JP5873612B2 - 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物 - Google Patents
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Description
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
に関する。
各出現のR2が、H、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、および(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールから選択的に選択され、qは0,1、または2であり、
R3がH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ、CO(C1−C6)アルキル、CONH(C1−C6)アルキル、CO2(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル、CO(C6−C10)アリール、CONH(C6−C10)アリール、CO2(C6−C10)アリール、SO2(C6−C10)アリール、SO2NH(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C3−C10)シクロアルキル、CO(C3−C10)シクロアルキル、CONH(C3−C10)シクロアルキル、CO2(C3−C10)シクロアルキル、SO2(C3−C10)シクロアルキル、SO2NH(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CO(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CONH(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CO2(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、SO2(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CONH(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CO(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CO2(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、SO2(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C5−C9)ヘテロアリール、CO2(C5−C9)ヘテロアリール、SO2(C5−C9)ヘテロアリール、SO2NH(C5−C9)ヘテロアリール、(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、SO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、SO2NH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、およびCO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、Hを除く、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但し(C5−C9)ヘテロアリールは任意の(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、およびCO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールにおいて、1,3,4トリアゾールで選択的に置換されるものではなく、
YがCH2またはOであり、
Xが不在、O、NR4または(C1−C4)アルキルであり、
RがHまたは(C1−C6)アルキルであり、
全ての出現においてR5およびR6がH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから独立して選択され、Hを除く、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、
mは1または2であり、
Zが(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、または、
ZがNR8R9であり、R8およびR9は各々独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、Hを除く、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但しR8およびR9は両方ともHではなく、または、
R8およびR9は一緒になって、1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される(C2−C9)ヘテロシクロアルキル環を形成する化学式Iの化合物またはその塩に関する。
各出現のR2がH、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールおよび(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールから独立して選択され、qは0、1または2であり、
R3がH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ、CO(C1−C6)アルキル、CONH(C1−C6)アルキル、CO2(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル、CO(C6−C10)アリール、CONH(C6−C10)アリール、CO2(C6−C10)アリール、SO2(C6−C10)アリール、SO2NH(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C3−C10)シクロアルキル、CO(C3−C10)シクロアルキル、CONH(C3−C10)シクロアルキル、CO2(C3−C10)シクロアルキル、SO2(C3−C10)シクロアルキル、SO2NH(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CO(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CONH(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CO2(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、SO2(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CONH(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CO(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CO2(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、SO2(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C5−C9)ヘテロアリール、CO2(C5−C9)ヘテロアリール、SO2(C5−C9)ヘテロアリール、SO2NH(C5−C9)ヘテロアリール、(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、SO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、SO2NH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、およびCO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、Hを除く任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但し(C5−C9)ヘテロアリールは任意の(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、およびCO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールにおいて、1,3,4トリアゾールで選択的に置換されるものではなく、
YがCH2またはOであり、
Xが不在、O、NR4または(C1−C4)アルキルであり、
R4がHまたは(C1−C6)アルキルであり、
全ての出現のR5およびR6がH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから独立して選択され、Hを除く、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、
mは1または2であり、
Zが(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、または、
ZがNR8R9であり、R8およびR9は各々独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、Hを除く、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但しR8およびR9は両方ともHではなく、または、
R8およびR9が一緒になって、1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される(C2−C9)ヘテロシクロアルキル環を形成するものである化学式IIの化合物またはその塩を対象とする。
Zが(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される。
R3がH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、および(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、Hを除く、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される。
Zが(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、上述のもののいずれか一方は1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される。
pおよびqは各々0である。
Xは不在であり、
R3がH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、および(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、Hを除く任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、および、
Zが(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される。
本明細書に記載する化合物および中間体は、IUPAC(International Union for Pure and Applied Chemistry:国際純正・応用化学連合)命名法またはCAS(Chemical Abstracts Service:化学情報検索サービス)命名法のいずれかに従って命名したものである。
一般に、式Iの化合物は、本出願の調製、スキーム、および実験セクションにおいて説明する方法により、ならびに/または当業者の知識と併せて化学技術分野において公知の追加のもしくは代替の工程および手順により、調製することができる。以下の説明、反応スキーム、調製、および実験セクションに示す方法は、例証を目的としたものであり、本開示の範囲を限定するものと見なすべきでないことは理解されるはずである。
以下のスキームは、ここに記述される化合物を調製するのに用いられる可能性のある全般的な経路を表す。調製(P08からP01を通して)における、様々な中間体を作るのに用いられる可能性のある特定の反応順序を記述する。実施例は、いくつかの中間体の合成と化学式Iの化合物に関してさらなる詳細を提供するものである。
式Iの化合物およびそのような化合物の医薬的に許容される塩を結晶質または非晶質材料として投与することができ、および単独で、または本明細書に記載する他の化合物の1つもしくはそれ以上と併用で投与することができる。加えて、式Iの化合物およびそのような化合物の医薬的に許容される塩を、1つまたはそれ以上の他の治療活性薬剤と併用で投与することができる。一般に、前記化合物(単数または複数)は、1つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を伴って、調合物、すなわち医薬組成物、として投与されることとなる。本明細書において用いる場合の用語「賦形剤」は、式Iの化合物(単数または複数)および存在する可能性のある上記の追加の治療活性薬剤(単数または複数)以外の、調合物中の任意の成分を指す。従って、賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、溶媒、アジュバント、滑沢剤、界面活性剤、結合剤、緩衝液、希釈剤、着香剤、着色剤/色素、崩壊剤、乳化剤、懸濁化剤、可塑剤、可溶化剤、充填剤、増量剤、およびこれらに類するものなどの成分を指す、および含む。賦形剤(単数または複数)の選択は、特定の投与方式;溶解度、安定性、および放出プロフィールに対する賦形剤(単数または複数)の効果;ならびに剤形の性質などの要因に主として依存することとなる。この要因リストが排他的でないことは、当業者には容易に理解されるであろう。一般式Iの化合物(単数または複数)および任意の追加の治療活性薬剤(存在する場合)を、一般に、調合物または医薬組成物中の活性成分(単数または複数)と呼ぶことがある。
最適な望ましい応答を生じさせるように投薬レジメンを調整することができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、いくつかの分割用量をある期間にわたって投与することができ、または治療状況の緊急性による指示に応じて比例的に用量を減少もしくは増加させることができる。投与の容易さおよび処置/治療効果の均一性のため、単位剤形での医薬組成物を調合するのが特に有利である。本明細書において用いる場合、単独でのまたは別の用語(単数もしくは複数)と併用での「単位剤形」または「単位用量」は、処置される患者または被験者への1回の投与に適する薬物、すなわち、医薬調合物中の活性成分(単数または複数)、の物理的に個別の量(単数または複数)を指し;それぞれの単位用量は、望ましい治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性化合物(単数または複数)を、必要な製薬用担体とともに含有する。式Iの化合物を含む単位剤形のより具体的な組成は、多数の可変要素、例えば、(a)化学療法薬の独特の特徴および達成すべき特定の治療または予防医学的効果、ならびに(b)個体の感受性の処置のためにそのような活性化合物を調剤する技術分野における固有の制限などに左右され、直接依存する。
本出願は、5−HT6受容体に対して親和性を有する新規化合物、すなわち5−HT6リガンドであって、中枢神経系(central nervous system:CNS)に関連した一定の容態、障害、もしくは疾患、例えば、記憶障害、不安、癲癇、偏頭痛、パニック発作、うつ病、双極性障害、強迫性障害、認知力/認知障害、軽度認知障害(mild cognitive impairment:MCI)、老人性痴ほう症、精神病、統合失調症、ADHD/ADDの処置のための;または神経障害性疼痛および慢性疼痛を含む疼痛;頭部外傷もしくは損傷の処置のための;または神経変性性の容態、障害、もしくは疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis:ALS)、もしくは多発性硬化症の処置のための;または物質、例えば麻薬、エタノール、ニコチン、および/もしくはベンゾジアゼピン、による依存症および/もしくは禁断症状に関連した容態、障害、もしくは疾患;睡眠/覚醒障害の処置のための;または胃腸の(gastrointestial:GI)容態、障害、もしくは疾患、例えば、過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome:IBS)、腸機能障害の処置のための;または摂食行動もしくは食物摂取量に関連した容態、障害、もしくは疾患、例えば、食欲不振、悪液質、および肥満の処置のための医薬製剤中の活性成分として有用である可能性があるものである化合物に関する。
膜調製
ヒト5−HT6受容体で安定的にトランスフェクトされたCHO−K1細胞(Euroscreen;ES−316−C)から膜を調製した。2%透析FBS(Hyclone Cat#SH30079.03)を含有するGibco Advanced DMEM−F12(Cat#12634010)において細胞を成長させた。細胞を採集して0.1mM EDTAを含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)中に入れ、遠心分離(1000×g)によりペレット化し、上清を廃棄し、それらのペレットを膜調製まで−80℃で保管した。膜は、以前に説明されているように調製した(J Bio Chem.1992,267(14)9844−51)。簡単に言うと、緩衝液50mLあたり5mMのTris−HCl(pH7.5)と、5mMのEDTAと、1個の完全EDTA不含プロテアーゼインヒビター錠剤(Roche Applied Science、インディアナ州Indianapolis)とを含有する溶解緩衝液に、冷凍細胞ペレットを再浮遊させ、組織ホモジナイザーで均質化した。次に、その細胞溶解産物を40,000×gで30分間、4℃で遠心分離して、膜を回収した。組織ホモジナイザーを使用して膜緩衝液(緩衝液50mLあたり、50mMのTris−HCl(pH7.5)、0.6mMのEDTA、5mMのMgCl2、1個の完全EDTA不含プロテアーゼインヒビター錠剤)でそれらの膜ペレットを洗浄した。その膜を40,000×gで30分間、4℃で遠心分離し、250mMのスクロースを含有する膜緩衝液にそれらのペレットを再浮遊させ、Coomassei Plusキット(Pierce Biotechnology、イリノイ州Rockford)を使用してタンパク質濃度を判定した。
組換えヒト5−HT6受容体(h5−HT6)を発現する細胞から調製した膜を、50mM Tris HCl(pH7.4)と、4mMのCaCl2と、10μg/mLのサポニンと、0.1%(w/v)のアスコルビン酸とを含有するアッセイ緩衝液に再浮遊させた。1ウエルあたり1.75μgの膜タンパク質および0.25mgのFlashBlueシンチレーションビーズ(Perkin Elmerカタログ#FB001)を使用して4℃で30分間、膜をプレインキュベートした。ビヒクルまたは試験化合物、および4nMの[3H]LSD(Perkin Elmerカタログ#NET638)を添加し、96ウエルプレートにおいて80μLの最終容量で、3時間、室温でインキュベートした。全結合および非特異的結合のために試験化合物またはアッセイ対照を100x溶液としてDMSOで希釈し、およびPerkin Elmer JANUS Automated Workstationで半対数濃度まで系列希釈した。セロトニン(10μM 最終濃度)を使用して、そのアッセイにおける非特異的結合を決定した。Microbeta Trilux 1450 LSCおよび発光カウンターを使用してプレートを読み取った。XLfit4(ID Business Solutions Inc.)において用量応答方程式(可変的傾き)を用いる非線形回帰によりデータを解析して、IC50を計算した:
y=(最低値+((最高値−最低値)/(1+((IC50/x)^ヒルスロープ))))
Ki,app=IC50/(1+([放射性リガンド]/Kd))
A=Ki<500nM
B=Ki>500nMおよび<1000nM
C=Ki>1000nM
以下の非限定的実施例および調製は、本出願の化合物の調製を例証するものである。プロトン(1H)核磁気共鳴(Nuclear magnetic resonance:NMR)スペクトルは、すべての場合、提案構造と一致した。主要ピークの呼称についての従来の略記:例えば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、広幅を用いて、テトラメチルシランから低磁場側への百万分率で特性化学シフト(δ)を与える。質量スペクトル(m/z)は、エレクトロスプレーイオン化(electrospray ionisation:ESI)または大気圧化学イオン化(atmospheric pressure chemical ionisation:APCI)のいずれかを用いて記録した。一般的な溶媒、試薬、または反応条件については以下の略記を用いた:CDCl3、ジュウテロクロロホルム;D6−DMSO、ジュウテロジメチルスルホキシド;CD3OD、ジュウテロメタノール;THF、テトラヒドロフラン;DCM、ジクロロメタン;TFA、トリフルオロ酢酸、MeCN、AcCN、またはACN、アセトニトリル;DMF、N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO、ジメチルスルホキシド;MeOH、メタノール;mCPBA、メタ−クロロ過安息香酸;HCl、塩酸;DIEA、N,N−ジエチルイソプロピルアミン;DBU、(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン);EtOAc、酢酸エチル;rt、RT、またはr.t.、室温;h.v.、ハウスバキューム;dec.、分解;SFC、超臨界流体クロマトグラフィー(chromatographie)。薄層クロマトグラフィー(thin layer chromatography:TLC)を用いた場合、それは、シリカゲル60 F254プレートを使用するシリカゲルTLCを指し、Rfは、TLCプレート上の溶媒先端まで移動した距離で割った、化合物まで移動した距離である。
下で説明する様々な化合物を、分取LC−MSを用いて精製した。別の記載がない限り、YMC Pack Pro C18カラム(5μm、120Å、50×20mm)を装備したWATERS Fractionlynxシステムおよび次の溶媒系:H2O、AcCN、およびH2O中2%TFA、を用いて化合物を精製した。具体的な溶出勾配は、分析用LC−MSで得た保持時間に基づくものであったが、一般に、H2OおよびMeCNのすべての溶出勾配を、35mL/分の流速で実行時間7分にわたって実行した。オートブレンド法を用いて、各実行を通して0.1%TFAの濃度を確保した。
分析用LC−MSは、ACQUITY UPLC BEH C18カラム(2.1×50mm、1.7μm)を装備したWATERS Acquity UPLC−MS計器で、45℃のカラム温度で、次の溶媒系:溶媒A:H2O中0.1%HCOOH;および溶媒B:AcCN中0.1%HCOOH、を用いて行った。同じ溶出勾配、すなわち、0.6mL/分の流速で実行時間1.5分にわたって5%から95%溶媒B、を用いてすべての化合物を実行した。
Berger Minigram SFC計器を使用し、次のカラム:ChiralPak AS−H(10×250mm)、ChiralPak IA(10×250mm)、ChiralPak AD−H(21×250mm)、Phenomenex Lux−2(21.2×250mm)、またはChiralPak IC(10×250mm)、のうちの1つを用い、2.5mL/分の流速および35℃のカラム温度で、MeOH中0.1%ジエチルアミン/CO2、またはEtOH中0.1%ジエチルアミン/CO2、またはイソプロパノール中0.1%ジエチルアミン/CO2のいずれかで溶出させることにより、立体異性体混合物を分離した。
JASCO分析用SFC計器を使用し、次のカラム:ChiralPak AS−H(4.6×250mm)、ChiralPak IA(4.6×250mm)、ChiralPak AD−H(4.6×250mm)、Phenomenex Lux−2(4.6×250mm)、またはChiralPak IC(4.6×250mm)、のうちの1つを用い、6.0mL/分の流速および35℃のカラム温度で、MeOH中0.1%ジエチルアミン/CO2、またはEtOH中0.1%のジエチルアミン/CO2、またはイソプロパノール中0.1%ジエチルアミン/CO2のいずれかで溶出させることにより、立体異性体混合物または単一エナンチオマーを分析した。
工程3
Tert−ブチル7−ヒドロキシ−1,3a,4,9b−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3(2H)−カルボン酸塩
工程4
Tert−ブチル7−ヨード−1,3a,4,9b−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3(2H)−カルボン酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.94g、23mmol)の溶液を−78℃でDCM(234mL)中のtert−ブチル7−ヒドロキシ−1,3a,4,9b−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3(2H)−カルボン酸塩(6.82g、23.4mol)およびトリエチルアミン(46.9g)の溶液に滴加した。1時間撹拌後、H2O(150mL)を添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、更なる精製なしで用いる粗生成物を提供するため濃縮させた。
Tert−ブチル8−ヨード−1,3a,4,9b−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3(2H)−カルボン酸塩P04
塩化亜鉛(2.49g、18.3mmol)およびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩(4.25g、12.2mmol)を酢酸(30mL)中のtert−ブチル1,3a,4,9b−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3(2H)−カルボン酸塩(2.8g、10.2mmol)の懸濁液に添加した。反応混合液を50℃で16時間撹拌し、室温まで冷却し、DCM(60mL)を添加し続いてH2O(60mL)を添加した。層を分離した。有機層をH2O(2×)で洗浄し、NaHSO3(15mL)で飽和させ、8−ヨード−1,3a,4,9b−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]ピロールを供給するため、溶媒を蒸発させ、それを直接次の工程に用いた。
Tert−ブチル7−[(トリプロパン−2−イルシリル)スルファニル]−1,3a,4,9b−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3(2H)−カルボン酸塩(鏡像異性体1)
Tert−ブチル7−[(トリプロパン−2−イルシリル)スルファニル]−1,3a,4,9b−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3(2H)−カルボン酸塩(鏡像異性体2)
Tert−ブチル7−(3−フルオロフェニルスルファニル)−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサハイドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3(2H)−カルボン酸塩
7−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサハイドロクロメノ[3,4−b]ピロール(鏡像異性体1)
(実施例26)
7−(フェニルスルフィニル)−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサハイドロクロメノ[3,4−b]ピロール
(実施例27)
7−{[3−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサハイドロクロメノ[3,4−b]ピロール(鏡像異性体1)
Tert−ブチル7−{[3−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]スルファニル}−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサハイドロクロメノ[3,4−b]ピロール、鏡像異性体1
7−{[3−フルオロ−5−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサハイドロクロメノ[3,4−b]ピロール、鏡像異性体1
8−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサハイドロクロメノ[3,4−b]ピロール(鏡像異性体1)
7−(フェニルスルホニル)−3−(プロパン−2−イル)−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサハイドロクロメノ[3,4−b]ピロール
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.67−1.91(m、3H)、2.13−2.20(m、1H)、2.26−2.36(m、3H)、2.69−2.78(m、1H)、3.06−3.14(m、1H)、3.32−3.39(m、1H)、3.85(q、J=1.8Hz 1H)、3.93−4.11(m、2H)、4.28−4.36(m、2H)、7.11(d、J=2.1Hz、1H)、7.56−7.76(m、4H)、7.98−8.01(m、3H)、10.6(s、1H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.67−1.89(m、3H)、2.13−2.20(m、1H)、2.26−2.37(m、3H)、2.71−2.76(m、1H)、3.08−3.12(m、1H)、3.32−3.37(m、1H)、3.85(q、J=1.8Hz 1H)、3.91−4.01(m、2H)、4.28−4.36(m、2H)、7.11(d、J=2.2Hz、1H)、7.59−7.75(m、4H)、7.94−7.98(m、3H)、10.6(s、1H)。
2−[7−(フェニルスルホニル)−1,3a,4,9b−テトラヒドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3(2H)−イル)]エタノール
1−エトキシ−3−フルオロ−5−ヨードベンゼン
3−ヨード−N,N−ジメチルベンズアミド
3−トリフルオロメチル−5−トリイソプロピルシリルスルファニル−ピリジン
Claims (15)
- 化学式Iの化合物またはその塩であって、
各出現のR2はH、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、および(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールから独立して選択され、qは0,1、または2であり、
R3はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ、CO(C1−C6)アルキル、CONH(C1−C6)アルキル、CO2(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル、CO(C6−C10)アリール、CONH(C6−C10)アリール、CO2(C6−C10)アリール、SO2(C6−C10)アリール、SO2NH(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C3−C10)シクロアルキル、CO(C3−C10)シクロアルキル、CONH(C3−C10)シクロアルキル、CO2(C3−C10)シクロアルキル、SO2(C3−C10)シクロアルキル、SO2NH(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CO(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CONH(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CO2(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、SO2(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CONH(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CO(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CO2(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、SO2(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C5−C9)ヘテロアリール、CO2(C5−C9)ヘテロアリール、SO2(C5−C9)ヘテロアリール、SO2NH(C5−C9)ヘテロアリール、(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、SO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、SO2NH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、およびCO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、Hを除く任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但し、(C5−C9)ヘテロアリールは任意の(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、およびCO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールにおいて、1,3,4トリアゾールで選択的に置換されるものではなく、
YはCH2またはOであり、
Xは不在、O、NR4または(C1−C4)アルキルであり、
R4はHまたは(C1−C6)アルキルであり、
全ての出現のR5およびR6はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから独立して選択され、Hを除く任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものであり、
mは1または2であり、
Zは(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものであり、または、
ZはNR8R9であり、R8およびR9は各々独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、Hを除く任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但しR8およびR9は両方ともHではなく、または、
R8およびR9は一緒になって、1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される(C2−C9)ヘテロシクロアルキル環を形成するものである、
化学式Iの化合物またはその塩。 - 化学式IIの構造を有する請求項1記載の化合物またはその塩であって、
各出現のR2はH、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールおよび(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールから独立して選択され、qは0、1、または2であり、
R3はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ、CO(C1−C6)アルキル、CONH(C1−C6)アルキル、CO2(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル、CO(C6−C10)アリール、CONH(C6−C10)アリール、CO2(C6−C10)アリール、SO2(C6−C10)アリール、SO2NH(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C3−C10)シクロアルキル、CO(C3−C10)シクロアルキル、CONH(C3−C10)シクロアルキル、CO2(C3−C10)シクロアルキル、SO2(C3−C10)シクロアルキル、SO2NH(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CO(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CONH(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、CO2(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、SO2(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CONH(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CO(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、CO2(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、SO2(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、SO2NH(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C5−C9)ヘテロアリール、CO2(C5−C9)ヘテロアリール、SO2(C5−C9)ヘテロアリール、SO2NH(C5−C9)ヘテロアリール、(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、SO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、SO2NH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、およびCO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、Hを除く任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但し(C5−C9)ヘテロアリールは任意の(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CO(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、CONH(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリール、およびCO2(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールにおいて、1,3,4トリアゾールで選択的に置換されるものではなく、
YはCH2またはOであり、
Xは不在、O、NR4または(C1−C4)アルキルであり、
R4はHまたは(C1−C6)アルキルであり、
全ての出現のR5およびR6はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから独立して選択され、Hを除く任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、
mは1または2であり、
Zは(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものであり、または、
ZはNR8R9であり、R8およびR9は各々独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、Hを除く任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但しR8およびR9は両方ともHではなく、または、
R8およびR9は一緒になって、1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される(C2−C9)ヘテロシクロアルキル環を形成するものである、
化合物またはその塩。 - 請求項2記載の化合物またはその塩において、
Zは(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択されるものであり、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものである、
化合物またはその塩。 - 請求項2記載の化合物またはその塩において、
R3はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、および(C5−C9)ヘテロアリールから選択されるものであり、Hを除く任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものである、
化合物またはその塩。 - 請求項2記載の化合物またはその塩において、
Zは(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、上述のもののいずれか一方は1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものである、
化合物またはその塩。 - 請求項2記載の化合物またはその塩において、
pおよびqは各々0である、
化合物またはその塩。 - 請求項6記載の化合物またはその塩において、
Xは不在であり、
R3はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、および(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、Hを除く任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものであり、
Zは(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C5−C9)ヘテロアリール、および(C1−C6)アルキル(C5−C9)ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは1若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものである、
化合物またはその塩。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬理学的に許容される添加剤を有する組成物。
- 記憶障害、不安神経症、てんかん、片頭痛、パニック発作、鬱病、双極性障害、強迫性障害、認識/認知障害、軽度認知障害(MCI)、老人性痴呆症、精神病、統合失調症、ADHD/ADD、神経障害性疼痛および慢性痛を含む痛み、頭部損傷または外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)または多発性硬化症、麻薬、エタノール(アルコール中毒)、ニコチンおよび/またはベンゾジアゼピンから選択される物質の中毒および/または禁断症状、睡眠/覚醒障害、または過敏性大腸症候群(IBS)、および機能性腸疾患から選択される胃腸(GI)の健康状態、障害または病気の治療、または拒食症、悪液質および肥満から選択される摂食行動または食物摂取に関する健康状態、障害または病気の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 請求項12記載の使用において、前記薬剤は、ADHD/ADD、軽度認知障害(MCI)、または睡眠/覚醒障害の治療のためのものである使用。
- 請求項12記載の使用において、前記薬剤は、アルツハイマー病、老人性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、または多発性硬化症の治療のためのものである使用。
- 認識または記憶の改善のための薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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