BR112019009994A2 - inibidores de magl - Google Patents

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BR112019009994A2
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A Grice Cheryl
J Buzard Daniel
B Shaghafi Michael
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Abide Therapeutics Inc
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Abstract

são fornecidos no presente documento carbamatos de piperazina e composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos. os presentes compostos e composições são úteis como moduladores de magl. adicionalmente, os presentes compostos e composições são úteis para o tratamento de dor.

Description

INIBIDORES DE MAGL
REFERÊNCIA CRUZADA [0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório n° US 62/423.099, depositado em quartafeira, 16 de novembro de 2016, que é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES [0002] A monoacilglicerol lipase (MAGL) é uma enzima responsável por hidrolisar endocanabinoides como 2-AG (2araquidonoilglicerol), um lipídeo à base de araquidonato, no sistema nervoso.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0003] Esta revelação fornece, por exemplo, compostos e composições que são moduladores de MAGL, e seu uso como agentes medicinais, processos para sua preparação e composições farmacêuticas que incluem os compostos revelados como pelo menos um ingrediente ativo. A revelação também fornece o uso de compostos revelados como medicamentos e/ou na fabricação de medicamentos para a inibição de atividade de MAGL em animais de sangue quente como os humanos.
[0004] Em um aspecto, é um composto da Fórmula (I):
R1
Fórmula (I);
em que:
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 12/286
2/252
R1 é -R14, -OR3, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)(R5), -NH (R4' ) , ou C = C- (CR6R7) -R8;
cada R2 é independentemente selecionado a partir de Οχ_ galquila, halogênio, -CN, Ci-ghaloalquila, -0χ_ galquil (heterocicloalquil) , -OR17, e -0 (0) NR18R19;
R3 é - (CR6R7)m-R8, - (CR6R7)P-Y- (CR6R7)q-R8, ou - (CR6R7) t-C3-
gcicloalquil-R8;
R4 é - (CR6R7)m-R8', - (CR6R7) V-C (0) OH, ou - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) qR8;
R4' é - (CR6R7)m-R8', - (CR6R7)P-Y-(CR6R7)q-R8, -C4-6alquil0(0) OH, -Cs-gcicloalquil-C (0) OH, ou -Cx-galquil-Csscicloalquil-C(0)OH;
Y é -0- ou -N(R22)-;
R5 é Cx-galquila ou -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Cx-galquila, 02_ shaloalquila, e Ci-galcóxi;
cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, e Ci-galquila; ou R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C2gcicloalquila;
R8 é -0(0) OR9, -0(0) R10, ou -0 (0) 0- (CR12R13) -00 (0) R11;
R8' é -0(0) OR9', -C(O)R10', ou -0 (0) 0-(CR12R13)-00 (0) R11;
R9 é H ou Ci-galquila;
R9' é Ci-galquila;
R10 é Ci-salquila ou -NHSO2R21;
R10' é C2-6alquila ou -NHSO2R21;
R11 é Ci-galquila ou Ci-galcóxi;
R12 e R13 é, cada um, independentemente H ou Ci-galquila;
R14 é - (CR15R16) m-R8 ou - (CR6R7)P-Y-(CR6R7)q-R8;
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 13/286
3/252 cada R15 e R16 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, e Ci-galquila;
cada R17 é independentemente selecionado a partir de H,
Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e Cs-gcicloalquila;
cada R18 e R19 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, Ci-galquila, Cs-gcicloalquila, arila e heteroarila; ou R18 e R19, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R20;
cada R20 é independentemente selecionado a partir de halogênio, Cx-galquila, Ch-shaloalquila, oxo, -CN, e C3scicloalquila;
R21 é Cx-galquila ou Cs-gcicloalquila;
R22 é H, Cx-galquila, ou -SO2R23;
R23 é Cx-galquila;
m é 1, 2, 3 ou 4;
n é 0, 1, 2, 3, ou 4;
p é 2, 3, ou 4;
q é 1, 2, ou 3;
t é 0, 1, ou 2; e vê 3 ou 4;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0005] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -(CR6R7)mR8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é um
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 14/286
4/252 composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -N(R22)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R22 é -SCqR23· Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -C^C-(CR6R7)-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é - (CR6R7) t-Cs-gcicloalquil-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que t é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 15/286
5/252 té 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R6 e R7 é H. Em algumas modalidades, é um composto da
Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da
Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 é -NHSO2R21 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C (O) O-(CR12R13)-OC (O) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é Ci-galcóxi. Em algumas
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 16/286
6/252 modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4) (R5) . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é -CH2fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -SR4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -S(O)2R4· Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é -(CR6R7)V_ C(O)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que v é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que v é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é -(CR6R7)mR8'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um
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7/252 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)OR9'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10' é -NHSCtR21. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(0)0(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R4 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é 0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -N(R22)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R22 é -SCyR23. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1.
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8/252
Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pé 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 é -NHSO2R21 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é NH(R4') . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é - (CR6R7) m-R8'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 19/286
9/252 um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é C(O)OR9'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10' é NHSCgR21 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R4' é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -N(R22)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 20/286
10/252 aceitável do mesmo, em que R22 é -SCyR23· Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pé 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 é -NHSO2R21 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C (O) O-(CR12R13)-OC (O) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente
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11/252 aceitável do mesmo, em que cada R6 e R7 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de Cs-gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -C4_ galquil-C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -Cs-gcicloalquil-C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -Cx-galquil-Cs-gcicloalquil-C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é R14. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R14 é - (CR15R16) m-R8. Em algumas modalidades, é um
composto da Fórmula (I) , ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R14 é -
(CR15R16)m-R8 e m é 1. Em algumas modalidades, é um composto
da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R14 é - (CR15R16) m-R8 e m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R14 é - (CR15R16) m-R8 e m é 3. Em algumas modalidades, é um
composto da Fórmula (D , ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R14 é -
(CR15R16)m-R8 e m é 4 . Em algumas modalidades, é um composto
da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente
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12/252 aceitável do mesmo, em que R14 é - (CR15R16) m-R8 e R8 é C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R14 é - (CR15R16) m-R8, R8 é -C(O)OR9, e R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R14 é - (CR15R16) m-R8, R8 é -C(O)OR9, e R9 é Ci_6alquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R2 é independentemente selecionado a partir de Ci_ salquila, halogênio, -CN, e Cx-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R2 é independentemente selecionado a partir de Cx-galquila, halogênio, e Cx-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R2 é -Cl. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R2 é -CF3.
[0006] Em um outro aspecto, é um composto selecionado a partir de:
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13/252
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14/252
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0007] Em um outro aspecto, é um composto selecionado a partir de:
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15/252
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16/252
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17/252
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18/252
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0008] Em uma outra modalidade, é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0009]
Em uma outra modalidade, é um método de
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19/252 tratamento de dor em um paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dor é dor neuropática. Em algumas modalidades, a dor é dor inflamatória.
[0010] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de uma doença ou transtorno em um paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou transtorno é selecionado a partir do grupo que consiste em transtorno de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), sindrome de Tourette, doença de Alzheimer, e dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável. Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é transtorno de epilepsia/convulsão. Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é esclerose múltipla. Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é neuromielite óptica (NMO). Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é sindrome de Tourette. Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, a doença ou transtorno é dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável.
[0011] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) em um paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente uma quantidade
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20/252 terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0012] Esta revelação é direcionada, pelo menos em parte, a compostos com capacidade de inibir MAGL.
[0013] Como usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares um(a), e e o (a) incluem referências no plural salvo se o contexto indicar claramente de outro modo. Assim, por exemplo, a referência a um agente inclui uma pluralidade de tais agentes, e a referência a célula inclui referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e equivalentes das mesmas. Quando faixas são usadas no presente documento para as propriedades fisicas, tais como peso molecular, ou propriedades químicas, tais como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades especificas nas mesmas se destinam a ser incluídas. O termo cerca de quando em referência a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou faixa numérica em referência é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro de erro experimental estatístico), e, assim, o número ou faixa numérica varia entre 1 % e 15 % do número ou faixa numérica estabelecida. O termo que compreende (e termos relacionados como compreendem ou compreende ou que tem ou que inclui) não pretende excluir que, em outras certas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou similares, descrito no presente documento, pode consistir ou consistir
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21/252 essencialmente nos recursos descritos.
Definições [0014] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que especificado em contrário, os seguintes termos têm o significado indicado abaixo.
[0015] Como usado no presente documento, Ci-Cx inclui C2C2, C1-C3 . . . Ci-Cx. Ci-Cx se refere ao número de átomos de carbono que constituem a fração à qual se designa (com a exceção de substituintes adicionais).
[0016] Amino se refere ao radical -nh2
[0017] Ciano se refere ao radical -CN.
[0018] Nitro se refere ao radical -no2
[0019] Oxa se refere ao radical -O-.
[0020] Oxo se refere ao radical =0.
[0021] Tioxo se refere ao radical = S.
[0022] Imino se refere ao radical =N-H.
[0023] Oximo se refere ao radical =N-OH.
[0024] Alquila 11 ou alquileno se refere a uma radical
de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, que tem de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquila) . Em certas modalidades, uma alquila compreende um a treze átomosde carbono (por exemplo, C1-C13 alquila) . Em certas modalidades, uma alquila compreende um a oito átomosde carbono (por exemplo, Ci-Cg alquila). Em outras modalidades, um alquila compreende um a seis átomosde carbono (por exemplo, Ci-Cg alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a cinco átomosde
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22/252 carbono (por exemplo,
C1-C5 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo,
C1-C4 alquila)
Em outras modalidades, uma alquila compreende um a três átomos de carbono (por exemplo,
Em outras modalidades, uma alquila compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo,
C1-C2 alquila)
Em outras modalidades, uma alquila compreende um átomo de carbono (por exemplo, Ci alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5-C15 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5Cg alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende dois a alquila).
cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5
Em outras modalidades, uma alquila compreende três a átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquila).
Em outras modalidades, o grupo alquila é selecionado a partir de metila, etila, 1-propila propila), 1-metiletila (iso-propila) , 1-butila (n-butila),
1-metilpropila (sec-butila), 2-metilpropila (iso-butila),
1, 1-dimetiletila (terc-butila), 1-pentila (n-pentila). A alquila é fixada ao resto da molécula por uma ligação simples. A menos que indicado especificamente o contrário no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -0Ra, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Rf, -0C (0) -NRaRf, N(Ra)C(O)Rf, -N (Ra) S (0) tRf (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRf (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2
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23/252 (em que t é 1 ou 2) em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada Rf é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0025] Alcóxi se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-alquila, em que alquila é uma cadeia de alquila como definido acima.
[0026] Alquenila se refere a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, e que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a quatro átomos de carbono. A alquenila está unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila (isto é, vinila), prop-l-enila (isto é, alila), but-l-enila, pent-l-enila, penta-1,4-dienila, e similares. A menos que indicado especificamente o contrário no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes:
halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo,
trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -0C (0) -Rf, -N(Ra)2, -C (0) Ra,
-C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N (R a) C (0) 0Rf, -0C(0)- NRaRf,
-N (Ra) C (0) Rf, -N(Ra)S(O)t Rf (em que t é 1 ou 2) , -S(0)t0Ra
(em que t é 1 ou 2) , -S(0)t Rf (em que t é 1 ou 2) e
-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Ra é
independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila,
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24/252 cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada Rf é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0027] Alquinila se refere a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila compreende dois a oito átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila tem dois a quatro átomos de carbono. A alquinila está unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila propinila, butinila, pentinila, hexinila, e similares. A menos que indicado especificamente o contrário no relatório descritivo, um grupo alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -0Ra, SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, N (Ra) C (0) 0Rf, -0C (0) -NRaRf, -N (Ra) C (0) Rf, -N (Ra) S (0) tRf (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRf (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada Rf é independentemente alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0028] Arila se refere a um radical derivado de um
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25/252 sistema de anel hidrocarboneto aromático monociclico ou multiciclico pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. 0 sistema de anel hidrocarboneto aromático monociclico ou multiciclico contém apenas hidrogênio e carbono de seis a dezoito átomos de carbono, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema cíclico de (4n+2) π-elétron deslocado de acordo com a teoria de Hückel. 0 sistema de anel do qual os grupos arila são derivados incluem, mas não são limitados a, grupos como benzeno, fluoreno, indano, indeno, tetralina e naftaleno. Salvo se estabelecido especificamente no relatório descritivo, o termo arila ou o prefixo ar- (como em aralquila) pretende incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -Rb-ORa, -Rb-OC(0) -Ra, -Rb-OC (0)-0Ra, -Rb-OC (0)-N (Ra) 2, -R0-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra,
-Rb-C(O)ORa, -Rb-C (0) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (0) N (Ra) 2,
-Rb-N (Ra) C (0) 0Ra, -Rb-N (Ra) C (0) Ra, -Rb-N (Ra) S(0)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S (0) tN (Ra) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo), aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou
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26/252 alquenileno, e Rc é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
[0029] Arilóxi se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da formula -O-arila, em que arila é como definido acima.
[0030] Aralquila se refere a um radical da fórmula -Rc-arila em que Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima, por exemplo, metileno, etileno, e similares. A parte de cadeia de alquileno do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia de alquileno. A parte arila do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila.
[0031] Aralquilóxi se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-aralquila, em que aralquila é como definido acima.
[0032] Aralquenila se refere a um radical da fórmula Rd-arila em que Rd é uma cadeia de alquenileno como definido acima. A parte arila do radical aralquenila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte cadeia de alquenileno do radical aralquenila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo alquenileno.
[0033] Aralquinila se refere a um radical da fórmula -Re-arila, em que Re é uma cadeia de alquinileno como definido acima. A parte de arila do radical de aralquinila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte cadeia de alquinileno do radical aralquinila é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia de alquenileno.
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27/252 [0034] Cicloalquila se refere a um radical de hidrocarboneto estável não aromático monociclico ou policiclico que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, que inclui sistemas de anel fusionados ou em ponte, que tem de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma cicloalquila compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende cinco a sete átomos de carbono. A cicloalquila é fixada ao resto da molécula por uma ligação simples. As cicloalquilas são saturadas, (isto é, contendo ligações C-C simples apenas) ou parcialmente insaturadas (isto é, contendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Os exemplos de cicloalquilas monociclicas incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Em certas modalidades, uma cicloalquila compreende três a oito átomos de carbono (por exemplo, Cs-Cg cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a sete átomos de carbono (por exemplo, C3-C7 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a seis átomos de carbono (por exemplo, C3-C6 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a quatro átomos de carbono (por exemplo, C3-C4 cicloalquila). Uma cicloalquila parcialmente insaturada é também chamada de cicloalquenila. Os exemplos de cicloalquenilas monociclicas incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila. Os radicais de cicloalquila policiclicos incluem, por exemplo, adamantila,
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28/252 norbornila (isto é, biciclo[2.2.1]heptanil), norbornenila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila, e similares. Salvo se especificamente estabelecido de outro modo no relatório descritivo, o termo cicloalquila pretende incluir radicais cicloalquila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -Rb-ORa, -Rb-OC(0)-Ra, -Rb-OC (0)-0Ra, -Rb-OC (0)-N (Ra) 2, -R0-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra,
-Rb-C(O)ORa, -Rb-C (0) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (0) N (Ra) 2,
-Rb-N (Ra) C (0) 0Ra, -Rb-N (Ra) C (0) Ra, -Rb-N (Ra) S(0)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S (0) tN (Ra) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituído por um ou mais halo grupos), aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rc é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
[0035] Halo ou halogênio se refere a substituintes de bromo, cloro, fluoro ou iodo.
[0036] Haloalquila se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima.
[0037] Fluoroalquila se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais
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29/252 radicais flúor, como definido acima, por exemplo, trifluorometlia difluorometila fluorometila
2,2,2-trifluoroetila
1-fluoromet11-2-fluoroetlia similares. A parte de alquila do radical fluoroalquila é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.
[0038]
Haloalcóxi se refere a um radical alcóxi como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima.
[0039]
Heterocicloalquila refere a um radical de anel não aromático estável de 3- a 18-membros que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Salvo se estabelecido especificamente no relatório descritivo, o radical heterocicloalquila é um sistema de anel monociclico, biciclico, triciclico ou tetraciclico, que inclui sistemas de anel fusionados, espiro ou em ponte. Os heteroátomos no radical heterocicloalquila são opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. O radical heterocicloalquila é parcial ou completamente saturado. Em algumas modalidades, o heterocicloalquila é fixado ao resto da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis) . Os exemplos de tais radicais de heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, decahidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octa-hidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila,
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30/252 piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetrahidrofurila, tritianila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Salvo se estabelecido especificamente no relatório descritivo, o termo heterocicloalquila pretende incluir radicais heterocicloalquila como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -Rb-ORa, -Rb-OC (O) -Ra, -Rb-OC (O)-ORa, -Rb-OC (O) -N (Ra) 2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C (O) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) ORa, -Rb-N (Ra) C (O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S (O) tN (Ra) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rc é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
[0040] Heteroarila se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático de 5- a 18-membros que compreende um a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como usado no presente documento, o radical
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31/252 heteroarila é um sistema de anel monociclico, biciclico, triciclico ou tetraciclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema ciclico deslocado por (4n+2) π-elétrons de acordo com a teoria de Hückel. Heteroarila inclui sistemas de anel fusionados ou unidos por ponte. 0 heteroátomo (ou heteroátomos) no radical heteroarila é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. A heteroarila é fixada ao resto da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis). Salvo se estabelecido especificamente no relatório descritivo, o termo heteroarila pretende incluir radicais heteroarila como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila, aralquila, aralquenila, aralquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -Rb0Ra, -Rb-OC (0) -Ra, -Rb-OC (0)-0Ra, -Rb-OC (0) -N (Ra) 2, -RbN(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C (0) N (Ra) 2, -Rb-O-RcC(O)N(Ra)2, -Rb-N (Ra) C (0) 0Ra, -Rb-N (Ra) C (0) Ra, -Rb-N (Ra) S (0) tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -RbS(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S (0) tN (Ra) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno, e Rc é uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou alquenileno.
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32/252 [0041] N-heteroarila se refere a um radical heteroarila como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de fixação do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. Um radical N-heteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima pelos radicais heteroarila.
[0042] C-heteroarila se refere a um radical heteroarila como definido acima e em que o ponto de fixação do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um átomo de carbono no radical heteroarila. Um radical Cheteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima pelos radicais heteroarila.
[0043] Heteroarilóxi se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-heteroarila, em que heteroarila é como definido acima.
[0044] Heteroarilalquila se refere a um radical da
fórmula -Rc-heteroarila, em que Rc é uma cadeia de
alquileno como definido acima. Se a heteroari la for uma
heteroarila contendo nitrogênio , a heteroarila é
opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de
nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte heteroarila do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como
definido acima por um grupo heteroarila.
[0045] Heteroarilalcóxi se refere a um radical ligado
através de um átomo de oxigênio da fórmula -0-
Rc-hetero arila, em que Rc é uma cadeia de alquileno como
definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila
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33/252 contendo nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte heteroarila do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heteroarila.
[0046] Em algumas modalidades, os compostos revelados no presente documento contêm um ou mais centros assimétricos e, assim, geram enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que são definidas, em termos de estereoquimica absoluta, como (R)- ou (S)-. Salvo se estabelecido de outro modo, pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos revelados no presente documento sejam contempladas por esta revelação. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas de alceno, e salvo se estabelecido de outro modo, pretende-se que esta revelação inclua ambos os isômeros geométricos E e Z (por exemplo, cis ou trans.) De modo similar, todos os isômeros possíveis, assim como suas formas racêmicas e opticamente puras, e todas as formas tautoméricas são também destinadas a serem incluídas. O termo isômero geométrico se refere a isômeros geométricos E ou Z (por exemplo, cis ou trans) de uma ligação dupla de alceno. O termo isômero posicionai se refere a isômeros estruturais em torno de um anel central, como orto-, meta-, e para- isômeros em torno de um anel de benzene.
[0047] Um tautômero se refere a uma molécula em que um desvio de próton de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula é possível. Em certas modalidades,
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34/252 os compostos no presente documento apresentados existem como tautômeros. Em circunstâncias em que a tautomerização é possivel, um equilibrio quimico dos tautômeros irá existir. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo o estado fisico, a temperatura, o solvente e o pH. Alguns exemplos de equilibrio tautomérico incluem:
[0048] Opcional ou opcionalmente significa que um evento ou circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, arila opcionalmente substituída significa que o radical arila é ou não é substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituído quanto radicais arila sem substituição.
[0049] Sal farmaceuticamente aceitável inclui ambos os sais de adição de ácido e de base. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos de pirazol descritos
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35/252 no presente documento pretende abranger quaisquer e todas as formas de sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferenciais dos compostos no
presente documento descritos são sais de adição de ácido
farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base
farmaceuticamente aceitáveis.
[0050] Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável se refere àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, e que são formadas com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácido iodidrico, ácido fluoridrico, ácido fosforoso, e similares. Também são incluídos os sais que são formados com ácidos orgânicos como ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácidos hidróxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos aromáticos e alifáticos, etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicilico e similares. Os sais ilustrativos incluem, assim, os sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoroacetatos,
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36/252 propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinates, sebacates, fumarates, maleates, mandelates, benzoates, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartaratos, metanossulfonatos, e similares. Também são contemplados os sais de aminoácidos, como arginatos, gluconates e galacturonates (vide, por exemplo, Berge S.M. et al. , Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997) . Os sais de adição de ácido dos compostos básicos são preparados colocando em contato as formas de base livre com uma quantidade suficiente de ácido desejado para produzir o sal.
[0051] Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável se refere àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Em algumas modalidades, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, litio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básica, por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol,
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2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N, N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, hidrabamina, colina, betaina, etilenodiamina, etilenodianilina, Nmetilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. Vide Berge et al., supra.
[0052] Como usado no presente documento, tratamento ou tratar ou paliar ou melhorar são usados de modo intercambiável no presente documento. Estes termos se referem a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo, mas não se limitando a benefícios terapêuticos e/ou a um beneficio profilático. Beneficio terapêutico significa erradicação ou melhora do transtorno subjacente a ser tratado. Também, um beneficio terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao transtorno subjacente de modo que um aprimoramento seja observado no paciente, não obstante o paciente ainda estar acometido pelo transtorno subjacente. Para beneficio profilático, as composições são administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que
relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença,
apesar de um diagnóstico dessa doença ainda não ter sido
feito.
Compostos
[0053] Os compostos da Fórmula i :d , (Ia) ou (Ib)
descritos no presente documento que são moduladores de
MAGL. Esses compostos, e composições que compreendem esses compostos, são úteis para o tratamento de dor. Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descritos no presente documento são úteis para tratar
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38/252 transtorno de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), sindrome de Tourette, doença de Alzheimer ou dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável.
[0054] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (D :
R1
Fórmula (I);
em que:
R1 é -R14, -OR3, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)(R5), -NH(R4'), ou 0 = 0- (CR6R7) -R8;
cada R2 é independentemente selecionado a partir de Ci_ galquila, halogênio, -CN, Ci-ghaloalquila, -0χ_ galquil (heterocicloalquil) , -OR17, e -0 (O) NR18R19;
R3 é - (CR6R7)m-R8, - (CR6R7)P-Y-(CR6R7)q-R8, ou - (CR6R7) t-C3gcicloalquil-R8;
R4 é - (CR6R7)m-R8', - (CR6R7) V-C (O) OH, ou - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) qR8;
R4' é - (CR6R7)m-R8', - (CR6R7)P-Y-(CR6R7)q-R8, -C^galquil0(0) OH, -Cs-gcicloalquil-C (0) OH, ou -Cx-galquil-Csgcicloalquil-C(0)OH;
Y é -0- ou -N(R22)-;
R5 é Ci-galquila ou -CY-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, 0χ_ ghaloalquila, e Ci-galcóxi;
cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a
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39/252 partir de H, F, e Ci-galquila; ou R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3_ gcicloalquila;
R8 é -C(O)OR9, -C(O)R10, ou -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11;
R8' é -C(O)OR9', -C(O)R10', ou -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11; R9 é H ou Ci-galquila;
R9' é Ci-galquila;
Rl° é Ci-galquila ou -NHSO2R21;
Rl°' é C2-6alquila ou -NHSO2R21;
R11 é Ci-galquila ou Ci-galcóxi;
R12 e R13 é, cada um, independentemente H ou Cx-galquila;
R14 é - (CR15R16) m-R8 ou - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8;
cada R15 e R16 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, e Cx-galquila;
cada R17 é independentemente selecionado a partir de H, Cx-galquila, Cx-ghaloalquila, e C3-6cicloalquila;
cada R18 e R19 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, Ci-galquila, Cs-gcicloalquila, arila e heteroarila; ou R18 e R19, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R20;
cada R20 é independentemente selecionado a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, oxo, -CN, e C3_ gcicloalquila;
R21 é Ci-galquila ou Cs-gcicloalquila;
R22 é H, Ci-galquila, ou -SCyR23;
R23 é Ci-galquila;
m é 1, 2, 3 ou 4 ;
n é 0, 1, 2, 3, ou 4;
P é 2, 3, ou 4;
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q é 1, 2, ou 3;
t é 0, 1, ou 2; e
V é 3 ou 4;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0055] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') . Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é - (CR6R7) m-R8'. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH (R4') , R4' é - (CR6R7) m-R8', e cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4'), R4' é - (CR6R7) m-R8', e cada R6 e R7 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do
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41/252 mesmo, em que R8' é -C(O)OR9'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)OR9' e R9' é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)OR9' e R9' é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10' e R10' é -NHSO2R21. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10', R10' é -NHSO2R21, e R21 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10', R10' é -NHSO2R21, e R21 é Cs-gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(0)0(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é NH (R4') e R4' é -CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato
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42/252 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -CH2CH2C (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -CH2CH2C (0) OC (CH3) 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -CH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -CH2CH2CH2C (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3.
[0056] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é - (CR6R7) p-Y- (CR6R7) q-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4'), R4' é - (CR6R7) p-Y- (CR6R7) q-R8, e cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4'), R4' é - (CR6R7) p-Y- (CR6R7) q-R8, e cada R6 e R7 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH (R4') , R4' é -(CR6R7)p-Y(CR6R7)q-R8, e Y é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4'),
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R4' é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, e Y é -N(R22)-. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é NH(R4'), R4' é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, Y é -N(R22)-, e R22 é SO2R23. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH2. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH2CH2. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10 e R10 é -NHSO2R21. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Ci-galquila. Em algumas modalidades,
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44/252 é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Cs-gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(0)0(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Cx-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é NH (R4') e R4' é -CH2CH2OCH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -CH2CH2N (SO2CH3) CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é NH(R4') e R4' é -CH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) OC (0) OCH (CH3) 2 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -CH2CH2CH2C (0) OCH2OC (0) OC (CH3) 3 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -CH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) OC (0) CH (CH3) 2 ·
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45/252 [0057] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -C4-galquil-C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -CH2CH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é NH(R4') e R4' é -CH2CH (CH3) CH2C (0) OH .
[0058] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH(R4') e R4' é -Cs-gcicloalquil-C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -NH (R4') e R4' é -Cx-galquil-Cs-gcicloalquil-C (0) OH.
[0059] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N(R4) (R5) e R5 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) e R5 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) e R5 é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e Ci_ salcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do
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46/252 mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) e R5 é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci_ galquila, Ci-ghaloalquila, e Ci-galcóxi . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4) (R5) e R5 é -Ctb-fenila opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci_ ghaloalquila, e Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N(R4) (R5) e R4 é - (CR6R7) m-R8'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) , R4 é -(CR6R7)mR8', e cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4) (R5) , R4 é - (CR6R7) m-R8', e cada R6 e R7 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
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47/252 m é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)OR9'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)OR9' e R9' é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)OR9' e R9' é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10' e R10' é -NHSCçR21. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10', R10' é -NHSO2R21, e R21 é Cd-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10', R10' é -NHSO2R21, e R21 é Cs-gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(0)0(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é
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N(R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CY-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é -CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CY-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é -CH2CH2C (0) ΟΟΗ2ΟΗ3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Cx-galquila, C±_ ghaloalquila, e Cx-galcóxi, e R4 é -CH2CH2C (0) OC (CH3) 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R1 é -N(R4) (R5) , R5 é - ch3 ou -CH2-fen ila opcionalmente
substituída por um, dois ou três grupos independentemente
selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci_
shaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é -CH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CY-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é -CH2CH2CH2C (0) ΟΟΗ2ΟΗ3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
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R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci_ ghaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é -CH2CH2CH2C (0) OC (CH3) 3.
[0060] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -Ctb-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci_ galquila, Ci-ghaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é -(CR6R7)p-Y(CR6R7)q-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Cx-galquila, Cx-ghaloalquila, e Cx-galcóxi, e R4 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, e cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci_ ghaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, e cada R6 e R7 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é
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- (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, e Y é -0-. Em algumas modalidades, é
um composto da Fórmula (I) , ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -
N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CH2-fenila opcionalmente
substituída por um, dois ou três grupos independentemente
selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci_
ghaloalquila, e C i-galcóxi, e R4 é -(CR6R7)P- -Y- (CR6R7) q-R8, e Y
é -N(R22)-. Em algumas modalidades, é um composto da
Formula (I), ou urn sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Cx-galquila, Cx-ghaloalquila, e Cx-galcóxi, e R4 é - (CR6R7) p-Y- (CR6R7) q-R8, Y é -N(R22)-, e R22 é -SO2R23. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C(O)OR9 e R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato
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51/252 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C(O)R10 e R10 é -NHSO2R21. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Cs-gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0)0(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci_ ghaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é -CH2CH2OCH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
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R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é -CH2CH2N (SO2CH3) CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CH2-fenila opcionalmente
substituída por um, dois ou três grupos independentemente
selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci_
ghaloalquila, e Ci-gal cóxi, e R4 é -
CH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) 00 (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é
um composto da Fórmula ( I) , ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -
N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CH2-fenila opcionalmente
substituída por um, dois ou três grupos independentemente
selecionados a partir de halogênio, Gh-galquila, Ci_
shaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é -
CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2. Em algumas modalidades,
é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é
N (R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CH2-fenila opcionalmente
substituída por um, dois ou três grupos independentemente
selecionados a partir de halogênio, Ci -galquila, Ci-
shaloalquila, e Ci- -galcóxi, e R4 é -
CH2CH2CH2C (0) och2 :0C (0) 0C (CH 3)3· Em algumas modalidades, é um
composto da Fórmula (D , ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é
N(R4) (R5) , R5 é -CH3 ou -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, 0χ_
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53/252 ghaloalquila, e Ci-galcóxi, e R4 é CH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) OC (0) CH (CH3) 2 .
[0061] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) e R4 é - (CR6R7) V-C (0) 0H.Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N(R4)(R5), R5 é -CH3, e R4 é - (CR6R7) V-C (0) 0H.Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N(R4) (R5) , R5 é -CH3, R4 é - (CR6R7) V-C (0) 0H, e v é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N(R4) (R5) , R5 é -CH3, R4 é - (CR6R7) V-C (0) OH, e v é 4 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -N (R4) (R5) , R5 é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e 0χ_ salcóxi, e R4 é -(CR6R7) V _C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4) (R5) , R5 é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e 0χ_ salcóxi, R4 é - (CR6R7) v_C (0) OH, e v é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4) (R5) , R5 é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a
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54/252 partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e Ci_ salcóxi, R4 é - (CR6R7) v_C (0) OH, e v é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4)(R5), R5 é -CH3, e R4 é -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2Ο (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4) (R5) , R5 é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e 0χ_ 6alcóxi, e R4 é -CH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4)(R5), R5 é -CH3, e R4 é -CH2CH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4) (R5) , R5 é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e 0χ_ salcóxi, e R4 é -CH2CH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4)(R5), R5 é -CH3, e R4 é -CH2CH (CH3) CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é N(R4) (R5) , R5 é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e 0χ_ salcóxi, e R4 é -CH2CH (CH3) CH2C (0) OH.
[0062] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula
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55/252 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R1 é -OR3. Em algumas modalidades, é um composto da
Fórmula ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é - (CR6R7)m-R8.
Em algumas modalidades é um composto da
Fórmula ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo, em que
R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades é um composto da
Fórmula ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é 0(0)OR9 e R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) OR9 e R9 é Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) OR9 e R9 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0)OR9 e R9 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é 0(0) R10 e R10 é -NHSO2R21. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Cs-gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou
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56/252 solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0)0(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é OR3 e R3 é -CH2C(O)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é -CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R1 é -OR3 e R3 composto da
Fórmula
OH . Em algumas ou um modalidades, é um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3
OH
Em algumas modalidades é um composto da
Fórmula ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R1 é -OR3 e R3 é -CH2CH2CH2C (0) OH.
Em algumas modalidades é um composto da
Fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é -CH2CH (CH3) CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 67/286
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OR3 e R3 é -CH2CH2C (O) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é -CH2CH2C (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é CH2CH2C (0) 00 (CH3) 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é CH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2Ο (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2Ο(Ο)ΟΟ(ΟΗ3)3.
[0063] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3, R3 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, e cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_ galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3, R3 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, e cada R6 e R7 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3, R3 é -(CR6R7)p-Y(CR6R7)q-R8, e Y é -0-. Em algumas modalidades, é um
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58/252 composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3, R3 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, e Y é -N(R22)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou
solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -
OR3, R3 é - (CR6R7) p-Y- (CR6R7) q-R8, Y é -N (R22) -, e R22 é -
so2r23 . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula
(I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10 e R10 é -NHSO2R21. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato
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59/252 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Cs-gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0)0(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Cx-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é OR3 e R3 é -CH2CH2OCH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 -OR3 e R3 é -CH2CH2N (SO2CH3) 0Η20 (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é -CH2CH2CH2C (0) OOH (CH3) 00 (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é -CH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) 00 (0) OCH (CH3) 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é OR3 e R3 é -CH2CH2CH2C (0) OCH2OC (0) 00 (CH3) 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou
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60/252 solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é OR3 e R3 é -CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2.
[0064] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é - (CR6R7) t-Cs-gcicloalquil-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3, R3 é - (CR6R7) t-Cs-gcicloalquil-R8, e t é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3, R3 é - (CR6R7) t-Cs-gcicloalquil-R8, e t é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3, R3 é - (CR6R7) t-Cs-gcicloalquil-R8, e t é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é -ciclopropil-C(O)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é OR3 e R3 é -ciclobutil-C(O)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é -ciclopentil-C(O)OH.
[0065] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é - (CR15R16) m-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente
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61/252 aceitável do mesmo, em que R14 é - (CR15R16) m-R8 e m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R14 é - (CR15R16) m-R8 e m é 2. Em algumas modalidades, é um
composto da Fórmula (I) , ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R14 é -
(CR15R16)m-R8 e m é 3. Em algumas modalidades, é um composto
da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R14 é - (CR15R16) m-R8 e m é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10 e R10 é -NHSO2R21. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10, R10 é -NHSO2R21, e R21 é Ci-galquila. Em algumas
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62/252 modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C(O)R10, R10 é -NHSO2R21, e R21 é Cs-gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-OC (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(0)0(CR12R13)-OC (0) R11 e R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-OC (0) R11 e R11 é Cx-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -
R14 e R14 é -CH2C(O)OH. 1 Im algumas modalidades, é um
composto da Fórmula (I ) , ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e RI4
é -CH2CH2C (0) 0H . Em algumas modalidades, é um composto da
Fórmula ( D , ou um sal ou solvato farmaceuticamente
aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é -
CH2CH2CH2C (0) 0H. Em algumas modalidades, é um composto da
Fórmula ( D , ou um sal ou solvato farmaceuticamente
aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é -
CH2CH2CH2CH 20(0)0H. Em algumas modalidades , é um composto da
Fórmula ( D , ou um sal ou solvato farmaceuticamente
aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é -
CH2CH (CH3) CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é -CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 73/286
63/252 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R1 é -R14 e R14 é -CH2CH2C (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades,
é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é -CH2CH2C (0) OC (CH3) 3. Em algumas modalidades, é um composto
da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente
aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é
CH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é
CH2CH2CH2C (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é
CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3. Em algumas modalidades, é um composto
da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente
aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é CH2CH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é
CH2CH2CH2CH2C (0) och2ch 3. Em algumas modalidades, é um
composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é -CH2CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3.
[0066] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14, R14 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, e cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Ci_
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64/252 galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14, R14 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, e cada R6 e R7 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14, R14 é -(CR6R7)p-Y(CR6R7)q-R8, e Y é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14, R14 é - (CR6R7) P-Y-(CR6R7) q-R8, e Y é -N(R22)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é R14, R14 é - (CR6R7) P-Y-(CR6R7) q-R8, Y é -N(R22)-, e R22 é SO2R23 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
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R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10 e R10 é -NHSO2R21. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Cs-gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0)0(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é R14 e R14 é -CH2CH2OCH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é -CH2CH2N (SO2CH3) CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é -CH2CH2CH2C (0) OOH (CH3) 00 (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades,
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66/252 é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -R14 e R14 é -CH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) OC (0) OCH (CH3) 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é R14 e R14 é -CH2CH2CH2C (0) OCH2OC (0) OC (CH3) 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é R14 e R14 é -CH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) 00 (0) CH (CH3) 2 .
[0067] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula
(I) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceit ável do
mesmo, em que R1 é -0 = 0- (CR6R7 ) -R8. Em algumas
modalidades, é um composto da Fórmula (D , ou um sal ou
solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é 0^0- (CR6R7) -R8 e R6 e R7 é independentemente selecionado a partir de H e Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -0^0(CR6R7)-R8 e R6 e R7 é, cada um, independentemente 0χ_ galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -C^=C- (CR6R7) -R8 e R6 e R7 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) CR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) OR9 e R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) OR9 e R9 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é
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67/252 um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10 e R10 é -NHSO2R21. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10, R10 é -NHSO2R21, e R21 é Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C(O)R10, R10 é -NHSO2R21, e R21 é C3_6cicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(0)0(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é
OH
Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula solvato
[0068]
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68/252 (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4.
[0069] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, ou -OR17. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é independentemente selecionado a partir de Ci-galquila, halogênio, -CN, ou Ci-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é
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69/252 halogênio, Ci-galquila, ou Ci-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da
Fórmula (D , ou um sal ou solvato farmaceuticamente
aceitável do mesmo , em que n é 1 e R2 é -Cl. Em algumas
modalidades, é um composto da Fórmula (I) , ou um sal ou
solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -F. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula
(I) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do
mesmo, em que n é 1 e R2 é Cx-galquila Em algumas
modalidades, é um composto da Fórmula (I) , ou um sal ou
solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é Cx-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é Ci-ghaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente
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70/252 aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -CN.
[0070] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, ou -OR17. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Cx-galquila, C±_ ghaloalquila, Cx-galcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Cx-galquila, 03_ ghaloalquila, Cx-galcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci_ ghaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, ou Ci_ ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da
Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente
aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é
independentemente halogênio ou Ci-ghaloa iquila. Em algumas
modalidades, é um composto da Fórmula (I) , ou um sal ou
solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio ou Ci-galquila. Em
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71/252 algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente Ci-ghaloalquila.
[0071] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Gh-galquila, Ch-ghaloalquila, Gh-galcóxi, Cx_ ghaloalcóxi, -OH, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, Ci-galcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, Ci-galcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, ou Ci_ shaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da
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Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio ou Ci-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio ou Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente Gh-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente Gh-ghaloalquila.
[0072] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e -OR17.
[0073] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) :
(R2)n
ÇF3
Fórmula (Ia);
em que:
cada R2 é independentemente selecionado a partir de Ci_ galquila, halogênio,
-CN,
Ci-ghaloalquila, galquil (heterocicloalquil) , -OR17, e -0 (O) NR18R19;
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R4' é - (CR6R7)m-R8', - (CR6R7)P-Y-(CR6R7)q-R8, -C4-6alquilC(O)OH, -Cs-gcicloalquil-C (0) OH, ou -Ci-galquil-Csgcicloalquil-C(0)OH;
Y é -0- ou -N(R22)-;
cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, e Ci-galquila; ou R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3gcicloalquila;
R8 é -0(0) OR9, -0(0) R10, ou -0 (0) 0-(CR12R13)-00 (0) R11; R8' é -0(0) OR9', -C(O)R10', ou -0 (0) 0-(CR12R13)-00 (0) R11;
R9 é H ou Cx-galquila;
R9' é Cx-galquila;
RIO é Cx-galquila ou -NHSO2R21;
RIO' é C2-6alquila ou -NHSO2R21;
R11 é Cx-galquila ou Cx-galcóxi;
R12 e R13 é, cada um, independentemente H ou Cx-galquila;
cada R17 é independentemente selecionado a partir de H, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e Cs-gcicloalquila;
cada R18 e R19 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, Ci-galquila, Cs-gcicloalquila, arila e heteroarila; ou R18 e R19, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R20;
cada R20 é independentemente selecionado a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, oxo, -CN, e C3gcicloalquila;
R21 é Ci-galquila ou Cs-gcicloalquila;
R22 é H, Ci-galquila, ou -SO2R23;
R23 é Ci-galquila;
m é 1, 2, 3 ou 4;
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n é 0, 1, 2, 3, ou 4;
P é 2, 3, ou 4; e
q é 1, 2, ou 3;
OU 1 jm sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0074] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula
(Ia: ) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do
mesmo, em que R4' é - (CR6R7) m-R8'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é (CR6R7)m-R8' e cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é - (CR6R7) m-R8' e cada R6 e R7 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 4. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)OR9'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)OR9'
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75/252 e R9' é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)OR9' e R9' é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10'. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10' e R10' é -NHSO2R21. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10', R10' é -NHSO2R21, e R21 é Gá-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(O)R10', R10' é -NHSO2R21, e R21 é C3_6cicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um
composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C(0)0-
(CR12R13) -0C (0) R 11 e R11 é Ci-galqui la. Em algumas
modalidades, é um composto da Fórmula ( Ia) , ou um sal ou
solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8' é -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -CH2CH2C (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
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R4' é -CH2CH2C (0) OC (CH3) 3 · Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é CH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -CH2CH2CH2C (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3.
[0075] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é
- (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8 e cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H e Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8 e cada R6 e R7 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é - (CR6R7) P-Y-(CR6R7) q-R8 e Y é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é
- (CR6R7) P-Y-(CR6R7) q-R8 e Y é -N(R22)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é
- (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, Y é -N(R22)-, e R22 é -SO2R23. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
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77/252 q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C(O)OR9 e R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C(O)R10 e R10 é -NHSO2R21. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Cs-gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um
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composto da Fórmula (Ia ) , ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0)0-
(CR12R13) -00 (0) R11 e R11 é Ci-galquila. Em algumas
modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou
solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -CH2CH2OCH2C (0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -CH2CH2N (SO2CH3) CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2Ο (0) OCH (CH3) 00 (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2Ο(Ο)ΟΟΗ(ΟΗ3)ΟΟ(Ο)ΟΟΗ(ΟΗ3)2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é CH2CH2CH2C (0) OCH2OC (0) 00 (CH3) 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é CH2CH2CH2C (0) OCH (CH3) 00 (0) OH (CH3) 2 .
[0076] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -C4-6alquil-C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -CH2CH2CH2CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente
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ΊΊ/2.52.
aceitável do mesmo, em que R4' é -CH2CH (CH3) CH2C (0) OH.
[0077] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -Cs-gcicloalquil-C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4' é -Ci-galquil-Cs-gcicloalquil-C (0) 0H.
[0078] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4.
[0079] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do
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80/252 mesmo, em que n é 1 e R2 é halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, ou -OR17. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é independentemente selecionado a partir de Ci-galquila, halogênio, -CN, ou Ci-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é halogênio, Ci-galquila, ou Ci-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -Cl. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -F. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é Ci-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um
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81/252 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é Ci-ghaloalcóxi . Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -CN.
[0080] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Cx-galquila, Cx-ghaloalquila, ou -OR17. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, 0χ_ shaloalquila, Ci-galcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, 0χ_ shaloalquila, Ci-galcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, 0χ_ shaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada
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R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, ou Ci_ shaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio ou Ci-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio ou Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente Cx-ghaloalquila.
[0081] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, Ci-galcóxi, Cx_ ghaloalcóxi, -OH, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Cx_ ghaloalquila, Ci-galcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Cx_ ghaloalquila, Ci-galcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades,
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83/252 é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci_ ghaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, ou Ci_ ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio ou Cx-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio ou Cx-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ia), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente Ci-ghaloalquila.
[0082] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (la) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e -OR17.
[0083] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (lb) :
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Fórmula (lb);
em que:
cada R2 é independentemente selecionado a partir de Ci_ galquila, halogênio, -CN, Ci-ghaloalquila, -C3galquil (heterocicloalquil) , -OR17, e -C (0) NR18R19;
R3 é - (CR6R7)m-R8, - (CR6R7)P-Y-(CR6R7)q-R8, ou - (CR6R7) t-C3gcicloalquil-R8;
Y é -0- ou -N(R22)-;
cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, e Cx-galquila; ou R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3_ scicloalquila;
R8 é -C(O)OR9, -C(O)R10, ou -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11;
R9 é H ou Cx-galquila;
R10 é Ci-galquila ou -NHSO2R21;
R11 é Ci-galquila ou Ci-galcóxi;
R12 e R13 é, cada um, independentemente H ou Ci-galquila;
cada R17 é independentemente selecionado a partir de H, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e Cs-gcicloalquila;
cada R18 e R19 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, Ci-galquila, Cs-gcicloalquila, arila e heteroarila; ou R18 e R19, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R20;
cada R20 é independentemente selecionado a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, oxo, -CN, e C3_
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85/252 gcicloalquila;
R21 é Ci-galquila ou Cs-gcicloalquila;
R22 é H, Ci-galquila, ou -SO2R23;
R23 é Ci-galquila;
m é 1, 2, 3 ou 4 ;
n é 0, 1, 2, 3, ou 4;
P é 2, 3, ou 4;
q é 1, 2, ou 3; e
t é 0, 1, ou 2;
or l um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do
mesmo .
[0084] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é - (CR6R7) m-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -ΟΗ2ΟΗ2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou
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86/252 um sal ou solvato farmaceuticamente aceitavel do mesmo, em que R8 é -C(O)R10 e R10 é -NHSCçR21. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0) R10, riq -NHSO2R21, e R21 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitavel do R10 é -NHSO2R21, e R21 é C modalidades, é um composto da solvato farmaceuticamente aceit C (0) 0- (CR12R13) -0C (0) R11. Em a composto da Fórmula (Ib), farmaceuticamente aceitável do (CR12R13) -0C (0) R11 e R11 é modalidades, é um composto da solvato farmaceuticamente aceit C (0) 0- (CR12R13) -0C (0) R11 e R11 modalidades, é um composto da solvato farmaceuticamente aceit mesmo, em que R8 e -C(O)RiU, s-gcicloalquila. Em algumas
Fórmula (Ib), ou um sal ou ;ável do mesmo, em que R8 é Igumas modalidades, é um ou um sal ou solvato mesmo, em que R8 é -0(0)0Cx-galquila. Em algumas
Fórmula (Ib), ou um sal ou ável do mesmo, em que R8 é é Ci-galcóxi. Em algumas
Fórmula (Ib), ou um sal ou ável do mesmo, em que R3 é CH2C(0)0H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH2CH2C (0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3
Em algumas modalidades, é um composto da
Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente
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87/252 aceitável do mesmo, em que R1 é -OR3 e R3 é
Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH2CH2CH2C(0)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH2CH (CH3) CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH2CH2C (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH2CH2C (0) 00 (CH3) 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é CH2CH2CH2C (0) OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH2CH2CH2C (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH2CH2CH2C(O)OC(CH3)3.
[0085] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8 e cada R6 e R7 é, cada um,
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88/252 independentemente selecionado a partir de H e Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8 e cada R6 e R7 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8 e Y é -0-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -(CR6R7)pY-(CR6R7) q-R8 e Y é -N(R22)-. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -(CR6R7)pY- (CR6R7) q-R8, Y é -N(R22)-, e R22 é -SO2R23. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é H. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C(O)OR9 e R9 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)OR9 e R9 é -CH2CH3. Em
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89/252 algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10 e R10 é -NHSCçR21· Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -C(O)R10, R10 é -NHSO2R21, e R21 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é C(O)R10, R10 é -NHSO2R21, e R21 é Cs-gcicloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11. Em algumas modalidades, é um
composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é -0(0)0-
(CR12R13) -00 (0) R11 e R11 é Ci-galquila. Em algumas
modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou
solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8éC (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11 e R11 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é CH2CH2OCH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH2CH2N (SO2CH3) CH2C (0) OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2Ο (0) OCH (CH3) 00 (0) OCH2CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é
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CH2CH2CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é CH2CH2CH2C (O) OCH2OC (O) OC (CH3) 3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é CH2CH2CH2C (O) OCH (CH3) OC (O) CH (CH3) 2 .
[0086] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é - (CR6R7) t-Cs-scicloalquil-R8. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é (CR6R7) t-Cs-scicloalquil-R8 e t é 0. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -(CR6R7)t_ Cs-gcicloalquil-R8 e t é 1. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -(CR6R7)t_ Cs-gcicloalquil-R8 e t é 2. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é ciclopropil-C(O)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -ciclobutil-C(O)OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -ciclopentil-C(O)OH.
[0087] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades de
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91/252 um composto da Formula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades de um composto da Formula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto da Formula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto da Formula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. Em algumas modalidades de um composto da Formula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades de um composto da Formula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2. Em algumas modalidades de um composto da Formula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3. Em algumas modalidades de um composto da Formula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4.
[0088] Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, ou -OR17. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é independentemente selecionado a partir de Ci-galquila, halogênio, -CN, ou Ci-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é halogênio, Ci-galquila, ou Ci-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Formula (Ib), ou um sal ou
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92/252 solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -Cl. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -F. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -CH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é Cx-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -CF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é Ci-galcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -OCH3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é Ci-ghaloalcóxi. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -OH. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou
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93/252 solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e R2 é -CN.
[0089] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, ou -OR17. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, 0χ_ shaloalquila, Ci-galcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Gh-galquila, 0χ_ ghaloalquila, Ch-galcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, 0χ_ shaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, ou 0χ_ shaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio ou Ci-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio ou Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
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94/252 n é 2 e cada R2 é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2 e cada R2 é independentemente Ci-ghaloalquila.
[0090] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Cx-galquila, Ch-shaloalquila, Gh-galcóxi, Chghaloalcóxi, -OH, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Cx-galquila, 0χ_ ghaloalquila, Cx-galcóxi, -OCF3, ou -CN. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, Ci-galcóxi, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci_ shaloalquila, ou -OCF3. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, ou Ci_ shaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é
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95/252 independentemente halogênio ou Ci-ghaloalquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio ou Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente halogênio. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente Ci-galquila. Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 3 e cada R2 é independentemente Cx-ghaloalquila.
[0091] Em algumas modalidades, é um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 4 e cada R2 é independentemente halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, e -OR17.
[0092] Outras modalidades no presente documento fornecidas incluem combinações de uma ou mais das modalidades especificas estabelecidas acima.
[0093] Em algumas modalidades, o composto no presente documento descrito tem a estrutura apresentada na Tabela 1.
TABELA 1
Exemplo de Síntese
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Exemplo de Síntese
1 0 cf3 F3C. x^ XX xk x-k Y|1 [ N o cf3 .NH To 4- (2- ( (4-Etoxi-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila
2 o cf3 |xXxn'^s'o'^xcf3 TxTx-Nxx-J .NH CpO 4- (2- ( (4-(terc-Butoxi)-4- oxobutil)amino)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1- carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila
3 0 ÇF3 Fúi/U /X xk x-k p η \ n o cf3 Τί/χχ-ΝΧχ/ \ ToH Ácido 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbon!!)piperazin-1- il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)butanoico
4 o çf3 CI0Í0| ΟχΤ^ CL (3όΗ Ácido 4-(S-cloro-2-((4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-1iljmetil)fenoxi)butanoico
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Exemplo de Síntese
O çf3 4- (2- ( (4-(1-
f3c r ,NH 'N '0 'X'cf3 ( (Etoxicarbonil)oxi)etoxi)-4oxobutil)amino)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-
5 O1 Ό hexafluoropropan-2-ila
o'
O çf3 4- (2- ( (4-(1-
f3c r NH ^N Ό ^cf3 ((Isopropoxicarbonil)oxi)etoxi)-4oxobutii)amino)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-l- carboxilato de 1,1,1,3,3,3-
6 / Ό hexafluoropropan-2-ila
o'
0 çf3 4-(2-( (4-OXO-4-
f3c. |1 SN' 0 CF3 ((pivaloiloxi) metoxi)butil)amino)-4-
II (trifluorometil)benzil)piperazina-1-
NH carboxilato de 1,1,1,3,3,3-
7 oí '0 0 hexafluoropropan-2-ila
o''
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Exemplo de Síntese
8 o CF3 F3C^_^x /x JU dx V|] \ N o cf3 ,NH 0^0 Ao Ο^γ^ 4-(2-((4-(1-(Isobutiriloxi)etoxi)-4- oxobutil)amino)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1- carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila
9 o cf3 ['''^nAvAcf3 ÁíÁx/NxÁ HN. C< OH Ácido 2-(2-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3- Hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1iljmetil)-5- (trifluorometil)fenil)amino)etoxi) acético
10 Cl O cf3 1 II 1 r<Y |^N O CF3 HN. OH Ácido 2-(2-((4-C1OTO-2-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-l- il) metil) fenil)amino)etoxi)acético
11 o cf3 ^x JJ 1 i<Y f N O CF3 HN. °ν^ OH Ácido 2-(2-( (2-fluoro-6-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-l- il) metil) fenil)amino)etoxi)acético
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Exemplo de Síntese ϊ^ό^ϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊ:::
12 o ÇF3 CIV^1 (Ο'ΐχ HN. MeO2S.NJ YoOH N- (2- ( (5-Cloro-2- ((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)amino)etil)-N- (metilsulfonil)glicina
13 o çf3 CI'Yí%i ^NÁ/tF, CL (/OH Ácido 2-(S-cloro-2-((4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1il)metil)fenoxi)acético
14 0 ÇF3 ^nAAcf3 CL cÁoh Ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)-5- (trifluorometil)fenoxi)acético
15 o Çf3 f,c. 45 xk til I N O CF3 ΗΟ'Χ) Ácido 5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1iljmetil)-5- (trifluorometil)fenil)pentanoico
16 o çf3 ^ΎΊΐ ZVO HcYo Ácido 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1iljmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)ciclopropano1-carboxilico
17 CF3 0 cf3 1 U 1 |^>] Ç~N O CF3 Ácido 2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)-5- (trifluorometil)fenil)acético
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Exemplo de Síntese
18 0 cf3 fUOVcf- ΗΟΟ<3\ Ácido 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbon!!)piperazin-1- il)metil·)-5-(trifluorometil)fenil·)- 2,2-dimetilbut-3-inoico
19 cf3 o cf3 X . X Ϊ 3 Í^N O CF3 AW Hooc--^? Ácido 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2- il)oxi)carbon!!)piperazin-1iljmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)ciclopropano1-carboxilico
20 o ÇF3 AjJk^ °1 O^NH o=s=o 1 4- (3-Fluoro-4-metil-2-(2- (metilsulfonamido)-2oxoetoxi)benzil)piperazina-1carboxiiato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila
21 o CF3 ΎΥι Y^N'TX'CFa CL O^NH o=s=o A 4- (2- (2-(Ciclopropanosulfonamido)-2oxoetoxi)-3-fluoro-4- metilbenzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
22 o cf3 U 1 Y'N 0 cf3 F3C''yÃX/Nxk /^° COOH Ácido 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbon!!)piperazin-1- il) rrietil) - 6- (trifluorometil)fenoxi)ciclopropano- 1-carboxilico
23 o cf3 U 1 YX N 0 cf3 Xj.JL .N. J A Ácido 1-( (2-cloro-6-((4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- 11)metil)-3metilfenoxi)metil)ciclopropano-lcarboxilico
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Exemplo de Síntese
24 X 1 x o cf3 XO ° CFs 1 ΌΟΟΗ Ácido 4-(2-fluoro-6-( (4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-Ιό! ) metil ) -3-metilfenil) -2,2dimetilbut-3-inoico
25 X O ÇF3 XO 0 CFs \.OH 0 Ácido 4-(2-fluoro-6-( (4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-Ιό!) inetil) fenil)-2,2-dimetilbut-3inoico
26 F O CF3 1 X 1 Yn o cf3 t- Ácido 1-((2-ciano-4-fluoro-6-((4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)fenoxi)metil)ciclopropano-1carboxiüco
27 o cf3 F3CYY YN^O^CFa .0 < .o Λοη Ácido 1-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1iljmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)metil) ciclopropano-l-carboxílico
28 CF3 O CF, 1 X 1 ppi | N O CF3 V^o HO Ácido 1-((3-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1iljmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)metil) ciclopropano-l-carboxílico
29 o Çf3 ΎΥ Y'N'^O'^CFa CL J] Z OH V O Ácido 1-((2-fluoro-6-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- 11)metil)-3- metilfenoxi)metil)ciclopropano-1carboxilico
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Exemplo de Síntese
30 o cf3 Λ A AOi 0 CF3 FW-^Y^k/N^Á A Ácido 1-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-l- il) metil)- 6- (trifluorometil)fenoxi)metil) ciclopropano-l-carboxílico
31 0 cf3 U 1 Pl] p'N O CF3 /kJk^N, J f Ο> Η O 1 ZN'SΓ7—rt II νΛ 0 4- (3-Fluoro-4-metil-2-((1- ((metilsulfonil)carbamoil)ciclopropil ) metoxi)benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila
32 [-ή O CF3 HO <° Ácido 1-((2-fluoro-6-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-l- il) metil)-3- metilfenoxi)metil)ciclopentano-1carboxilico
33 O CF3 A A ΓΗ 1 N 0 cf3 °> | o OH Ácido 1-((2,3-difluoro-6-( (4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)fenoxi)metil)ciclopropano-1carboxilico
34 F O CF3 FAÍÍ\1 /''A^O^CF, °> | o V OH Ácido 1-((4,5-difluoro-2-( (4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)fenoxi)metil)ciclopropano-1carboxilico
35 Μ θ CF3 X a |Tj] |^N O CF3 °> ? O V OH Ácido 1-((5-ciano-2-( (4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)fenoxi)metil)ciclopropano-1carboxilico
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Exemplo de Síntese
36 o cf3 U 1 pUl 0 CF3 X A OH Ácido 1-( (2-ciano-6-((4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1iljmetil)fenoxi)metil)ciclopropano-1carboxilico
37 0 cf3 F Η 1 Y|1 | N 0 CF3 .0 | OH \k ° Ácido 1-((2,3-difluoro-6-( (4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)fenoxi)metil)ciclopentano-1carboxilico
38 o CF3 R. A, ρρ 1 N ° cf3 A °> j 0 OH Ácido 1-((3-fluoro-6-( (4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- 11)metil)-2- metilfenoxi)metil)ciclopropano-1carboxllico
39 F 0 CF3 1 U 1 A~ji | N 0 CF3 0. l/° V OH Ácido 1-( (4-fluoro-2- ( (4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)- 6- metilfenoxAmetiAciclopropano-l·carboxílico
40 F O CF3 1 U 1 An o cf3 xAJk/N A .0 | OH X/ ° Ácido 1-((4-fluoro-2-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)-6- metilfenoxi)metil)ciclopentano-1carboxílico
41 o cf3 1 Ylj A“N 0 cf3 .0 1 /OH X/ '° Ácido 1-((2-fluoro-6-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)fenoxi)metil)ciclopentano-1carboxllico
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Exemplo de Síntese
42 o cf3 F A 1 VU | N o cf3 Ácido 1-((5-fluoro-2-((4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)fenoxi)metil)ciclopentano-1carboxilico
43 x Ϊ 3 γ*!] pN o cf3 ,o | OH ÁP 0 Ácido 1-((5 — ciano — 2 —( (4 — (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)fenoxi)metil)ciclopentano-1carboxilico
44 o cf3 Γ2°ΆΊι AnX°Acf3 0 Ácido (Is, 3s)-3-(2-( (4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1iljmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutano-1carboxilico
45 o cf3 |^n^o^cf3 Z\X0 ho-A 0 Ácido (iS,3R)-3-(2-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-1iijmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)ciclopentano1-carboxílico
4 6 o cf3 X^N^O^CFa HO--7 0 Ácido (IR, 3R)-3-(2-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1iljmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)ciclopentano1-carboxílico
47 o cf3 i^N^O^CFs Λο 0 Ácido (Ir,3r)-3-(2-( (4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1iljmetil)-5- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutano-1carboxilico
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Exemplo de Síntese
48 CF3 0 cf3 1 JJ 1 ^>1 [ N 0 CF3 /\=O HO Ácido 4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil·)-5-(trifluorometil)fenil)- 2,2-dimetilbut-3-inoico
49 o ÇF3 p^N'xr'CFa CL CÚOH Ácido 2-(2-cloro-6-((4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)piperazin-1il)metil·) -3-rnetilfenoxi) acético
50 0 cf3 A 1 Ir li l N 0 cf3 °1 O^NH o=s=o 1 4- (3-Cloro-4-nietil-2- (2- (metilsulfonamido)-2oxoetoxi)benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila
51 o ÇF3 °1 O^NH o=s=o A 4- (3-Cloro-2-(2- (ciclopropanosulfonamido)-2- oxoetoxi) -4-raetilbenzil·) piper az ina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila
52 o cf3 οιΎΑ ááA-n -A °1 O^NH O=S=O 1 4- (4-Cloro-2-(2-(metilsulfonamido)-2- oxoetoxi)benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila
53 o cf3 1 Yj f N O CF3 Ás. Jt .N.J cK γ^ °> H O I νΛ 0 4- (3-Cloro-4-metil-2-( (1- ((metilsulfonil)carbamoil)ciclopropil ) metoxi)benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila
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Exemplo de Síntese
54 o CF, U 1 Y|] | N O CF3 f^nJ °> O^OH Ácido 2-(2-fluoro-6-((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)piperazin-1- il)metil)-3-metilfenoxi)acético
55 O CF, Y|1 \ N o cf3 γ-Υ/ΝχΑ °> Η P At 0 4- (2- ( (1- ((Metilsulfonil)carbamoil)ciclopropil )metoxi)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1/33,3/3- hexafluoropropan-2-ila
56 0 cf3 αοαλ· II níOH o Ácido 4- (2-cloro-6-((4- ( ( ¢1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-1- ii)metil)fenil)-2,2-dimetilbut-3inoico
[0094]
Em algumas modalidades, o composto revelado no presente documento é selecionado a partir de:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
Preparação dos Compostos [0095] Os compostos usados nas reações no presente documento descritas são produzidos de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas, a partir de produtos químicos disponíveis comercialmente e/ou a partir de compostos descritos na literatura química. Os produtos químicos comercialmente disponíveis são obtidos a partir de fontes comerciais padrão incluindo Acros Organics (Geel,
Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, EUA, incluindo
Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton
Park, Reino Unido), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL,
EUA), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc.
(Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, Reino Unido),
Chemservice Inc. (West Chester, PA,EUA), Combi-blocks (San Diego, CA, EUA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY, EUA) , eMolecules (San Diego, CA, EUA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA, EUA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT, EUA), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA, EUA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH, EUA), Matrix Scientific, (Columbia, SC, EUA) , Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT, EUA), Pfaltz & Bauer, Inc.
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108/252 (Waterbury, CN, EUA), Polyorganix (Houston, TX, EUA), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL, EUA), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC, EUA), Spectrum Chemicals (Gardena, CA, EUA), Sundia Meditech, (Xangai, China), TCI America (Portland, OR, EUA), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD, EUA) e WuXi (Xangai, China).
[0096] Os livros de referência e tratados adequados que detalham a sintese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., Nova York; S. R. Sandler et al., Organic Functional Group Preparations, 2a Ed., Academic Press, Nova York, 1983; H. 0. House, Modern Synthetic Reactions, Segunda Edição, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, Heterociclic Chemistry, 2a Ed., John Wiley & Sons, Nova York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4r Ed., Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1992. Os livros de referência e tratados adequados adicionais que detalham a sintese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, Segunda Edição Revisada e Ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to
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Functional Group Preparations Segunda Edição (1999) WileyVCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 4a Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) Modern Carbonyl Chemistry (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. Organic Chemistry 7a Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.0., Intermediate Organic Chemistry Segunda Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: Na Ullmann's Encyclopedia (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; Organic Reactions (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, em 73 volumes.
[0097] Reagentes e análogos específicos são também identificados por meio dos índices de produtos químicos conhecidos preparados pelo Chemical Abstract Service da American Chemical Society, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, bem como através de bancos de dados on-line (American Chemical Society, Washington, DC, pode ser contatado para mais detalhes) . Produtos químicos que são conhecidos, mas não estão comercialmente disponíveis em catálogos são opcionalmente preparados por instalações de síntese química personalizada, em que muitas das instalações fornecedoras de produtos químicos padrões (por exemplo, aqueles listados acima) fornecem serviços de síntese personalizados. Uma
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110/252 referência para a preparação e a seleção de sais farmacêuticos dos carbamatos de piperazina descritos no presente documento é P. H. Stahl & C. G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurique, Suiça, 2002.
Outras Formas de Compostos Revelados no Presente Documento Isômeros [0098] Além disso, em algumas modalidades, os compostos no presente documento descritos existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem uma ou mais ligações duplas. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem uma ou mais ligações duplas. Os compostos no presente documento apresentados incluem todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) , e zusammen (Z) , bem como as misturas correspondentes dos mesmos. Em algumas situações, existem compostos como tautômeros. Os compostos descritos no presente documento incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas no presente documento descritas. Em algumas situações, os compostos descritos no presente documento possuem um ou mais centros quirais e cada centro existe na configuração R ou na configuração S. Os compostos descritos no presente documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas assim como as misturas correspondentes das mesmas. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos no presente documento fornecidos, as misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultantes de uma única etapa preparativa, combinação, ou interconversão são úteis para as aplicações no presente
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111/252 documento descritas. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como enantiômeros opticamente puros por resolução cromatográfica quiral da mistura racêmica. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, os complexos dissociáveis preferenciais (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Em algumas modalidades, os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são separados tirando vantagem destas dissimilaridades. Em outras modalidades, os diastereômeros são separados por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é, em seguida, recuperado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultem em racemização.
Compostos marcados [0099] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem nas suas formas isotopicamente marcadas. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais compostos isotopicamente marcados. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças
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112/252 através da administração de tais compostos isotopicamente marcados como composições farmacêuticas. Dessa forma, em algumas modalidades, os compostos revelados no presente documento incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos no presente documento citados, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que são incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, isp, e 36QYr respectivamente. Os compostos descritos no presente documento, e os sais, ésteres, solvatos, hidratos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que contêm os isótopos supracitados e/ou outros isótopos de outros átomos estão incluídos no escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente marcados descritos no presente documento, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Os isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição por isótopos pesados como deutério, isto é, 2H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Em algumas modalidades, os compostos isotopicamente marcados, os sais, ésteres, solvatos,
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113/252 hidratos farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos, é preparado por qualquer método adequado.
[0100] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são marcados por outros meios, incluindo, mas não se limitando a, o uso de cromóforos ou frações fluorescentes, marcações bioluminescentes ou marcações quimioluminescentes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis [0101] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais sais como composições farmaceuticamente aceitáveis.
[0102] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer um de um número de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, estes sais são preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção, ou separadamente por reação de um composto purificado na sua forma livre com um ácido ou base adequada, e isolando o sal assim formado.
Solvatos [0103] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como solvatos. A invenção
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114/252 fornece métodos de tratamento de doenças por administração de tais solvatos. A invenção fornece ainda métodos para o tratamento de doenças através da administração de tais solvatos como composições farmacêuticas.
[0104] Os solvatos contêm quer quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos dos compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. A titulo de exemplo apenas, os hidratos dos compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, com o uso de solventes orgânicos, incluindo, mas não se limitando a, dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos no presente documento fornecidos existem não solvatados bem como em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os efeitos dos compostos e métodos no presente documento fornecidos.
Pró-fármacos [0105] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem em forma de pró-fármaco. A invenção fornece métodos de tratamento de doenças pela administração de tais pró-fármacos. A invenção fornece adicionalmente métodos de tratamento de doenças pela
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115/252 administração de tais pró-fármacos como composições farmacêuticas.
[0106] Em algumas modalidades, os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptideo de dois ou mais resíduos de aminoácido (por exemplo, dois, três ou quatro) é covalentemente unida através de uma ligação de amida ou éster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxilico livre de compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem, mas não são limitados a, 20 aminoácidos de ocorrência natural e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutirico, cirtulina, homocisteina, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Em outras modalidades, os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de ácido nucleico, ou um oligonucleotideo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de ácido nucleico é covalentemente unido a um composto da presente invenção.
[0107] Os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento também incluem, mas não são limitados a, ésteres, carbonates, tiocarbonatos, derivados de N-acila, derivados de N-aciloxialquila, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato, sais de metal e ésteres de sulfonato. Em algumas modalidades, os compostos que têm grupos amino, amido, hidróxi ou carboxilico livres são convertidos em pró-fármacos. Por exemplo, os grupos carboxila livres são derivatizados como amidas ou ésteres
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116/252 de alquila. Em certos casos, todas essas frações de prófármaco incorporam grupos incluindo, mas não se limitando a, funcionalidades de amina e ácido carboxilico.
[0108] Os pró-fármacos de hidróxi incluem ésteres, como, apesar de sem limitação a, ésteres de aciloxialquila (por exemplo, aciloximetila, aciloxietil), ésteres de alcoxicarboniloxialquila, ésteres de alquila, ésteres de arila, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato e ésteres contendo dissulfeto; éteres, amidas, carbamatos, hemissuccinatos, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonilas, como destacado em Advanced
Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
[0109] Os pró-fármacos derivados de amina incluem, mas não são limitados aos seguintes grupos e combinações de
assim como sulfonamidas e fosfonamidas.
[0110] Em certos casos, os locais em quaisquer porções de anel aromático são suscetíveis a várias reações metabólicas, portanto, a incorporação de substituintes apropriados nas estruturas de anel aromático, reduzem, minimizam ou eliminam essa via metabólica.
Composições Farmacêuticas [0111] Em certas modalidades, o composto da Fórmula (I),
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117/252 (Ia) ou (Ib) como descrito no presente documento é administrado como um produto quimico puro. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento é combinado com um carreador farmaceuticamente adequado ou aceitável (também chamado no presente documento de um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em uma via de administração escolhida e a na prática farmacêutica padrão como descrito, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21“ Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA, EUA (2005)).
[0112] Consequentemente, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O carreador (ou carreadores) (ou excipiente (ou excipientes)) é aceitável ou adequado se o carreador for compatível com os outros ingredientes da
composição ) e não prejudicial ao recipiente (isto é, o
indivíduo) da composição.
[0113] Uma modalidade fornece uma composição
farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente
aceitável e um composto da Fórmula (D , ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0114] Uma modalidade fornece uma composição
farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente
aceitável e um composto da Fórmula (Ia) , ou um sal
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farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0115] Uma modalidade fornece uma composição
farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente
aceitável e um composto da Fórmula (Ib) , ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0116] Uma modalidade fornece uma composição
farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente
aceitável e um composto da Fórmula (II) , ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0117] Uma outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0118] Em certas modalidades, o composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) como descrito no presente documento é substancialmente puro, em que contém menos cerca de 5 %, ou menos que cerca de 1 %, ou menos que cerca de 0,1 %, de outras moléculas pequenas orgânicas, como intermediários ou subprodutos contaminantes que são criados, por exemplo, em
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119/252 uma ou mais das etapas de um método de sintese.
[0119] Essas composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, bucal, parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa) vaginal, oftálmica ou aerossol.
[0120] As composições farmacêuticas exemplificativas são usadas na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, em forma sólida, semissólida ou liquida, que inclui um ou mais de um composto revelado, como um ingrediente ativo, em uma mistura com um carreador ou excipiente orgânico ou inorgânico adequado para aplicações externas, enterais ou parenterais. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é composto, por exemplo, com os carreadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos usuais para comprimidos, péletes, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões, e qualquer outra forma adequada para uso. O composto de objeto ativo é incluído na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou condição da doença.
[0121] Em algumas modalidades para preparar as composições sólidas como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de comprimido convencionais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura
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120/252 homogênea de um composto revelado ou um sal farmaceuticamente aceitável não tóxico do mesmo. Quando em referência a essas composições de pré-formulação como homogêneas, significa que o ingrediente ativo é disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição seja prontamente subdividida em formas farmacêuticas unitárias igualmente eficazes como comprimidos, pílulas e cápsulas.
[0122] Em formas farmacêuticas sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a presente composição é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, como amidos, celulose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silicílico; (2) aglutinantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, hipromelose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes de desintegração, como crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, ágar ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes de retardamento de solução, como parafina; (6) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário; (7) agentes de molhagem, como, por exemplo, docusato sódico, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos,
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121/252 lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pilulas, em algumas modalidades, as composições compreendem agentes de tamponamento. Em algumas modalidades, as composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas preenchidas com gelatina mole ou dura que usa tais excipientes como lactose ou açúcares de leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[0123] Em algumas modalidades, um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Em algumas modalidades, os comprimidos compactados são preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulada), agente dispersante ou tensoativo. Em algumas modalidades, os comprimidos moldados são feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura da presente composição umedecida com um diluente liquido inerte. Em algumas modalidades, comprimidos e outras formas farmacêuticas sólidas, como drágeas, cápsulas, pilulas e grânulos, são classificados ou preparados com revestimentos e carcaças, como revestimentos entéricos e outros revestimentos.
[0124] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosos ou orgânicos, ou misturas dos mesmos, e pós. As formas farmacêuticas liquidas para administração oral incluem emulsões,
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122/252 microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além da presente composição, em algumas modalidades, as formas farmacêuticas liquidas contêm diluentes inertes, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, como álcool etilico, álcool isopropilico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzilico, benzoato benzilico, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, ricino e gergelim), glicerol, tetrahidrofurila álcool, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, ciclodextrinas e misturas dos mesmos.
[0125] Em algumas modalidades, as suspensões, além da presente composição, contêm agentes de suspensão as, por exemplo, álcoois isoestearilicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar ágar e tragacanto, e misturas das mesmas.
[0126] Em algumas modalidades, as formulações para administração retal ou vaginal são apresentadas como um supositório, que são preparadas pela mistura de uma presente composição com um ou mais excipientes ou carreadores não irritantes adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólida à temperatura ambiente, mas liquida à temperatura corporal e, portanto, fundirá na cavidade corporal e liberará o agente ativo.
[0127] As formas farmacêuticas para administração transdérmica de uma presente composição incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções,
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123/252 emplastros e inalantes. Em algumas modalidades, o componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes como exigido.
[0128] Em algumas modalidades, as pomadas, pastas, cremes e géis contêm, além de uma presente composição, excipientes, como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silicilico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos. [0129] Em algumas modalidades, pós e aspersões contêm, além de uma presente composição, excipientes como lactose, talco, ácido silicilico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Em algumas modalidades, as aspersões contêm adicionalmente propelentes comuns, como clorofluorohidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, como butano e propano.
[0130] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são formulados como colírios para administração oftálmica.
[0131] As composições e os compostos revelados no presente documento são alternativamente administrados por aerossol. Isso é realizado pela preparação de um aerossol aquoso, preparação lipossômica ou partículas sólidas contendo o composto. Em algumas modalidades, uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorocarbono) é
usada. Em algumas modalidades, os nebulizadores sônicos são
usados devido ao fato de que minimizam a exposição do
agente ao cisalhamento, o que resulta na degradação dos
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124/252 compostos contidos nas presentes composições. Comumente, um aerossol aquoso é feito pela formulação de uma solução ou suspensão aquosa de uma presente composição junto com carreadores e estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Os carreadores e estabilizantes variam com as exigências da presente composição particular, mas incluem tipicamente tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics ou polietileno glicol), proteínas inócuas como albumina sérica, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos como glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcar. Os aerossóis são preparados geralmente a partir de soluções isotônicas.
[0132] As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral compreendem uma presente composição em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que são reconstituídos formando soluções ou dispersões injetáveis estéreis logo antes do uso, que, em algumas modalidades, contêm antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido ou agentes de suspensão ou espessamento.
[0133] Os exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que são empregados nas composições farmacêuticas incluem água, etanol, polióis (como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila e ciclodextrinas. A fluidez apropriada é mantida, por
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125/252 exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[0134] Também são contempladas formulações farmacêuticas entéricas incluindo um composto revelado e um material entérico; e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os materiais entéricos se referem a polímeros que são substancialmente insolúveis no ambiente ácido do estômago, e que são predominantemente solúveis em fluidos intestinais em pHs específicos. O intestino delgado é a parte do trato gastrointestinal (intestinos) entre o estômago e o intestino grosso, e inclui o duodeno, jejuno e íleo. O pH do duodeno é cerca de 5,5, o pH do jejuno é cerca de 6,5 e o pH do íleo distai é cerca de 7,5. Consequentemente, os materiais entéricos não são solúveis,
por exemplo, . até um pH de cerca . de 5,0, de cerca de 5,2, de
cerca de 5,4, de cerca de 5, 6, de cerca de 5,8, de cerca de
6,0, de cerca de 6,2, de cerca de 6,4, de cerca de 6, 6, de
cerca de 6,8, de cerca de 7,0, de cerca de 7,2, de cerca de
7,4, de cerca de 7, 6, de cerca de 7,8, de cerca de 8,0, de
cerca de 8,2, de cerca de 8,4, de cerca de 8, 6, de cerca de
8,8, de cerca de 9,0, de cerca de 9,2, de cerca de 9,4, de
cerca de 9,6, de cerca de 9,8, ou de cerca de 10,0. Os materiais entéricos exemplificativos include ftalato acetato de celulose (CAP), ftalato hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), ftalato acetato de polivinila (PVAP), succinato acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), trimelitato acetato de celulose, succinato hidroxipropil metilcelulose, succinato de acetato de celulose, ftalato acetato de hexa-hidrocelulose, ftalato
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126/252 propionato de celulose, maleato de acetato de celulose, butirato acetato de celulose, propionato de acetato de celulose, copolímero de ácido metilmetacrilico e metacrilato de metila, copolímero de acrilato de metila, metilmetacrilato e ácido metacrilico, copolímero de éter de metilvinila e anidrido maleico (série Gantrez ES) , copolímero de etil acrilato metiacrilato-metilmetacrilatoclorotrimetilamônio de etila, resinas naturais como zeina, goma-laca e clorofórmio copal, e diversos sistemas de dispersão entéricos comercialmente disponíveis (por exemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacrila 30D, Coateric e Aquateric). A solubilidade de cada um dos materiais acima é conhecida ou é prontamente determinável in vitro.
[0135] A dose da composição que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) como descrito no presente documento difere, dependendo da condição do paciente (por exemplo, humano), ou seja, do estágio da doença, situação geral de saúde, idade e outros fatores.
[0136] As composições farmacêuticas são administradas de uma maneira apropriada para a doença a ser tratada (ou prevenida). Uma dose adequada e uma duração adequada e frequência de administração será determinada por tais fatores como a condição do paciente, o tipo e gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, uma dose adequada e regime de tratamento fornecem a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer benefícios terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um melhor resultado clinico, como remissões parciais ou completas
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127/252 mais frequentes ou maior sobrevida geral e/ou livre de doença ou uma minimização de gravidade de sintoma. As doses ideais são geralmente determinadas usando modelos experimentais e/ou ensaios clínicos. Em algumas modalidades, a dose ideal depende da massa corporal, do peso ou do volume sanguíneo do paciente.
[0137] As doses orais variam tipicamente de cerca de 1,0 mg a cerca de 1000 mg, um a quatro vezes ou mais, por dia.
Métodos [0138] São revelados no presente documento métodos de modulação da atividade de MAGL. Os métodos contemplados, por exemplo, compreendem expor a dita enzima a um composto descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o composto utilizado por um ou mais dos métodos supracitados é um dos compostos genéricos, subgenéricos ou específicos descrito no presente documento, como um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. A capacidade dos compostos descritos no presente documento de modular ou inibir MAGL é avaliada por procedimentos conhecidos na técnica e/ou descritos no presente documento. Um outro aspecto desta revelação fornece métodos de tratamento de uma doença associada à expressão ou atividade de MAGL em um paciente.
[0139] Também são revelados no presente documento métodos de tratamento e/ou prevenção em um paciente em necessidade do mesmo de um transtorno como um ou mais dentre dor aguda ou crônica e neuropatia. Os métodos revelados incluem administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento.
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128/252 [0140] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo para tratar a dita dor. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor neuropática em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo para tratar a dita dor neuropática. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor inflamatória em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo para tratar a dita dor inflamatória. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de sindrome complexa de dor regional em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0141] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de uma doença ou transtorno em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da
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Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou transtorno é selecionada a partir do grupo que consiste em transtorno de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), sindrome de Tourette, doença de Alzheimer, e dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de transtorno de epilepsia/convulsão em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de esclerose múltipla em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de neuromielite óptica (NMO) em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de sindrome de Tourette em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento,
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130/252 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável em um paciente que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0142] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor causada por neuropatia periférica, dor central, fibromialgia, enxaqueca, crises dolorosas vaso-oclusivas em doença falciforme, espasticidade ou dor associada à esclerose múltipla, dor torácica funcional, artrite reumatoide, osteoartrite, ou dispepsia funcional em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor aguda em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito
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131/252 no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor inflamatória em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor causada por neuropatia periférica em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor
central em um paciente em necessidade do mesmo, que
compreende administrar ao paciente uma quantidade
terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmu la (I), (Ia)
ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de fibromialgia em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito
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132/252 no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de enxaqueca em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de crises dolorosas vaso-oclusivas em doença falciforme em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de espasticidade ou dor associada à esclerose múltipla em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dor torácica funcional em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de artrite reumatoide em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente
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133/252 eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de osteoartrite em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dispepsia funcional em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0143] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de Transtorno de Tique Motor Persistente em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de Transtorno de Tique Vocal Persistente em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0144] Em uma outra modalidade, é um método de
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134/252 diminuição de pressão intraocular (TOP) em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável
do mesmo. Em uma outra modalidade, é um método de
tratamento de glaucoma em um paciente em necessidade do
mesmo, que compreende administrar ao paciente uma
quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da
Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0145] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de transtorno obsessivocompulsivo (OCD) em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0146] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de dermatite atópica em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente
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135/252 documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0147] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de prurido em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0148] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de sindrome de Down em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0149] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de potencializar sinergicamente a atividade de um analgésico opioide em um paciente a ser tratado com um analgésico opioide, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de redução dos efeitos colaterais agudos associados a um analgésico opioide em um paciente a ser tratado com um analgésico opioide, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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136/252 [0150] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de distonia em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0151] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) ou sintomas relacionados à ALS em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0152] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de agitação em autismo em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0153] Em uma outra modalidade, é um método de tratamento de transtorno do sono ou disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0154] Em algumas modalidades, é revelado no presente
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137/252 documento um método de tratamento de doença de Huntington em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0155] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de doença de Parkinson em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0156] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de aprimoramento de resultado funcional após derrame em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0157] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de lesão cerebral traumática em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0158] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de neuralgia trigeminal em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende
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138/252 administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de neuralgia glossofaringea em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0159] Em certas modalidades, um composto revelado utilizado por um ou mais dos métodos supracitados é um dentre os compostos genéricos, subgenéricos ou específicos
descritos no presente documento, como um composto da
Fórmula ( I), (Ia) ou (Ib) •
[0160] Os compostos revelados são administrados a
pacientes (animais e ] humanos) em necessidade de tal
tratamento em dosagens que fornecerão eficácia farmacêutica ideal. Será apreciado que a dose requerida para uso em qualquer aplicação particular variará de paciente para paciente, não apenas com o composto ou composição particular selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada, a idade e a condição do paciente, medicação concomitante ou dietas especiais, então, sendo seguida pelo paciente, e outros fatores, com a dosagem apropriada sendo, em última instância, a critério do médico assistente. Para tratar as condições e doenças clinicas citadas acima, um composto contemplado revelado no presente documento é administrado
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139/252 de modo oral, subcutâneo, tópico, parenteral, por aspersão de inalação ou retalmente em formulações de dosagem unitária contendo carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, intravenosas ou intramusculares ou técnicas de infusão.
[0161] Também são contempladas no presente documento terapias combinadas, por exemplo, coadministrar um composto revelado e um agente ativo adicional, como parte de um regime de tratamento especifico destinado a fornecer o efeito benéfico da ação conjunta desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combinação inclui, mas não é limitado a, ação conjunta farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuticos. A administração desses agentes terapêuticos em combinação é tipicamente executada por um periodo de tempo definido (usualmente semanas, meses ou anos dependendo da combinação selecionada). A terapia combinada é destinada a abranger a administração de múltiplos agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, ou seja, em que cada agente terapêutico é administrado em um tempo diferente, assim como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma maneira substancialmente simultânea.
[0162] A administração substancialmente simultânea é realizada, por exemplo, ao administrar ao indivíduo uma única formulação ou composição, (por exemplo, um comprimido ou cápsula que tem uma proporção fixa de cada agente terapêutico ou em múltiplas formulações simples (por exemplo, cápsulas) para cada um dos agentes terapêuticos. A
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140/252 administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico é efetuada por qualquer via apropriada incluindo, mas não se limitando a, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através de tecidos de membrana mucosa. Os agentes terapêuticos são administrados pela mesma via ou por diferentes vias. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada é administrado por injeção intravenosa enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação são administrados oralmente. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos são administrados oralmente ou todos os agentes terapêuticos são administrados por injeção intravenosa.
[0163] A terapia combinada também abrange a administração dos agentes terapêuticos como descrito acima em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias sem fármaco. Onde a terapia combinada compreender adicionalmente um tratamento sem fármaco, o tratamento sem fármaco é conduzido em qualquer momento adequado desde que um efeito benéfico da ação conjunta da combinação dos agentes terapêuticos e do tratamento sem fármaco seja alcançado. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico é ainda alcançado quando o tratamento sem fármaco é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo por semanas.
[0164] Os componentes da combinação são administrados a um paciente simultânea ou sequencialmente. Será apreciado que os componentes estão presentes no mesmo carreador
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141/252 farmaceuticamente aceitável e, portanto, são administrados simultaneamente. Alternativamente, os ingredientes ativos estão presentes em carreadores farmacêuticos separados, como formas farmacêuticas orais convencionais, que são administradas simultânea ou sequencialmente.
[0165] Por exemplo, para o tratamento de dor contemplado, um composto revelado é coadministrado com um outro agente terapêutico para dor como um opioide, um modulador receptor de canabinoide (CB-1 ou CB-2), um inibidor de COX-2, acetaminofeno e/ou um agente antiinflamatório não esteroidal. Os agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, para o tratamento de dor que são coadministrados, incluem morfina, codeina, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanila, tramadol e levorfanol.
[0166] Outros agentes terapêuticos contemplados para coadministração incluem aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, cetorolaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxibe, parecoxibe, rimonabanto e/ou etoricoxibe.
[0167] Os seguintes exemplos são fornecidos meramente como ilustrativos de várias modalidades e não devem ser interpretados como limitantes da invenção de qualquer modo. EXEMPLOS
Lista de abreviações [0168] Conforme usado acima e ao longo da descrição da invenção, as abreviações a seguir, exceto de indicado diferente, devem ser compreendidas com os significados a seguir:
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142/252
ACN ou MeCN acetonitrila
Bn benzila
BOC ou Boc carbamato de terc-butila
GDI 1,1'-carbonildiimidazol
Cy ciclo-hexila
DCE dicloroetano (CICH2CH2CI)
DCM diclorometano (CH2CI2)
DIPEA ou di-isopropiletilamina
DIEA
DMAP 4-(N, N-dimetilamino)piridina
DMF dimetilformamida
DMA N, N-dimetilacetamida
DMSO dimetilsuifoxido
equiv equivalente (s)
Et etila
EtOH etanol
EtOAc acetato de etila
HATU 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4.5-b]piridinio
HFIP 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
HPLC cromatografia liquida de alta performance
LAH hidreto de aluminio e litio
LCMS cromatografia liquida-espectrometria de massa
Me metila
Me OH Metanol
MS espectroscopia de massa
NMM N-metilmorfolina
RMN ressonância magnética nuclear
PMB para-metoxibenzila
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143/252 ta temperatura ambiente
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano
TLC cromatografia liquida fina
I. Síntese Química [0169]
Salvo se estabelecido de outro modo, os reagentes e solventes foram usados como recebido de fornecedores comerciais. Os solventes anidros e artigos de vidro secos em forno foram usados para transformações sintéticas sensíveis à umidade e/ou ao oxigênio. Os rendimentos não foram otimizados. Os tempos de reação são aproximados e não foram otimizados. A cromatografia de coluna e cromatografia de camada fina (TLC) foram realizadas em gel de silica salvo se indicado de outro modo. Os espectros são dados em ppm ( ) e as constantes de acoplamento (J) são relatadas em Hertz. Para espectros de próton, o pico de solvente foi usado como o pico de referência.
Exemplo 1: 4-(2-((4-Etoxi-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila o çf3
NH
Etapa 1: Preparação de 4-((4-metoxibenzil)amino)butanoato de etila
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144/252
Ο
Αγ^ ,.Αγγ Η 0
NaBH4„ Eton * ta. durante a noste [0170] Um frasco foi carregado com 4-aminobutanoato de etila (1,00 g, 7,62 mmol, 1,00 equiv), EtOH (15 ml), e 4metoxibenzaldeido (1,04 mg, 7,62 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 h a 70 °C. Boroidreto de sódio (176 mg, 4,65 mmol, 0,60 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (3/17) para fornecer 800 mg (42 % de rendimento) de 4- ( (4metoxibenzil)amino)butanoato de etila como um óleo branco. LCMS (ESI, m/z): 252 [M+H]+.
Etapa 2: Preparação de 4-((2-formil-5(trifluorometil)fenil)(4-metoxibenzil)amino)butanoato de etila
[0171] Um frasco foi carregado com 4- ( (4 metoxibenzil)amino)butanoato de etila (400 mg, 1,59 mmol,
1,00 equiv), 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído
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145/252 (304 mg, 1,59 mmol, 1,00 equiv), DMSO (15 ml), e DIPEA (620 mg, 4,77 mmol, 3,00 equiv) . A solução resultante foi agitada durante a noite a 110 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/4) para fornecer 110 mg (16 % de rendimento) de 4-((2-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4metoxibenzil)amino)butanoato de etila como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 424 [M+H]+.
Etapa 3: Preparação de 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il) piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butil)
CFS
Λ O DF x
A' nh ........AlAG....., A . A' jG J triíssgênso θ 8<,c' ’PrzNEt, DCM ta, durante a: noite [0172] Um frasco foi carregado com trifosgênio (7,98 g, 26,9 mmol, 0,50 equiv), DCM (150 ml), e HFIP (18,1 g, 108 mmol, 2,00 equiv) sob nitrogênio. DIPEA (20,8 g, 161 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado a 0 °C e a solução resultante foi agitada por 2 h a 0 °C. Piperazina-1carboxilato de terc-butila (10,0 g, 53,7 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (150 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 200 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 150 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em
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146/252 uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/4) para fornecer 15,5 g (76 % de rendimento) de 4(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)piperazina-1,4dicarboxilato de 1-(terc-butila) como um sólido branco. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 4: Preparação de piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, sal de 2,2,2- trifluoroacetato
[0173] Um frasco foi carregado com 4-(1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)piperazina-1,4-dicarboxilato de 1(terc-butila) (200 mg, 0,530 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), e TFA (2 ml). A solução resultante foi agitada por 3 h à ta e concentrada para fornecer 250 mg de piperazinal-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 5: Preparação de 4-(2-((4-etoxi-4-oxobutil)(4metoxibenzil)amino)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
O CF::
... .μ. „V N · -Ç- 'Xf, HY J TFA
NaBHfOAc)^ ELM DCE ‘5, dursntc 3 rr&ste
[0174] Um frasco foi carregado com 4- ( (2-formil-5Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 157/286
147/252 (trifluorometil)fenil)(4-metoxibenzil)amino)butanoato de etila (110 mg, 0,260 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), TEA (79,0 mg, 0,780 mmol, 3,00 equiv), e piperazina-1carboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (73,0 mg, 0,260 mmol, 1,00 equiv). A mistura foi agitada por 1 h à ta e triacetoxiboroidreto de sódio (129 mg, 0,780 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (96/4) para fornecer 170 mg (95 % de rendimento) de 4- (2- ( (4-etoxi-4-oxobutil) (4metoxibenzil) amino)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 688 [M+H]+.
Etapa 6: Preparação de 4-(2-((4-etoxi-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
[0175] Um frasco foi carregado com 4- (2- ( (4-etoxi-4 oxobutil)(4-metoxibenzil)amino)-4Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 158/286
148/252 (trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (170 mg, 0,250 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), e TFA (2 ml). A solução resultante foi agitada por 3 h à ta e concentrada. O produto bruto (180 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 28,9 mg (21 % de rendimento) de 4-(2-((4etoxi-4-oxobutil)amino) -4- (trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo claro. RMN (300 MHz, Metanol-cG) δ 7,15 - 7,18 (m, 1H) , 6, 84 - 6, 87 (m, 2H) , 6,13 - 6,21 (m, 1H) , 4,11 - 4,18 (m,
2H) , 3,57 - 3, 60 (m, 6H) , 3,24 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2,46 2,53 (m, 6H) , 1, 95 - 2,04 (m, 2H) 1,26 (t, J = 3 Hz, 3H) .
LCMS (ESI, m/z): 568 [M+H]+.
Exemplo 2: 4-(2-((4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila o çf3
Etapa 1: Preparação de 4-(2-((4-(terc-butoxi)-4oxobutil)amino)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 159/286
149/252
[0176] Um frasco foi carregado com EtOAc (10 ml) e 4-(2((4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibenzil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (200 mg, 0,280 mmol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapas 15 com o uso de 4-aminobutanoato de terc-butila na Etapa 1). O hidrogênio foi introduzido e a solução resultante foi agitada por 5 h à ta antes de os sólidos terem sido filtrados e o filtrado concentrado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 64,6 mg (39 % de rendimento) de 4-(2-( (4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)amino)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo
claro. XH RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7, 05 (d, J =
7,2 Hz , 1H), 6, 86 (d , J = 7,6 Hz, 1H) , 6,78 ( s, 1H) , 6, 13
(s 1, 1H), 5,73 - 5, 76 (m, 1H) , 3,56 (s 1, 6H) , 3 ,19 (t, J
= 6,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 4H) , 2,37 (t, J -- = 7,2 Hz, 2H) , 1, 93
- 1, 97 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z) : 596 [M+H]+
Exemplo 3: ácido 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)butanoico
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150/252
Preparação de
Etapa
1:
(trifluorometil)benzaldeído
2-hidroxi-4-
F.f 1W. -
DMSO
1QS durante a nsite
Í3H
[0177] Um frasco foi carregado com 2-fluoro-4-
(trifluorometil)benzaldeído (1,00 g, 5,21 mmo1, 1,00
equiv), água (2 ml), DMSO (10 ml), e carbonato de potássio (2,16 g, 15,6 mmol, 3,00 equiv) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 110 °C e arrefecida com água (50 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 80 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/19) para fornecer 500 mg (51 % de rendimento) de 2-hidroxi-4(trifluorometil)benzaldeído como um óleo amarelo claro.
Etapa 2: Preparação de 4-(2-formil-5(trifluorometil)fenoxi)butanoato de terc-butila
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151/252
ÒH
K2C03, DMF
IGO ®C, durante a neste [0178]
Um frasco foi carregado com 2-hidroxi-4(trifluorometil)benzaldeído (300 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 ml), carbonato de potássio (654 mg, 4,73 mmol, 3,00 equiv), e 4-bromobutanoato de terc-butila (702 mg, 3,15 mmol, 2,00 equiv) . A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/10) para fornecer 450 mg (86 % de rendimento) de 4-(2-formil-5(trifluorometil)fenoxi)butanoato de terc-butila como um sólido amarelo claro. RMN (300 MHz, clorofórmio-d) δ
10,5 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,29 - 7,33 (m, 2H) , 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,18 - 2,25 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H) .
Etapa 3: Preparação de 4-(2-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 162/286
152/252
Γ-Λλ Λ R
Υ Π CR -λ\ χ-> Α A
Ιιλλ , ϊ ΐ = ij j r γ °
Υ |-'- X xT''CFs (\ TFA
Γ NaBHíOAch, EtsN, DOE ]χ
J y ta, durante a noste 1 x / cXTX Vx A X
G O' ' [0179] Um frasco foi carregado com piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (202 mg, 0,720 mmol, 1,20 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapas 3-4), DCE (10 ml), TEA (183 mg, 1,80 mmol, 3,00 equiv), e 4-(2formil-5-(trifluorometil)fenoxi)butanoato de terc-butila (200 mg, 0,600 mmol, 1,00 equiv). A mistura foi agitada por 1 h à ta. Triacetoxiboroidreto de sódio (382 mg, 1,80 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (97/3) para fornecer 230 mg (64 % de rendimento) de 4-(2-(4-(terc butoxi)-4-oxobutoxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 597 [M+H]+.
Etapa 4: Preparação de ácido 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)butanoico
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 163/286
153/252
[0180] Um frasco foi carregado com 4-(2-(4-(tercbutoxi)-4-oxobutoxi)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (200 mg, 0,340 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico (3 ml). A solução resultante foi agitada por 3 h à ta e concentrada. O produto bruto (400 mg) foi purificado
por HPLC preparativa para fornecer 46,4 mg (26 % de
rendimento ) de ácido 4- (2- ((4-(( (1, 1,1,3, 3,3-
hexafluoropropan-2-il)< oxi)carbonil)piperazin-l-il )metil ) -5-
(trifluorometil)fenoxi )butanoico como um sólido branco . 7H
RMN (300 MHz, Metanol- d4) δ 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,19
- 7,24 (m, 2H) , 6,10 - - 6,18 (m, 1H) , 4,11 (t, J = 6,2 Hz,
2H) , 3,68 (s, 2H) , 3, 56 - 3,62 (m, 4H), 2,58 - - 2,61 (m,
4H), 2,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 - 2,17 (m, 2H) . LCMS
(ESI, m/z) : 541 [M+H]+.
Exemplo 4: ácido 4-(5-^ cloro- -2-((4-(((1, 1,1,3, 3,3-
hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-lil) metil) fenoxi)butanoico
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 164/286
154/252 [0181] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 3 usando 4-cloro2-hidroxibenzaldeído comercialmente disponível na Etapa 2 para fornecer ácido 4-(5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-lil ) metil ) fenoxi ) butanoico como um sólido esbranquiçado.
RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6, 92 - 6, 96 (m, 1H) , 6,10 - 6,19 (m, 1H) , 4,07 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,63 (s 1, 4H) , 2,67 - 2,68 (m, 4H) , 2,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,07 - 2,16 (m, 2H) . LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
Exemplo 5: 4-(2-((4-(1-((Etoxicarbonil)oxi)etoxi)-4oxobutil)amino)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
Etapa 1:
Preparação de 4-(benzil(2-formil-5 (trifluorometil)fenil)amino)butanoato de terc-butila
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 165/286
155/252
RjNEL 0MSO J
C, durante .a noste^ 9 [0182] Um frasco foi carregado com 4(benzilamino)butanoato de terc-butila (230 mg, 0,920 mmol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapa 1 com o uso de benzaldeido e 4-aminobutanoato de tercbutila), 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeido (177 mg, 0, 920 mmol, 1,00 equiv), DMSO (10 ml), e DIPEA (356 mg, 2,75 mmol, 3,00 equiv). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 110 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraida com EtOAc (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/9) para fornecer 135 mg (35 % de rendimento) de 4(benzil(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z) : 422 [M+H]+.
Etapa 2: Preparação de ácido 4-(benzil(2-formil-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico, sal de 2,2,2trifluoroacetato
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 166/286
156/252
[0183] Um frasco foi carregado com 4- (benzil(2-formil-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoato de terc-butila (800 mg, 1,90 mmol, 1,00 equiv), DCM (2 ml), e TFA (10 ml).
A solução resultante foi agitada por 5 h à ta e concentrada para fornecer 830 mg (bruto) de ácido 4-(benzil(2-formil-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico, sal de 2,2,2trifluoroacetato como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 366 [M+H]+.
Etapa 3: Preparação de 4-(benzil(2-formil-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoato de 1((etoxicarbonil)oxi)etila
[0184] Um frasco foi carregado com ácido 4-(benzil (2formil-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (300 mg, 0,820 mmol, 1,00 equiv), EtOAc (10 ml), 1-cloroetila etila carbonato (138 mg,
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 167/286
157/252
0,900 mmol, 1,10 equiv), DIPEA (99,0 mg, 0,770 mmol, 1,20 equiv), e iodeto de sódio (49,0 mg, 0,328 mmol, 0,400 equiv) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 60 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/4) para fornecer 330 mg (83 % de rendimento) de 4(benzil(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoato de 1-( (etoxicarbonil)oxi)etila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 482 [M+H]+.
Etapa 4: Preparação de 4-(2-(benzil(4-(1((etoxicarbonil)oxi)etoxi)-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila r,, .xO CA pcA Á h o 5 r 'Ν' Ό' CF?
T % A ...n
O CF;if
...... .11 .1.A
J f N Ό [ ' A, A1ΈΑA
A A NaBHfQAch, EbH. OCE γΚθ t®, durant» a FK»te( [0185] Um frasco foi carregado com 4- (benzil(2-formil-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoato de 1( (etoxicarbonil)oxi)etila (250 mg, 0,520 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), e piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 168/286
158/252 hexafluoropropan-2-ila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (145 g, 0,520 mmol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapas 3-4). A mistura foi agitada por 1 h à ta e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (330 mg, 1,56 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (97/3) para fornecer 320 mg (83 % de rendimento) de 4-(2-(benzil(4-(1( (etoxicarbonil)oxi)etoxi)-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 746 [M+H]+.
Etapa 5: Preparação de 4-(2-((4-(1((etoxicarbonil)oxi)etoxi)-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
hí
Έη H2; Pd/C ssssssssssssssssssssss-aew
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 169/286
159/252 [0186] Um frasco foi carregado com 4-(2-(benzil(4-(1( (etoxicarbonil)oxi)etoxi)-4-oxobutil)amino)-4 (trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (320 mg, 0,430 mmol, 1,00 equiv), EtOAc (10 ml) e paládio em carbono (107 mg). O hidrogênio foi introduzido na mistura de reação. Após 5 h à ta, os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi, então, concentrado e purificado por HPLC preparativa para fornecer 133,6 mg (47 % de rendimento) de 4-(2-((4-(1- ( (etoxicarbonil)oxi)etoxi)-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo incolor. XH RMN (300 MHz, clorofórmio-d) δ 7,05 - 7,07 (m, 1H), 6,86 -
6,91 (m, 1H) , 6, 75 - 6, 80 (m, 2H) , 6,13 (s 1, 1H) , 5,70 5,79 (m, 1H) , 4,15 - 4,25 (m, 2H) , 3,55 (s 1, 6H) , 3,19 3,23 (m, 2H) , 2,47 - 2,52 (m, 6H) , 1, 99 - 2,03 (m, 2H) ,
1,51 (d, J = 5,4 Hz, 3H) , 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LCMS (ESI, m/z): 656 [M+H]+.
Exemplo 6: 4-(2-((4-(1-((Isopropoxicarbonil)oxi)etoxi)-4oxobutil)amino)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila o çf3
NH
CT O '0
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 170/286
160/252 [0187] O composto do titulo o procedimento representativo ácido clorídrico e 1,4-dioxano cloroetil isopropila na Etapa ( (Isopropoxicarbonil)oxi)etoxi] (trifluorometil)benzil)piperaz:
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- foi preparado de acordo com do Exemplo 5 com o uso de na Etapa 2 e carbonato de 13 para fornecer 4-(2-((4-(1-4-oxobutil)amino)-4_na-l-carboxilato de
-ila como um sólido. RMN (300 MHz, clorofórmio-d) δ = 6,0 Hz, 1H) , 6,77- 6, 80 5,79 (m, 1H) , 4,82 - 4,91 3,23 (m, 2H) , 2,47 - 2,52 1,51 (d, J = 5,7 Hz, 3H) , m/z) : 67 0 [M+H]+.
Exemplo 7:
7,05 - 7, 07 (m, 1H) , 6,87 (d, J (m, 2H) , 6,12 (s 1, 1H) , 5,70 (m, 1H) , 3,56 (s 1, 6H) , 3,19 (m, 6H) , 1, 99 - 2,03 (m, 2H) ,
1,27 - 1,31 (m, 6H). LCMS (ESI,
4-(2-((4-0XO-4((pivaloiloxi)metoxi)butil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
Etapa 1: Preparação de cloridrato de ácido 4-(benzil(2 formil-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 171/286
161/252
[0188] Um frasco foi carregado com cloridrato de 4 (benzil(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoato de terc-butila (350 mg, 0,830 mmol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 5, Etapa 1), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico (2 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e concentrada para fornecer 360 mg (bruto) de cloridrato de ácido 4-(benzil(2-formil-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoico como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 366 [M+H]+.
Etapa 2: Preparação de 4-(benzil(2-formil-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoato de 1(pivaloiloxi)metila
C^CGy MeOH, CHSCN ta, durante a neste
O
[0189] Um frasco foi carregado com cloridrato de ácido
4-(benzil(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico (303 mg, 0,830 mmol, 1,00 equiv), MeOH (10 ml), e carbonato
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162/252 de césio (270 mg, 0,830 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h à ta e concentrada. MeCN (10 ml) e pivalato de iodometila (602 mg, 2,49 mmol, 3,00 equiv) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/4) para fornecer 300 mg (75 % de rendimento) de 4(benzil(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoato de 1-(pivaloiloxi)metila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z) : 4 8 0 [M+H]+ .
Etapa 3: Preparação de 4-(2-(benzil(4-oxo-4((pivaloiloxi)metoxi)butil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
è IN... J ΠΆ
NaBHfOAch EfeN.. DCE ta, tfurante a neste
[0190] Um frasco foi carregado com 4- (benzil(2-formil-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoato de 1(pivaloiloxi)metila (300 mg, 0,630 mmol, 1,00 equiv), DCE
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163/252 (10 ml), TEA (199 mg, 1,97 mmol, 3,00 equiv), e piperazinal-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (175 mg, 0,620 mmol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapas 3-4). A mistura foi agitada por 1 h à ta e triacetoxiboroidreto de sódio (398 mg, 1,97 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (96/4) para fornecer 200 mg (43 % de rendimento) de 4- (2- (benzil (4-oxo-4( (pivaloiloxi)metoxi)but11)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 744 [M+H]+.
Etapa 4: Preparação de 4-(2-((4-oxo-4((pivaloiloxi)metoxi)butil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
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164/252
[0191] Um frasco foi carregado com 4- (2- (benzil(4-oxo-4( (pivaloiloxi)metoxi)butil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (200 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv), EtOAc (10 ml), e 10 % paládio em carbono (67,0 mg). O hidrogênio foi introduzido na mistura de reação. Após 5 h à ta, a reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para fornecer 22,4 mg (13 % de rendimento) de 4-(2-( (4-oxo-4( (pivaloiloxi)metoxi)butil)amino)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo incolor. XH RMN (300 MHz, clorofórmio-d) 57,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ,
6, 87 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6, 15 ( s 1, 1H) ,
5, 73 - 5, 77 ( m, 3H) , 3,55 (s, 6H) , 3,20 (t, J = 6,8 Hz,
2H) , 2,45 - 2 ,54 (m, 6H) , 1, 99 - 2,03 ( m, 2H) , 1,19 (s,
9H) . LCMS (ESI , m/z): 654 [M+H]+.
Exemplo 8: 4-(2-((4-(1-(Isobutiriloxi)etoxi)-4oxobutil)amino)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
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165/252
Etapa
1:
Preparação de
4-(benzil(2-formil-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoato (isobutiriloxi)etila
1de
[0192] Um frasco foi carregado com ácido 4-(benzil (2formil-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico (260 mg, 0,710 mmol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 7, Etapa 1), DMF (10 ml), isobutirato de 1-cloroetila (215 mg, 1,43 mmol, 2,00 equiv), e carbonato de potássio (295 mg, 2,13 mmol, 3,00 equiv) . A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraida com EtOAc (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em
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166/252 uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/9) para fornecer 170 mg (50 % de rendimento) de 4(benzil(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoato de 1-(isobutiriloxi)etila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 480 [M+H]+.
Etapa 2: Preparação de 4-(2-(benzil(4-(1(isobutiriloxi)etoxi)-4-oxobutil)amino) -4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
[0193] Um frasco foi carregado com 4- (benzil(2-formil-5(trifluorometil)fenil)amino)butanoato de 1(isobutiriloxi)etila (170 mg, 0,350 mmol, 1,00 equiv), piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2ila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (99,0 mg, 0,350 mmol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapas 34), DCE (10 ml), e TEA (108 mg, 1,07 mmol, 3,00 equiv). A mistura foi agitada por 1 h à ta e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (226 mg, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas
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167/252 orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (97/3) para fornecer 200 mg (76 % de rendimento) de 4-(2-(benzil(4-(1(isobutiriloxi)etoxi)-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 744 [M+H]+.
Etapa 3: Preparação de 4-(2-((4-(1-(isobutiriloxi)etoxi)-4oxobutil)amino)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
[0194] Um frasco foi carregado com 4-(2-(benzil(4-(1(isobutiriloxi)etoxi)-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (200 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv), EtOAc (10 ml), e paládio em carbono (100 mg). O hidrogênio foi introduzido na reação e a mistura resultante foi agitada por 5 h à ta. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O produto bruto (180 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 59,9 mg (34 % de rendimento) de 4-(2-((4-(1-
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168/252 (isobutiriloxi)etoxi)-4-oxobutil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo claro. 7Η RMN (300 MHz, Metanol-cú) 57,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6, 84 - 6, 89 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 6,13 (s 1, 1H) , 5,71 - 5,79 (m, 1H) , 3,54 (s 1, 6H) , 3,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,44 - 2, 60 (m, 7H) , 1, 94 - 2,04 (m, 2H) , 1,46 (d, J = 5,4 Hz, 3H) , 1,13 - 1,16 (m, 6H) . LCMS (ESI, m/z) : 654 [M+H]+.
Exemplo 9: Ácido 2-(2-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)etoxi)acético
Etapa
1:
OH
Preparação de
2-(2(((benziloxi)carbonil)amino)etoxi)acetato de terc-butila
toluene, tar durante a noste [0195]
Um frasco foi carregado com 2-bromoacetato de terc-butila (6,00 g, 30,8 mmol, 1,00 equiv), toluene (180 ml), (2-hidroxietil)carbamate de benzila (12,0 g,
61,5 mmol, 2,00 equiv), sulfato de tetrabutilamônio
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169/252 hidrogênio (5,22 g, 15,40 mmol, 0,50 equiv), e solução aquosa de hidróxido de sódio a 30 % (90 ml), a solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (80 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 80 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/3) para fornecer 3,70 g (39 % de rendimento) de 2-(2-(((benziloxi)carbonil)amino)etoxi)acetato de tercbutila como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z) : 332 [M+Na]+.
Etapa 2: Preparação de 2-(2-aminoetoxi)acetato de tercbutila
H2, Pd/C
BQAe ta, durante a noite
[0196] Um frasco foi carregado com 2- (2 (( (benziloxi)carbonil)amino)etoxi)acetato de terc-butila (3,80 g, 12,3 mmol, 1,00 equiv), EtOAc (40 ml), e paládio em carbono (2,00 g). O hidrogênio foi introduzido e a solução resultante foi agitada durante a noite a ta. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer 1,80 g (84 % de rendimento) de 2-(2aminoetoxi)acetato de terc-butila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 176 [M+H]+.
Etapa 3: Preparação de 2-(2-((2-formil-5(trifluorometil)fenil)(4-metoxibenzil)amino)etoxi)acetato
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170/252 de terc-butila
[0197] Um frasco foi carregado com 2- (2- ( (4metoxibenzil)amino)etoxi)acetato de terc-butila (300 mg, 1,02 mmol, 1,00 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapa 1 com o uso de 2-(2-aminoetoxi) acetato) de tercbutila, DMSO (10 ml), 2-fluoro-4(trifluorometil)benzaldeido (235 mg, 1,22 mmol, 1,20 equiv), e DIPEA (395 mg, 3,06 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 110 °C e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com acetato de etila/éter de petróleo (1/10) para fornecer 160 mg (34 % de rendimento) de 2-(2-((2-formil-5(trifluorometil)fenil)(4-metoxibenzil)amino)etoxi)acetato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
Etapa 4: Preparação de 4-(2-((2-(2-(terc-butoxi)-2oxoetoxi)etil)(4-metoxibenzil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
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171/252
A
HN... ...J TFA
NaSHiOAch, B;SH, DCIt ta, durante a noite
[0198] Um frasco foi carregado com piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (115 mg, 0,410 mmol, 1,20 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapas 3-4), DCE (10 ml), TEA (104 mg, 1,03 mmol, 3,00 equiv), e 2-(2-((2formil-5-(trifluorometil)fenil) (4metoxibenzil)amino)etoxi)acetato de terc-butila (160 mg, 0,340 mmol, 1,00 equiv). A mistura foi agitada por 1 h à ta e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (218 mg, 1,03 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraida com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (97/3) para fornecer 160 mg (64 % de rendimento) de 4-(2-((2-(2-(tercbutoxi) -2-oxoetoxi)etil)(4-metoxibenzil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 732 [M+H]+.
Etapa 5: Preparação de ácido 2-(2-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 182/286
172/252 (trifluorometil)fenil)amino)etoxi)acético a
[0199] Um frasco foi carregado com 4-(2-( (2-(2-(tercbutoxi)-2-oxoetoxi)etil)(4-metoxibenzil)amino)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (160 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico (3 ml) . A solução resultante foi agitada por 5 h à ta e concentrada. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 17,0 mg (14 %) de ácido 2(2 - ( (2 - ( (4 - ( ( (1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-211)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)amino)etoxi)acético como um sólido esbranquiçado. 2H RMN (400 MHz, Metanol-cú) δ 7,16 (d, J =
Hz, 1H) , 6, 84 - 6, 88 (m, 2H) , 6,09 - 6,18 (m, 1H) , 3,94
(s, 2H), 3, 82 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,60 (s 1, 6H), 3,35 -
3,36 (m, 2H) , 2,45 - 2,51 (m, 4H) . LCMS (ESI, m/z) : 556
[M+H]+.
Exemplo 10: Ácido 2-(2-((4-cloro-2-((4- -( ( (1,1,1,3,3,3-
hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-lil) metil) fenil)amino)etoxi)acético
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173/252
HN
0'
OH [0200] O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 9 com o uso de 5cloro-2-fluorobenzaldeido na Etapa 3 para fornecer ácido 2(2-((4-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-1il)metil)fenil)amino)etoxi) acético como um sólido amarelo. XH RMN (400 MHz, MetanoTdJ δ 7,12 - 7,14 (m, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,11 - 6,17 (m, 1H) , 4,05 (s, 2H) , 3,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,54 - 3, 66 (m, 6H) , 3,29 - 3,32 (m, 2H) , 2,46 - 2,48 (m, 4H) . LCMS (ESI, m/z) : 522 [M+H]+ .
Exemplo 11: Ácido 2-(2-((2-fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1il)metil)fenil)amino)etoxi)acético
OH
[0201] O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 9 com o uso de
2,3-difluorobenzaldeido na Etapa 3 para fornecer ácido 2-
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 184/286
174/252 (2- ( (2-Fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-211)oxi)carbonil)piperazin-1-
il)metil)fenil)amino)etoxi)acético como um óleo amarelo
claro. XH RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 6,86 - 6,99 (m, 2H) ,
6,69 - 6,78 (m, 1H) , 6,08 - 6,18 (m, 1H) , 3, 98 (s, 2H) ,
3, 62 - 3,65 (m, 4H) , 3,56 (s 1, 4H) , 3,45 - 3,46 (m, 2H) ,
2,46 (s 1, 4H). LCMS (ESI, m/z): 506 [M+H]+.
Exemplo 12: N— (2-((5-Cloro-2-((4- (((1,1, 1,3, 3,3-
hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-lil) metil) fenil)amino)etil)-N- (metilsulfonil)glicina
Etapa 1: Preparação de N- (2-(1,3-dioxoisoindolin-2il)etil)metanossulfonamida
□CM ta, durante a noste
[0202] Um frasco foi carregado com 2- (2aminoetil)isoindolina-1,3-diona (2,00 g, 10,5 mmol, 1,00 equiv), DCM (20 ml), TEA (2,12 g, 21,0 mmol, 2,00 equiv), e cloreto de metanossulfonila (1,44 g, 12,6 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (80 ml). A solução resultante foi
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 185/286
175/252 extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 80 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer 800 mg (bruto) de N-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2il)etil)metanossulfonamida como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 2: Preparação de N-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2il)etil)—N— (metilsulfonil)glicinato de terc-butila t-BuOOC'’' X8r rv-d.
KsCO3t hfeCN 5
X 60 “C, durante a neste 1 ; N
AH MeGjS' 1
COOt-Bu
[0203] Um frasco foi carregado com N- (2-(1,3dioxoisoindolin-2-il)etil)metanossulfonamida (750 mg, 2,80 mmol, 1,00 equiv), MeCN (10 ml), carbonato de potássio (1,16 g, 8,40 mmol, 3,00 equiv), e 2-bromoacetato de tercbutila (652 mg, 3,36 mmol, 1,20 equiv) . A solução resultante foi agitada durante a noite a 60 °C. Os sólidos foram removidos por filtração e concentrados. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (3/97) para fornecer 700 mg (65 % de rendimento) de N-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-N(metilsulfonil)glicinato de terc-butila como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI, m/z): 383 [M+H]+.
Etapa 3: Preparação de N- (2-aminoetil)-N(metilsulfonil)glicinato de terc-butila
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 186/286
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COQt-Bu [0204]
Um frasco foi carregado com N-(2-(1,3dioxoisoindolin-2-il)etil)-N- (metilsulfonil)glicinato de terc-butila (500 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv), EtOH (10 ml), e hidrato de hidrazina (328 mg, 6,55 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 50 °C e concentrada para fornecer 300 mg (bruto) de N- (2aminoetil)-N- (metilsulfonil)glicinato de terc-butila como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 253 [M+H]+.
Etapa 4: Preparação de N- (2-((4-metoxibenzil)amino)etil)-N(metilsulfonil)glicinato de terc-butila
ILN.x
J
AOOé-Bu
ΝδΒΗ4, EtOH ta. durante a noite
COOtBu [0205] Um frasco foi carregado com N-(2-aminoetil)-N(metilsulfonil)glicinato de terc-butila (300 mg, 1,19 mmol, 1,00 equiv), EtOH (10 ml), e 4-metoxibenzaldeido (162 mg, 1,19 mmol, 1,00 equiv) A solução resultante foi agitada por 5 h a 60 °C. Boroidreto de sódio (27,0 mg, 0,714 mmol, 0,60 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e
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177/252 concentradas. 0 resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (96/4) para fornecer 240 mg (54 % de rendimento) de N- (2- ( (4metoxibenzil) amino)etil)-N- (metilsulfonil)glicinato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z) : 373 [M+H]+.
Etapa 5: Preparação de N- (2-((5-cloro-2-formilfenil) (4metoxibenzil)amino)etil)-N- (metilsulfonil)glicinato de terc-butila
H kteOsS.. J 'A'
- M
XOCM-Bk [0206] Um frasco foi carregado com N-(2-((4metoxibenzil) amino)etil)-N- (metilsulfonil)glicinato de terc-butila (200 mg, 0,540 mmol, 1,00 equiv), DMSO (10 ml), e 4-cloro-2-fluorobenzaldeído (128 mg, 0,810 mmol, 1,50 equiv) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 120 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/4) para fornecer 80,0 mg (29 % de rendimento) de N- (2( (5-cloro-2-formilfenil) (4-metoxibenzil)amino)etil)-N(metilsulfonil)glicinato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 511 [M+H]+.
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178/252
Etapa 6: Preparação de 4—(2—((2—(N—(2—(terc—butoxi)—2— oxoetil)metilsulfonamido)etil)(4-metoxibenzil)amino)-4 clorobenzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila
fd;N. DCE ita, durante a noite
[0207] Um frasco foi carregado com piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (53,0 mg, 0,190 mmol, 1,20 equiv, preparado como descrito no Exemplo 1, Etapas 3-4), DCE (10 ml), TEA (48,0 mg, 0,470 mmol, 3,00 equiv), e N-(2-((5cloro-2-formilfenil)(4-metoxibenzil)amino)etil)-N(metilsulfonil)glicinato de terc-butila (80,0 mg, 0,160 mmol, 1,00 equiv). A mistura foi agitada por 1 h à ta e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (100 mg, 0,470 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (96/4) para fornecer 100 mg (82 % de rendimento) de 4-(2( (2-(N-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)metilsulfonamido)etil) (4metoxibenzil) amino)-4-clorobenzil)piperazina-l-carboxilato
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179/252 de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 775 [M+H]+.
Etapa 7: Preparação de N- (2-((5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1il)metil)fenil)amino)etil)-N- (metilsulfonil)glicina
[0208] Um frasco foi carregado com 4- (2- ( (2-(N-(2-(tercbutoxi)-2-oxoetil)metilsulfonamido)etil) (4metoxibenzil) amino)-4-clorobenzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (100 mg, 0,130 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), e TFA (5 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e concentrada, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 6,4 mg (8 % de rendimento) de N-(2-((5-cloro-2( (4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-211)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)amino)etil)-N(metilsulfonil)glicina como um sólido branco. RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,63(s,
1H) , 6, 57- 6, 58 (m, 1H) , 6,17 - 6,15 (m, 1H) , 3,98 (s,2H) ,
3, 60 - 3, 64 (m, 4H) , 3,52 (s, 2H) , 3,25 - 3,30 (m,4H) ,
3,06 (s, 3H) , 2,46 - 2,48 (m, 4H) . LCMS (ESI, m/z):599 [M+H]+.
Exemplo
13:
Ácido
2-(5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l il) metil) fenoxi)acético
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Etapa
1:
Preparação de
4-(4-cloro-2hidroxibenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila
Gí-I
HN N-Bõc y ,<·
.................>
Ma8H(0Ac)<y, BCE íar durante a noite
ÓH [0209] Um frasco foi carregado com 4-cloro-2hidroxibenzaldeido (1,00 g, 6,39 mmol, 1,00 equiv), DCE (15 ml), e piperazina-l-carboxilato de terc-butila (1,43 g, 7,67 mmol, 1,20 equiv). A mistura foi agitada por 1 h à ta e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (4,08 g, 19,2 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (95/5) para fornecer 1,20 g (57 % de rendimento) de 4-(4-cloro-2hidroxibenzil)piperazina-l-carboxilatode terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 327 [M+H]+.
Etapa 2: Preparação de 4-(2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-4clorobenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila
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181/252
[0210] Um frasco foi carregado com 4-(4-cloro-2hidroxibenzil)piperazina-l-carboxilatode terc-butila (300 mg, 0, 920 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 ml), 2bromoacetato de terc-butila (215 mg, 1,10 mmol, 1,20 equiv), e carbonato de potássio (381 mg, 2,76 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (97/3) para fornecer 200 mg (49 % de rendimento) de 4-(2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-4clorobenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
Etapa 3: Preparação de cloridrato de ácido 2-(5-cloro-2(piperazin-l-ilmetil)fenoxi)acético
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182/252 [0211] Um frasco foi carregado com 4-(2-(2-(terc butoxi)-2-oxoetoxi)-4-clorobenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv), 1,4dioxano (10 ml), e ácido clorídrico (3 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e concentrada para fornecer 300 mg (bruto) de cloridrato de ácido 2- (5cloro-2-(piperazin-l-ilmetil)fenoxi)acético como um semissólido amarelo. LCMS (ESI, m/z): 285 [M+H]+.
Etapa 4: Preparação de ácido 2-(5-cloro-2-((4(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)fenoxi)acético
[0212] Um frasco foi carregado com trifosgênio (94,0 mg, 0,315 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 ml), e HFIP (152 mg, 0,900 mmol, 2,00 equiv) sob nitrogênio. DIPEA (175 mg, 1,35 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 h à ta. Cloridrato de ácido 2-(5-cloro-2(piperazin-l-ilmetil)fenoxi)acético (128 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 3 h à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraida com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto (300 mg) foi purificado por
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HPLC preparativa para fornecer 145,3 mg (68 % de rendimento) de ácido 2-(5-cloro-2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1il)metil)fenoxi)acético como um sólido branco. 7H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,07 - 7,10 (m, 1H) , 6,17 - 6,30 (m, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 3,86 (s 1, 4H) , 3,19 (s 1, 4H) . LCMS (ESI, m/z): 479 [M+H]+.
Exemplo 14: ácido 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)acético
O CF3
O.
CT ΌΗ [0213]
O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 13 com o uso de 2hidroxi-4-(trifluorometil)benzaideido, preparado como descrito na Etapa 1 de Exemplo 3, na Etapa 1 para fornecer ácido
2-(2-( (4 - ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2
11)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)acético como um sólido branco. 7H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,15 - 6,28 (m, 1H) , 4,88 (s, 2H) , 4,26 (s 1, 2H) , 3,83 (s 1, 4H) , 3,83 (s 1, 4H). LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
Exemplo 15: Ácido 5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)pentanoico
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184/252
Etapa
Preparação
4-(2-bromo-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de terc butila á'··. HN
.. J-L. ,;U -----------------------Ai----------------------------A À A J
Y NaBHfOACh, OCE Y
Br tar durante a noste Br [0214] Um frasco foi carregado com 2-bromo-4(trifluorometil)benzaldeido (1,00 g, 3,95 mmol, 1,00 equiv), DCE (15 ml), e piperazina-l-carboxilato de tercbutila (813 mg, 4,35 mmol, 1,10 equiv). A mistura foi agitada por 1 h à ta e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (2,52 g, 11,9 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (98/2) para fornecer 1,50 g (90 % de rendimento) de 4-(2-bromo-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z) : 423 [M+H]+.
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185/252
Etapa 2:
Preparação de
4-(2-formil-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila
n-BuIU, Ϊ Ml·
-78 ’C, 2 h
[0215] Um frasco foi carregado com 4- (2-bromo-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila (2,00 g, 4,73 mmol, 1,00 equiv) e THF (15 ml) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada para -78 °C, e n-butillitio (2,5 M em hexano, 2,30 ml, 5,68 mmol, 1,20 equiv) foi adicionado em gotas por 20 min. Após lha -78 °C, DMF (1,73 g, 23,7 mmol, 5,00 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada por lha -78 °C e concentrada para fornecer 1,20 g (68 % de rendimento) de 4-(2-formil-4(trifluorometil) benzil)piperazinaT-carboxilatode tercbutila como um óleo vermelho. LCMS (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
Etapa 3: Preparação de brometo de (4-(terc-butoxi)-4-
oxobutil)trifenilfosfônio
------------------------------------ .....ή' ...
X / \ CHSCN K
u 8S !>C, «furante a noite 0
[0216] Um frasco foi carregado com 4-bromobutanoato de terc-butila (500 mg, 2,24 mmol, 1,00 equiv), MeCN (15 ml), trifenilfosfina (590 mg, 2,25 mmol, 1,00 equiv), e
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186/252 bicarbonate de sódio (378 mg, 4,50 mmol, 2,00 equiv) . A solução resultante foi agitada durante a noite a 85 °C e resfriada para ta. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado, o residue foi triturado com éter dietilico para fornecer 650 mg (60 % de rendimento) de brometo de (4(terc-butoxi)-4-oxobutil)trifenilfosfônio como um sólido branco. LCMS (ESI, m/z): 405 [M-Br]+.
Etapa 4: Preparação de (E)—4—(2—(5—(terc—butoxi)—5—oxopent— 1-en-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1carboxilato de terc-butila
[0217] Um frasco foi carregado com brometo de (4-(tercbutoxi)-4-oxobutil)trifenilfosfônio (650 mg, 1,34 mmol, 1,00 equiv) e THF (15 ml) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada para -78 °C e n-butil-litio (2,5 M em hexano, 0,540 ml, 1,34 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado em gotas por 10 min. A mistura foi agitada por 30 min a -78 °C e 4(2-formil-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,34 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel
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187/252 de silica com DCM/MeOH (95/5) para fornecer 210 mg (31 % de rendimento) de (E)-4-(2-(5-(terc-butoxi)-5-oxopent-l-en-lil)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
Etapa 5: Preparação de 4-(2-(5-(terc-butoxi)-5-oxopentil)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila
[0218] Um frasco foi carregado com (E)-4-(2-(5-(tercbutoxi) -5-oxopent-l-en-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila (150 mg, 0,300 mmol, 1,00 equiv), MeOH (10 ml), e paládio em carbono (100 mg) . O hidrogênio foi introduzido na reação e a mistura foi agitada durante a noite à ta e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado para fornecer 100 mg (bruto) de 4-(2-(5-(tercbutoxi) -5-oxopentil)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de terc-butila como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 501 [M+H]+.
Etapa 6: Preparação de cloridrato de ácido 5-(2-(piperazin1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)pentanoico
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[0219] Um frasco foi carregado com 4-(2-(5-(tercbutoxi) -5-oxopentil)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de terc-butila (100 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico (2 ml). A solução resultante foi agitada por 3 h à ta e concentrada para fornecer 150 mg (bruto) de cloridrato de ácido 5- (2 (piperazin-l-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)pentanoico como um óleo amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 345 [M+H]+.
Etapa 7: Preparação de ácido 5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)pentanoico
CF?
HO'XCFâ tnfosgêmo f TjhíEt, DCM Ès, durante a neste
[0220] Um frasco foi carregado com trifosgênio (39, 0 mg,
0, 130 mmol, 0,70 equiv ), DCM (10 ml), e HFIP (64,0 mg,
0,380 mmol, 2,00 equiv ) sob nitrogênio. DIPEA (73, 0 mg,
0,560 mmol, 3, 00 equiv) foi adicionado a 0 °C e a mistura
foi agitada por 1 h à ta. Cloridrato de ácido 5- - (2-
(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)pentanoico (65,0 mg, 0,190 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução
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189/252 resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 21,5 mg (21 % de rendimento) de ácido 5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)pentanoico como um óleo incolor.
RMN (300 MHz, Metanol-cA) δ 7,41 - 7,50 (m, 3H) , 6,07 -
6, 19 (m, 1H) , 3, 60 (s, 2H) , 3,47 - 3,58 (m, 4H), 2,79 -
2, 84 (m, 2H) , 2,47 - 2,49 (m, 4H) , 2,30 (t, J = 6,9 Hz,
2H) , 1, 64 - 1, 75 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z) : 539 [M+H]+.
Exemplo 16: Ácido 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico
Etapa
Preparação
1-(2-formil-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilato de metila
F
A .QH
NaH. THF ta, 1 h
[0221] Um frasco foi carregado com 1hidroxiciclopropano-l-carboxilato de metila (362 mg,
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3,12 mmol, 1,50 equiv) e THF (10 ml) . Hidreto de sódio (125 mg, 3,12 mmol, 1,50 equiv, 60 % em óleo mineral) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada por 20 min à ta antes de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeido (400 mg, 2,08 mmol, 1,00 equiv) ter sido adicionado. A solução resultante foi agitada por 1 h à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraida com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com EtOAc/éter de petróleo (1/10) para fornecer 180 mg (29 % de rendimento) de 1-(2-formil-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilato de metila como um óleo amarelo claro.
Etapa
2:
Preparação de 4-(2-(1(metoxicarbonil)ciclopropoxi)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila
HaBHfOAch. E)CE. t®, durante a noste
[0222] Um frasco foi carregado com 1- (2-formil-5 (trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilatode metila (200 mg, 0,690 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), e piperazina-l-carboxilato de terc-butila (155 mg, 0,828 mmol, 1,20 equiv). A mistura foi agitada por 1 h à ta e triacetoxiboroidreto de sódio (441 mg, 2,07 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado.
A solução resultante foi agitada
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191/252 durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraida com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica com DCM/MeOH (97/3) para fornecer 250 mg (79 % de rendimento) de 4-(2-(1(metoxicarbonil)ciclopropoxi)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila como um óleo incolor. LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
Etapa 3: Preparação de ácido 1-(2-((4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico
Lí OH
HjO. THF ta, durante a norte
[0223] Um frasco foi carregado com 4-(2-(1(metoxicarbonil)ciclopropoxi)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila (200 mg, 0,440 mmol, 1,00 equiv), THF (5 ml), água (5 ml), e hidróxido de litio (157 mg, 6,56 mmol, 15,0 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a ta, e, então, valor de pH da solução foi ajustado para 5 com ácido clorídrico (1 mol/1). A solução resultante foi extraida com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer 190 mg (bruto) de ácido 1-(2-((4-(terc
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192/252 butoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico como urn sólido amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
Etapa 4: Preparação de cloridrato de ácido 1-(2-(piperazin1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1carboxilico
[0224] Um frasco foi carregado com ácido 1-(2-((4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico (190 mg, 0,430 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico (3 ml). A solução resultante foi agitada por 5 h à ta e concentrada para fornecer 140 mg (bruto) de cloridrato de ácido 1-(2-(piperazin-l-ilmetil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI, m/z): 345 [M+H]+.
Etapa 5: Preparação de ácido 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico
ta, durante a noite [0225] Um frasco foi carregado com trifosgênio (85,0 mg,
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0,290 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 ml), 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ol (137 mg, 0,820 mmol, 2,00 equiv) sob nitrogênio. DIPEA (158 mg, 1,22 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 h à ta e cloridrato de ácido 1-(2-(piperazin-l-ilmetil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico (140 mg, 0,410 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraida com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 84,9 mg (39 % de rendimento) de ácido 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il) metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico como um sólido branco. XH RMN (300 MHz, Metanol-c^) δ 7,55 (d, J =
7,8 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,30 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,10 6,19 (m, 1H) , 3,86 (s, 2H) , 3, 65 - 3, 66 (m, 4H) , 2,78 (s 1,
4H) , 1,50 - 1,54 (m, 2H) , 1,16 - 1,20 (m, 2H) . LCMS (ESI, m/z) : 53 9 [M+H]+.
Exemplo 17: Ácido 2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)acético
Etapa
1:
4-(3-bromo-5(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de terc butila
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194/252
CF·:
HâBH(OAc)s, EFM DCE
ia, durante a noste
CF,
[0226] Um frasco foi carregado com 3-bromo-5(trifluorometil)benzaldeído (2,53 g, 10,0 mmol, 1,00 equiv), piperazina-l-carboxilato de terc-butila (2,23 g, 12,0 mmol, 1,20 equiv), DCE (25 ml), e trietilamina (3,03 g, 29,9 mmol, 3,00 equiv). A mistura foi agitada por 30 min à ta antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (6,36 g, 30,0 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (25 ml), como descrito no Exemplo 1, Etapa 5. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 1,90 g (45 % de rendimento) de 4-(3-bromo-5(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
Etapa 2: Síntese de 4-(3-(2-fterc-butoxi)-2-oxoetil)-5(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila
ÇF3 CIZnCH2COOí-6u CF3
Pd2(dba)3s X-Ptos, THF*
S0 ®Ο. durante a noite
[0227] Um frasco foi carregado com 4- (3-bromo-5(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila (2,00 g, 4,73 mmol, 1,00 equiv), cloreto de (2-tercbutoxi-2-oxoetil)zinco(II) (28,4 ml, 14,2 mmol, 3,00 equiv, 0,5 M em éter etílico), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio
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195/252 (433 mg, 0,473 mmol, 0,10 equiv), 2-(diciclo-hexilfosfino)2 ' ,4 ' ,6'-tri-isopropilbifenila (451 mg, 0,946 mmol, 0,20 equiv), e THF (30 ml) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 60 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 30 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 10 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 1,00 g (46 % de rendimento) de 4-(3(2- ('terc-butoxi) -2-oxoetil) -5(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila. LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
Etapa 3: Síntese de ácido 2-(3-(piperazin-l-ilmetil)-5(trifluorometil)fenil)acético
[0228] Um frasco foi carregado com 4- (3- (2- (tercbutoxi) -2-oxoetil)-5-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de terc-butila (200 mg, 0,436 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (4 ml), e cloreto de hidrogênio concentrado (1 ml) . A solução resultante foi agitada por 2 h à ta e concentrada sob pressão reduzida, como descrito no Exemplo 3, Etapa 4 para fornecer 180 mg (bruto) de ácido 2-(3-(piperazin-l-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil) acético. LCMS (ESI, m/z): 303 [M+H]+.
Etapa 4: Síntese de ácido 2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)acético
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196/252
HOOCL.
ia, 4 η [0229] Um frasco foi carregado com trifosgênio (63,9 mg, 0,215 mmol, 0,50 equiv), DCM (5 ml), e 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ol (145 mg, 0,861 mmol, 2,00 equiv). DIPEA (222 mg, 1,72 mmol, 4,00 equiv) foi adicionado em gotas a 0 °C, e a mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Ácido 2-(3-(piperazin-l-ilmetil)-5(trifluorometil)fenil)acético (130 mg, 0,430 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 2 h à ta antes do arrefecimento com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml), como descrito no Exemplo 1, Etapa 1. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 54,9 mg (26 % de rendimento) de ácido 2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)acético. RMN (300 MHz, Metanol-c^) δ 7,58 - 7,53 (m, 3H) , 6,18 - 6,08 (m, 1H) , 3,72 (s 1, 2H) , 3, 64 - 3,56 (m, 6H) , 2,52 - 2,51 (m, 4H) . LCMS (ESI, m/z): 497 [M+H]+ .
Exemplo 18: Ácido 4-(2-( (4-( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
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197/252
Etapa 1:
Síntese de
4-(2-iodo-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila
NaSH{^«hDCÊ* tar durante 3 noite
[0230] Um frasco foi carregado com 2-iodo-4(trifluorometil)benzaldeido (1,00 g, 3,33 mmol, 1,00 equiv), piperazina-l-carboxilato de terc-butila (0,744 g, 3,99 mmol, 1,20 equiv), e DCE (15 ml). A mistura foi agitada por 1 h à ta antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (2,12 g, 10,0 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (20 ml), como descrito no Exemplo 15, Etapa 1. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 1,39 g (89 % de rendimento) de 4-(2-iodo-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila. LCMS (ESI, m/z): 471 [M+H]+.
Etapa 2: Síntese de 4-(2-(4-etoxi-3,3-dimetil-4-oxobut-lin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila
Cul. a3N:. THF
S0 *C, durante a noste
CUOEi
[0231] Um frasco foi carregado com 4- (2-iodo-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercPetição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 208/286
198/252 butila (400 mg, 0,851 mmol, 1,00 equiv), 2,2-dimetilbut-3inoato de etila (238 mg, 1,70 mmol, 2,00 equiv), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (59,6 mg, 0,0851 mmol, 0,10 equiv), iodeto de cobre (I) (32,3 mg, 0,170 mmol, 0,20 equiv), trietilamina (258 mg, 2,55 mmol, 3,00 equiv), e THF (10 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 60 °C e arrefecida com água (15 ml) . A solução resultante foi extraida com DCM (3 x 20 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 50 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 320 mg (78 % de rendimento) de 4-(2-(4-etoxi-3,3-dimetil-4oxobut-l-in-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1carboxilato de terc-butila. LCMS (ESI, m/z): 483 [M+H]+.
Etapa 3: Síntese de ácido 4-(2-( (4-ftercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
UOH., THE H2O
X. durante a norte
Bern [0232] Um frasco foi carregado com 4-(2-(4-etoxi-3,3dimetil-4-oxobut-l-in-l-il) -4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila (320 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv), THF (10 ml), hidróxido de litio (313 mg, 13,1 mmol, 20,00 equiv), e água (2 ml) . A solução resultante foi agitada durante a noite a
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 209/286
199/252 °C e arrefecida com água (10 ml) . 0 valor de pH da solução foi ajustado para 6 com ácido cloridrico (IM), como descrito no Exemplo 16, Etapa 3 para fornecer 280 mg (93 % de rendimento) de ácido 4- (2- ( (4- (tercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico. LCMS (ESI, m/z) : 455 [M+H]+ .
Etapa 4: Síntese de ácido 2,2-dimetil-4-(2-(piperazin-1ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)but-3-inoico
ÍHCI, 1,4--dioxane ' '
La. 2 h I i
HiXXf HOOC'Y [0233] Um frasco foi carregado com ácido 4-(2-((4- (tercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico (280 mg, 0,620 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido cloridrico concentrado (2 ml) . A solução resultante foi agitada por 2 h à ta e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 300 mg (bruto) de ácido 2,2-dimetil-4-(2(piperazin-l-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)but-3-inoico como um sólido amarelo. LCMS (ESI, m/z): 355 [M+H]+.
Etapa 5: Síntese de ácido 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
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200/252
[0234] Um frasco foi carregado com trifosgênio (117 mg, 0,390 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 ml). 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ol (190 mg, 1,13 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado a 0 °C. N,N-DIPEA (292 mg, 2,26 mmol, 4,00 equiv) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada por 2 h a 0 °C. Ácido 2,2-dimetil-4-(2-(piperazin-l-ilmetil)-5(trifluorometil)fenil)but-3-inoico (200 mg, 0,560 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 1 h à ta e arrefecida com água (10 ml), como descrito no Exemplo 1, Etapa 1. O produto bruto (400 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 21,1 mg (7 % de rendimento) de ácido 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico. 7H RMN (400 MHz, Metanol-cú) δ 7, 69 - 7, 68 (m, 2H) , 7,63 - 7,61 (m, 1H) , 6,19 - 6,13 (m, 1H) , 3,84 (s, 2H) , 3, 63 - 3, 60 (m, 4H) , 2, 63 - 2,59 (m, 4H) , 1,60 (s, 6H) . LCMS (ESI, m/z): 549 [M+H]+.
Exemplo 19: Ácido 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 211/286
201/252
Etapa
1:
4-(3-hidroxi-5(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila
durante a neste [0235] Um frasco foi carregado com 3-bromo-5(trifluorometil)fenol (400 mg, 1,66 mmol, 1,00 equiv), acetato de paládio (18,6 mg, 0,0830 mmol, 0,05 equiv), 2(diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (79,2 mg, 0,166 mmol, 0,10 equiv), carbonato de césio (1,62 g, 4,98 mmol, 3,00 equiv), (4-[ (tercbutoxi) carbonil]piperazin-l-ilmetil)trifluoroboranida de potássio (765 mg, 2,50 mmol, 1,50 equiv), dioxano (10 ml), e água (2 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C e arrefecida com água (10 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 ml), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 580 mg (97 % de rendimento) de 4-(3-hidroxi5-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]+ .
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 212/286
202/252
Etapa 2: Sintese de 4-(3-((4-bromo-l-metoxi-l-oxobutan-2il)oxi)-5-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila
Br
HO [0236]
CF<
KO 'C. durante s nsste y ' O
Bf
Um frasco foi carregado com 4-(3-hidroxi-5(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila (500 mg
1,39 mmo1
1,00 equiv)
4-bromo-2oxobutanoato de metila (723 mg, 2,78 mmol, 2,00 equiv) carbonato de potássio (384 mg
2,78 mmol, 2,00 equiv), e
DMF (10 ml) sob nitrogênio.
A solução resultante foi agitada durante a noite a 50
C e arrefecida com água (10 ml) como descrito no Exemplo
3, Etapa 4.
residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 500 mg (67 de rendimento) de bromo-l-metoxi-l-oxobutan-2-il)oxi)-5(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila. LCMS (ESI, m/z): 539 [M+H]
Etapa
3:
Sintese de ácido
1-(3-((4- (tercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-5 (trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico
CF ,n.
.Btjt tStiOK . THF ta, durante a ncsste me
HOOC-'-ty
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 213/286
203/252 [0237] Um frasco foi carregado com 4- (3-((4-bromo-lmetoxi-l-oxobutan-2-il)oxi) -5(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila (500 mg, 0,930 mmol, 1,00 equiv), terc-butóxido de potássio (208 mg, 1,86 mmol, 2,00 equiv), e THF (5 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (10 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 30 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 ml), secas em Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 150 mg (36 % de rendimento) de ácido 1-(3-((4- (tercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico. LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+ .
Etapa 4: Síntese de ácido 1-(3-(piperazin-l-ilmetil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxílico
ÇF.S r i r N' K1 A j Ο ·>:·- üc HCI 1,4-djoxano .................................... vjft* ta. durante a noite CF·, I ”
f·' AH
hooc—A QOC-ku
[0238] Um frasco foi carregado com ácido 1-(3-((4-ftercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico (100 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv), ácido clorídrico concentrado (1 ml), e 1,4-dioxano (4 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 110 mg (bruto) de ácido 1-(3Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 214/286
204/252 (piperazin-l-ilmetil) -5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico. LCMS (ESI, m/z): 345 [M+H]+.
Etapa 5: Síntese de ácido 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxílico
A'h f·' nh . Λ.,. A A r
A A A J _______________________________w ,, A A a * * trsfcsgêrúD, D5PKA.. DCM V ta.. durante a noite HÒÓC'“pi [0239] Um frasco foi carregado com trifosgênio (42,2 mg,
0,142 mmo1, 0,70 equiv), e DCM (5 mi; I . 1,1,1,3,3,3-
Hexafluoropropan-2· -ol (68,2 mg, 0,406 mmol, 2,00 equiv) foi
adicionado a 0 °C seguido por DIPEA (105 mg, 0,812 mmo1,
4,00 equiv) . A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente antes da adição de ácido 1-(3-(piperazin-lilmetil) -5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1carboxilico (70,0 mg, 0,203 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (10 ml), como descrito no Exemplo 1, Etapa 1. O produto bruto (400 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 7,40 mg (7 % de rendimento) de ácido 1— (3 — ((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico. XH RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,26 (s, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 6,19 6,10 (m, 1H) , 3, 67 - 3,59 (m, 6H) , 2,55 (s 1, 4H) , 1,65 1,61 (m, 2H) , 1,33 - 1,28 (m, 2H) . LCMS (ESI, m/z): 539
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 215/286
205/252 [M+H]+.
Exemplo 20: 4-(3-Fluoro-4-metil-2-(2-(metilsulfonamido)-2oxoetoxi)benzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila
Etapa
1:
metilfenoxi)acetato
QH
Sintese de de terc-butila
2-(6-bromo-2-fluoro-3CsgCOSi D7-F 5C.. durante a noste
Br [0240] Um frasco foi carregado com 6-bromo-2-fluoro-3metilfenol (1,00 g, 4,90 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 ml), carbonato de césio (4,79 g, 14,7 mmol, 3,00 equiv), e 2bromoacetato de terc-butila (1,43 g, 7,35 mmol, 1,50 equiv). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraida com EtOAc (2 x 50 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 0, 950 g (61 % de rendimento) de 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metilfenoxi)acetato de terc-butila. LCMS (ESI, m/z): 319 [M+H]+.
Etapa 2. Sintese de 4-(2-(2-fterc-butoxi)-2-oxoetoxi)-3
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 216/286
206/252 fluoro-4-metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila
1:4-ds-3xans, H2O VC, durante a nmte
ÒQQt&u [0241] Um frasco foi carregado com 2-(6-bromo-2-fluoro3-metilfenoxi) acetato de terc-butila (900 mg, 2,82 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), água (2 ml), ( (4-(tercbutoxicarbon!1)piperazin-l-il)metil)trifluoroborato de potássio (1004 mg, 3,38 mmol, 1,20 equiv), acetato de paládio (21,0 mg, 0,0850 mmol, 0,03 equiv), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (81,0 mg,
0,170 mmol, 0,06 equiv), e carbonato de césio (2770 mg, 8,50 mmol, 3,00 equiv) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C e arrefecida com água (30 ml), como descrito no Exemplo 19, Etapa 1. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 1,00 g (81 % de rendimento) de 4-(2(2-fterc-butoxi)-2-oxoetoxi)-3-fluoro-4metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila. LCMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
Etapa 3: Síntese de ácido 2-(2-fluoro-3-metil-6-(piperazinl-ilmetil) fenoxi)acético
Χ-.Υγ ^χ-·χ^..·δθ€
p.-YvA HCL 1,4-dioxane* F Ύ
O ta. 2 h: θ·..
I 1
CQOWu o*' oh
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 217/286
207/252 [0242] Um frasco foi carregado com 4-(2-(2-(tercbutoxi)-2-oxoetoxi)-3-fluoro-4-metilbenzil)piperazina-lcarboxilato de terc-butila (650 mg, 1,48 mmol, 1,00 eguiv),
1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico concentrado (2 ml) como descrito no Exemplo 3, Etapa 4. A solução resultante foi agitada por 2 h à ta e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 417 mg (guantitativa) de ácido 2- (2-fluoro-3metil-6-(piperazin-l-ilmetil)fenoxi)acético. LCMS (ESI, m/z): 283 [M+H]+.
Etapa 4: Síntese de ácido 2-(2-fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-3metilfenoxi)acético
[0243] Um frasco foi carregado com trifosgênio (220 mg, 0,740 mmol, 0,50 eguiv), DCM (10 ml), e 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ol (497 mg, 2,96 mmol, 2,00 eguiv), DIPEA (573 mg, 4,43 mmol, 3,00 eguiv) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 h à ta antes da adição de ácido 2-(2-fluoro-3-metil-6-(piperazin-lilmetil ) fenoxi ) acético (417 mg, 1,48 mmol, 1,00 eguiv). A solução resultante foi agitada por 2 h à ta e arrefecida com solução saturada de NaHCOs (30 ml) sob nitrogênio, como descrito no Exemplo 1, Etapa 1. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 400 mg (57 % de rendimento) de ácido 2-(2-fluoro-6- ( (4Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 218/286
208/252 (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2
11)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-3 metilfenoxi)acético. 7H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) , 5,79 - 5,73 (m, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 3,82 (s 1, 4H) , 3,73 (s, 2H) , 2,78 (s 1, 4H), 2,31 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 477 [M+H]+.
Etapa 5: Síntese de 4-(3-fluoro-4-metil-2-(2(metilsulfonamido)-2-oxoetoxi)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
[0244] Um frasco foi carregado com ácido 2- (2-fluoro-6( (4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-3-metilfenoxi)acético
(300 mg, 0, 630 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml) , DMAP
(230 mg, 1,89 mmol, 3, 00 equiv), metanossulfonamida
(180 mg, 1,89 mmo1, 3,00 equiv), e cloridrato de N-(3-
dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (242 mg, 1,26 mmol, 2,00 equiv). A mistura de reação foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraida com DCM (2 x 50 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (400 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 17,3 mg (5 % de rendimento) de 4-(3-fluoro-4-metil-2-(2Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 219/286
209/252 (metilsulfonamido)-2-oxoetoxi)benzil)piperazina-1 carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila. RMN (300 MHz, clorofórmio-d) δ 6, 95 - 6, 85 (m, 2H) , 5,75 - 5,71 (m, 1H) , 4,76 (s, 2H) , 3,76 - 3,72 (m, 6H) , 3,31 (s, 3H) ,
2,75 (s 1, 4H), 2,29 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 554 [M+H]+.
Exemplo 21: 4-(2-(2-(Ciclopropanosulfonamido)-2-oxoetoxi)3-fluoro-4-metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
Etapa
1:
Síntese de de terc-butila
2-(6-bromo-2-fluoro-3metilfenoxi)acetato
Br'' '''COOi-Bu f Bi
ÓH
Cs-jOO.'s- OMF “C, durante a naste
COOt-Bij [0245] Um frasco foi carregado com 6-bromo-2-fluoro-3metilfenol (1,00 g, 4,90 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 ml), carbonato de césio (4,79 g, 14,7 mmol, 3,00 equiv), e 2bromoacetato de terc-butila (1,43 g, 7,35 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C e arrefecida com água (30 ml), como descrito no Exemplo 3, Etapa 4. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 0,950 g (61 %
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 220/286
210/252 de rendimento) de 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metilfenoxi)acetato de terc-butila. LCMS (ESI, m/z): 319 [M+H]+.
Etapa 2: Síntese de 4-(2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-3fluoro-4-metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila
Pd,. . Λ|ΛΚ».
1,4'dssxans, ] *C .durante a naste COOt-Bu [0246] Um frasco foi carregado com 2-(6-bromo-2-fluoro3-metilfenoxi) acetato de terc-butila (900 mg, 2,82 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), água (2 ml), ( (4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)trifluoroborato de potássio (1004 mg, 3,38 mmol, 1,20 equiv), acetato de paládio (21,0 mg, 0,0850 mmol, 0,03 equiv), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (81,0 mg,
0,170 mmol, 0,06 equiv), e carbonato de césio (2770 mg, 8,50 mmol, 3,00 equiv) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C e arrefecida com água (30 ml), como descrito no Exemplo 19, Etapa 1. O residue foi submetido à cromatograf ia em uma coluna de gel de silica para fornecer 1,00 g (81 % de rendimento) de 4-(2(2- (terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-3-fluoro-4metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila. LCMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
Etapa 3: Síntese de ácido 2-(2-fluoro-3-metil-6-(piperazinl-ilmetil) fenoxi)acético
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 221/286
211/252
N„ :001'-8u
..Bsc.
HCL 1,4'dsoKano ta,2h
[0247]
Um frasco foi carregado com 4- (2- (2- (tercbutoxi)-2-oxoetoxi)-3-fluoro-4-metilbenzil)piperazina-1 carboxilato de terc-butila (650 mg, 1,48 mmol, 1,00 equiv),
1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico concentrado (2 ml).
A solução resultante foi agitada por 2 h à ta e concentrada sob pressão reduzida como descrito no
Exemplo 3, Etapa 4 para fornecer 417 mg (quantitativa) de ácido 2- (2-fluoro-3metil-6-(piperazin-l-ilmetil)fenoxi)acético. LCMS (ESI, m/z): 283 [M+H]
Etapa 4: Síntese de ácido 2-(2-fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-3 metilfenoxi)acético
... Βοε r T
O,,
HCl
NH cr ΌΗ [0248] Um frasco foi carregado com trifosgênio (220 mg, 0,740 mmol, 0,50 equiv), DCM (10 ml), e 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ol (497 mg, 2,96 mmol, 2,00 equiv). DIPEA (573 mg, 4,43 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 h à ta antes da adição de ácido 2-(2-fluoro-3-metil-6-(piperazin-lilmetil ) fenoxi ) acético (417 mg, 1,48 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h à ta e arrefecida
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 222/286
212/252 com solução saturada de NaHCCç (30 ml) sob nitrogênio, como descrito no Exemplo 1, Etapa 1. O produto bruto (300 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 400 mg (57 % de rendimento) de ácido 2-(2-fluoro-6- ( (4(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-3metilfenoxi)acético. 7H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) , 5,79 - 5,73 (m, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 3,82 (s 1, 4H) , 3,73 (s, 2H) , 2,78 (s 1, 4H), 2,31 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 477 [M+H]+.
Etapa 5: Síntese de 4-(2-(2-cloro-2-oxoetoxi)-3-fluoro-4-
metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-
hexafluoropropan-2-ila
0 CR VT {COCR O CR ... .. Jl JL τι r
, A. A Á 1' Y UCM As. A h v r γ x-
ta? 2 h O....
c%oh O' 3
[0249] Um frasco foi carregado com ácido 2- (2-fluoro-6( (4- ( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-3-metilfenoxi)acético (300 mg, 0,630 mmol, 1,00 equiv), e DCM (10 ml). Dicloreto de oxalila (234 mg, 1,86 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h à ta e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 311 mg (bruto) de 4-(2-(2-cloro-2-oxoetoxi)-3-fluoro-4metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila.
Etapa 6: Síntese de 4-(2-(2-(ciclopropanosulfonamido)-2Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 223/286
213/252 oxoetoxi)-3-fluoro-4-metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
ÜHMÜS. THF X.
U à ta, durante a noste θ
O~S~O [0250] Um frasco foi carregado com ciclopropanosulfonamida (229 mg, 1,89 mmol, 3,00 equiv), e THF (10 ml) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada para -
78 °C e bis (trimetilsilil) amida de litio (2,52 ml,
2,52 mmo1, 4, 00 equiv, 1M em tetra- hidrofurano) foi
adicionada em gotas a -78 °C :. A mistura foi agitada por
min a -78 °C antes da adição em gotas de 4-(2-(2-cloro2-oxoetoxi)-3-fluoro-4-metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (311 mg, 0, 630 mmol, 1,00 equiv) por 10 min a -78 °C. A mistura de reação for agitada durante a noite à ta e arrefecida com solução saturada de NH4C1 (30 ml) . A solução resultante foi extraida com DCM (2 x 50 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em
Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 77,6 mg (21 % de rendimento) de 4- (2- (2- (ciclopropanosulfonamido)-2-oxoetoxi)-3-fluoro-4metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila. XH RMN (300 MHz, clorofórmio-d) δ
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 224/286
214/252
6, 94 - 6,84 (m, 2H) , 5,78 - 5,69 (m, 1H) , 4,72 (s, 2H) ,
3, 61 (s 1, 6H) , 3, 02 - 2, 96 (m, 1H) , 2,56 - 2,55 (m, 4H) ,
2,28 (s, 3H), 1 ,39 - 1,38 (m, 2H) , 1,17 - 1, 10 (m, 2H) .
LCMS (ESI, m/z): 580 [M+H]+.
Exemplo 22: Ácido 1-(2-( (4-( ( (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-6(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico
Etapa 1:
4-bromo-2-(2-bromo-6(trifluorometil)fenoxi)butanoato de terc-butila
F:íC
éí100 T, durante a noste
[0251] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2bromo-6-(trifluorometil)fenol (0,500 g, 2,07 mmol, 1,00 equiv), 2,4-dibromobutanoato de terc-butila (1,25 g, 4,14 mmol, 2,00 equiv), carbonato de potássio (0,857 g, 6,21 mmol, 3,00 equiv) e DMF (15 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (10 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc(3 x 20 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) , secas em Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 225/286
215/252 de silica para fornecer 0,200 g (21 % de rendimento) de 4bromo-2-(2-bromo-6-(trifluorometil)fenoxi)butanoato de terc-butila. LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]+.
Etapa 2: Síntese de 1-(2-bromo-6(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilato de tercbutila
[0252] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4bromo-2-(2-bromo-6-(trifluorometil)fenoxi)butanoato de terc-butila (1,50 g, 3,26 mmol, 1,00 eguiv), terc-butóxido de potássio (0,730 g, 6,52 mmol, 2,00 eguiv) e THF (20 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc(3 x 40 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (40 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 0, 600 g (49 % de rendimento) de 1- (2-bromo-6(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilato de tercbutila. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 3: Síntese de trifluoro((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-lil) metil) borato de potássio
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 226/286
216/252
ÇF» V'Z ,β, I f» ----£-2----► „p / « J KvCCK THF Acetona K g J gQ &Ç, durante a noste r [0253] Um frasco de fundo redondo foi carregado com piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2ila (7,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv, Exemplo 1, Etapa 2), (bromometil)trifluoroboranida de potássio (5,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv) e THF (120 ml) sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante a noite a 80 °C e concentrada sob pressão reduzida. Carbonato de potássio (3,56 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv) e acetona (150 ml) foram adicionados, e a solução resultante foi agitada por 2 h à ta antes da diluição com acetona (400 ml) . A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 10,1 g (97 % de rendimento) de trifluoro((4(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-211)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)borato de potássio. XH RMN (300 MHz, clorofórmio-d) δ 6,56 - 6,45 (m, 1H), 3,38 3,33 (m, 4H) , 2,28 - 2,22 (m, 4H) , 1,28 - 1,22 (m, 2H) . LCMS (ESI, m/z): 361 [M-K]~.
Etapa 4: Síntese de 4-(2-(1- (tercbutoxicarbonil)ciclopropoxi)-3(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 227/286
217/252
A „C t-OOMlu
Pd(OAc)g. Sphcs, CsgCOg
CREE, H-.0
100 ’C, durante a norte
[0254] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 1(2-bromo-6-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv), trifluoro ( (4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-211)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)borato de potássio (632 mg, 1,58 mmol, 1,20 equiv), acetato de paládio (20,2 mg, 0,0660 mmol, 0,05 equiv), 2-diciclo-hexilfosfino2' , 6'-dimetoxibifenila (54,3 mg, 0,132 mmol, 0,10 equiv), carbonato de césio (1,28 g, 3,93 mmol, 3,00 equiv), ciclopentila metil éter (10 ml), e água (2 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 100 °C e arrefecida com água (10 ml) . A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 90,0 mg (12 % de rendimento) de 4-(2-(1-(tercbutoxicarbonil)ciclopropoxi)-3(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila. LCMS (ESI, m/z): 595 [M+H]+.
Etapa 5: Síntese de ácido 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-6Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 228/286
218/252 (trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico
CGOiBi) COOH [0255] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4(2-(1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropoxi)-3(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (90,0 mg, 0,150 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (5 ml), e ácido clorídrico concentrado (2 ml) . A solução resultante foi agitada por 2 h à ta e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em solução saturada de NaHCCç (10 ml) e extraído com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (78 mg) foi purificado por HPLC preparativa para produzir 4,7 mg (6 % de rendimento) de ácido 1-(2-((4(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-211)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-6(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-l-carboxilico. XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,31 - 6,11 (m, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 3,61 - 3,50 (m, 4H) , 2, 62 - 2,45 (m, 4H) , 1,38 (s 1, 2H) , 0, 98 - 0, 94 (m, 2H) . LCMS (ESI, m/z) : 539 [M+H]+.
Exemplo 23: Ácido 1-((2-cloro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-3Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 229/286
219/252 metilfenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilico
Etapa
Sintese
1(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila <-x 'a
MsCf.
DCM * ts, 1 h
O
OMs [0256] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 1-(hidroximetil)ciclopropano-l-carboxilato de etila (1,91 g, 13,3 mmol, 1,00 equiv), TEA (4,03 g, 39,9 mmol, 3,00 equiv) , e DCM (40 ml). Cloreto de metanossulfonila (2,27 g, 20,0 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada por 1 h à ta antes do arrefecimento com NH4C1 saturado (30 ml). A solução resultante foi extraida com diclorometano (2 x 50 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCOs saturado (30 ml) e salmoura (30 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2,83 g (bruto) de 1(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila.
Etapa 2: Sintese de 1-((6-bromo-2-cloro-3metilfenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 230/286
220/252
[0257] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 6bromo-2-cloro-3-metilfenol (0,900 g, 4,09 mmol, 1,00 equiv) , 1-(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclopropano-1carboxilato de etila (1,36 g, 6,14 mmol, 1,50 equiv), carbonato de césio (4,00 g, 12,3 mmol, 3,00 equiv), e DMF (20 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc(2 x 50 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 1,18 g (84 % de rendimento) de 1-((6-bromo-2-cloro-3 metilfenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila. LCMS (ESI, m/z): 347 [M+H]+.
Etapa 3: Síntese de 4-(3-cloro-2-((1 (etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)-4metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila
Xphos.. Cs?CO3
THF: H2O *C,4h
[0258] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 1Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 231/286
221/252 ( ( 6-bromo-2-cloro-3-metilfenoxi)metil)ciclopropano-lcarboxilato de etila (700 mg, 2,02 mmol, 1,00 eguiv), acetato de paládio (90,0 mg, 0,202 mmol, 0,10 eguiv), 2(diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (181 mg, 0,404 mmol, 0,20 eguiv, Xphos), carbonato de césio (1980 mg, 6,06 mmol, 3,00 eguiv), ( (4- (tercbutoxicarbon!1)piperazin-l-il)metil)trifluoroborato de potássio (927 mg, 3,03 mmol, 1,50 eguiv), THF (8 ml), e água (2 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 4 h a 80 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 700 mg (74 % de rendimento) de 4-(3-cloro-2-( (1(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)-4metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila. LCMS (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
Etapa 4: Síntese de ácido 1-((6-((4-ftercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-2-cloro-3metilfenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxílico
[0259] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4 (3-cloro-2-((1-(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)-4Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 232/286
222/252 metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,50 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (3 ml), etanol (3 ml), água (5 ml), e hidróxido de sódio (600 mg, 15,0 mmol, 10,0 equiv). A mistura de reação foi agitada por 3 h a 50 °C. 0 valor de pH da solução foi ajustado para 5 com ácido clorídrico (1 mol/1). A solução resultante foi extraida com diclorometano (2 χ 50 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 610 mg (93 % de rendimento) de ácido 1-( (6- ( (4-(terc butoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-2-cloro-3metilfenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilico. LCMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
Etapa 5: Síntese de ácido 1-((2-cloro-3-metil-6-(piperazinl-ilmetil) fenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxílico
[0260] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 1-((6-((4-fterc-butoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-
2- cloro-3-metilfenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilico (630 mg, 1,44 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), e ácido clorídrico concentrado (3 ml) . A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 600 mg (bruto) de ácido 1-((2-cloro-
3- metil-6-(piperazin-l-ilmetil)fenoxi)metil)ciclopropano-lcarboxilico. LCMS (ESI, m/z): 339 [M+H]+.
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 233/286
223/252
Etapa 6: Síntese de ácido 1-((2-cloro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-3metilfenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxílico
NH
OH [0261]
Um frasco de fundo redondo foi carregado com trifosgênio (270 mg, 0,910 mmol, 0,70 equiv), diclorometano (10 ml), e 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (437 mg, 2,60 mmol, 2,00 equiv). N,N-di-isopropiletilamina (503 mg, 3,90 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada por 1 h à ta antes da adição de ácido 1- ( (2cloro-3-metil-6-(piperazin-lilmetil) fenoxi) metil) ciclopropano-l-carboxílico (440 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv). A mistura de reação foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com NaHCCç saturado (30 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 155 mg (22 % de rendimento) de ácido 1-((2-cloro-3-metil-6(piperazin-l-ilmetil)fenoxi)metil)ciclopropano-lcarboxílico. RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,21 (d, J =
7,8 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 6,18 - 6,09 (m, 1H) ,
4,11 (s, 2H) , 3,89 (s, 2H) , 3, 63 - 3,54 (m, 4H) , 2,69 2,68 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) , 1,32 - 1,28 (m, 2H) , 1,11
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 234/286
224/252
1,08 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 533 [M+H]+.
Exemplo 24: Ácido 4-(2-fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-3metilfenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
Etapa 1:
/ΌΟΟΗ
Síntese de 4-(3-fluoro-2-hidroxi-4metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila
.....Boe
F
|C
Pd(OAc]g. XPhôS, CS;CQ3 14-dicxans, H.?O “C. durante a noste
ÔH [0262] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 6bromo-2-fluoro-3-metilfenol (2,00 g, 9,75 mmol, 1,00 equiv), (4-[ (terc-butoxi)carbonil]piperazin-1ilmetil)trifluoroboranida de potássio (3,90 g, 12,7 mmol, 1,30 equiv), acetato de paládio (0,439 g, 1,96 mmol, 0,20 equiv), 2-(diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenila (1,87 g, 3,93 mmol, 0,40 equiv, Xphos), carbonato de césio (9,59 g, 29,4 mmol, 3,00 equiv), 1,4dioxano (20 ml), e água (4 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C e arrefecida com água (20 ml). A solução resultante foi extraida com EtOAc(3 x 30 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 50 ml), secas em NagSCq anidro, filtradas
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 235/286
225/252 e concentradas sob pressão reduzida. 0 residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 2,20 g (70 % de rendimento) de 4-(3-fluoro-2hidroxi-4-metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de tercbutila. LCMS (ESI, m/z): 325 [M+H]+.
Etapa 2: Síntese de 4-(3-fluoro-4-metil-2(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzil)piperazina-lcarboxilato de terc-butila
O t) íl li
F-iC-'S-O-S-CF u u
EbN, DCM ta .. 3 h [0263] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4(3 — fluoro-2-hidroxi-4-metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 6,17 mmol, 1,00 equiv), TEA (1,87 g, 18,5 mmol, 3,00 equiv), e DCM (40 ml). Anidrido trifluorometanossulfônico (2,61 g, 9,25 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada por 2 h à ta antes do arrefecimento com água (30 ml) . A solução resultante foi extraida com DCM (3 x 50 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 50 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 1,80 g (64 % de rendimento) de 4-(3—fluoro-4-metil-2(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzil)piperazina-lcarboxilato de terc-butila. LCMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+.
Etapa 3: Síntese de 4-(2-(4-etoxi-3,3-dimetil-4-oxobut-lin-l-il)-3-fluoro-4-metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 236/286
226/252
[0264] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4(3 — fluoro-4-met11-2(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzil)piperazina-lcarboxilato de terc-butila (850 mg, 1,86 mmol, 1,00 equiv),
2.2- dimetilbut-3-inoato de etila (522 mg, 3,72 mmol, 2,00 equiv), iodeto de cobre (I) (70,8 mg, 0,370 mmol, 0,20 equiv), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (130 mg, 0,190 mmol, 0,10 equiv), TEA (565 mg, 5,58 mmol, 3,00 equiv), e DMF (10 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C e arrefecida com água (20 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc(3 x 30 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 50 ml), secas em NagSCq anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 100 mg (12 % de rendimento) de 4-(2-(4-etoxi-
3.3- dimetil-4-oxobut-l-in-l-il)-3-fluoro-4metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila. LCMS (ESI, m/z) : 447 [M+H] +.
Etapa 4: Síntese de ácido 4-(6-((4-ftercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-2-fluoro-3metilfenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 237/286
227/252
CQQEt
LÍ OIH, ΓΗΓ. HaO
............-........................
6C. durante a noste
,Bsc [0265] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4(2-(4-etoxi-3,3-dimetil-4-oxobut-l-in-l-il)-3-fluoro-4metilbenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,224 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de litio (322 mg, 13,4 mmol, 60,00 equiv), tetra-hidrofurano (5 ml), e água (1 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite a 35 °C e arrefecida com água (10 ml), antes do ajuste do valor de pH para pH 6 com ácido clorídrico (1M) . A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 15 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 ml) , secas em Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 90,0 mg (96 % de rendimento) de ácido 4-(6-((4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-2-fluoro-3metilfenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico. LCMS (ESI, m/z) : 419 [M+H] +.
Etapa 5: Síntese de ácido 4-(2-fluoro-3-metil-6-(piperazin1-ilmetil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico i; | ta. 2 h /GOOH
[0266] Um frasco de fundo redondo foi carregado com
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 238/286
228/252 ácido 4- (6- ( (4-fterc-butoxicarbonil)piperazin-l-il) metil) 2-fluoro-3-metilfenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico (90,0 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (8 ml), e ácido clorídrico concentrado (1 ml). A solução resultante foi agitada por 2 h à ta e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 100 mg (bruto) de ácido 4- (2-fluoro-3-metil-
6-(piperazin-l-ilmetil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico. LCMS (ESI, m/z) : 319 [M+H] +.
Etapa 6: Síntese de ácido 4-(2-fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-3metilfenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
[0267] Um frasco de fundo redondo foi carregado com trifosgênio (42,5 mg, 0,143 mmol, 0,70 equiv) e DCM (10 ml). 1, 1, 1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ol (85,8 mg, 0,510 mmol, 2,50 equiv) e DIPEA (105 mg, 0,816 mmol, 4,00 equiv) foram adicionados sequencialmente a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 h à ta antes da adição de ácido 4- (2fluoro-3-metil-6-(piperazin-l-ilmetil)fenil)-2,2dimetilbut-3-inoico (65,0 mg, 0,204 mmol, 1,00 equiv). A mistura de reação foi agitada por 2 h à ta e arrefecida com água (10 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 15 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 40 ml), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 239/286
229/252 (200 mg) foi purificado por HPLC preparativa para produzir 34,2 mg (33 % de rendimento) de ácido 4-(2-fluoro-6-((4(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)-3-metilfenil)-2,2dimetilbut-3-inoico. RMN (300 MHz, Metanol-c/) δ 7,23 7,13 (m, 2H) , 6,20 - 6,11 (m, 1H) , 3,83 (s, 2H) , 3,63 3,60 (m, 4H) , 2, 68 - 2, 67 (m, 4H) , 2,27 (s, 3H) , 1,58 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
Exemplo 25: Ácido 4-(2-fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-lil) metil) fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
ÇG
OH
O
Etapa 1: Síntese de 2,2-dimetilbut-3-inoato de 2(trimetilsilil)etila
BTU. EMt W ta., dura nte a noste [0268] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 2,2-dimetilbut-3-inoico (1,00 g, 8,93 mmol, 1,00 equiv), 2-(trimetilsilil)ethan-l-ol (1,05 g, 8,93 mmol, 1,00 equiv), tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-
1,1,3,3-tetrametilurônio (3,72 g, 11,6 mmol, 1,30 equiv), TEA (1,81 g, 17,9 mmol, 2,00 equiv), e DMF (10 ml). A
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 240/286
230/252 solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com éter etilico (30 ml), e a solução resultante foi lavada com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 20 ml), secas em NagSCy anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 1,30 g (69 % de rendimento) de 2,2dimetilbut-3-inoato de 2-(trimetilsilil)etila como óleo amarelo. 2H RMN (300 MHz, clorofórmio-d) δ 4,28 - 4,22 (m, 2H), 2,27 (s, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,08 - 1,02 (m, 2H), 0,07 (s, 9H) .
Etapa 2: Síntese de 4-(2-fluoro-6-formilfenil)-2,2dimetilbut-3-inoato de 2-(trimetilsilil)etila
*C., durante a neste [0269] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2bromo-3-fluorobenzaldeido (300 mg, 1,49 mmol, 1,00 equiv), 2,2-dimetilbut-3-inoato de 2-(trimetilsilil)etila (475 mg, 2,24 mmol, 1,50 equiv), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (52,3 mg, 0,0745 mmol, 0,05 equiv), iodeto de cobre (I) (28,3 mg, 0,149 mmol, 0,10 equiv), TEA (451 mg, 4,46 mmol, 3,00 equiv), e DMF (10 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C e, então, arrefecida com água (10 ml) . A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 15 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 241/286
231/252 sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 340 mg (72 % de rendimento) de 4-(2 —fluoro-6-formilfenil) 2,2-dimetilbut-3-inoato de 2-(trimetilsilil)etila. LCMS (ESI, m/z): 357 [M+Na]+.
Etapa 3: Síntese de 4-(2-(3,3-dimetil-4-oxo-4-(2(trimetilsilil)etoxi)but-l-in-l-il)-3fluorobenzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila
[0270] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4(2-fluoro-6-formilfenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de 2(trimetilsilil)etila (334 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2ila (364 mg, 1,30 mmol, 1,30 equiv), e DCE (15 ml). A mistura foi agitada por 1 h à ta antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (848 mg, 4,00 mmol, 4,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à ta e, então, arrefecida com água (10 ml) . A mistura foi extraída com DCM (3 x 15 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 ml), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 350 mg (59 % de
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232/252 rendimento) de 4-(2-(3,3-dimetil-4-oxo-4-(2(trimetilsilil)etoxi)but-l-in-l-il) -3fluorobenzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila. LCMS (ESI, m/z): 599 [M+H]+.
Etapa 4: Síntese de ácido 4-(2-fluoro-6-((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-lil) metil) fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
[0271] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4(2-(3,3-dimetil-4-oxo-4-(2-(trimetilsilil)etoxi)but-l-in-lil) -3-fluorobenzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ila (350 mg, 0,584 mmol, 1,00 equiv), fluoreto de tetrabutilamônio (0,9 ml, 1M em tetrahidrofurano, 0,900 mmol, 1,50 equiv), e THF (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 1 h à ta e arrefecida com água (10 ml). A solução resultante foi extraida com DCM (3 x 15 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 ml), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (280 mg) foi purificado por HPLC preparativa para produzir 107,6 mg (37 % de rendimento) de ácido 4-(2-fluoro-6-((4(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-2,2-dimetilbut3-inoico. XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,34 - 7,25 (m,
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233/252
2H) , 7, 08 - 7, 04 (m, 1H) , 6,17 - 6,10 (m, 1H) , 3,81 (s,
2H) , 3, 62 - 3,57 (m, 4H) , 2,62 (s 1, 4H) , 1,56 (s, 6H) .
LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
Exemplo 26: Ácido 1-((2-ciano-4-fluoro-6-((4(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)piperazin-1il)metil)fenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilico
Etapa 1: Sintese de 1-((2-bromo-4-fluoro-6formilfenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila
F
[0272] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3bromo-5-fluoro-2-hidroxibenzaldeido (1,00 g, 4,59 mmol, 1,00 equiv), 1-[(metanossulfoniloxi)metil]ciclopropano-lcarboxilato de etila (1,53 g, 6,88 mmol, 1,50 equiv), carbonato de césio (4,49 g, 13,8 mmol, 3,00 equiv), e DMF (10 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão
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234/252 reduzida. 0 residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 0, 600 g (38 % de rendimento) de 1-(2-bromo-4-fluoro-6 formilfenoximetil)ciclopropano-l-carboxilato de etila. LCMS (ESI, m/z): 345 [M+H]+.
Etapa 2: Síntese de 4-(3-bromo-2-((1(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)-5fluorobenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila
FF .A, .A.
X 1 ..0 Boe-X >H X l í J'
Br Y a·5NaBH(OAc)â.. DCE A ....
| --/ ta, durante a noite |--/ V Ò' [0273] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 1(2-bromo-4-fluoro-6-formilfenoximetil)ciclopropano-lcarboxilato de etila (600 mg, 1,74 mmol, 1,00 eguiv), TEA (527 mg, 5,22 mmol, 3,00 eguiv), piperazina-l-carboxilato de terc-butila (390 mg, 2,09 mmol, 1,20 eguiv), e DCE (10 ml) . A solução foi agitado por 1 h à ta antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (1110 mg, 5,22 mmol, 3,00 eguiv). A mistura de reação foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 540 mg (60 % de rendimento) de 4-(3-bromo-2-((1Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 245/286
235/252 (etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)-5fluorobenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila. LCMS (ESI, m/z): 515 [M+H]+.
Etapa 3: Síntese de 4-(3-ciano-2-((1(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)-5fluorobenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila
F : r Ύ
Zs-JiCNh. Pd(PPb4L k. si & J 'A.-'··' \ΖΧζ'
IW ’ X
12Ü ’Cl durante a noste Ά ) Q —,' kTa ' G [0274] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4(3-bromo-2-((1-(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)-5fluorobenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila (240 mg, 0,470 mmol, 1,00 equiv), cianeto de zinco (108 mg, 0,940 mmol, 2,00 equiv), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (58,0 mg, 0,0500 mmol, 0,10 equiv), e DMF (10 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 120 °C e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraída com EtOAc(2 x 50 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de silica para fornecer 125 mg (58 % de rendimento) de 4-(3-ciano-2-((1(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)-5fluorobenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila. LCMS (ESI, m/z): 462 [M+H]+.
Etapa 4: Síntese de ácido 1-((2-((4-(tercPetição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 246/286
236/252 butoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-6-ciano-4fluorofenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilico
LiOH
ΤΪϊΰΊξίΓ ta, durante a noste
[0275] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4(3-ciano-2-((1-(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)-5fluorobenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila (125 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de litio (130 mg, 5,43 mmol, 20,0 equiv), THF (5 ml), e água (5 ml).
A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com ácido clorídrico (1 mol/1). A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 50 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 110 mg (94 % de rendimento) de ácido 1-((2-((4-fterc-butoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)-6ciano-4-fluorofenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilico. LCMS (ESI, m/z): 434 [M+H]+.
Etapa 5: Síntese de ácido 1-((2-ciano-4-fluoro-6(piperazin-l-ilmetil)fenoxi)metil)ciclopropano-1carboxílico
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237/252
HCI
1,4-dioxan® ta, 3 h
[0276] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 1-((2-((4-fterc-butoxicarbonil)piperazin-l-il)metil)6-ciano-4-fluorofenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilico (160 mg, 0,370 mmol, 1,00 equiv), ácido cloridrico concentrado (2 ml), e 1,4-dioxano (8 ml). A solução resultante foi agitada por 3 h à ta e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 123 mg (quantitativa) de ácido 1- ( (2-ciano-4-fluoro-6-(piperazin-1ilmetil)fenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxilico. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
Etapa 6: Síntese de ácido 1-((2-ciano-4-fluoro-6-((4 (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2 il)oxi)carbonil)piperazin-l il) metil) fenoxi)metil)ciclopropano-l-carboxílico
P
tnfcsgênsa,
DC« ta, durante a nsste
[0277] Um frasco de fundo redondo foi carregado com trifosgênio (77,0 mg, 0,260 mmol, 0,700 equiv), 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (124 mg, 0,740 mmol, 2,00
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238/252 equiv), e DCM (5 ml). N,N-di-isopropiletilamina (143 mg, 1,11 mmol, 3,00 equiv)foi adicionado a 0 °C e a mistura for agitada por 1 h à ta antes da adição de ácido 1- ( (2-ciano4-fluoro-6-(piperazin-l-ilmetil)fenoxi)metil)ciciopropano1-carboxilico (123 mg, 0,370 mmol, 1,00 equiv) for adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite à ta e arrefecida com água (30 ml) . A solução resultante foi extraida com DCM (2 x 50 ml) , e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto (250 mg) foi purificado por HPLC preparativa para produzir 39, 9 mg (21 % de rendimento) de ácido l-((2-ciano-4-fluoro-6-((4-(((l,l,l,3,3,3hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-lil) metil) fenoxi) metil) ciclopropano-l-carboxilico . XH RMN
(400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,46 - 7, 43 (m, 1H), 7,24 - 7,22
(m, 1H) , 5,81 - 5,73 (m, 1H) , 4,22 (s, 2H) i, 3,73 (s, 2H) ,
3,61 - 3, 60 (m, 4H) , 2,56 - 2, 53 (ir i, 4H) , 1,57 - 1,54 (m,
2H), 1,32 - 1,29 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z) : 528 [M+H]+.
Exemplos 27-56: Os Exemplos 27-56 foram preparados por
procedimentos similares como descrito nos Exemplos 1-26.
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239/252
Ex Nome Estrutura RMN (¾ RMN, 300 MHz OU 400 MHz, clorofórmio—d/ MS [M+H] +
27 Ácido 1- ( (2- ( (4(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil) -5(trifluorometil)fenoxi )metil)ciclopropano-1carboxilico o cf3 f'^N'Xy'CFj ,0 R (Metanol-dO δ 7,53 (cl, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 6,16 - 6,10 (m, 1H) , 4,19 (s, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 3,65 - 3,62 (m, 4H) , 2,70 - 2,67 (m, 4H) , 1,33 - 1,30 (m, 2H) , 1,05 - 1,02 (m, 2H) 553,4
28 Ácido 1- ( (3-((4- (((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil) -5(trifluorometil)fenoxi )metil)ciclopropano-1carboxilico cf3 o cf3 paAdAf3 V^O HO (Metanol-c/4) δ 7,22 - 7,13 (m, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 6,17 - 6,09 (m, 1H) , 4,17 (s, 2H), 3,58 - 3,55 (m, 6H) , 2,49- 2,48 (m, 4H), 1,34 - 1,25 (m, 2H) , 1,07 - 1,03 (m, 2H) 553,5
29 Ácido 1- ( (2-fluoro-6((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil) -3metilfenoxi)metil)cicl opropano-1-carboxílico o CF3 Vd| CF3 (Metanol-c/4) δ 7,02 (cl, J = 8, 7 Hz, 1H) , 6, 91 (t, J = 7,4 Hz , 1H) , 6,21- 6, 10 (m, 1H), 4,21 (s, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,68 (3 1, 4H) , 2,75 - 2,67 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,25 - 1,22 (m, 2H) , 0, 94 0,92 (m, 2H) 517, 1
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240/252
Ex Nome Estrutura RMN (¾ RMN, 300 MHz ou 400 MHz, clorofórmio—d/ MS [Μ+Η] +
30 Ácido 1- ( (2- ( (4- (((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil·)pipera zin-l-il)metil·) -6(trifluorometil)fenoxi )metil)ciclopropano-1carboxilico o cf3 Ί/0η V O (Metanol-ch) δ 7,74 (cl, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,29 (t, J = 7, 6 Hz, 1H) , 6,19 - 6, 11 (m, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 3,61(3 1, 4H) , 2, 63 (3 1, 4H) , 1,35 - 1,32 (m, 2H) , 1,14 - 1,04 (m, 2H) 553,2
31 4- (3-Fluoro-4-metil-2- ((i- ((metilsulfonil)carbarn oil)ciclopropil)metoxi ) benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila o cf3 |^N^XO^XCF3 °b Η O pr δ 6,97 - 6, 91 (μ, 2H) , 5,80 - 5, 70(μ, 1H) , 4,11 (σ, 2H) , 3,49 (βρ σ) 6Η, 3,34 (σ, 3Η), 2,48 (δ, δ= 5,0 Ηζ, 4Η) , 2,28 (σ, 3Η), 1,541,50 (μ, 2Η), 1,01 - 0,97 ) μ, 2Η) 594,2
32 Ácido 1- ( (2-fluoro-6- ((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil·)pipera zin-l-il)metil)-3metilfenoxi)metil)cicl opentano-l-carboxilico o CF3 ''V’A] ÁN Áj CF 3 HO <° o T\ (Metanol-ch) δ 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1Η) , 6, 92 (t, J = Ί,4 Hz, 1Η) , 6,20- 6, 10 (m, 1Η) , 4,16 (3 2Η) , 3,68 (3, 2Η) , 3,60 (3 1, 4Η) , 2,61 - 2,59 (m, 4Η) , 2,26 (s, 3Η) , 2,20 - 2,16 (m, 2Η) , 1,82 1,75 (s 1, 6Η) 544, 9
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241/252
Ex Nome Estrutura RMN (rH RMN, 300 MHz ou 400 MHz, clorofórmio—d/ MS [M+H] +
33 Ácido 1- ((2,3- difluoro-6- ( (4- (((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil·)pipera zin-1- 11)metil·)fenoxi)metil·) ciclopropano-1carboxilico o cf3 A. A Pfl \ N O CF3 OH δ 7,02 - 6,96 (m, 1H) , 6, 93 - 6,84 (m, 1H) , 5,765,66 (m, 1H) , 4,21 (s, 2H), 3,87 (s, 2H) , 3.59 (s 1, 4H) , 2.59 (s 1, 4H) , 1,46 - 1,42 (m, 2H) , 1,09 - 1,01 (m, 2H) 520, 8
34 Ácido 1-((4,5- difiuoro-2- ( (4- (¢(1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil·)pipera zin-i- il)metil)fenoxi)metil) ciclopropano-1carboxilico F O CF3 FbYX|l |^N^O^CF3 OH (Metanol-cb) δ 7,34 - 7,27 (m, 1H) , 7,03 - 6, 97 (m, 1H) , 6,21- 6.12 (m, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 3,69 (3 1, 4H) , 2, 72 - 2, 68 (m, 4H) , 1,36 - 1,32 (m, 2H) , 1,061,02 (m, 2H) 521, 1
35 Ácido 1-( (5-ciano-2- ¢(4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)pipera zin-i- il)metil)fenoxi)metil) ciclopropano-1carboxilico nx 9 9F3 p^N'or'CF;) o. Ί /O OH 67,45 (cl, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,28 - 7,25 (m, 1H), 7,09 (s, 1H) , 5, 80 - 5, 70 (m, 1H) , 4,14 (s, 2H) , 3,61 - 3,56 (m, 6H) , 2,51 (s 1, 4H), 1,47 (s 1, 2H) , 1,12 (s 1, 2H) 510, 1
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 252/286
242/252
Ex Nome Estrutura RMN (¾ RMN, 300 MHz OU 400 MHz, clorofórmio—d/ MS [M+H] +
36 Ácido 1-( (2-ciano-6- ¢(4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)pipera zin-1- 11)metil)fenoxi)metil) ciclopropano-1carboxilico o cf3 YU YYxf, Ί .° V OH (Metanol-c/4) δ 7, 77 - 7, 74 (m, 1H) , 7, 65 - 7, 62 (m, 1H) , 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6.20 - 6,11 (m, 1H), 4,33 (s, 2H) , 3,83 (s, 2H) , 3, 62 (3 1, 4H) , 2, 63 - 2, 62 (m, 4H), 1,40 1,36 (m, 2H) , 1.21 - 1,17 (m, 2H) 510,2
37 Ácido 1- ((2,3- difluoro-6-((4- (¢(1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil·)pipera zin-1- 11)metil)fenoxi)metil) ciclopentano-1carboxilico o CF3 Syu cf3 rA°H o δ 6, 97 - 6, 93 (m, 1H) , 6, 92 - 6, 80 (m, 1H) , 5,765,65 (m, 1H) , 4,24 (s, 2H), 3,64 (s, 2H) , 3,55 (31, 4H), 2,52 (31, 4H), 2,20 - 2,18 (m, 2H) , 1,78 - 1,71 (m, 6H) 549, 1
38 Ácido 1- ( (3-fluoro-6- ¢(4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil)-2metilfenoxi)metil)cicl opropano-l-carboxilico O A R A A yu I N ° cf3 °A° OH δ 7,10 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 6, 85 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,76 - 5,68 (m, 1H) , 3,96 (s, 2H) , 3,92 (s, 2H) , 3,77 (3 1, 4H) , 2, 64 - 2, 62 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,50 - 1,44 (m, 2H) , 1,091,06 (m, 2H) 517
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 253/286
243/252
Ex Nome Estrutura RMN (¾ RMN, 300 MHz OU 400 MHz, clorofórmio—d/ MS [M+H] +
39 Ácido 1- ( (4-fluoro-2- ((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil) -6metilfenoxi)metil·) cicl opropano-l-carboxilico F O CF3 r^bi |^Nx^'O^CF3 A | O OH δ 6, 92 - 6, 84 (m, 2H) , 5,77 - 5,71 (m, 1H) , 3,96 (s, 2H) , 3,91 (3 1, 2H) , 3,61 (3 1, 4H) , 2,60 (3 1, 4H), 2,31 (s, 3H) , 1,46 (s 1, 2H) , 1,07 (3 1, 2H) 517, 1
40 Ácido 1- ( (4-fluoro-2- ((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil) -6metilfenoxi)metil) cicl opentano-1-carboxilico F O CF3 pAl X^N^O^CFa .0 \ zOH pX o δ 6, 93 - 6, 90 (m, 1H) , 6,84- 6, 82 (m, 1H) , 5,79 - 5.72 (m, 1H) , 3,88 (s, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 3,59 - 3,58 (m, 4H), 2,54 - 2,47 (m, 4H), 2,31 (s, 3H) , 2,26 - 2,23 (m, 2H) , 1,82 - 1.72 (m, 6H) 545,2
41 Ácido 1- ( (2-fluoro-6- ((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)pipera zin-l- il) metil) fenoxi)metil) ciclopentano-1carboxilico O ÇF3 fA] X^N^O^CFa T-AnA \ /OH o δ 7,10 - 6,97 (m, 3H) , 5,78 - 5, 63 (m, 1H), 4,22 (s, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3,60 - 3,58 (m, 4H) , 2,59- 2,56 (m, 4H) , 2,23 - 2,21 (m, 2H) , 1,80 - 1,73 (m, 6H) 531,2
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 254/286
244/252
Ex Nome Estrutura RMN (¾ RMN, 300 MHz ou 400 MHz, clorofórmio—d) MS [M+H] +
42 Ácido 1- ( (5-fluoro-2- ((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil·)pipera zin-1- 11)metil)fenoxi)metil·) ciclopentano-1carboxilico o cf3 f'Y#Ái CF3 Τ-Τ-,Ν^/J .0 1 zOH ° δ 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 6, 68 - 6, 64 (ra, 2H) , 5,78-5,71 (ra, 1H) , 4,05 (s, 2H) , 3,66 - 3,61 (ra, 6H) , 2,61 (s 1, 4H) , 2,29 2,23 (ra, 2H), 1,81 - 1,72 (ra, 6H) 531,2
43 Ácido l-((5-ciano-2- ((4-(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil·)pipera zin-1- 11)metil)fenoxi)metil) ciclopentano-1carboxilico .. 0 cf3 Ü 1 b~''N'><'C’ CF3 ,0 Í Z°H ° δ 7,40 (cl, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,24 (ra, 1H), 7,11 (s, 1H) , 5, 76 - 5, 69 (ra, 1H) , 4,07 (s, 2H) , 3,56 - 3,49 (ra, 6H), 2,48 - 2,47 (ra, 4H), 2,24 - 2,22 (ra, 2H) , 1,81 - 1,73 (ra, 6H) 538,2
44 Ácido (Is,3s)-3-(2¢(4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil) -5(trifluorometil)fenoxi )ciclobutano-1carboxilico o cf3 F3CdT] b^N ι-* cf3 0 (Metanol-cL) δ 7,55 (cl, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (cl, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,19 - 6,09 (ra, 1H) , 4,78 4,74 (ra, 1H) , 3,66 - 3,55 (in, 6H) , 2,90 - 2,73 (ra, 3H) , 2,562,52 (ra, 4H), 2,39 - 2,30 (ra, 2H) 553,4
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 255/286
245/252
Ex Nome Estrutura RMN (¾ RMN, 300 MHz ou 400 MHz, clorofórmio—d) MS [M+H] +
45 Ácido (IS,3R)-3-(2((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil) -5(trifluorometil)fenoxi )ciclopentano-1carboxilico o CF3 HoY 0 (Metanol-ch) δ 7,58 (cl, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 2H), 6,21 - 6,17 (m, 1H) , 5,08 - 5,06 (m, 1H) , 4,08 - 3,95 (m, 2H) , 3,73 (3 1, 4H) , 3,98 (3 1, 5H) , 2,33 - 2,26 (m, 2H) , 2,13 - 1,99 (m, 4H) 567,2
4 6 Ácido (IR,3R)-3-(2- ((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil)-5(trifluorometil)fenoxi )ciclopentano-1carboxilico 0 CF3 F3Cx ^<x Jf _J\ P|| \ N O CF3 HO^ O (Metanol-d4> δ 7,66 (cl, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 6,26 - 6,18 (in, 1H) , 5,12 - 5,11 (m, 1H), 4,20 (s, 2H) , 3,78 (3 1, 4H) , 3,17 - 3,07 (m, 5H) , 2,292,13 (m, 4H) , 1, 99 - 1, 92 (m, 2H) 567,2
47 Ácido (Ir,3r)-3-(2((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil) -5(trifluorometil)fenoxi )ciclobutano-1carboxilico O CF3 i^N^O^CFa ΥΑχ/NxÁ •Ο HOxd-d Ο (Metanol-d4> δ 7,59 (cl, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (cl, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,19- 6, 11 (m, 1H) , 5,03 - 4,95 (m, 1H) , 3,70 (s, 2H) , 3,61-3,55 (m, 4H) , 3,25 - 3,16 (m, 1H) , 2,81 2,73 (m, 2H) , 2, 60 - 2,44 (m, 6H) 553,2
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 256/286
246/252
Ex Nome Estrutura RMN (rH RMN, 300 MHz ou 400 MHz, clorofórmio—d) MS [M+H] +
48 Ácido 4- (3-((4(((1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- il)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil) -5(trifluorometil)fenil) -2,2-dimetilbut-3inoico cf3 o cf3 Aji |''XA)Af3 Λ^ο HO (Metanol-Λ) δ 7, 64 - 7,57 (m, 3H) , 6,17- 6, 08 (m, IH) , 3, 62 3,52 (m, 6H), 2,49 (s 1, 4H) , 1,55 (s, 6H) 549,4
49 Ácido 2- (2-cloro-6((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil) -3metilfenoxi)acético o CF3 'dX'd i-XÁj CF, °1 O^OH (Metanol-Λ) δ 7,21 - 7,12 (m, 2H) , 6,28- 6,20 (m, IH) , 4,78 (s, 2H), 4,25 (s, 2H) , 3,90 (3 1, 4H) , 3,22 (3 1, 4H) , 2,43 (s, 3H) 493,1
50 4-(3-Cloro-4-metil-2- (2-(metilsulfonamido)- 2- oxoetoxi)benzil)pipera zina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila o cf3 p'^N'Xy'CFj) °1 O^NH o=s=o 1 δ 7,07 - 7,01 (m, 2H) , 5,77 - 5,69 (m, IH) , 4,69 (s, 2H) , 3,56 - 3,49 (m, 6H) , 3,37 (s, 3H) , 2,49 (t, J = 5,0 Hz, 4H) , 2,39 (s, 3H) 570, 1
51 4- (3-Cloro-2-(2- (ciclopropanosulfonami do)-2-oxoetoxi)-4metilbenzil)piperazina -1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila o CF3 Vd p^N'ry'CF;) °X O^NH o=s=o A , δ 7,07 - 7,02 (m, 2H) , 5,77 - 5.69 (m, IH) , 4.70 (s, 2H) , 3,53 - 3,49 (m, 6H) , 3,07 - 2,99 (m, IH) , 2,46- 2,39 (m, 7H) , 1,48 - 1,45 (m, 2H) , 1,21 - 1,14 (m, 2H) 595, 9
Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 257/286
247/252
Ex Nome Estrutura RMN (rH RMN, 300 MHz ou 400 MHz, clorofórmio—d) MS [M+H] +
52 4- (4-Cloro-2-(2- (metilsulfonamido)-2oxoetoxi)benzil)pipera zina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila o cf3 9k xk bp II / N 0 CF3 °X O^NH o=s=o 1 δ 7,12 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7,04 - 7,00 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 5, 76 - 5, 72 (m, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 3,69 - 3,67 (m, 6H) , 3,24 (s, 3H) , 2,68 - 2,66 (m, 5H) 556,4
53 4-(3-Cloro-4-metil-2- ((i- ( (metilsulfonil) carbarn oil)ciclopropil)metoxi ) benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila 0 ÇF3 ΎΥΐ Y^N^cCoFj) °b H 0 δ 7,12 - 7,05 (m, 2H) , 5,78 - 5,70 (m, 1H) , 4,13 (s, 2H) , 3,56 - 3,53 (m, 6H) , 3,34 (s, 3H), 2,50 - 2,47 (m, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 1,56 - 1,52 (m, 2H) , 1,07 - 1,03 (m, 2H) 60 9,9
54 Ácido 2- (2-fiuoro-6- ¢(4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2- 11)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil·) -3metilfenoxi)acético o CF3 Y'N'^'O'^CFj °1 CrOH δ 6,91 - 6,82 (m, 2H) , 5,79 - 5,73 (m, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 3,82 - 3,73 (m, 6H) , 2,78 (s 1, 4H), 2,31 (s, 3H) 477,4
55 4- (2- ( (1- ( (Metilsulfonil) carbarn oil)ciclopropil)metoxi ) -4- (trifluorometil)benzil ) piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ila o cf3 F3C. x>. A. xk \ N 0 CF3 kyk^N^/J % Η p 1 yN'S—- V v 0 0 δ 7,51 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 5,79 - 5,71 (m, 1H) , 4,11 (s, 2H), 3,64 - 3,55 (m, 6H) , 3,31 (s, 3H), 2,45 - 2,45 (m, 4H), 1,58 1,54 (m, 2H), 1,05 - 1,01 (m, 2H) 630, 1
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Ex Nome Estrutura RMN (¾ RMN, 300 MHz ou 400 MHz, clorofórmio—d) MS [M+H] +
56 Ácido 4- (2-cloro-6((4-(((1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-211)oxi)carbonil)pipera zin-l-il)metil)fenil)2,2-dimetilbut-3inoico o cf3 cijOPnOnX°XcFi II 7Y0H 0 (Metanol-Λ) δ 7,40 - 7,37 (m, 2H) , 7,30 - 7,26 (m, 1H) , 6,17- 6,11 (m, 1H) , 3,83 (s, 2H) , 3, 63 - 3,58 (m, 4H) , 2, 65 - 2,61 (m, 4H), 1,57 (s, 6H) 515,2
II. Avaliação Biológica [0278] Os compostos foram testados para avaliar sua atividade de MAGL e serina hidrolase usando os seguintes ensaios in vitro e in vivo.
Perfilagem de proteína à base de atividade competitiva in vitro (humana) [0279] Os proteomas (frações de membrana celular ou córtex pré-frontal humano) (50 μΐ, 1,0-2,0 mg/ml de concentração de proteína total) foram pré-incubados com concentrações variadas de inibidores a 37 °C. Após 30 min, FP-Rh ou JW912 (1,0 μΐ, 50 μΜ em DMSO) foi adicionado e a mistura foi incubada por mais 30 min à temperatura ambiente. As reações foram arrefecidas com tampão de carregamento de SDS (15 μΐ - 4X) e executadas em SDSPAGE. Após o imageamento por gel, a atividade de serina hidrolase foi determinada pela medição de intensidade fluorescente de bandas de gel correspondentes a MAGL com o uso do software ImageJ l,49k. Os dados de IC5o desse ensaio são mostrados na Tabela 2.
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TABELA 2
Exemplo MAGL Humana (ICso) Exemplo MAGL Humana (ICso)
1 À· -À· -À· 29 À· -À· -À·
2 À· -À· -À· 30 À· -À· -À·
3 À· -À· -À· 31 À· -À· -À·
4 À· -À· -À· 32 À· -À· -À·
5 À· -À· -À· 33 À· -À· -À·
6 À· -À· -À· 34 À· -À· -À·
7 À· -À· -À· 35 À· -À· -À·
8 À· -À· -À· 36 À· -À· -À·
9 À· -À· -À· 37 À· -À· -À·
10 À· -À· -À· 38 À· -À· -À·
11 À· -À· -À· 39 À· -À· -À·
12 À· -À· -À· 40 À· -À· -À·
13 À· -À· -À· 41 À· -À· -À·
14 À· -À· -À· 42 À· -À· -À·
15 À· -À· -À· 43 À· -À· -À·
16 À· -À· -À· 44 À· -À· -À·
17 À· -À· -À· 45 À· -À· -À·
18 À· -À· -À· 46 À· -À· -À·
19 À· -À· -À· 47 À· -À· -À·
20 À· -À· -À· 48 À· -À· -À·
21 À· -À· -À· 49 À· -À· -À·
22 À· -À· -À· 50 À· -À· -À·
23 À· -À· -À· 51 À· -À· -À·
24 À· -À· -À· 52 À· -À· -À·
25 À· -À· -À· 53 À· -À· -À·
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Exemplo MAGL Humana (ICso) Exemplo MAGL Humana (ICso)
26 A A A 54 A A
27 A A A 55 A A A
28 A A A 56 A A A
*** ICso é menor que ou igual a 100 nM; ** IC50 é maior que
100 nM e menor que 1 μΜ; * ICso é maior que ou igual a 1 μΜ e menor ou igual a 10 μΜ.
Perfilagem de proteína à base de atividade competitiva in vitro (camundongo) [0280] Os proteomas (fração de membrana cerebral de camundongo ou lisatos celulares) (50 μΐ, 1,0 mg/ml de concentração de proteína total) foram pré-incubados com concentrações variadas de inibidores a 37 °C. Após 30 min, FP-Rh (1,0 μΐ, 50 μΜ em DMSO) foi adicionado e a mistura foi incubada por mais 30 min a 37 °C. As reações foram arrefecidas com tampão de carregamento de SDS (50 μΐ - 4X) e executadas em SDS-PAGE. Após o imageamento por gel, a atividade de serina hidrolase foi determinada pela medição de intensidade fluorescente de bandas de gel correspondentes a MAGL com o uso do software ImageJ l,49k.
Preparação de proteomas de cérebro de camundongo de camundongos tratados com inibidor [0281] Os inibidores foram administrados a C57B1/6J do tipo selvagem por gavagem oral em um veiculo de polietileno glicol. Cada animal foi sacrificado 4 h após a administração e os proteomas cerebrais foram preparados e analisados de acordo com os métodos anteriormente
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251/252 estabelecidos (Vide Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. e Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44). Os dados de percentual de inibição são mostrados na Tabela 3.
TABELA 3
Exemplo % de inibição de MGLL a 5 mg/kg (Camundongo) Exemplo % de inibição de MGLL a 5 mg/kg (Camundongo)
1 NT 29 ###
2 NT 30 N°
3 ### 31 N°
4 NT 32 ###
5 NT 33 NT
6 NT 34 NT
7 NT 35 NT
8 NT 36 N°
9 NT 37 NT
10 NT 38 ###
11 NT 39 ###
12 ## 40 ###
13 N° 41 NT
14 N° 42 ###
15 NT 43 NT
16 N° 44 NT
17 NT 45 NT
18 NT 46 NT
19 NT 47 NT
20 NT 48 NT
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Exemplo % de inibição de MGLL a 5 mg/kg (Camundongo) Exemplo % de inibição de MGLL a 5 mg/kg (Camundongo)
21 N° 49 N°
22 N° 50 N°
23 ### 51 N°
24 NT 52 N°
25 NT 53 N°
26 N° 54 NT
27 ### 55 NT
28 NT 56 NT
% de inibição: ### é > 75 %; ## é entre 25 e 75 %; # é < 25 %; NT não é testado

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado por ter a estrutura da
    Fórmula (I):
    R1
    Fórmula (I);
    em que:
    R1 é -R14, -OR3, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)(R5), -NH (R4') , ou C = C- (CR6R7) -R8;
    cada R2 é independentemente selecionado a partir de C4_ salquila, halogênio, -CN, Ci-ghaloalquila, -C4_ salquil (heterocicloalquil) , -OR17, e -C (0) NR18R19;
    R3 é - (CR6R7)m-R8, - (CR6R7)P-Y-(CR6R7)q-R8, ou -(CR6R7)t-C3_ scicloalquil-R8;
    R4 é - (CR6R7) m-R8', - (CR6R7) V-C (0) OH, ou - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) qR8;
    R4' é - (CR6R7) m-R8', - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8, -C4_6alquilC (0) OH, -C3_6cicloalquil-C (0) OH, ou -C4-6alquil-C3_ 6cicloalquil-C(0)OH;
    Y é -0- ou -N(R22)-;
    R5 é C4_6alquila ou -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, Ci-galquila, C4_ shaloalquila, e Ci_6alcóxi;
    cada R6 e R7 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, e Ci-galquila; ou R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3_
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 264/286
  2. 2/22 scicloalquila;
    R8 é -C(O)OR9, -C(O)R10, ou -C (0) 0- (CR12R13) -0C (0) R11;
    R8' é -C(O)OR9', -C(O)R10', ou -C (0) 0- (CR12R13) -0C (0) R11;
    R9 é H ou Ci-galquila;
    R9' é Ci_6alquila;
    R10 é Ci-galquila ou -NHSO2R21;
    R10' é C2-salquila ou -NHSO2R21;
    R11 é Ci_6alquila ou Ci_6alcóxi;
    R12 e R13 é, cada um, independentemente H ou Ci-galquila;
    R14 é - (CR15R16) m-R8 ou - (CR6R7) p-Y-(CR6R7) q-R8;
    cada R15 e R16 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, e Ci_6alquila;
    cada R17 é independentemente selecionado a partir de H, Ci_6alquila, Ci_6haloalquila, e C3_6cicloalquila;
    cada R18 e R19 é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, Ci_6alquila, C3_6cicloalquila, arila e heteroarila; ou R18 e R19, juntamente com o nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três R20;
    cada R20 é independentemente selecionado a partir de halogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, oxo, -CN, e C3_ scicloalquila;
    R21 é Ci_6alquila ou C3_6cicloalquila;
    R22 é H, Ci_6alquila, ou -SO2R23;
    R23 é Ci_6alquila;
    m é 1, 2, 3 ou 4; néO, 1, 2, 3, ou 4;
    p é 2, 3, ou 4;
    q é 1, 2, ou 3;
    t é 0, 1, ou 2; e
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 265/286
  3. 3/22 v é 3 ou 4;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é -OR3.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é - (CR6R7) m-R8.
  4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1, 2, ou 3.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1.
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 2.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 3.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é - (CR6R7) P-Y-(CR6R7) q-R8.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -0-.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -N(R22)-.
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 266/286
    4/22
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R22 é -SO2R23.
  12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-11, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 1.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-12, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 2.
  14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é -C=C- (CR6R7) -R8.
  15. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é -(CR6R7)t-C3_ sCicloalquil-R8.
  16. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que t é 1.
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que t é 0.
  18. 18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R6 e R7 é cada independentemente selecionado a partir de H e Ci-galquila.
  19. 19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R6
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 267/286
    5/22 e R7 é Η.
    20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de C3_6cicloalqu ila. 21. Composto, de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 1-20, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 é C (O) OR9.
    22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é H.
    23. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é Ci_6alquila.
    24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 é C (O) R10.
    25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é -NHSO2R21.
    26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 é C (O) O- (CR12R13) -OC (O) R11.
    27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é Ci-6alquila.
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 268/286
    6/22
    28 . Composto, de acordo com a reivindicação 26, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é Ci-galcóxi . 29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é -N (R4) (R5) . 30 . Composto, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é -ch3. 31. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    caracterizado pelo fato de que R5 é -CH2-fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C3 6alquila, Ci_6haloalquila, e Ci_6alcóxi.
    32 . Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é -SR4. 33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    caracterizado pelo fato de que R1 é -S(O)2R4.
    34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-33, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é - (CR6R7) V~C (0) OH.
    35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que v é 1 ) 36. Composto, de acordo com a reivindicação 34, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 269/286
    7/22 caracterizado pelo fato de que v
    37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    29-33 ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo caracterizado pelo fato de que R4 é - (CR6R7) m-R8'.
    sal ou
    Composto solvato de acordo com a reivindicação 37 farmaceuticamente do ou um mesmo caracterizado pelo fato de que m é 1, 2, ou 3.
    39. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo caracterizado pelo fato de que m é 1.
    40. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo caracterizado pelo fato de que m é 2.
    41. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou um sal ou solvato farmaceuticamente do mesmo caracterizado pelo fato de que m é 3.
    42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-41, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8' é -C(O)OR9'.
    43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-41, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8' é -C(O)R10'.
    44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10' é -NHSO2R21.
    45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-41, ou um sal ou solvato
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 270/286
    8/22 farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8' é -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11.
    46 . Composto, de acordo com a reivindicação 45, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é Ci-galquila. 47 . Composto, de acordo com a reivindicação 45, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    caracterizado pelo fato de que R11 é Ci_6alcóxi.
    48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-33, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo
    fato de 49. que R4 é - Composto, (CR6R7) p-Y- (CR6R7) q-R8. 48, ou um de acordo com a reivindicação sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é - -0-. 50 . Composto, de acordo com a reivindicação 48, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é - -N (R22) -. 51. Composto, de acordo com a reivindicação 50, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    caracterizado pelo fato de que R22 é -SO2R23.
    52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48-51, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 1. 53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48-52, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 2. 54. Composto, de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 271/286
    9/22 reivindicações 48-53, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo
    fato de 55 . que R8 é -C(0)0R9. a reivindicação 54, ou um Composto, de acordo com sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é H. 56. Composto, de acordo com a reivindicação 54 , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é Ci-galquila. 57 . Composto , de acordo com qualquer uma das reivindicações 48-53, ou um sal ou solvato
    farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 é -C(O)R10.
    58. Composto, de acordo com a reivindicação 57, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é -NHSO2R21.
    59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48-53, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 é -C (0) 0-(CR12R13)-0C (0) R11.
    60 . Composto, de acordo com a reivindicação 59, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é Ci-galquila. 61. Composto, de acordo com a reivindicação 59, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é Ci-galcóxi . 62 . Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é -NH (R4' ) . 63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, ou um
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 272/286
    10/22
    sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4' é - (CR6R7)m-R8' . 64 . Composto, de acordo com a reivindicação 63, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1 ., 2, ou 3 . 65. Composto, de acordo com a reivindicação 63, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1 66. Composto, de acordo com a reivindicação 63, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 2 ) 67 . Composto, de acordo com a reivindicação 63, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    caracterizado pelo fato de que m é 3. 68. Composto , de acordo com qualquer uma das reivindicações ( 53-67, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8' é - C (0) OR9' 69. Composto , de acordo com qualquer uma das reivindicações ( 53-67, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo
    fato de que R8' é -C(O)R10'.
    70. Composto, de acordo com a reivindicação 69, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10' é -NHSO2R21.
    71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63-67, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8' é -C (O) O-(CR12R13)-OC (O) R11.
    72. Composto, de acordo com a reivindicação 71, ou um
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 273/286
    11/22 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é Ci-6alquila.
    73. Composto, de acordo com a reivindicação 71, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é Ci_6alcóxi.
    74. Composto, de acordo com a reivindicação 62, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4' é - (CR6R7) P-Y-(CR6R7) q-R8.
    75. Composto, de acordo com a reivindicação 74, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -0-.
    76. Composto, de acordo com a reivindicação 74, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -N(R22)-.
    77. Composto, de acordo com a reivindicação 76, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R22 é -SO2R23.
    78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-77, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 1. 79. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-78, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 2. 80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-79, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo
    fato de que R8 é -C(O)OR9.
    81. Composto, de acordo com a reivindicação 80, ou um
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 274/286
    12/22
    sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é H. 82 . Composto, de acordo com a reivindicação 80, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    caracterizado pelo fato de que R9 é Ci-6alquila.
    83. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-79, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 é -C(O)R10.
    84. Composto, de acordo com a reivindicação 83, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é -NHSO2R21.
    85. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-79, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 é -C (0) 0-(CR12R13)-OC (0) R11.
    86. Composto, de acordo com a reivindicação 85, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é Ci-galquila. 87 . Composto, de acordo com a reivindicação 85, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    caracterizado pelo fato de que R11 é Ci_6alcóxi.
    88. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-87, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R6 e R7 é, cada um, independentemente
    selecionado a partir de H e Ci-galquila. 89. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34- 87, ou um sal ou solvato
    farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 275/286
    13/22 fato de que cada R6 e R7 é H.
    90. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-87, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 e R7, juntamente com o carbono ao qual são fixados, formam um anel de Cs-gcicloalquila.
    91. Composto, de acordo com a reivindicação 62, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4' é -C4-6alquil-C (O) OH.
    92. Composto, de acordo com a reivindicação 62, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4' é -C3_6cicloalquilC(O)OH.
    93. Composto, de acordo com a reivindicação 62, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4' é -Ci_6alquil-C3_ 6cicloalquil-C(0)OH.
    94 . Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é -R14 . 95. Composto, de acordo com a reivindicação 94, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R14 é - (CR15R16) m-R8. 96. Composto, de acordo com a reivindicação 95, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1 97 . Composto, de acordo com a reivindicação 95, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 2 ) 98 . Composto, de acordo com a reivindicação 95, ou um
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    14/22
    sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 3. 99. Composto, de acordo com a reivindicação 95 , ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 4. 100. Compost o, de acordo com qualquer uma das reivindicações ! 95-99, ou um sal ou solvato
    farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 é -C(O)OR9.
    101. Composto, de acordo com a reivindicação 100, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é H.
    102. Composto, de acordo com a reivindicação 100, ou
    um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é Ci-6 alquila. 103. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-102, ou um sal ou solvato
    farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R2 é independentemente selecionado a partir de Ci-galquila, halogênio, -CN, e Ci-ghaloalquila.
    104. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-103, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R2 é independentemente selecionado a partir de Ci-galquila, halogênio, e Ci-ghaloalquila.
    105. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-104, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1.
    106. Composto, de acordo com a reivindicação 105, ou
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    15/22 um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é -Cl.
    107. Composto, de acordo com a reivindicação 105, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é -CF3.
    108. Composto caracterizado por ter a estrutura selecionada a partir de:
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 278/286
    16/22
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 279/286
    17/22
    ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
    109. Composto caracterizado por ter a estrutura selecionada a partir de:
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 280/286
    18/22
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 281/286
    19/22
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 282/286
  20. 20/22
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 283/286
  21. 21/22 o ÇF3 ο çf3 f3c
    N Ό CF3
    N
    N Ό CF3
    Cl .OH ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
    110. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-109, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    111. Método de tratamento de dor em um paciente caracterizado por compreender administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-109, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    112. Método, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que a dor é dor neuropática.
    113. Método, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que a dor é dor inflamatória.
    114. Método de tratamento de uma doença ou transtorno em um paciente caracterizado por compreender administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-109, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou transtorno é selecionada a partir do grupo que consiste em transtorno de epilepsia/convulsão, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), sindrome de Tourette,
    Petição 870190045928, de 16/05/2019, pág. 284/286
  22. 22/22 doença de Alzheimer, e dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável.
    115. Método, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é esclerose múltipla.
    116. Método, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é sindrome de Tourette.
    117. Método, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é doença de Alzheimer.
    118. Método, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável.
    119. Método de tratamento de distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) em um paciente caracterizado por compreender administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-109, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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