TW201706279A - 經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其製備方法及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種通式(I)所示的經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其製備方法及其應用，通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
□
Description
本發明涉及一種經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其製備方法及其應用，具體的說，本發明涉及一種通式(I)所示的經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽、其製備方法以及含有它們的藥物組合物以及在製備治療病毒感染性疾病中的藥物中的用途。
乙肝是世界性的疾病之一，它由乙肝病毒引起。世界上有三分之一的人口均在某種程度上感染了乙肝病毒，其中包括3億5千萬慢性攜帶者。在一些亞洲和非洲國家，乙肝已經變成流行性疾病，尤其是在中國。乙肝病毒能引起急性和慢性感染，急性感染通常伴隨著肝臟發炎，嘔吐，黃疸，極個別的還會引起死亡，而慢性感染有可能誘發肝硬化及肝癌。目前雖然可以通過疫苗預防乙肝病毒感染，但仍無有效的方法治療慢性乙肝疾病。
乙肝病毒是一種嗜肝性的去氧核糖核酸(DNA)病毒，具有環狀的部分雙鏈DNA基因組。較短的一條鏈有1700到2800個核苷酸，較長的一條鏈有3020到3320個核苷酸，而這條長鏈則編碼病毒的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因組編碼了四個已知基因--C、X、P和S。基因C編碼核蛋白(HBcAg)，基因S編
碼表面抗原(HBsAg)，基因P則編碼DNA聚合酶，而基因X編碼的蛋白功能尚不清楚，但是它被認為與肝癌的發生有關，因為它激活了誘導細胞增值的基因，並且讓生長調節因子去活化。
乙肝病毒的生命週期複雜，是通過未知受體和內吞作用進入細胞，其基因組被宿主蛋白chaperones轉移到細胞核。在細胞核裡，乙肝病毒通過宿主細胞的DNA聚合酶將部分雙鏈DNA轉化為完整的雙鏈DNA，並且將形態改變為通過共價鍵結合的環狀DNA(cccDNA)。cccDNA作為模板，轉錄四個病毒mRNA。這四個轉錄子作為模板，被轉運進細胞質，被轉譯成病毒的膜蛋白，核蛋白及DNA聚合酶。最長的mRNA(3.5kb，長於病毒基因組)作為模板複製新的基因組拷貝，轉錄核衣殼蛋白及病毒DNA聚合酶。同時，這個3.5kb長的RNA將逆轉錄出乙肝病毒DNA的反義鏈，隨後完成病毒正義鏈。雙鏈DNA會作為新的子病毒輸出或者重新回到細胞核形成新的cccDNA。
乙肝病毒RNA和DNA的合成依賴於乙肝病毒DNA聚合酶，乙肝病毒DNA聚合酶對於病毒的複製是必須的。該聚合酶有四個結構域：對於乙肝病毒複製的開始及核衣殼的裝配很重要的末端蛋白、間隔蛋白、逆轉錄酶及用於降解前基因組RNA模板的RNaseH結構域。儘管如此，缺乏校對功能導致了乙肝病毒DNA聚合酶的高突變率。
利用DNA聚合酶抑制劑來做為抗乙肝病毒藥物已經稱為一個頗具吸引力的選擇。特殊的病毒聚合酶抑制劑屬核苷類似物家族。對於慢性乙肝病人的治療由於口服抗乙肝病毒核苷類似物藥物而得到了改善。在血清中，核苷類似物能迅速將乙肝病毒DNA降至不可測的水平，並且起效機制明確：核苷類似物競爭性抑制了病毒DNA聚合酶的活性。同時，與干擾素IFN-α相比，核苷類似物表現出良好的耐受性及更小的不良反應。到目前為止，有
五種核苷類似物乙肝病毒DNA聚合酶抑制劑作為治療慢性乙肝的藥物，在美國及歐洲上市，包括：拉米夫定(lamivudine)、替諾福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)和替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate)，還有其他幾個藥物處於在研發階段。同時，因為病毒在肝臟中殘留以及病毒聚合酶引起的突變(包括病毒聚合酶氨基酸的替換突變)，長期抗病毒治療可能會引起病毒的抗藥性和選擇性。因而有了開發新型抗病毒藥物的需求。
替諾福韋(tenofovir)，化學名稱為[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基磷酸(PMPA)，是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，具有抗HBV和HIV；但是由於其含有磷酸基團，具有較大極性，生物膜穿透能力差，在生物體內生物利用度差等缺點。為了克服這一缺點，可製成膦酸酯或者膦醯胺前藥形式。2002年由吉利德公司研發上市的藥物Viread(富馬酸替諾福韋二吡呋酯)為PMPA的一種前藥方式，製備成膦酸酯的前藥形式大大提高了生物利用度。Viread在治療HIV和HBV方面發揮了重要的作用。關於替諾福韋前藥形式的改造成為了研究的熱點。
依澤替米貝(ezetimibe)是由先靈葆雅(Schering-Plough)公司研製的新型膽固醇吸收抑制劑，於2002年10月被FDA批准上市，商品名為艾澤庭(Zetia)。化學名稱為(1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥丙基]-(4S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環丁酮)，是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，主要阻斷膽固醇的外源性吸收途徑。它通過與小腸刷狀緣膜小囊泡上膜蛋白NPC1L1結合，抑制小腸對飲食中和經膽汁輸送到腸道中的膽固醇的吸收，降低血清和肝臟中的膽固醇含量。Ulrike Protzer等人(Antiviral Research，2013(97),195-197.)於2013年報導了其在抑制HBV感染方面的活性。李文輝教授等人(eLife,2012；1：e00049.)於
2012年報導了一種乙肝病毒受體-Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP，鈉離子-牛磺膽酸-協同轉運蛋白)。James E.Polli等人(Mol.Pharmaceutics,2013(10),1008-1019.)於2013年報導了依澤替米貝能夠抑制NTCP蛋白。上述研究表明依澤替米貝能夠發揮抗HBV的效果。
歐洲專利EP206459描述了包含替諾福韋結構的9-(磷酸甲氧基烷基)腺嘌呤衍生物，及其用於抗病毒藥的用途，其中R1選擇氫、甲基、羥甲基，R2選自取代或未經取代的亞乙基、亞甲基、亞丙基等。不認為此專利中具體描述是本發明的一部分，其結構式如下：
EP481214描述了包含阿德福韋酯的新的口服磷酸酯核苷類似物前藥，及其抗病毒的醫藥用途，特別是抗RNA、DNA病毒，也可以用於治療腫瘤等，其中B選自嘌昤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鳥嘧啶等，R3選自取代或未經取代的C1-C20烷基，R1、R2獨立的選自取代或未經取代的氨基、OR4，R4選自CH2C(O)N(R5)2,CH2C(O)OR5、CH2 OC(O)R5、CH(R5)OC(O)R5、CH2C(R5)2CH2OH或CH2 OR5，R5選自未取代或被羥基、氧、硝基、鹵素經取代的C4-C20烷基、芳基或芳基-烷基，R1、R2可以成環。不認為此專利中具體描述是本發明的一部分，其結構如下：
WO0208241描述了包含替諾福韋酯結構的腺嘌昤衍生物，其中R1選擇氫、甲基。不認為此專利中具體描述是本發明的一部分，其結構式如下：
WO02057288描述了經取代的氨基磷酸酯類衍生物及其用於抗病毒藥的用途，其中Q選自嘌呤或嘧啶，R4、R5獨立的選自氫、烷基、芳基等，R1、R2、R3、R7、R8獨立的選自羥基、鹵素、氫、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基等。不認為此專利中具體描述是本發明的一部分，其結構式如下：
CN200410024276.X描述了9-((磷酸酯)甲氧基烷基)腺嘌呤衍生物及其用於抗病毒藥的用途，其中R1、R2獨立的選自氫或經取代的聯苯甲基。不認為此專利中具體描述是本發明的一部分，其結構式如下：
CN200710041280.0描述了經取代的氨基磷酸酯類衍生物及其用於抗病毒藥的用途，其中R1選自氫、鹵素、氨基、環丙基氨基、甲氧基、乙氧基等，R2選自氫或氨基，R5選自甲基或氫，R3、R4獨立的選自(經取代的氨基羰基氧基)烷基。不認為此專利中具體描述是本發明的一部分，其結構式如下；
CN200410088840.4描述了經取代的氨基磷酸酯類衍生物及其用於抗病毒藥的用途，其中R為氫或甲基，R2選自氫或樟腦醯基，R1選自含3-8個碳的環烷基、3-8個碳的非飽和鏈烴基、3-8個碳的非飽和環烷基或6-10個碳的芳烴。不認為此專利中具體描述是本發明的一部分，其結構式如下
WO2011069322描述了經取代的氨基磷酸酯類衍生物及其用於治療和預防與病毒感染相關疾病的醫藥用途，其中R1選自氫或甲基，R2選自-R3或-OR3，R3選自C1-8烷基、C3-8環烷基。不認為此專利中具體描述是本發明的一部分，其結構式如下：
本發明是在替諾福韋酯基礎上設計具有通式(I)所示的化
合物，以提供一種結構新穎、藥效更好、更安全、毒副作用小、溶解性好或生物利用度高經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，可用於治療病毒感染性疾病，其中病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
本發明提供一種通式(I)所示的經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中：
A選自苯基或萘基，所述的苯基或萘基任選進一步被0至5個選自H、F、Cl、Br、I、氨基、羥基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B為
E選自-CH(CH2F)CH2-、-CH2CH(CH3)OCH2-或-CH2CH2OCH2-；R1選自H或C1-4烷基；R2是一種天然或可藥用氨基酸的側鏈，如果側鏈含有羧基，該羧基可以選擇被烷基或芳基酯化；
R3為
R4選自H、甲醯基、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6碳環、-(C=O)-C1-4烷基或-(C=O)-C3-6碳環；n選自0、1或2。
本發明較佳方案為一種通式(I)所示經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中A選自苯基或萘基，較佳為苯基；所述的苯基或萘基任選進一步被0至5個選自H、F、Cl、Br、I、氨基、羥基、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，進一步較佳為被0至5個選自H、F、Cl、Br、氨基或甲氧基的取代基所取代。
本發明較佳方案為一種通式(I)所示經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中R2是一種天然或可藥用氨基酸的側鏈，其中的氨基酸較佳為：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、結氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、穀氨醯胺、蘇氨酸、半胱氨酸、組氨酸、天冬醯胺、絡氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、萘胺酸或精氨酸，進一步較佳為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，更佳為甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。
本發明較佳方案為一種通式(I)所示經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中R4選自H、甲醯基、C1-4烷基、-(CH2)n-C5碳環、-(CH2)n-C6碳環、-(C=O)-C1-4烷基、-(C=O)-C5碳環或-(C=O)-C6碳環，較佳為H、甲基、苯基、苄基、甲醯基、乙醯基或苯甲醯基，進一步較佳為H、苄基、甲醯基、乙醯基或苯甲醯基。
本發明較佳方案，一種通式(I)所示經取代的氨基磷酸酯類衍生物，其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中該經取代的氨基磷酸酯類衍生物選自通式(II)所示的化合物，其中：
E選自-CH2CH(CH3)OCH2-或-CH2CH2OCH2-，較佳為-CH2CH(CH3)OCH2-；R2選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸的側鏈，較佳為甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸的側鏈；R4選自H、甲基、苯基、苄基、甲醯基、乙醯基或苯甲醯基，較佳為H、苄基、甲醯基、乙醯基或苯甲醯基。
本發明較佳方案，一種通式(II)所示經取代的氨基磷酸酯類衍生物，其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中E選自-CH2CH(CH3)OCH2-；R2選自甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸的側鏈；R4選自H、苄基、甲醯基、乙醯基或苯甲醯基。
本發明較佳方案為一種通式(I)所示經取代的氨基磷酸酯類衍生物，其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中該經取代的氨基磷酸酯類衍生物選自通式(III)所示的化合物，其中：
本發明較佳方案為一種通式(III)所示經取代的氨基磷酸酯
類衍生物，其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中R2選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸的側鏈，較佳為甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸的側鏈；R4選自H、甲基、苯基、苄基、甲醯基、乙醯基或苯甲醯基，較佳為H、苄基、甲醯基、乙醯基或苯甲醯基，進一步較佳為H。
申請專利範圍第1項所述經取代的氨基磷酸酯類衍生物，其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中該經取代的氨基磷酸酯類衍生物為：
本發明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的本發明所述的經取代的氨基磷酸酯類衍生物，及其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。
進一步，本發明還提供了本發明的經取代的氨基磷酸酯類衍生物，其立體異構體或其藥學上可以接受的鹽在製備治療病毒感染性疾病的藥物中的用途。
本發明的較佳方案，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
進一步，本發明還提供了一種治療病毒感染性疾病的方法，其中所述方法包括給藥本發明所述的經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其立體異構體或其藥學上可以接受的鹽或本發明所述的藥物組合物。
本發明的較佳方案，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎
病毒、丙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明涉及到被多個取代基取代時，各取代基可以相同或不相同。
本發明涉及到含有多個雜原子時，各雜原子可以相同或不相同。
本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
術語“烷基”是指飽和的脂肪族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳為含有1至10個碳原子的烷基，非限制性實施例包括，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正壬基，及其各種支鏈異構體等；更佳為的是含有1至4個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基等。烷基可以是經取代的或未經取代的，當被取代時，取代基較佳為1至5個，獨立地選自H、F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基醯基氨基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環烷巰基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定義。烷氧基
可以是經取代的或未經取代的，其非限制性實施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基或己氧基，較佳為具有1至12元烷氧基。當被取代時，取代基較佳為1至5個，獨立地選自H、F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基醯基氨基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環烷基巰基。
“碳環”是指飽和或者不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香可以是3至8元的單環，4至12元雙環或者10至15元三環系統，碳環可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環戊烯、環己二烯、環庚三烯、苯基、萘基、苯並環戊基、二環[3.2.1]辛烷基、二環[5.2.0]壬烷基、三環[5.3.1.1]十二烷基、金剛烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳環可以被取代，當被取代時，取代基較佳為1至5個，獨立地選自H、F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷巰基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基醯基氨基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環烷基巰基。
“雜環”是指經取代的或未經取代的飽和或者不飽和的芳香環或非芳香環，芳香環和非芳香環可以是3至8元的單環，4至12元雙環或者10至15元三環系統，且由至少一個選自N、O或S的雜原子組成，較佳為3至10元雜環，雜環的環中選擇性經取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環可以連接在雜原子或者碳原子上。雜環可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括，環氧乙烷、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環、1,4-二氧戊環、1,3-二氧六環、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪
唑基、呱啶基、呱叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷、二氫呋喃、二氫吡喃、二噻戊環、四氫呋喃、四氫吡咯基、四氫咪唑、四氫噻唑、四氫吡喃、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶、苯並二氫呋喃、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基等；當被取代時，取代基較佳為1至5個，取代基獨立地選自H、F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基醯基氨基、雜環烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、雜環烷基巰基、-(CH2)nS(=O)pR6、-(CH2)n-烯基-R6或-(CH2)n-炔基-R6。
“氨基”是指-NH2，可以是經取代的或未經取代的，當被取代時，取代基較佳為1至3個，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、氨基、烷基氨基、烷基醯基氨基、雜環烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、羥基烷基、羧酸或羧酸酯。
“芳基”是指經取代的或未經取代的6至14元全碳單環或稠和多環基團，具有共軛的π電子體系的多環基團，較佳為6至10元芳香環，其非限定性實例包括苯基或萘基；所述芳基可以稠和與雜芳基、雜環基或環烷基，且與母體結構連接的部分為芳基，其非限定性實例包括苯並呋喃、苯並環戊烷基或苯並噻唑等。當被取代時，取代基較佳為1至5個，取代基獨立地選自H、F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基醯基氨基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環烷基巰基。
“雜芳基”是指取代或未經取代的5至15元芳香環，且含有1
至3個選自N、O或S雜原子，較佳為5至10元芳香環，雜芳基的非限制性實施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並呋喃、苯並咪唑、苯並吡啶或吡咯並吡啶等。當被取代時，取代基較佳為1至5個，取代基獨立地選自H、F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基醯基氨基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環烷基巰基。
“天然或可藥用氨基酸”：蛋白質分子的基本骨架是氨基酸序列，組成蛋白質的基本氨基酸有20種，這20種基本氨基酸是生物進行蛋白後期修飾的基礎，此外，在這些基本氨基酸的基礎上，生物還會合成羥脯氨酸、羥賴氨酸等衍生出來的氨基酸類型，這些由生物合成的氨基酸統稱為“天然氨基酸”；用人工方法合成的就是“非天然氨基酸”。“可藥用氨基酸”是指在藥學上可接受的天然或非天然氨基酸。
本發明的“=O”為本領域通常習慣用法，是指以雙鍵相連的氧原子，譬如羰基中與碳原子相連的雙鍵氧原子。
“藥學上可接受的鹽”是指藥學上可接受的無毒酸或鹼的鹽，包括無機酸和鹼、有機酸和鹼的鹽。
“共晶”是指活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限於各種藥學上可接受的酸、鹼、非離子化合物，“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產
生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構形異構體。
“藥物組合物”表示一種或多種文本所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其它化學組分的混合物，其它組分例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。
“前藥”是指可以在生理條件下或者通過溶劑解轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾在該化合物中的功能基團來製備，該修飾可以按常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。前藥包括本發明化合物中的一個羥基、氨基或者巰基連接到任何基團上所形成的化合物，當本發明化合物的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被裂解而分別形成游離的羥基、游離的氨基或者游離的巰基。前藥的例子包括但不限於，本發明化合物中的羥基或氨基功能基團與甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。
"任選"、"任選的"或"任選地"意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“芳基任選被烷基取代”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括芳基被烷基經取代的情形和芳基不被烷基經取代的情形。
“取代或未經取代的”是指基團可以被取代或不被經取代的情形，若在本發明中沒有指出基團可以被取代，則表示該基團為未經取代的情形。
“作為選擇”是指“作為選擇”之後的方案與“作為選擇”之前的方案為並列關係，而不是在前方案中的進一步選擇情形。
“取代”是指基團中一個或多個氫原子被其它基團經取代的情形，如果所述的基團被氫原子取代，形成的基團與被氫原子經取代的基團相同。基團被經取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4
烷氧基、C3-6碳環、3至6元雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基團包括但不限於甲基、氯甲基、三氯甲基、羥基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羥基環丙基、2-羥基環丙基、2-氨基環丙基、4-甲基呋喃基、2-羥基苯基、4-氨基苯基或苯基。
本發明具體合成方法
當R4不為H時：鹼性條件下，化合物I-A和化合物I-B反應後，再加入化合物I-C，反應完畢後得到化合物I；當R4為H時：鹼性條件下，化合物I-A和化合物I-B反應後，再加入化合物I-C，反應完畢後，再通過常用脫除保護基的方法脫除R5基團得到化合物I。
其中R1、R2、R4的定義與通式I所述的定義一致；R5選自C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6碳環、-(C=O)-C1-4烷基或-(C=O)-C3-6碳環；n選自0、1或2。
以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
氮氣氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氣氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
實施例中無特殊說明，反應在氮氣氣氛下進行。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，為20℃~30℃。
中間體1
6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤(中間體1)
9-[(2R)-2-(dichlorophosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine
第一步：6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤(中間體1)
9-[(2R)-2-(dichlorophosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine
將[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(20g,0.07mmol)溶於乙腈(300mL)中，加入氯化亞碸(50g,0.42mmol)，升溫至回流反應3小時。將反應液冷卻至常溫，濃縮得到標題化合物6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤(中間體1)，黃色固體(22.7g，產率100%)。
實施例1
[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羥基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤
-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸
[(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S,3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)]propyl-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methylethoxy]methylphenoxy]phosphory]amino]propanoate
第一步：(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)正丙醇(1B)
(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S,3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)propan-1-ol
將(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羥基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)正丙醇(1A)(20g,0.0488mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入苄溴(41.7g,0.2442mmol)和碳酸銫(27g,0.0823mmol)，維持常溫反應3小時。向反應液中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(300mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用石油醚洗滌後得到標題化合物(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)正丙醇(1B)，白色固體(24g，產率99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.21(m,11H),7.04-6.89(m,6H),5.05(s,2H),4.71(t,1H),4.57(d,1H),3.09-3.06(m,1H),2.04-1.83(m,4H)。
第二步：[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基))丙酯-(2S)-2-(第三丁氧基羰基氨基)丙酸-(1C)
[(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S,3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)]propyl-(2S)-2-(tert-butoxycarboxylamino)propanoate
將(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯
基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)正丙醇(1B)(12g,24mmol)溶於二氯甲烷(200mL)中，加入(2S)-2-(第三丁氧基羰基氨基)丙酸(4.5g,24mmol)，在氮氣氛圍下，滴加二環己基碳二亞胺(4.9g,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液和4-二甲氨基吡啶(2g,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，反應隔夜。將反應液墊矽藻土過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌(200mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)=0：1~1：9)得到標題化合物[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基))丙酯-(2S)-2-(第三丁氧基羰基氨基)丙酸(1C)，白色固體(11g,69%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.31(m,5H),7.29-7.19(m,6H),7.04-6.95(m,4H),6.95-6.89(m,2H),5.73(t,1H),5.05(s,2H),4.95(d,1H),4.55(d,1H),4.32(m,1H),3.03(m,1H),2.11-2.00(m,2H),1.98-1.77(m,2H),1.42(s,9H),1.29(d,3H)。
第三步：[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-氨基丙酸-(1D)
[(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S,3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)]propyl-(2S)-2-aminopropanoate
將[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基))丙酯-(2S)-2-(第三丁氧基羰基氨基)丙酸(1C)(11g,16.4mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，冷
卻至0℃，加入三氟乙酸(18.7g,164mmol)，升溫至常溫反應1小時。將反應液冷卻至0℃，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，用氨水調節溶液pH>8，分液，有機層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題化合物[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-氨基丙酸(1D)，淺黃色油狀物(9g，產率91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.31(m,5H),7.30-7.17(m,6H),7.05-6.95(m,4H),6.95-6.88(m,2H),5.71(t,1H),5.05(s,2H),4.54(d,1H),3.59(q,1H),3.06(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.29(d,3H)。
第四步：[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-芾氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸-(1E)
[(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S,3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-benzyloxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)]propyl-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methylethoxy]methylphenoxy]phosphory]amino]propanoate
將6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷醯基甲氧基)丙基]嘌呤(中間體1)(15.3g,0.0474mmol)溶於二氯甲烷中，冷卻至-40~-30℃，滴加[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-氨基丙酸(1D)(9g,
0.0158mmol)的三乙胺(12.8g,0.126mmol)/二氯甲烷(80mL)溶液，薄板層析檢測至[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-氨基丙酸反應完畢，滴加苯酚(8.9g,0.094mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，升溫至常溫反應1小時。向反應液中加入水(20mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離提純(甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：1~1：19)得到標題化合物[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸(1E)，淺黃色固體(9g，產率62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,1H),7.94(d,1H),7.46-7.30(m,5H),7.29-7.17(m,8H),7.10(m,2H),7.02-6.88(rm,7H),5.88(s,2H),5.74-5.63(m,1H),5.06(s,2H),4.52(dd,1H),4.42-4.27(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.97-3.80(m,2H),3.71-3.55(m,2H),3.02(td,1H),2.08-2.00(m,2H),1.93-1.75(m,2H),1.26(d,3H),1.15(m,3H)。
MS M/Z(ESI)：915.5(M+1)。
Ms：915.5(M+1)。
第五步：[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羥基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸-(化合物1)
[(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S,3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)]propyl-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methylethoxy]methylphenoxy]phosphory]amino]propanoate
將[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸(1E)(4g,4.36mmol)溶於甲醇(50mL)中，加入乙酸(5mL)，和鈀碳(0.8g)，在氫氣氛圍下，常壓反應2天。將反應液用矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，合併濾液，濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離提純(甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：1~1：19)得到標題化合物[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羥基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸(化合物1)，白色固體(2g，產率55.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,1H),7.99(d,1H),7.25-7.13(m,6H),7.07(m,4H),6.97(m,3H),6.87(m,4H),6.06(s,2H),5.65(q,1H),4.49(m,1H),4.44-4.27(m,1H),4.18-3.99(m,2H),3.90-3.65(m,3H),3.65-3.56(m,1H),3.03-2.90(m,1H),1.98(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.22(m,3H),1.15(m,3H)。
MS M/Z(ESI)：825.6(M+1)。
實施例2 化合物1的離析(resolution)
取[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羥基苯基)-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤
-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸(化合物1)(800mg)用於離析。
製備條件：儀器：Thar 80 preparative SFC；柱：ChiralPak AS-20u,250×50mmI.D.；流動相：A：CO2，B：甲醇；梯度：B 35%；流量：70mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：12min；樣品製備：化合物1溶解於甲醇中製得15mg/ml；注射：1.5ml/針。
分離後，將餾分，在40℃下，經由旋轉蒸發器濃縮、乾燥，得到兩個光學異構體化合物2-1(360mg)，化合物2-2(300mg)。
化合物2-1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H),8.05(s,1H),7.22(m,4H),7.14(m,4H),7.07(m,1H),7.04-6.96(m,4H),6.94-6.85(m,4H),6.23(s,2H),5.65(t,1H),4.52(d,1H),4.36(dd,1H),4.16-3.97(m,2H),3.90(dd,2H),3.67(t,1H),3.60(dd,1H),2.99-2.90(m,1H),1.97-1.83(m,2H),1.82-1.69(m,2H),1.24(d,3H),1.18(d,3H)。
MS M/Z(ESI)：826.2(M+1)。
31P NMR(CDCl3)δ 22.75。
化合物2-2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.30-7.22(m,3H),7.19(m,4H),7.10(m,4H),6.97(t,2H),6.87(dd,4H),6.11(s,2H),5.64(t,1H),4.48(d,1H),4.41(dd,1H),4.17-4.03(m,2H),3.95-3.88(m,2H),3.68-3.56(m,2H),2.98(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.19(d,3H),1.13(d,3H)。
MS M/Z(ESI)：826.2(M+1)。
31P NMR(CDCl3)δ 23.77。
測試例
測試例1、抗乙型肝炎病毒活性篩選
用HepG2.2.15細胞測定化合物的抗乙肝病毒活性。使用的材料與儀器如下：HepG2.2.15細胞，RPMI 1640培養液，胎牛血清，96孔板，DMSO，QIAamp 96 DNA Blood Kit，Cell-titer blue，酶標儀，Applied Biosystems 7900 real-time PCR system。
用DMSO將各化合物溶解至20mM，-20℃貯存，將各化合物的20mM貯存液用DMSO 3倍梯度稀釋，共9個濃度。再用含2.0% FBS的RPMI 1640培養液稀釋200倍。化合物的最高測試終濃度為100μM。實驗步驟參照QIAamp 96 DNA Blood Kit(QIAGEN 51161)說明書，qPCR法測定化合物抗乙肝病毒活性並計算EC50(半數有效抑制濃度)。分析數據和計算抑制百分比：應用如下公式計算抑制百分比：抑制率(%)=(DMSO對照組的HBV總量-受試樣品組的HBV總量)/DMSO對照組的HBV總量×100。最後使用GraphPad Prism軟件計算化合物的EC50值。
Cell-titer blue法測定化合物的細胞毒性並計算CC50(致50%細胞毒性濃度)。分析數據和計算相對細胞活力：應用如下公式計算細胞活性百分比：細胞生存率(%)=(受試樣品的螢光數值-背景螢光數值)/(DMSO對照組的螢光數值-背景螢光數值)×100。最後使用GraphPad Prism軟件計算化合物的CC50值。結果如下表所示：
結論：測試化合物均表現出了較好的抗乙肝病毒活性，在測試的濃度範圍內(0.0152-100μM)沒有表現出細胞毒性。
測試例2、藥代動力學評價
比格犬(購自成都達碩生物科技有限公司，許可證編號SCXK(川)2013-24)8-12kg，禁食隔夜。實驗當天，3只比格犬靜脈給予2-1(2-2不溶無法靜脈給藥)，於給藥前及給藥後5，15，30min，1，2，4，8，12和24h，由前肢頭靜脈採血1.0mL(肝素抗凝)，收集血漿。洗脫一周後，6只比格犬分別灌胃給予受試化合物2-1和2-2，於給藥前及給藥後5，15，30min，1，2，4，8，12和24h，由前肢頭靜脈採血1.0mL(肝素抗凝)，收集血漿。在30μL血漿中加入150μL乙腈(內含維拉帕米，5.0ng˙mL-1 and格列本脲，50.0ng˙mL-1)，漩渦混合10min，3700rpm離心18min。取上清70μL，加入70μL水，漩渦混合10min後，取10μL進行LC-MS/MS檢測。採用Pharsight Phoenix 6.3中的非房室模型計算藥代動力學參數。實驗結果如表2所示。
結論：實驗結果顯示本發明化合物2-1在犬血漿中有較高的暴露量，而較低的PMPA的暴露量，因此本發明化合物2-1具有
良好的血漿穩定性；結合上述測試例1的測試結果可以預測，本發明化合物具有良好的抗乙肝病毒潛力的同時，也具有顯著的降低血漿中代謝產生PMPA所產生的毒副作用效果。
Claims (10)
- 一種通式(I)所示的經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中：
- 根據申請專利範圍第1項所述的經取代的氨基磷酸酯類衍 生物，其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中該經取代的氨基磷酸酯類衍生物選自通式(II)所示的化合物，其中
- 根據申請專利範圍第2項所述的經取代的氨基磷酸酯類衍生物，其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中該經取代的氨基磷酸酯類衍生物選自通式(II)所示的化合物，其中：E選自-CH2CH(CH3)OCH2-；R2選自甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸的側鏈；R4選自H、苄基、甲醯基、乙醯基或苯甲醯基。
- 根據申請專利範圍第3項所述的經取代的氨基磷酸酯類衍生物，其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中該經取代的氨基磷酸酯類衍生物選自通式(III)所示的化合物，
- 根據申請專利範圍第1項所述的經取代的氨基磷酸酯類衍生物，其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中該化合物為：
- 一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的申請專利範圍第1~5項中任一項所述的經取代的氨基磷酸酯類衍生物及其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。
- 申請專利範圍第1-5項中任一項所述的經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其立體異構體或其藥學上可以接受的鹽，在製備治療病毒感染性疾病的藥物中的用途。
- 根據申請專利範圍第7項所述的用途，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
- 一種治療病毒感染性疾病的方法，其中所述方法包括給藥申請專利範圍第1-5項中任一項所述的經取代的氨基磷酸酯類衍生物、其立體異構體或其藥學上可以接受的鹽或申請專利範圍第6項所述的藥物組合物。
- 根據申請專利範圍第9項所述的方法，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
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