adicionado. Então, a mistura de reação foi agitada a 85 °C por 4 horas e, então, vertida em água com gelo (200 ml), que foi extraída com diclorometano (3x200 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 200:1 a 30:1), para produzir Intermediário 5 (10,0 g, 90,9 %) como um óleo amarelo.

[0104] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,86 (q, 2H), 4,77 (dd, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 2,75 - 2,59 (m, 5H), 2,15 (dt, 1H), 1,94 (dddd, 1H), 1,71 (ddd, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 2H), 1,46 - 1,39 (m, 1H), 1,27 (t, 3H).

[0105] MS m/z (ESI): 280,1[M+1].

[0106] O Intermediário 5 (10,0 g) foi usado para resolução de quiral e dois isômeros ópticos foram obtidos após a separação: Intermediário 5-1 (tempo de retenção: 10,4 min, 3,8 g, líquido transparente incolor, % de ee = 99 %), e Intermediário 5-2 (tempo de retenção: 13,1 min, 3,8 g, líquido transparente incolor, % de ee = 99 %).

[0107] Condições de preparação: Instrumento: Gilson GX- 281; Coluna: CHIRALPAK AD-H, 20x250 mm ID, 5 μm; Fase móvel: A para n-hexano e B para álcool isopropílico; Isocrático: A 98 %; Taxa de fluxo: 12 ml/min; Contrapressão: 1000 PSI; Temperatura de coluna: 30 °C; Comprimento de onda: 210 nm; ciclo: 17,3 min; Solução de amostra: Intermediário 5 foi dissolvido em álcool isopropílico. Intermediário 6 2-((1R,2S,3S,6R,8R)-2-(nitrometil)- triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de (+/-) de t-butila Etapa 1: (+/-)-(1R,3S,6R,8R)-2-(nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ol (6a)

[0108] (±)-(1R,3S,6R,8R)-triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ona (1H) (72,3 g, 0,53 mol), nitrometano (1,0 l) e DBU (80,8 g, 0,53 mol) foram adicionados a um frasco de reação e deixados para reagir à temperatura ambiente por 18 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 l) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (2 Lx3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1 a 10:1), para produzir 6a (10,5 g, rendimento 10,1 %) como um óleo amarelo.

[0109] 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 4,73 — 4,40 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,51 - 2,44 (m, 1H), 2,34 (qd, J = 7,5, 4,5 Hz, 2H), 1,99 - 1, 86 (m, 1H), 1, 80 - 1,44 (m, 6H), 1,30 - 1,17 (m, 1H). Etapa 2: (+/-)-(1R,3S,6R,8R)-2- (nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonano (6b)

[0110] 6a (0,50 g, 2,54 mmol), anidrido acético (10 ml), e ácido p-toluenossulfônico (0,44 g, 2,54 mmol) foram adicionados a um frasco de reação, deixados para reagir à temperatura ambiente por 2 h e, então, resfriados para 0 °C. Uma solução aquosa saturada de 50 ml de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguido de agitação por 1 hora. A mistura foi extraída com diclorometano (35 mlxβ). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas para obter um líquido incolor (0,15 g) que foi diretamente usado na próxima reação, dissolvido em metanol (8 ml) e resfriado para 0 °C. O metóxido de sódio (0,03 g, 0,61 mmol) foi adicionado, seguido de uma reação à temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução aquosa saturada de 20 ml de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (40 mlxβ). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1), para produzir 6b (0,08 g, rendimento 74,1 %) como um óleo amarelo.

[0111] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,87 (dd, 1H), 3,94 — 3,61 (m, 1H), 3,25 (ddd, 1H), 3,01 - 2,80 (m, 1H), 2,39 (td, 1H), 2,12 - 1,76 (m, 4H), 1,73 - 1,51 (m, 2H), 1,48 - 1,23 (m, 4H). Etapa 3: 2-((1R,2S,3S,6R,8R)-2-(nitrometil)- triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de (+/-) de t-butila (Intermediário 6)

[0112] bis(Trimetilsilil)amida de lítio a 1 M (290 ml, 0,29 mol) foi adicionada a um frasco de reação e resfriada para -60 °C sob proteção de N2. Uma solução de acetato de t- butila (33,62 g, 0,29 mmol) em tetra-hidrofurano (150 ml) foi adicionada em gotas, seguido de agitação por 20 min. Uma solução de 6b (28,82 g, 0,16 mol) em tetra-hidrofurano (250 ml) foi adicionada em gotas, seguido de uma reação a - 60 °C por 2 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (400 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (200 mlx3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1), para produzir Intermediário 6 (39,4 g, rendimento 84,8 %) como um líquido incolor, que foi usado para resolução de quiral. Dois isômeros ópticos foram obtidos após a separação: Intermediário 6-1 (tempo de retenção: 2,5 min, 9,33 g), e Intermediário 6-2 (tempo de retenção: 3,2 min, 8,68 g).

[0113] Condições de preparação para resolução de quiral: instrumento: SFC analítica de Waters UPC2 (SFC-H); coluna: ChiralPak AD, 150x4,6 mm ID, 3 μm; fase móvel: A para CO2 e B para EtOH (0,05 % de DEA); Gradiente: B 5~40 %; taxa de fluxo: 2,5 ml/min; temperatura de coluna: 35 °C.

[0114] Intermediário 6-1: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,74 (q, 2H), 2,86 (dt, 1H), 2,75 — 2,63 (m, 2H), 2,53 (ddd, 1H), 2,31 (tt, 2H), 2,05 (dt, 1H), 1,84 — 1,73 (m, 1H), 1,68 - 1,55 (m,4H), 1,52 (dd, 1H), 1,48 - 1,40 (m, 9H), 1,31 - 1,23 (m, 1H).

[0115] Intermediário 6-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,74 (q, 1H), 2,89 - 2,81 (m, 1H), 2,75 - 2,63 (m, 2H), 2,53 (ddd, 1H), 2,32 (tt, 1H), 2,04 (dd, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,56 (m, 4H), 1,52 (dd, 1H), 1,49 - 1,43 (m, 9H), 1,31 - 1,21 (m, 1H). Exemplo 1 Ácido (±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2- (aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acético (Composto 1) Etapa 1: 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2- (aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de (±)- terc-butila (1J)

[0116] 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2- (nitrometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de (±)- terc-butila (Intermediário 1) (5 g, 18,7 mmol), etanol (40 ml), água (20 ml), pó de ferro reduzido (6,05 g, 108 mmol) e cloreto de amônio (5,62 g, 108 mmol) foram sequencialmente adicionados a um frasco de reação, seguido de uma reação sob refluxo por 6 horas. A solução de reação foi resfriada, filtrada por sucção e lavada com acetato de etila (50 Lx3). O filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (10 Lx3). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol (v/v) = 40:1-10:1), para produzir 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2- (aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de (±)- terc-butila (1J) (4,1 g, rendimento 93 %) como um sólido branco.

[0117] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,42 - 3,26 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 12,9, 5,3 Hz, 1H), 2,61 - 2,46 (m, 3H), 2,35 - 2,23 (m, 2H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,81 - 1,66 (m, 1H), 1,65 - 1,35 (m, 14H), 1,27 - 1,17 (m, 1H). Etapa 2: Ácido (±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2- (aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acético (Composto 1)

[0118] 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2- (aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acetato de (±)- terc-butila (1J) (4 g, 15 mmol) e diclorometano (30 ml) foram adicionados a um frasco de reação, e o ácido trifluoroacético (20 ml) foi adicionado em gotas a isso em um banho de gelo, seguido de uma reação à temperatura ambiente por 4 horas e pela concentração sob pressão reduzida até secura. O produto bruto resultante foi dissolvido em água (100 ml), à qual amônia aquosa foi adicionada para ajustar o pH para 7-8, seguido de filtração por sucção sob pressão reduzida. O resultante foi lavado com água (50 mlx3) e diclorometano (50 mlx3), e seco em forno para produzir ácido (±)-2-((1R, 2R,3S,6R,8R)-2- (aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acético (composto 1) (2,7 g, rendimento 87 %) como um sólido branco.

[0119] MS m/z (ESI): 210,3[M+1].

[0120] 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 3,31 - 3,15 (m, 2H), 2,81 (s, 1H), 2,56 - 2,33 (m, 3H), 2,26 (d, 1H), 2,09 - 1,86 (m, 2H), 1,77 - 1,41 (m, 5H), 1,41 - 1,28 (m, 1H), 1,25 - 1,11 (m, 1H). Exemplo 2 ácido (±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2- (aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acético e ácido benzenossulfônico (1:1) (composto 2) Etapa 1: ácido (±)-2-((1R, 2R,3S,6R,8R)-2- (aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acético e ácido benzenossulfônico (1:1) (composto 2)

[0121] Ácido (±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2- (aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acético (composto 1) (1 g, 4,7 mmol) e metanol (50 ml) foram adicionados a um frasco de reação, uma solução de ácido benzenossulfônico em metanol (1,13 g, 7,2 mmol) foi adicionada em gotas, seguido de agitação à temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada e preparada em uma pasta fluida com acetato de etila (50 ml), seguido de filtração por sucção sob pressão reduzida. O resultante foi lavado com acetato de etila (30 mlxβ) e seco em forno para produzir ácido (±)-2- ((1R, 2R,3S,6R,8R)-2-(aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan- 2-il)acético e ácido benzenossulfônico (1:1) (composto 2) (1,4 g, rendimento 80 %) como um sólido branco.

[0122] 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,86 - 7,68 (m, 2H), 7,64 - 7,43 (m, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,57 (q, 2H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,26 (dd, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 1,96 (dt, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,39 (m, 4H), 1,33 (dd, J = 13,5, 8,7 Hz, 1H), 1,25 - 1,14 (m, 1H). Exemplo 3. Preparação do Composto 3 Ácido 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2- (aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acético (composto 3)

[0123] Etapa 1: Intermediário 2 (0,62 g, 2,1 mmol), etanol (6 ml), água (3 ml), pó de ferro reduzido (0,7 g, 13 mmol) e cloreto de amônio (0,67 g, 13 mmol) foram sequencialmente adicionados a um frasco de reação, seguido de uma reação sob refluxo por 6 horas. A solução de reação foi resfriada, filtrada por sucção, lavada com acetato de etila (20 mlxβ) e concentrada sob pressão reduzida, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mlxβ). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol (v/v) = 40:1-10:1), para produzir 3B (0,45 g, rendimento 85 %) como um sólido branco.

[0124] Etapa 2: 3B (0,45 g, 1,7 mmol) e diclorometano (5 ml) foram adicionados a um frasco de reação, e o ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado em gotas ao mesmo em um banho de gelo, seguido de uma reação à temperatura ambiente por 4 horas e por concentração sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi dissolvido em água (10 ml), à qual amônia aquosa foi adicionada para ajustar o pH para 7-8, seguido de filtração por sucção sob pressão reduzida. O resultante foi lavado com água (10 mlx3) e diclorometano (20 mlx3), e seco em forno para produzir o Composto 3 (0,27 g, rendimento 80 %) como um sólido branco.

[0125] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 3,31-3,15 (m, 2 H), 2,81 (s, 1 H), 2,56-2,33 (m, 3 H), 2,26 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,09-1,86 (m, 2 H), 1,77-1,41 (m, 5 H), 1,41-1,28 (m, 1 H), 1,25-1,11 (m, 1 H).

[0126] LC-MS m/z (ESI): 210,3 [M+1]+. Exemplo 4. Preparação do Composto 4

[0127] Etapa 1: O Composto 3 (0,27 g, 1,29 mmol) e methanol (10 ml) foram adicionados a um frasco de reação, uma solução de ácido benzenossulfônico em metanol (0,3 g, 1,94 mmol) foi adicionada em gotas, seguido de agitação à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e preparada em uma pasta fluida com acetato de etila (30 ml), seguido de filtração por sucção sob pressão reduzida. O resultante foi lavado com acetato de etila (10 mlx3) e seco em forno para produzir o Composto 4 (o benzenossulfonato 1:1 do composto 3) (0,43 g, rendimento 90 %) como um sólido branco.

[0128] 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,54 (tt, 3H), 3,33 (d, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,57 (q, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,27 (dd, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 1,96 (dd, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,40 (m, 4H), 1,33 (dd, 1H), 1,26 - 1,15 (m, 1H). Exemplo 5. Preparação do Composto 5 Ácido 2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2- (aminometil)triciclo[4.2.1.03,8]nonan-2-il)acético (composto 5)

[0129] Etapa 1: O Intermediário 3 (0,61 g, 2.1 mmol), etanol (6 ml) e água (3 ml) foram sequencialmente adicionados a um frasco de reação e, então, o pó de ferro reduzido (0,69 g, 12 mmol) e o cloreto de amônio (0,66 g, 12 mmol) foram sequencialmente adicionados ao mesmo, seguido de uma reação sob refluxo para 6 horas. A solução de reação foi resfriada, filtrada por sucção, lavada com acetato de etila (20 mlxβ) e concentrada sob pressão reduzida, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mlxβ). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol (v/v) = 40:1-10:1), para produzir 5B (0,4 g, rendimento 73 %) como um sólido branco.

[0130] Etapa 2: 5B (0,4 g, 1,5 mmol) e diclorometano (5 ml) foram adicionados a um frasco de reação, e o ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado em gotas ao mesmo em um banho de gelo, seguido de uma reação à temperatura ambiente por 4 horas e por concentração sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi dissolvido em água (10 ml), à qual amônia aquosa foi adicionada para ajustar o pH para 7-8, seguido de filtração por sucção sob pressão reduzida. O resultante foi lavado sequencialmente com água (10 mlx3) e diclorometano (20 mlx3), e seco em forno para produzir o Composto 5 (0,2 g, rendimento 64 %) como um sólido branco.

[0131] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 3,31-3,15 (m, 2 H), 2,81 (s, 1 H), 2,56-2,33 (m, 3 H), 2,26 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,09-1,86 (m, 2 H), 1,77-1,41 (m, 5 H), 1,41-1,28 (m, 1 H), 1,25-1,11 (m, 1 H).

[0132] LC-MS m/z (ESI): 210,3[M+1]+. Exemplo 6. Preparação do Composto 6

[0133] Etapa 1: O Composto 5 (0,2 g, 0,96 mmol) e metanol (10 ml) foram adicionados a um frasco de reação, uma solução de ácido benzenossulfônico em metanol (0,23 g, 1,4 mmol) foi adicionada em gotas, seguido de agitação à temperatura ambiente por 1 hora. O resultante foi concentrado e preparado em uma pasta fluida com acetato de etila (30 ml), seguido de filtração por sucção sob pressão reduzida. O resultante foi lavado com acetato de etila (10 mlx3) e seco em forno para produzir o Composto 6 (o benzenossulfonato 1:1 de composto 5) (0,33 g, rendimento 90 %) como um sólido branco.

[0134] 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,85 -7,70 (m, 2H), 7,54 (tt, 3H), 3,33 (d, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,57 (q, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,27 (dd, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 1,96 (dd, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,40 (m, 4H), 1,33 (dd, 1H), 1,26 - 1,15 (m, 1H). Exemplo 7. Preparação do Composto 7 Ácido 2-(4-(aminometil)triciclo[3.2.1.03,6]octan-4- il)acético (Composto 7) Etapa 1: (±)-(1R,3R,5R)-3- (bromometil)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'- [1,3]dioxolano] (7B)

[0135] (±)-(1R,3R,5R)-espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'- [1,3]dioxolan]-3-ilmetanol (7A) (que pode ser preparado em referência ao documento WO2017107907) (6,0 g, 32,6 mmol), tetrabrometo de carbono (32,4 g, 97,7 mmol) e tetra- hidrofurano (163 ml) foram adicionados a um frasco de reação e resfriados para 0 °C. Trifenilfosfina (25,6 g, 97,7 mmol) foi adicionada ao mesmo. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min e, então, aquecida à temperatura ambiente para executar uma reação por 4 horas. Uma solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mlx3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1), para produzir (±)-(1R,3R,5R)-3- (bromometil)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'- [1,3]dioxolano] (7B) (6,80 g, rendimento 84,5 %) como um líquido incolor.

[0136] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ3,97 - 3,68 (m, 4H), 3,56 - 3,39 (m, 2H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,61 - 2,33 (m, 3H), 2,23 - 1,81 (m, 3H), 1,82 - 1,61 (m, 1H), 1,47 - 1,23 (m, 1H).

[0137] MS m/z (ESI): 269,0(M+23). Etapa 2: (±)-(1R,3R,5R)-3-(bromometil)biciclo[3.2.0]heptan- 6-ona (7C)

[0138] (±)-(1R,3R,5R)-3- (bromometil)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'- [1,3]dioxolano] (7B) (11,3 g, 45,7 mmol), tetra-hidrofurano (90 ml) e água (30 ml) foram sequencialmente adicionados a um frasco de reação e resfriados para 0 °C. Ácido trifluoroacético (30 ml) foi adicionado em gotas e a temperatura foi elevada para 35 °C para executar uma reação por 1,5 horas. A mistura foi resfriada em um banho de água gelada, ajustada para um pH neutro por adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (25 mlxβ). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1 - 50:1 - 10:1), para produzir (±)-(1R,3R,5R)- 3-(bromometil)biciclo[3.2.0]heptan-6-ona (7C) (8,10 g, rendimento 87,2 %) como um líquido oleoso incolor.

[0139] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,78 - 3,60 (m, 1H), 3,48 - 3,18 (m, 3H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,31 (m, 3H), 2,13 - 1,97 (m, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 1H), 1,50 - 1,29 (m, 1H).

[0140] MS m/z (ESI): 225,0(M+23). Etapa 3: triciclo[3.2.1.03,6]octan-4-ona (7D)

[0141] t-Butóxido de potássio (6,71 g, 59,8 mmol) e tolueno (400 ml) foram adicionados a um frasco de reação, e o sistema foi resfriado para -15 °C, aos quais uma solução de (±)-(1R,3R,5R)-3-(bromometil)biciclo[3.2.0]heptan-6-ona (7C) (8,10 g, 39,9 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionada em gotas, seguido de uma reação a 0 °C por 2 horas. Uma solução de cloreto de amônio saturado (250 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada para partição. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1, 50:1), para produzir triciclo[3.2.1.03,6]octan-4-ona (7D) (1,40 g, rendimento 28,7 %) como um líquido incolor.

[0142] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,96 (dd, 2H), 2,71 - 2,63 (m, 1H), 2,53 (d, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 4H), 1,68 (d, 2H).

[0143] MS m/z (ESI): 123,1(M+1).Etapa 4: 2-(triciclo[3.2.1.03,6]octan-4-ilideno)acetato de etila (7E)

[0144] O hidreto de sódio (0,27 g, 9,82 mmol) e o tetra- hidrofurano (50 ml) foram adicionados a um frasco de reação e resfriados para 0 °C. Uma solução de trietilfosfonoacetato (2,02 g, 9,00 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionada em gotas, seguido de agitação a 0 °C por 30 min. Uma solução de triciclo[3.2.1.03,6]octan-4-ona (7D) (1,00 g, 8,19 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionada em gotas, e a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido de agitação por 1,5 horas. Uma solução de cloreto de amônio saturado (10 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mlx3). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1), para produzir 2- (triciclo[3.2.1.03,6]octan-4-ilideno)acetato de etila (7E) (1,40 g, rendimento 89,0 %) como um líquido oleoso incolor.

[0145] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32 (s, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,46 (td, 1H), 2,89 - 2,72 (m, 2H), 2,52 (dd, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 3H), 1,71 (d, 1H), 1,50 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).

[0146] MS m/z (ESI): 215,1(M+23). Etapa 5: 2-(4-(nitrometil)triciclo[3.2.1.03,6]octan-4- il)acetato de etila (7F)

[0147] 2-(Triciclo[3.2.1.03,6]octan-4-ilideno)acetato de etila (7E) (1,40 g, 7,28 mmol), nitrometano (50 ml) e 1,5- diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (5,54 g, 36,4 mmol) foram adicionados a um frasco de reação, seguido de uma reação a 80 °C por 7 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a água (30 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 mlxβ). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 400:1), para produzir 2- (4-(nitrometil)triciclo[3.2.1.03,6]octan-4-il)acetato de etila (7F) como (1,44 g, rendimento 78,1 %) um líquido oleoso incolor.

[0148] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,84 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,07 (td, 1H), 2,60 (s, 2H), 2,43 (s, 1H), 2,37 - 2,26 (m, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 2H), 1,35 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).

[0149] MS m/z (ESI): 276,1(M+23). Etapa 6: Ácido 2-(4-(nitrometil)triciclo[3.2.1.03,6]octan-4- il)acético (7G)

[0150] 2-(4-(Nitrometil)triciclo[3.2.1.03,6]octan-4- il)acetato de etila (7F) (1,44 g, 5,68 mmol), metanol (8 ml), uma solução aquosa (3 ml) de hidróxido de sódio (0,34 g, 8,53 mmol) foram adicionados a um frasco de reação, e a mistura foi aquecida a 60 °C para executar uma reação por 5 horas. Em um banho de gelo, 1 mol/l de HCl foi adicionado em gotas ao mesmo até alcançar o pH=2, e a mistura foi extraída com acetato de etila (60 mlxβ). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (60 mlxβ), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol (v/v) = 100:1), para produzir ácido 2-(4- (nitrometil)triciclo[3.2.1.03'6]octan-4-il)acético (7G) como (1,20 g, rendimento 9β,7 %) um sólido branco.

[0151] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 3,15 (s, 2H), 3,03 (dd, J = 5,6, 4,2 Hz, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,40 (s, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 4H).

[0152] MS m/z (ESI): 224,1(M-1). Etapa 7: ácido 2-(4-(aminometil)triciclo[3.2.1.03,6]octan-4- il)acético (Composto 7)

[0153] Ácido 2-(4-(nitrometil)triciclo[3.2.1.03,6]octan- 4-il)acético (7G) (1,20 g, 5,33 mmol), 25 ml de metanol, dióxido de platina (0,20 g, 0,88 mmol) foram adicionados a um frasco de reação, purgados três vezes com hidrogênio, e aquecidos a 35 °C para executar uma reação por 5 horas, seguido de filtração. A torta de filtro foi lavada com metanol a 50 °C (250 ml) e concentrada. Diclorometano (60 ml) foi adicionado e trietilamina foi adicionada para ajustar o pH=8. Uma pasta fluida foi feita e filtrada para obter uma torta de filtro sólida, que foi enxaguada com diclorometano (50 ml) para produzir ácido 2-(4- (aminometil)triciclo[3.2.1.03,6]octan-4-il)acético (Composto 7) (0,43 g, rendimento 41 %) como um sólido branco.

[0154] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,15 (s, 2H), 3,03 (dd, J = 5,6, 4,2 Hz, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,40 (s, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 4H).

[0155] MS m/z (ESI): 196,1(M+1). Exemplo 8 Ácido 2-(4-(aminometil)triciclo[3.2.1.03,6]octan-4- il)acético e ácido benzenossulfônico (1:1) (Composto 8)

[0156] Ácido 2-(4-(aminometil)triciclo[3.2.1.03,6]octan- 4-il)acético (Composto 7) (0,39 g, 2,0 mmol) e metanol (8 ml) foram adicionados a um frasco de reação, uma solução de ácido benzenossulfônico (0,47 g, 3,0 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionada em gotas, seguido de uma reação à temperatura ambiente por 0,5 hora. O sistema foi concentrado e preparado em uma pasta fluida com acetato de etila (10 ml), seguido de filtração para produzir ácido 2-(4- (aminometil)triciclo[3.2.1.03,6]octan-4-il)acético e ácido benzenossulfônico (1:1) (Composto 8) (0,61 g, rendimento 86 %) como um sólido branco.

[0157] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,92 - 7,69 (m, 2H), 7,42 (dd, 3H), 3,07 (s, 1H), 2,56 (s, 2H), 2,43 (s, 1H), 2,25 - 2,17 (m, 2H), 1,80 (d, 2H), 1,45 (d, 2H), 1,36 (s, 2H).

[0158] MS m/z (ESI): 196,1(M+1).Exemplo 9. Preparação do Composto 9

[0159] Etapa 1: À temperatura ambiente, os Intermediários 4-2 (2 g, 6,6 mmol) foram adicionados ao etanol (15 ml), e cloreto de amônio (1,76 g, 33 mmol), pó de ferro (1,84 g, 33 mmol) e água (7,5 ml) foram sequencialmente adicionados. Após a adição, a temperatura foi elevada para 90 °C para executar uma reação por 6 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e seca de modo giratório sob pressão reduzida. 100 ml de água foram adicionados e a mistura foi extraída 3 vezes com 200 ml de diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente orgânico foi evaporado de modo giratório sob pressão reduzida, para produzir 9B (1,45 g, rendimento 97 %) como um sólido branco.

[0160] LC-MSm/z(ESI):228,1[M+1]+.

[0161] Etapa 2: O Composto 9B (1,3 g, 5,7 mmol) foi adicionado a uma solução de hidróxido de sódio de 10 ml (6 mol/l) para executar uma reação sob refluxo por 12 horas. A solução de reação foi concentrada, 20 ml de água foram adicionados e a mistura foi extraída duas vezes com 20 ml de diclorometano. A fase aquosa foi ajustada para um pH de cerca de 7 com 6 mol/l de HCl e uma grande quantidade de sólido branco foi formada, que foi filtrada para produzir Composto 9 (0,57 g, rendimento 40,7 %) como um sólido branco.

[0162] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 3,23-3,03 (m, 2 H), 2,912,76 (m, 1 H), 2,63-2,45 (m, 3 H), 2,41 (dt, 1 H), 2,37-2,28 (m, 1 H), 2,18 (ddd, 2 H), 1,97-1,82 (m, 1 H), 1,83-1,67 (m, 2 H), 1,65-1,49 (m, 1 H).

[0163] 19F RMN (400 MHz, CDCl3) δ -100,93 (d, J = 230,0 Hz), -122,42 (d, J = 229,8 Hz).

[0164] 13C RMN (400 MHz, CDCl3) δ 177,95, 134,39, 131,83, 129,37, 49,06, 41,10, 40,18, 39,11, 38,57, 29,95, 27,27 ,16,64.

[0165] LC-MS m/z (ESI): 246,2 [M + 1]+.

[0166] HPLC(ELSD) 99,72 %.Exemplo 10. Preparação do Composto 10

[0167] Etapa 1: À temperatura ambiente, os Intermediários 4-1 (2 g, 6,6 mmol) foram adicionados ao etanol (15 ml), e cloreto de amônio (1,76 g, 33 mmol), pó de ferro (1,84 g, 33 mmol) e água (7,5 ml) foram sequencialmente adicionados. Após a adição, a temperatura foi elevada para 90 °C para executar uma reação por 6 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e seca de modo giratório sob pressão reduzida. 100 ml de água foram adicionados e a mistura foi extraída 3 vezes com 200 ml de diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente orgânico foi evaporado de modo giratório sob pressão reduzida, para produzir 10B (1,45 g, rendimento 97 %) como um sólido branco.

[0168] LC-MSm/z(ESI):228,1[M+1]+.

[0169] Etapa 2: O Composto 10B (1,3 g, 5,7 mmol) foi adicionado a uma solução de hidróxido de sódio de 10 ml (6 mol/l) para executar uma reação sob refluxo por 12 horas. A solução de reação foi concentrada, 20 ml de água foram adicionados e a mistura foi extraída duas vezes com 20 ml de diclorometano. A fase aquosa foi ajustada para um pH de cerca de 7 com 6 mol/l de HCl, e uma grande quantidade de sólido branco foi formada, que foi filtrada para produzir o Composto 10 como um sólido branco (0,57 g, rendimento 40,7 %).

[0170] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 3,2-3,08(m, 2 H), 2,84(s,1 H), 2,68-2,45 (m, 3 H), 2,41 (s, 1 H), 2,38-2,27 (m, 1 H),2,27-2,06 (m, 2 H), 1,97-1,67 (m, 3 H), 1,60 (d,1 H).

[0171] 19F RMN (400 MHz, CDCl3) δ -100,91 (d, J = 229,8 Hz),-122,41 (d, J = 229,8 Hz).

[0172] 13C RMN (400 MHz, CDCl3) δ 178,04, 134,41, 131,90,129,39, 49,03, 41,09, 40,17, 39,10, 38,58, 29,96,27,30 ,16,65.

[0173] LC-MS m/z (ESI): 246,1 [M + 1]+.

[0174] HPLC(ELSD): 98,67 %.Exemplo 11. Preparação do Composto 11

[0175] Etapa 1: A 25 °C, o cloreto de amônio (3,4 g, 0,064 mol), ferro (3,6 g, 0,064 mol) e água (10 ml) foram adicionados a uma solução do Intermediário 5-1 (3,6 g, 0,013 mol) em etanol (20 ml), seguido de agitação a 90 °C por 6 horas. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado e vertido em água (100 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (3x200 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para produzir um produto bruto, que foi 11B (2,6 g, 99 %) como um sólido branco. O produto bruto foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação.

[0176] MSm/z(ESI):204,1[M+1].

[0177] Etapa 2: O hidróxido de sódio (10 ml, 6 mol/l) foi adicionado a uma solução de 11B (1,3 g, 6,39 mmol) em methanol (10 ml) para executar uma reação sob refluxo por 10 horas. A solução de reação foi concentrada, a água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi lavada com diclorometano (20 ml*2). A fase aquosa foi ajustada para um pH de 7-8 com HCl (6 mol/l), e uma grande quantidade de sólido branco foi precipitada, a qual foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com água (10 ml*2) e concentrada para produzir o Composto 11 (0,7 g, 49,5 %) como um sólido branco.

[0178] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 4,71 (d, 2H), 3,20 — 3,11 (m, 2H), 3,12 — 3,03 (m, 1H), 2,67 - 2,55 (m, 3H), 2,52 (d, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,08 (dt, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), 1,77 (d, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 2H).

[0179] 13C RMN (101 MHz, MeOD) δ 180,01 (s, 1H), 156,38 (s, 1H), 104,14 (s, 1H), 51,17 (s, 1H), 45,96 (s, 1H), 43,62 (s, 1H), 43,35 (s, 1H), 43,26 (s, 1H), 42,19 (s, 1H), 41,98 (s, 1H), 35,26 (s, 1H), 33,17 (s, 1H), 20,06 (s, 1H).

[0180] MS m/z (ESI): 222,1[M+1].Exemplo 12. Preparação do Composto 12

[0181] Etapa 1: A 25 °C, cloreto de amônio (3,4 g, 0,064 mol), pó de ferro (3,6 g, 0,064 mol) e água (10 ml) foram adicionados a uma solução do Intermediário 5-2 (3,6 g, 0,013 mol) em etanol (20 ml), seguido de agitação a 90 °C por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado e vertido em água (100 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (3x200 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para produzir um produto bruto, que foi 12B (2,6 g, 99 %) como um sólido branco. O produto bruto foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação.

[0182] MSm/z(ESI):204,1[M+1].

[0183] Etapa 2: O hidróxido de sódio (10 ml, 6 mol/l) foi adicionado a uma solução de 12B (1,3 g, 6,39 mmol) em methanol (10 ml), e a mistura foi submetida ao refluxo por 10 horas. A mistura de reação foi concentrada, água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi lavada com diclorometano (20 ml*2). A fase aquosa foi ajustada para um pH de 7-8 com HCl (6 mol/l), e uma grande quantidade de sólido branco foi precipitada, a qual foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com água (10 ml*2) e concentrada para produzir o Composto 12 (0,65 g, 45,9 %) como um sólido branco.

[0184] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 4,71 (d, 2H), 3,17 (d,2H), 3,12 - 3,03 (m, 1H), 2,60 (dq,3H), 2,52 (d,1H), 2,39 — 2,30 (m, 1H), 2,08 (dt,1H), 1,92 — 1,81 (m, 2H), 1,77 (d,1H), 1,55 (dt,2H).

[0185] 13C RMN (101 MHz, MeOD) δ 180,01 (s, 1H), 156,38 (s, 1H), 104,15 (s, 1H), 51,18 (s, 1H), 45,96 (s, 1H), 43,63 (s, 1H), 43,35 (s, 2H), 43,26 (s, 1H), 42,20 (s, 1H), 41,99 (s, 1H), 35,27 (s, 1H), 33,18 (s, 1H), 20,07 (s, 1H).

[0186] MS m/z (ESI): 222,1[M+1]. Exemplo 13. Preparação do Composto 13

[0187] Etapa 1: O Intermediário 6-1 (0,30 g, 1,0 mmol), etanol (32 ml), água (16 ml), pó de ferro (0,57 g, 10,0 mmol) e cloreto de amônio (0,22 g, 4,1 mmol) foram adicionados a um frasco de reação para executar uma reação sob refluxo por 6 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e concentrada para remover etanol e uma solução aquosa saturada de 50 ml de cloreto de sódio foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano (50 mlxβ). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol (v/v) = 50:1, 10:1) para produzir 13b (0,23 g, rendimento 85 %) como um sólido branco.

[0188] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,14 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,89 - 2,72 (m, 3H), 2,52 - 2,42 (m, 1H), 2,35 - 2,18 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,78 - 1, 68 (m, 1H), 1,64 - 1,40 (m, 15H), 1,33 - 1,17 (m, 2H).

[0189] Etapa 2: 13b (0,23 g, 0,87 mmol) e diclorometano (10 ml) foram adicionados a um frasco de reação, e ácido trifluoroacético (10 ml) foi adicionado em gotas ao mesmo em um banho de gelo, seguido de uma reação à temperatura ambiente por 4 horas e, então, por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml), trietilamina foi adicionada até que o pH da solução fosse 78 e a solução foi filtrada por sucção. A torta de filtro foi lavada com diclorometano (20 mlx3) e seca em forno para produzir o Composto 13 (0,12 g, rendimento: 66 %) como um sólido branco.

[0190] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 3,00 (dt, 3H), 2,72 (s, 2H), 2,49 (s, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,16 (s, 1H), 2,03 (t, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,67 (d, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 2H), 1,47 - 1,37 (m, 1H), 1,30 - 1,20 (m, 1H).Exemplo 14. Preparação do Composto 14

[0191] Etapa 1: O Intermediário 6-2 (0,30 g, 1,0 mmol), etanol (32 ml), água (16 ml), pó de ferro (0,57 g, 10,0 mmol) e cloreto de amônio (0,22 g, 4,1 mmol) foram adicionados a um frasco de reação para executar uma reação sob refluxo por 6 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e concentrada para remover etanol e uma solução aquosa saturada de 50 ml de cloreto de sódio foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano (50 mlx3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol (v/v) = 50:1, 10:1) para produzir 14b (0,18 g, rendimento 67 %) como um sólido branco.

[0192] Etapa 2: 14b (0,18 g, 0,68 mmol) e diclorometano (10 ml) foram adicionados a um frasco de reação, e ácido trifluoroacético (10 ml) foi adicionado em gotas ao mesmo em um banho de gelo, seguido de uma reação à temperatura ambiente por 4 horas e, então, por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml), trimetilamina foi adicionada até que o pH da solução fosse 7-8 e a solução foi filtrada por sucção. A torta de filtro foi lavada com diclorometano (20 mlx3) e seca em forno para produzir o Composto 14 (0,09 g, rendimento: 63 %) como um sólido branco.

[0193] 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 3,07 — 2,90 (m, 3H), 2,72 (s, 2H), 2,54 — 2,45 (m, 1H), 2,32 (dd, 1H), 2,21 — 2,11 (m, 1H), 2,04 (dd, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,63 (ddd, J = 15,2, 11,2, 6,5 Hz, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,42 (dd, 1H), 1,30 - 1,22 (m, 1H).

Testes biológicos Teste na capacidade de ligação competitiva dos compostos à proteína Cavα2δ de canal de cálcio

[0194] O córtex cerebral de ratos foi colhido em um volume de 10 vezes (p/v) de sacarose gelada a 0,32 M/Ácido Tris- acético a 5 Mm (pH 7,4) e homogeneizado. A membrana plasmática sináptica foi preparada por centrifugação por gradiente de densidade de sacarose, e preservada em um tampão de ácido Tris-acético (pH 7,4), que foi ressuspenso em um tampão de HEPES a 10 mM (pH 7,4) imediatamente antes do uso. Os compostos foram, cada um, dissolvidos em DMSO a 1 % e preparados em diluições em série (1 nM a 1000 nM), que foram adicionados à suspensão de membrana plasmática sináptica (aproximadamente, 0,05 a 0,1 mg de proteína total) juntamente com 20 nM [3H] de gabapentina, seguido de incubação a 25 °C por 30 minutos. Após a reação ser concluída, o sistema de reação foi filtrado sob vácuo contra uma membrana de filtro Whatman GFB. A membrana de filtro foi, então, lavada três vezes com 5 ml de soluções de cloreto de sódio resfriadas com gele a 100 mM e a radioatividade da membrana de filtro foi determinada por contagem por cintilação líquida. A ligação não específica foi bloqueada com 100 M de gabapentina. A inibição da ligação de gabapentina radiomarcada para a membrana plasmática sináptica pelos compostos de teste foi calculada e o IC50 dos compostos foi calculado. Os resultados experimentais são mostrados na Tabela 1.Tabela 1. IC50 dos compostos de teste

[0195] Conclusão: os compostos da presente invenção mostraram capacidade de ligação competitiva excelente à proteína Cavα2δ de canal de cálcio.

Modelo animal de ligação de nervo espinhal (SNL) de L5-L6

[0196] Em um ambiente para operações animais, ratos do sexo masculino SD com 6-7 semanas de idade (adquiridos junto a Vital River Laboratory) foram anestesiados com isoflurano a 5 %. Os animais anestesiados foram colocados em uma posição de sonda e incisados na 5a vertebra lombar, em que a incisão foi aberta para expor o músculo paravertebral esquerdo que foi rompido camada por camada para expor os nervos espinhais L5 e L6. As extremidades distais dos gânglios das raízes dorsais L5 e L6 foram ligadas com um arame cirúrgico 4-0. Os músculos e a pele foram suturados camada por camada e os animais foram deixados para se recuperarem por uma semana.

[0197] Após a recuperação dos animais de modelo, a dor de contato dos animais foi testada com Von Frey hairs (DanMic Global; EUA). O método “subir e descer” foi usado para medir a força exercida por animais sob limite de retirada da pata de 50 % (g; 50 % de PWT). Os animais que têm 50 % de força de PWT de 1-5 g foram em primeiro lugar incluídos. Os valores de linha de base dos animais foram medidos antes da administração dos compostos, seguido de administração oral de diferentes compostos (formulados com 5 % de carboximetilcelulose de sódio), e a resposta de dor dos animais em diferentes pontos de tempo foi testada na faixa de teste de 1,0 g a 15 g. Os resultados experimentais são mostrados na Figura 1.

[0198] Conclusão: Como mostrado nos resultados experimentais, os compostos da presente invenção podem suprimir significativamente a hiperalgesia mecânica causada pela ligação de nervo espinhal em ratos.

Avaliação farmacocinética

[0199] Os ratos SD do sexo masculino (adquiridos junto a Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.), em que cada um pesa 180 a 240 g, foram deixados em jejum durante a noite, porém o acesso à água é permitido. Três ratos foram administrados por gavagem oral em uma dose de 10 mg/kg e três ratos foram injetados por via intravenosa em 5 mg/kg. Para o grupo de administração oral, os compostos foram formulados em suspensões de 1,0 mg/ml com uma solução de metilcelulose a 0,5 % (MC) e 200 μl de sangue foram amostrados antes da administração e 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h e 24 h após a administração. Para o grupo de injeção intravenosa (I.V.), os compostos foram formulados em soluções de 1,0 mg/ml com solução salina fisiológica e o sangue foi amostrado antes da administração e 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h e 24 h após a administração. As amostras de sangue foram todas anticoaguladas com heparina e centrifugadas a 5500 rpm por 10 min para coletar o plasma, que foi armazenado a -20 °C. 10 μl de plasma de ratos para cada um dos pontos no tempo foram misturados com uma solução de acetonitrila de 500 μl que contém um padrão interno, induzido por vórtice por 10 min e centrifugado a 3700 rpm por 18 min. 50 μl do sobrenadante foram misturados com 100 μl de água e induzidos por vórtice por 10 min. 5 μl da mistura foram submetidos a uma análise LC-MS/MS para determinar o nível de fármaco no sangue dos fármacos parentais. Os parâmetros farmacocinéticos principais foram analisados usando o software WinNonlin 6,3 no modo de não compartimento. Os resultados experimentais são mostrados na Tabela 2.Tabela 2. Resultados experimentais da avaliação farmacocinética em ratos

[0200] Conclusão: Os compostos da presente invenção exibiram excelentes propriedades farmacocinéticas.

Claims (14)

1. Composto caracterizado por ser correspondente à fórmula geral (I) ou estereoisômeros, solvatos, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 e R4 se ligam entre si para formar -(CR9R9’)n- ou -CR9=CR9’-; R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, ou uma C1-6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, ou uma C1-6 alquila; n é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o é opcionalmente substituído ainda com 0 a 2 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, uma C1-6 alquila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, em que a alquila, carbociclila de 3 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, carbóxi, uma C1-6 alquila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o carbociclo é opcionalmente substituído ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi ou uma C1-6 sulfanila; R7 é selecionado a partir de H, uma C1-6 alquila, ou um grupo de proteção de amino; e R8 é selecionado a partir de H, uma C1-6 alquila ou um grupo de proteção de carbóxi.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou estereoisômeros, solvatos, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que o composto é caracterizado por ser selecionado a partir dos compostos correspondentes à fórmula geral (Ia) ou (Ib):em que X representa CR3R3’; e os outros grupos são definidos da mesma forma como na fórmula geral (I).

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou estereoisômeros, solvatos, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, ou uma C1-6 alquila, em que alquila é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, ou uma C1-6 alquila; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, e R9 e R9’ rr^=CH2 formajuntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, e R9 e R9’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos; R7 é selecionado a partir de H ou um grupo de proteção de amino; e R8 é selecionado a partir de H ou um grupo de proteção de carbóxi.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou estereoisômeros, solvatos, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, metila, etila, isopropila, ou propila, substituída ou não substituída; e, quando substituídos, são opcionalmente substituídos com 1 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, metila ou etila; alternativamente, R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono r^=CH2 ao qual são unidos formam alternativamente, R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila; R7 é H; e R8 é H.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou estereoisômeros, solvatos, pró- fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que o composto é caracterizado por ser selecionado a partir de:

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou estereoisômeros, solvatos, pró- fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que os sais são selecionados a partir de benzenossulfonato, p-toluenossulfonato ou mesilato.

7. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: um composto correspondente à fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou estereoisômeros, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos; e um ou mais excipientes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

8. Uso da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 7, ou do composto correspondente à fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou estereoisômeros, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos do mesmo, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar e/ou prevenir dor.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dor é selecionada dentre: neuralgia pós- herpética, neuralgia do trigêmeo, enxaqueca, dor associada à osteoartrite ou reumatismo articular, dor na região lombar, ciática, dor de dente, dor causada por queimaduras, dor causada por neuropatia diabética, dor causada por neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgia relacionada a HIV, neuralgia relacionada a AIDS, neuralgia relacionada a câncer ou dores não relacionada a neuralgia, dor de cabeça de tensão aguda ou crônica, dor pós-operatória ou fibromialgia.

10. Composto intermediário caracterizado por ser para preparação de um composto de fórmula geral (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 e R4 se ligam entre si para formar -(CR9R9’)n- ou -CR9=CR9’-; R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, ou uma C1-6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, ou uma C1-6 alquila; n é selecionado a partir de 2 ou 3; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o é opcionalmente substituído ainda com 0 a 2 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, uma C1-6 alquila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros, em que a alquila, carbociclila de 3 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, carbóxi, uma C1-6 alquila, uma carbociclila de 3 a 6 membros ou uma heterociclila de 3 a 6 membros; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, R5 e R5’, e R9 e R9’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos, e o carbociclo é opcionalmente substituído ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, hidroxila, amino, uma C1-6 alquila, um C1-6 alcóxi ou uma C1-6 sulfanila; alternativamente, n é 1, R3 e R3’ são F, Cl, Br, ou I, ou R3 e R3’ forma juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos; ou R3 e R3’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é caracterizado por ser selecionado a partir dos compostos correspondentes à fórmula geral (Z-1) ou (Z-2): X representa CR3R3’; R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, ou uma C1-6 alquila, em que alquila é opcionalmente substituída ainda com 0 a 6 substituintes selecionados a forma juntamente com o átomo de carbono ao qual são nidos; alternativamente, qualquer par dentre R3 e R3’, e R9 e R9’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos; alternativamente, n é 1, R3 e R3’ são F, Cl, Br, ou I, ou R3 e R3’ forma juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos; ou R3 e R3’ forma um carbociclo de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é caracterizado por ser um selecionado a partir de:

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é caracterizado por ser um selecionado a partir dos compostos correspondentes à fórmula geral (Ia) ou (Ib): em que X representa CR3R3’; R1’, R2, R3, R3’, R4’, R5, R5’, R6, R9 ou R9’ é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, metila, etila, isopropila, ou propila, substituída ou não substituída; e, quando substituídos, são opcionalmente substituídos com 1 a 6 substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, metila ou etila; alternativamente, R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formamalternativamente, R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila; R7 é H ou C1-6 alquila; e R8 é H ou C1-6 alquila.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1', R2, R3, R3', R4', R5, R5', R6, R9 ou R9' é, cada um, independentemente selecionado a dentre H ou F; alternativamente, R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formaR7 é H ou C1-6 alquila; e R8 é H ou C1-6 alquila.