KR101880724B1 - 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 고 안정성 조성물 - Google Patents

경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 고 안정성 조성물 Download PDF

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Abstract

아데포비어 디피복실 및 테노포비어 디소프록실과 같이, 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 포함하는, 우수한 저장 안정성을 갖고 및/또는 수성 분해에 대한 탁월한 내성을 보이는 고 안정성 조성물을 개시한다. 특히 코포비돈 중 아데포비어 디피복실의 분자 분산액이 개시된다. 예를 들면, 본 발명의 조성물을 1개월 동안 또는 18개월 동안 25℃ 및 60% 상대 습도에서 저장할 경우, 그의 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어 각각, 중량 기준으로 0.2% 이하 또는 0.7% 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공한다. 또한, 상기 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 용기/마개 패키지 시스템 및 상기 조성물을 제조하는 방법 및 질환 또는 상태, 예를 들면, 바이러스 질환 또는 암에 대해 상기 조성물을 이용하여 환자를 치료하는 방법이 개시된다.

Description

경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 고 안정성 조성물{Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs}
본 출원은 그의 개시가 참조에 의해 통합되는, 2010년 12월 10일에 제출된 미국 가출원 제61/421,873호의 이익을 주장한다.
본 발명의 배경에 대한 하기 기술은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되며, 본 발명의 선행 기술이거나, 그것을 기술한 것으로 인정되지 않는다.
뉴클레오티드 유사체 및 그의 전구약물은 강력한 항바이러스제 및 항암제로서 광범위하게 연구되고 문헌에 기술되었다. 구체적으로, 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체를 포함한 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 유사체 및 그의 경구 활성 전구약물의 다양한 유형, 형태, 용도, 조성물, 합성 및 분석 방법, 약물 전달 및 기타 특성은, 지난 50년 동안 다수의 과학 문헌 및 특허, 예를 들면, 미국 특허: Erion 등에 의한 제7,816,345호 (Oct. 19, 2010); Becker 등에 의한 제7,803,788호 (Sep. 28, 2010); Furman 등에 의한 제7,752,800호 (Aug. 11, 2009); Bischofberger 등에 의한 제7,439,350호 (Oct. 21, 2008); Becker 등에 의한 제7,390,791호 (Jun. 24, 2008) ; Erion 등에 의한 7,351,399호 (Apr. 1, 2008); Reddy 등에 의한 제7,214,668호 (May 8, 2007); Choi 등에 의한 제7,157,448호 (Jan. 2, 2007); Balzarini 등에 의한 제7,115,592호 (Oct. 3, 2006); Erion 등에 의한 제6,946,115호 (Sep. 20, 2005); Derrien 등에 의한 제6,727,059호 (Apr. 27, 2004); Holy 등에 의한 제6,653,296호 (Nov. 25, 2003); Dahl 등에 의한 제6,635,278호 (Oct. 21, 2003); Gutierrez 등에 의한 제6,465,649호 (Oct. 15, 2002); Arimilli 등에 의한 제6,451,340호 (Sep. 17, 2002); Cihlar에 의한 제6,432,631호 (Aug. 13, 2002); Erion 등에 의한 제6,312,662호 (Nov. 6, 2001); Bischofberger 등에 의한 제6,225,460호 (May 1, 2001); Arimilli 등에 의한 제6,069,249호 (May 30, 2000); Freeman에 의한 제6,060,463호 (May 9, 2000); Holy 등에 의한 제6,057,305호 (May 2, 2000); Arimilli 등에 의한 제6,043,230호 (Mar. 28, 2000); Takashima 등에 의한 제6,037,335호 (Mar. 14, 2000); Arimilli 등에 의한 제5,977,089호 (Nov. 2, 1999); Holy 등에 의한 제5,977,061호 (Nov. 2, 1999); Munger, Jr. 등에 의한 제5,935,946호 (Aug. 10, 1999); Arimilli 등에 의한 제5,922,695호 (Jul. 13, 1999); Arimilli 등에 의한 제5,886,179호 (Mar. 23, 1999); Reist 등에 의한 제5,877,166호 (Mar. 2, 1999); Kim 등에 의한 제5,837,871호 (Nov.17, 1998); Casara 등에 의한 제5,817,647호 (Oct. 6, 1998); Bischofberger 등에 의한 제5,798,340호 (Aug. 25, 1998); Starrett, Jr. 등에 의한 제5,792,756호 (Aug. 11, 1998); Yuan에 의한 제5,763,424호 (Jun. 9, 1998); Alexander 등에 의한 제5,756,486호 (May 26, 1998); Arimilli 등에 의한 제5,717,095호 (Feb. 10, 1998); Kim 등에 의한 제5,693,798호 (Dec. 2, 1997); Bischofberger 등에 의한 제5,686,629호 (Nov. 11, 1997); Starrett, Jr. 등에 의한 제5,663,159호 (Sep. 2, 1997); Alexander 등에 의한 제5,659,023호 (Aug. 19, 1997); Bischofberger 등에 의한 제5,656,745호 (Aug. 12, 1997); Webb, II 등에 의한 제5,650,510호 (Jul. 22, 1997); Bischofberger 등에 의한 제5,514,798호 (May 7, 1996); Vemishetti 등에 의한 제5,476,938호 (Dec. 19, 1995); Borcherding 등에 의한 제5,470,857호 (Nov. 28, 1995); Bodor에 의한 제5,413,996호 (May 9, 1995); Yu 등에 의한 제5,302,585호 (Apr. 12, 1994); Holy 등에 의한 제5,142,051호 (Aug. 25, 1992); Alexander 등에 의한 제5,130,427호 (Jul. 14, 1992); Bailey 등에 의한 제5,055,458호 (Oct.8, 1991); Farquhar에 의한 제4,968,788호 (Nov. 6, 1990); Juge 등에 의한 제4,952,740호 (Aug. 28, 1990); Farquhar에 의한 제4,816,570호 (Mar. 28, 1989); Ashton 등에 의한 제4,816,447호 (Mar. 28, 1989); Holy 등에 의한 제4,808,716호 (Feb. 28, 1989); De Clercq 등에 의한 제4,724,233호 (Feb. 9, 1988); MacCoss 등에 의한 제4,670,424호 (Jun. 2, 1987); Holy 등에 의한 제4,659,825호 (Apr. 21, 1987); Holy 등에 의한 제4,605,658호 (Aug. 12, 1986); Prisbe 등에 의한 제4,590,269호 (May 20, 1986); Ogilvie에 의한 제4,347,360호 (Aug. 31, 1982); Schaeffer에 의한 제4,287,188호 (Sep. 1, 1981); De Clercq 등에 의한 제4,230,708호 (Oct. 28, 1980); 및 Christensen 등에 의한 제3,929,840호 (Dec. 30 1975)에 개시되었다. 전술된 특허는 또한, 뉴클레오티드 유사체와 관련된 과학 논문, 리뷰 및 프레젠테이션과 같은 다수의 상이한 참조문헌의 목록을 포함한다. 그와 같은 과학 문헌은 상기 나열된 특허와 함께 명백하게 참조에 의해 전체로서 본 명세서로 통합된다.
의심할 여지 없이, 광범위한 DNA 및 RNA 바이러스 스펙트럼에 대한 항바이러스 활성과 관련하여, 문헌에서 접하는 공지된 뉴클레오티드 유사체 중 가장 중요한 클래스(class) 중 하나는 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체 클래스, 특히, 포스피닐-메톡시-에틸-아데닌(즉, PMEA 또는 아데포비어) 및 포스피닐-메톡시-프로필-아데닌(즉, PMPA 또는 테노포비어)와 같은 메톡시-포스포네이트 뉴클레오티드 유사체 클래스이다. 그러나, 인 원자의 음전하에 의한 증가된 극성으로 인해, 이들 화합물은 위장관 및 여러 조직 세포의 친유성 막을 효과적으로 침투할 수 없기 때문에, 경구적으로 효과적일 수 없다. 이 문제를 해결하기 위해, 여러 연구자들은, 에테르, 에스테르, 카르보네이트, 아마이드 또는 기타 유형의 생리학적으로 가수분해할 수 있는 결합을 통해 이들 화합물에 부착되는, 생물학적으로 가역적인 작용기를 이용함으로써, 보호기가 생리적 조건에서 먼저 세포막을 통과하고 뒤이어 분리되어 표적 세포에 원래의 효과적인 약제를 재도입할 수 있기 때문에, 본래(original entity)의 극성을 감추고 경구 활성인 상태로 만드는, 상기 화합물의 전구약물 또는 중간체를 보고하였다.
예를 들면, 9-[2-[비스[(피발로일옥시)-메톡시]포스피닐]메톡시]에틸]아데닌, 즉, 비스(POM)PME 또는 아데포비어 디피복실, 및 9-[(R)-2-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피닐]-메톡시]프로필]아데닌, 즉, 비스(POC)PMPA 또는 테노포비어 디소프록실과 같은, PMEA 및 PMPA의 특정 전구약물 디에스테르는 그의 원래 화합물에 비해 유의성 있게 증가된 경구 생체이용률을 나타낸다는 것이 보고되었다. 실제로, 미국 특허 제5,663,159호에서 Starrett, Jr. 등은, (상응하는 정맥주사를 통한 절대 생체이용률에 비해) 아데포비어의 상대적인 경구 생체이용률이 7.8에 불과한 반면, 그의 디에스테르화된 전구약물인 아데포비어 디피복실은 2배를 초과하고, 즉, 17.0인 것이 밝혀졌다고 보고한다. 유사하게도, 테노포비어의 디에스테르화된 전구약물인 테노포비어 디소프록실은 원래 약물인 테노포비어에 비해 유의성 있게 경구 생체이용률이 더 높다. 반면, 아데포비어 및 테노포비어의 모노에스테르, 즉 모노(POM)PMEA 및 모노(POC)PMPA는 각각, 그들의 원래의, 유도체화되지 않은 화합물에 비해서도 유의성 있게 더 낮은 경구 생체이용률을 가짐이 밝혀졌다. 실제로, 미국 특허 제5,663,159호는, 아데포비어 모노에스테르의 상대적인 경구 생체이용률은 6.5에 불과하여, 원래 화합물인 아데포비어의 경구 생체이용률(7.8) 및, 물론, 그의 디에스테르인 아데포비어 디피복실의 경구 생체이용률(17.0)보다 훨씬 낮음을 개시한다.
그러나, 전구약물 방식의 변함없고 다소 중요한 단점은, 합성, 제조 및, 그 자체로 또는 약제학적 산물 제형으로 저장되든, 저장시, 그의 에스테르 결합을 가수분해하는 경향을 갖고, 그로 인해 그의 보호성 은폐 작용기(protective masking group)를 상실하고, 결과적으로 유의성 있게 감소된 경구 활성을 나타내는, 제조된 전구약물의 유의미한 불안정성이었다. 이 문제를 해결하기 위하여, 그와 같은 전구약물에 대한 다양한 유형의 결정형을 도입하여, 그의 합성 및 제조 동안 감소된 불순물 수준을 얻고 제조된 전구약물 및 그의 약제학적 조성물의 저장 안정성을 개선시키기 위한 시도가 행해졌다.
미국 특허 제6,451,340호에서 Arimilli 등은, 발명자에 따르면, 동일 약물의 이전 형태, 즉, 무정형보다 제조하기 쉽고 안정한, 약제학적 조성물 중 아데포비어 디피복실의 결정형을 개시한다. 이들 아데포비어 디피복실 결정 및 기타 비활성 성분의 통상적인 조성물을 이용하여, '340 특허의 양수인인 Gilead Sciences, Inc.는, NDA 승인번호(application number) N021449로, HEPSERA® (아데포비어 디피복실) 정제 10 mg에 대한 NDA 승인을 얻었다. HEPSERA® 정제를 60℃의 온도 및 75% 상대습도("RH")에서 저장할 경우, 각 HEPSERA® 정제에 최초에 존재하는, 생체이용률이 보다 높은 디에스테르인, 아데포비어 디피복실의 원래 양 10 mg에 대하여, 5일 후 약 3.1% w/w의 경구 생체이용률이 더 낮은 모노에스테르인 모노(POM)PMEA가 형성되었다. 또한, NDA # N021449 제품을 40℃ 및 75% RH에서 저장할 경우, 각각 1, 2 및 3개월 후 약 1.94%, 2.16% 및 2.61% w/w의 생체이용률이 더 낮은 모노에스테르가 형성되었다.
HEPSERA® 정제의 제조사, Gilead Sciences, Inc.에 양도된 미국 특허 제6,635,278호에서 Dahl 등은, 결정형 아데포비어 디피복실을 포함하고 또한 선택적으로 L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하는 정제 조성물에 마그네슘 또는 칼슘 카르보네이트와 같은 알칼리성 부형제의 첨가를 개시한다. 이들 조성물을 60℃ 및 30% RH에서 6 내지 8일 동안 저장한 후, 생체이용률이 더 낮은 모노에스테르는 2.8% 내지 4.4%의 중량 퍼센트로 형성되었다. 또한, 제조된 정제의 포장 안에 포함된 건조제의 양에 따라, 60℃ 및 75% RH에서 1주일 동안 저장 후 테스트된 바람직한 정제 조성물에 96.6% 내지 97.3% w/w의 아데포비어 디피복실이 남아있는 반면(즉, 2.7% 내지 3.4% w/w 분해), 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 저장 후 가장 바람직한 조성물에 약물의 97.6% 및 97.8% w/w가 남아있었다(즉, 2.2% 및 2.4% w/w 분해).
또한, Gilead Sciences, Inc.에 양도된 미국 특허 제5,935,946호에서 Munger, Jr. 등은, 결정이 테노포비어 디소프록실의 일부분 및 푸마르산의 일부분을 각각 포함하는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 복합체로 구성되어 있는, 디에스테르 비스(POC)PMPA(또는 테노포비어 디소프록실)의 결정형을 개시한다. 개시된 결정은 원래의 디에스테르 전구약물인 테노포비어 디소프록실에 비해서 뿐 아니라, 다른 결정형 염, 즉, 테노포비어 디소프록실 시트레이트에 비해서도 안정성을 증가시킨다고 주장된다. 그 물질을 60℃ 및 75% RH에서 3일 동안 저장한 후, 생체이용률이 더 낮은 모노에스테르인 모노(POC)-PMPA가 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 시트레이트 결정으로부터 각각 3.1% 및 58.9%의 중량 퍼센트로 형성되었다. 반면, 40℃ 및 75% RH에서 그 물질의 저장은, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 물질로부터, 1개월 및 2개월 후 각각 1.9% 및 2.9%의 생체이용률이 더 낮은 모노에스테르를 형성시키는 결과를 낳은 반면, 테노포비어 디소프록실 시트레이트 물질로부터, 1개월 및 2개월 후 각각 7.1% 및 22.4% w/w의 모노에스테르가 형성되었다. 이들 결정형 물질의 제조 동안, 원치않는, 생체이용률이 더 낮은 모노에스테르의 1%가 이들 물질의 생성 후 즉시 이미 형성되었음을 보고한 것이 또한 언급되어야 한다.
전구약물 접근의 다른 가능한 약점은 또한 수성 환경에 노출될 경우, 즉, 전구약물이 위액 또는 장액에 현탁 또는 용해되거나 분자 상태로 혈액에 흡수될 경우, 제조된 전구약물의 훨씬 높은 분해 속도 및 화학적 불안정성일 수 있다. 전구약물의 합성 및/또는 전구약물 또는, 그와 같은 전구약물을 함유하는 최종 산물의 제조 또는 저장에 따라, 수성 환경에서 그의 입자(particular) 또는 분자 분산액은, 대부분은 아마도 에스테르 결합의 가수분해로부터 야기된, 수용할 수 없을 정도로 빠른 불안정화 속도를 나타내고, 그에 의해 아마도 높은 수준의 경구적 비활성 분해 산물 또는 그와 같은 전구약물의 기타 불순물을 초래할 것이다. 실제로, 본 출원의 발명자에 의해 수행된 최근 연구에 기반하여, 상용 브랜드 제품 HEPSERA®에 함유된 아데포비어 디피복실의 결정형은 HEPSERA® 10 mg 정제가 37℃로 유지되고 1시간 동안 60 rpm으로 교반되는 정제수의 250 ml에 용해될 경우 유의성 있게 낮은 경구 생체이용률을 갖는 모노에스테르 형태로 중량 기준으로 11.6%까지 인-시투 가수분해된다는 것이 밝혀졌다. 현재까지, 그와 같은 전구약물의 이러한 유형의 인 시투 수용액 분해를 해결하기 위한 유의미한 시도는 없었다.
전술한 관점에서, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 기존 방법, 형태 및 조성물은 (i) 원치 않는, 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물을 유의성 없는 양으로 함유하고, (ii) 단독으로, 조합물로 또는 최종 산물로 저장되든 높은 저장 안정성을 나타내며, (iii) 수성 환경에 현탁 또는 용해되는 동안 감소된 인-시투 분해를 보이는 산물을 산출하지 않는다. 논의된 바와 같이, 뉴클레오티드 유사체의 그와 같은 경구 활성 전구약물의 이용가능한/개시된 과거 및 현재의 형태 및 조성물은, 최상의 성능 모드로 분해되어, 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 저장된 후 유의성 있게 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물을 2.2% w/w 초과하여 생성한다. 실제로, 그와 같은 유사체 전구약물의 매우 현저한 불안정화 가능성에 기반하여, 유망한 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물이, 부적절한 안정화 기법에서 야기된 제조 및 저장 불안정성으로 인해 임상 시험에서 거부된 경우예가 있었을 수 있다는 것은 충분히 가능한 일이다.
전술한 내용은, 현재의 형태 및 조성물에 비하여 유의성 있게 감소된 양의 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물로 분해됨으로써 저장시 높은 안정성을 나타낼 뿐 아니라, 제조 후 즉시 유의성 있게 더 낮은 초기 양의 그와 같은 원치않는 불순물을 산출하며, 또한, 혈액 및 위장관액과 같은 수성 환경에서 현탁 또는 용해될 경우 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물로 최소한으로 인-시투 분해되는, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 및 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 조성물을 형성할 충족되지 않은 요구가 존재한다는 것을 보여준다.
발명의 요약
본 발명은, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 및 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 현존하는 형태, 조성물 및 약제학적 산물에 비해 유의성 있게 감소된 양의 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물로 분해됨으로써, 여러 온도 및 습도 조건에서 우수한 저장 안정성 및 인-시투 수용액 분해에 대한 탁월한 내성을 갖는, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 및 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 고 안정성 형태, 조성물 및 약제학적 산물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약제학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 조성물로서, (a) 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60% RH(relative humidity)에서 1개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 0.8% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물(less bioavailable impurity)을 포함하는 조성물을 제공하고; (b) 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60% RH에서 12개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.2% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; (c) 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60% RH에서 24개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하며; (d) 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 3개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 2.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; (e) 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 2개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.75% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; (f) 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 1개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; 및/또는 (g) 상기 조성물이 60℃의 온도 및 75% RH에서 5일 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 2.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; 상기 생체이용률이 더 낮은 불순물은 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물보다 10% 이상 낮은 경구 생체이용률을 갖는 것인 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약제학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 조성물로서, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물 10 mg을 함유하는 조성물의 단위 투여량을 37℃로 유지된 정제수에 용해시킬 경우, (a) 상기 조성물의 단위 투여량이 자석 교반기(magnetic stirrer)에 의해 1시간 동안 60 rpm으로 교반되는 상기 정제수 250 ㎖에 용해될 경우, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 10.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 용액을 제공하고; (b) 상기 조성물의 단위 투여량이 자석 교반기에 의해 30분 동안 60 rpm으로 교반되는 상기 정제수 250 ㎖에 용해될 경우, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 6.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 용액을 제공하고; (c) 상기 조성물의 단위 투여량이 용해 패들(dissolution paddle)에 의해 2시간 동안 50 rpm으로 교반되는 상기 정제수 500 ㎖에 용해될 경우, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 6.4% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 용액을 제공하며; (d) 상기 조성물의 단위 투여량이 용해 패들에 의해 1시간 동안 50 rpm으로 교반되는 상기 정제수 500 ㎖에 용해될 경우, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 4.2% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 용액을 제공하고; 및/또는 (e) 상기 조성물의 단위 투여량이 용해 패들에 의해 30분 동안 50 rpm으로 교반되는 상기 정제수 500 ㎖에 용해될 경우, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 3.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 용액을 제공하고; 상기 생체이용률이 더 낮은 불순물은 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물보다 10% 이상 낮은 경구 생체이용률을 갖는 것인 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 이러한 조성물 및, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 예를 들면, 메톡시포스포네이트 뉴클레오티드 유사체인 아데포비어의 경구적으로 생체이용가능한 디에스테르 전구약물인, 아데포비어 디피복실(adeforvir dipivoxil, "AD")의 안정한 형태 및 조성물을 포함하는 고 안정성 약제학적 제제의 산물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 구체예는, 예를 들면 AD인, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의, 무정형 형태를 포함한 고 안정성 형태, 및 고분자 고체 용액을 포함한 조성물을 포함한다.
다른 구체예는 고 안정성 무정형 AD 및, AD 및 중합체를 용해시키는 아세톤과 같은 특정의 선호되는 유기 용매를 이용한 후 상기 특정의 선호되는 용매를 신속히 증발시켜 AD/중합체 고체 용액의 안정한 조성물을 생성함으로써 제조되는, AD및 코포비돈과 같은 중합체의 고체 용액을 포함한다.
다른 구체예는 안정한 무정형 및/또는 AD/중합체 고체 용액과 같은 AD 조성물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분을 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 AD의 안정한 약제학적 제제, 조성물, 및/또는 산물을 포함한다.
다른 구체예는 무정형 AD 및 약 0.1% 내지 99.9% w/w AD 및 약 0.1% 내지 99.9% w/w의 중합체를 포함하고, 일반적으로 약 2 내지 98% w/w AD 및 약 98 내지 2% w/w의 중합체를 포함하는, 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태의 AD 제제를 포함하는 여러 형태의 AD를 함유하는, AD에 의해 예시된, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 안정한 중간체 조성물을 포함한다.
다른 구체예는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 예를 들면 AD인 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 용액을 코포비돈과 같은 중합체와 접촉시키는 방법에 의해, 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물과 중합체의 용액을 제조함으로써 생산되는 산물을 포함한다.
다른 구체예는 예를 들면 AD인 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의, 전술된 고 안정성 약제학적 산물, 제제, 조성물, 형태 및 용액을 생산하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가적인 구체예는 포유동물에 경구적으로 투여될 경우 특정 질병에 대한 치료 효과를 제공 또는 증진시키는, 예를 들면 AD인 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 안정한 산물, 조성물 또는 형태에 의해, 포유동물, 예를 들면 환자를 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 구체예는, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 예를 들면 AD인 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 고 안정성 약제학적 산물을 포함하는 패키지(package)로서, 상기 산물의 유통기한 동안 약물이 1.5% w/w 이하, 또는 바람직하게는 1.0% w/w 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물로 분해되어, 패키지에 포함된 산물이 탁월한 약물 순도 및 약물 불안정화 또는 분해에 대한 내성을 갖고, 및 그러한 높은 순도 및 불안정화에 대한 내성이 그와 같은 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 포장된 약제학적 산물에 대해 의도된 최적의 안전성 및 효능을 포함하는, 최고의 치료 방식을 달성하기 위해 바람직하다는 것을 환자 및 의료 종사자에게 알리는 인쇄물을 수반하는 패키지를 제공한다.
또한, 본 발명의 추가의 구체예는, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 예를 들면 AD인 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 고 안정성 약제학적 산물을 포함하는 패키지로서, 상기 포함된 산물이 혈액 및 위장관액과 같은 수성 환경에 용해되거나 흡수될 경우, 약물이 생체이용률이 더 낮은 불순물로 최소한으로 분해되어, 포함된 산물은, 그와 같은 수성 환경에서 인-시투 약물 분해에 대한 탁월한 내성을 갖고, 및 그와 같은 인-시투 수용액 분해에 대한 탁월한 내성은, 그와 같은 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 포장된 약제학적 산물에 대해 의도된 최적의 안전성 및 효능을 포함하는, 최고의 치료 방식을 달성하기 위해 바람직하다는 것을 환자 및 의료 종사자에게 알리는 인쇄물을 수반하는 패키지를 제공한다.
발명의 상세한 설명
일 구체예에 따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약제학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, (a) 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60% RH에서 1개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 0.8% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; (b) 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60% RH에서 12개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.2% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; (c) 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60% RH에서 24개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하며; (d) 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 3개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 2.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; (e) 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 2개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.75% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; (f) 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 1개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; 및/또는 (g) 상기 조성물이 60℃의 온도 및 75% RH에서 5일 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 2.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; 상기 생체이용률이 더 낮은 불순물은 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물보다 10% 이상 낮은 경구 생체이용률을 갖는 것인 조성물을 제공한다.
다른 구체예에 따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약제학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물 10 mg을 함유하는 조성물의 단위 투여량을 37℃로 유지된 정제수에 용해시킬 경우, (a) 상기 조성물의 단위 투여량이 자석 교반기에 의해 1시간 동안 60 rpm으로 교반되는 상기 정제수 250 ㎖에 용해될 경우, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 10.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 용액을 제공하고; (b) 상기 조성물의 단위 투여량이 자석 교반기에 의해 30분 동안 60 rpm으로 교반되는 상기 정제수 250 ㎖에 용해될 경우, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 6.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 용액을 제공하고; (c) 상기 조성물의 단위 투여량이 용해 패들에 의해 2시간 동안 50 rpm으로 교반되는 상기 정제수 500 ㎖에 용해될 경우, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 6.4% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 용액을 제공하며; (d) 상기 조성물의 단위 투여량이 용해 패들에 의해 1시간 동안 50 rpm으로 교반되는 상기 정제수 500 ㎖에 용해될 경우, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 4.2% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 용액을 제공하고; 및/또는 (e) 상기 조성물의 단위 투여량이 용해 패들에 의해 30분 동안 50 rpm으로 교반되는 상기 정제수 500 ㎖에 용해될 경우, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 3.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 용액을 제공하고; 상기 생체이용률이 더 낮은 불순물은 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물보다 10% 이상 낮은 경구 생체이용률을 갖는 것인 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라서, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 상기 화합물의 동일한 양이 동일 환자에게 정맥 투여될 경우 체내에 흡수되는 화합물(즉, 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물) 총량의 9% 보다 높은 비율을 나타내는 총량으로, 경구적으로 투여될 경우 체내에 흡수될 수 있는 화합물이다. 환자에게 상기 화합물의 동일 투여량의 경구 및 정맥 투여 후 흡수되는 화합물의 총량의 퍼센트 비율은 화합물의 상대적 경구 생체이용률로도 알려져 있다.
본 발명의 구체예에서, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 또는 일반적인 약용 화합물의 용어 "생체이용률(bioavailability)" 및/또는 "경구 생체이용률(oral bioavailability)"은, 상응하는 뉴클레오티드 유사체 약물 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 또는 일반적인 약용 화합물의 혈액 농도 대 시간 곡선 하 면적(Area Under the blood concentration versus time Curve, 즉, "AUC") 및 경구 투여량의 비율을 의미한다.
본 발명의 구체예에서, "생체이용률이 더 낮은 불순물(less bioavailable impurity)" 및/또는 "경구 생체이용률이 더 낮은 불순물(less orally bioavailable impurity)은, 상응하는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 경구 생체이용률에 비해 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상 낮은 경구 생체이용률을 갖는다.
본 발명에 따라서, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 분해는 예를 들면, 하나 이상의 보호기 또는 차폐기(masking group)의 상실, 가수분해, 결정화, 불안정한 무정형으로의 전환, 결정학적 변환을 겪는 것, 다양한 정도의 용매화 또는 수화의 용매 화합물 또는 수화물의 형성, 산화, 환원, 가교화, 이성질체화, 반전, 고리화, 고리 열림 등에 의해 경구 활성이 상실되는 모든 메커니즘을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따라서, 상기 조성물은 적합한 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 예를 들면, 항바이러스제 또는 항암제를 포함할 수 있다. 특정의 구체예에서, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 항바이러스제이다.
일 구체예에 따라서, 본 발명의 조성물의 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체 전구약물이다. 그와 같은 전구약물의 예는 9-[2-[비스[(피발로일옥시)-메톡시]포스피닐]메톡시]에틸]아데닌 (아데포비어의 비스(POM)PMEA 디에스테르) 및 9-[(R)-2-[비스[(이소프로폭시카르보닐)-옥시메톡시]-포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (테노포비어의 비스(POC)PMPA 디에스테르)를 포함한다.
전술된 구체예에서, 상기 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물은 9-[2-(피발로일옥시)-메톡시포스피닐]메톡시]에틸]아데닌, 9-[(R)-2-[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌, 아데포비어, 테노포비어, 또는 그 조합이다.
본 발명에 따라서, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 결정형 또는 무정형, 특히 무정형으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따라서, 상기 조성물은 제조시, 저장시 및/또는 수성 환경에 현탁 또는 용해될 경우, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 중합체를 포함한다.
본 발명에 따라서, 상기 조성물은 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물 및 약제학적으로 허용가능한 비활성 중합체의 무정형 고체 용액을 포함한다. 예를 들면, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물 및 약제학적으로 허용가능한 비활성 중합체의 무정형 고체 용액은 아데포비어 디피복실 또는 테노포비어 디소프록실과 코포비돈의 분자 분산액이다. 상기 무정형 고체 용액은, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물 및 상기 약제학적으로 허용가능한 비활성 중합체를 액상 유기 용매에 용해시키고 상기 유기 용매를 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 액상 유기 용매는 휘발성 알코올, 휘발성 케톤, 및 휘발성 할로카본, 및 그 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 유기 용매의 예는 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄 등을 포함한다.
일 구체예에 따라서, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 아데포비어 디피복실이고 상기 액상 유기 용매는 아세톤이다.
일 구체예에 따라서, 상기 약제학적으로 허용가능한 비활성 중합체는, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체인 코포비돈이다.
모든 구체예에서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분은 필러, 희석제, 결합제, 붕해제, 활제, 윤활제, 및 매트릭스 형성 물질로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에 따라서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분은 무수 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 이산화규소, 및 스테아린산 마그네슘으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따라서, 상기 조성물은 고체 제형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 또는 분말이다.
일 구체예에 따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60% RH에서 1개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 0.8% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 0.6% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 0.4% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 보다 더 바람직하게는 중량 기준 0.2% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
다른 구체예에 따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60% RH에서 12개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.2% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 1.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 0.8% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 보다 더 바람직하게는 중량 기준 0.6% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
다른 구체예에 따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60% RH에서 24개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 1.2% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 1.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 보다 더 바람직하게는 중량 기준 0.8% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에 따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 3개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 2.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 1.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 보다 더 바람직하게는 중량 기준 0.75% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
추가의 구체예에 따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 2개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.75% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 1.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 보다 더 바람직하게는 중량 기준 0.6% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 1개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 1.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 0.75% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 보다 더 바람직하게는 중량 기준 0.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 60℃의 온도 및 75% RH에서 5일 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 2.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 2.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 가장 바람직하게는 중량 기준 1.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 가장 더 바람직하게는 중량 기준 0.7% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
다른 구체예에 따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물 10 mg을 함유하는 조성물의 단위 투여량이 37℃로 유지되고 자석 교반기에 의해 1시간 동안 60 rpm으로 교반되는 정제수 250 ㎖에 용해될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 10.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 8.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 6.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 보다 더 바람직하게는 중량 기준 4.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 용액을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에 따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물 10 mg을 함유하는 조성물의 단위 투여량이 37℃로 유지되고 자석 교반기에 의해 30분 동안 60 rpm으로 교반되는 정제수 250 ㎖에 용해될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 6.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 5.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 4.3% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 보다 더 바람직하게는 중량 기준 3.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 용액을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
추가의 구체예에 따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물 10 mg을 함유하는 조성물의 단위 투여량이 37℃로 유지되고 용해 패들에 의해 2시간 동안 50 rpm으로 교반되는 정제수 500 ㎖에 용해될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 6.4% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 5.6% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 4.8% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 보다 더 바람직하게는 중량 기준 4.1% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 용액을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
추가의 구체예에 따라서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물 10 mg을 함유하는 조성물의 단위 투여량이 37℃로 유지되고 용해 패들에 의해 1시간 동안 50 rpm으로 교반되는 정제수 500 ㎖에 용해될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 4.2% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 3.6% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 3.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 보다 더 바람직하게는 중량 기준 2.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물로 함유하는 용액을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약학적으로 허용가능하고 비활성인 중합체를 포함하는 조성물로서, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물 10 mg을 함유하는 조성물의 단위 투여량이 37℃로 유지되고 용해 패들에 의해 30분 동안 50 rpm으로 교반되는 정제수 500 ㎖에 용해될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 3.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 2.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 보다 바람직하게는 중량 기준 2.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및 보다 더 바람직하게는 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 용액을 제공하는 것인 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 구체예에 따른 조성물, 및 이에 수반되는, 상기 조성물의 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물이 높은 순도 및 불안정화에 대한 내성(resistance to destabilization)을 갖도록 제제화되어, 포함된 상기 조성물의 유통기한 동안 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.5% 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물, 바람직하게는 중량 기준 1.2% 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물, 및/또는 보다 바람직하게는 중량 기준 1.0% 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 조성물을 제공함을 환자 또는 의료 종사자(medical care worker)에게 알리는 인쇄물을 포함하는, 용기/마개 패키지 시스템(container/closure package system)을 제공한다.
일 구체예에 따라서, 본 발명은 전술된 바와 같은 조성물, 및 상기 조성물이 그의 체내 표적 세포에 도달하기 전에 위장관액에 용해될 경우 및/또는 혈액에 흡수될 경우, 상기 조성물의 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 높은 순도 및 수용액 분해에 대한 탁월한 내성을 갖도록 제제화되어, 용기/마개 패키지 시스템에 포함된 조성물의 유통기한 동안, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 10.0% 이하, 바람직하게는 5.0% 이하, 및 보다 바람직하게는 2.0% 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물로 분해된다는 것을 환자 또는 의료 종사자에게 알리는 인쇄물을 포함하는, 용기/마개 패키지 시스템을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 용기/마개 패키지 시스템은, 상기 조성물에 함유된 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 높은 순도 및, 수용액 분해를 포함한 분해에 대한 탁월한 내성이, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 조성물에 대해 의도된 최대 치료 효과에 도달하고 최고의 치료 방식을 달성하기 위해 요구됨을 환자 또는 의료 종사자에게 추가로 알리는 인쇄물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 용기/마개 패키지 시스템은, 상기 포함된 조성물의 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 높은 순도 및, 수용액 분해를 포함한 분해에 대한 탁월한 내성이, 상기 조성물에 의해 의도된 최적의 안전성 및 효능 수준을 달성하기 위해 요구됨을 환자 또는 의료 종사자에게 추가로 알리는 인쇄물을 포함한다.
본 발명은 추가로, 상기 구체예에 따른 조성물 및, 이에 수반되는, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물이 용기/마개 패키지 시스템에 포함된 조성물로부터 위장관액에 용해되고 혈액에 흡수될 경우, 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물로 최소한으로 분해되므로, 상기 조성물의 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물이 인-시투 수용액 분해에 대한 탁월한 내성을 갖도록 제제화되었음을 환자 또는 의료 종사자에게 알리는 인쇄물을 포함하는 용기/마개 패키지 시스템을 제공한다.
상기 용기/마개 패키지 시스템에 수반되는 인쇄물은 또한, 포장된 조성물에 포함되는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 높은 순도 및 저장시 불안정화에 대한 내성, 및/또는 인-시투 수용액 분해에 대한 탁월한 내성이 상기 조성물에 의해 의도되는 최대 치료 효과에 도달하고 최고의 치료 방식을 달성하기 위해 요구됨을 환자 또는 의료 종사자에게 알릴 수 있다. 일 구체예에서, 상기 용기/마개 패키지 시스템에 수반되는 인쇄물은 또한, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물이 함유된 조성물의 높은 순도 및 저장시 불안정화에 대한 내성, 및/또는 인-시투 수용액 분해에 대한 탁월한 내성이, 상기 조성물에 의해 의도되는 최적의 안정성 및 효능 수준을 달성하기 위해 요구됨을 환자 또는 의료 종사자에게 고지한다.
본 발명은 추가로, 전술된 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 비활성 중합체, 및 유기 용매를 포함하는 액체 용액으로서, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 상기 액체 용액에서 생체이용률이 더 낮은 불순물을 형성시키는 분해에 대해 안정한 것인 액체 용액을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 비활성 중합체, 및 액상 유기 용매를 포함하는 액체 용액으로서, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 상기 액체 용액에서 생체이용률이 더 낮은 불순물을 형성하는 분해에 대해 안정하고; 상기 생체이용률이 더 낮은 불순물은 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물보다 10% 이상 낮은 경구 생체이용률을 갖는 것인 액체 용액을 제공한다.
예를 들면, 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 9-[2-[비스[(피발로일옥시)-메톡시]포스피닐]메톡시]에틸]아데닌 (아데포비어의 비스(POM)PMEA 디에스테르) 또는 9-[(R)-2-[비스[(이소프로폭시카르보닐)옥시메톡시]-포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (테노포비어의 비스(POC)PMPA 디에스테르)이다. 일 구체예에서, 상기 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물은 9-[2-(피발로일옥시)-메톡시포스피닐]메톡시]에틸]아데닌, 9-[(R)-2-[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌, 아데포비어, 및/또는 테노포비어이다.
일 구체예에서, 상기 액체 용액에 존재하는 중합체는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체인 코포비돈이다.
본 발명에 따라서, 상기 액체 용액은, 1기압에서 100℃ 미만의 끓는점을 갖고 휘발성 알코올, 휘발성 케톤, 및 휘발성 할로카본, 및 그 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물이 그 내부에서 안정한, 적합한 유기 용매, 예를 들면, 휘발성 유기 용매, 또는 휘발성 유기 용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 유기 용매는 아세톤이다.
본 발명에 따라서, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 포함하는 조성물은 전술된 액체 용액으로부터 용매를 신속하게, 예를 들면, 시간당 용매의 약 30% 내지 약 50%의 속도로, 용매를 증발시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명은, 일 구체예에서, 전술된 액체 용액으로부터 용매를 신속하게 증발시킴으로써 수득되는 건조 물질(dried mass)를 포함하는 조성물로서, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 상기 건조 물질에서 안정한 것인 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 건조 물질은 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물과 상기 중합체의 안정한 무정형 고체 용액이다. 특정 구체예에서, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물과 상기 중합체의 무정형 고체 용액은 아데포비어 디피복실 또는 테노포비어 디소프록실과 코포비돈의 분자 분산액이다.
전술된 건조 물질을 포함하는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분을 더 포함할 수 있고, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분은 필러, 희석제, 결합제, 붕해제, 활제, 윤활제, 및 매트릭스 형성 물질로 구성된 군으로부터 선택된다. 그러므로, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분은 무수 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 이산화규소, 및 스테아린산 마그네슘으로 구성된 군으로부터 선택된다. 전술된 건조 물질을 포함하는 조성물은 고체 제형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 또는 분말로 존재할 수 있다.
본 발명은 추가로, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 안정화된 형태 또는 조성물이 저장되거나, 또는 수성 환경에 현탁 또는 용해될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물로의 분해로부터 안정화시키는 중합체와 조합하는 단계를 포함하는, 전술된 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 형태 또는 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 함유하는 조성물로서, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 저장시 및/또는 수성 환경에 용해시 생체이용률이 더 낮은 불순물로의 분해로부터 안정한 것인 조성물을 제공하는 단계 및 그와 조합된 인쇄물을 제공하는 단계를 포함하는, 전술된 용기/마개 패키지 시스템을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물과 휘발성 유기 용매를 조합하는 단계를 포함하는, 전술된 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 액체 용액을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 전술된 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 경구 활성 뉴클레오티드 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물에 의해 치료가능한 질환 또는 상태에 대하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로, 전술된 용기/마개 패키지 시스템으로부터 취한 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 포함하는 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물에 의해 치료가능한 질환 또는 상태에 대하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
하기 실시예는 추가로 본 발명을 설명하나, 물론, 어떤 방식으로든 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
이 실시예는 본 발명의 구체예에 따른 조성물을 제조하고 특성을 규명하는 방법을 보여준다.
경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물인 AD를, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체인 코포비돈(폴리플라스돈 S-630)과 함께 아세톤에 용해시켰다. 그 후 용액을 트레이에 두고 저온(즉, 35 내지 40℃) 및 0 기압 근방의 압력에서 작동하는 진공 오븐에서 신속하게 건조시켰다. 이 2 내지 3시간의 진공 건조 후, 결과로 얻은 건조된 막(film)을 트레이로부터 꺼내어 미세분말로 분쇄하고 저온(즉, 35 내지 40℃ 이하)에서 4 내지 6시간 동안 표준 컨벡션 오븐(regular convection oven)에서 재-건조시켜 잔여 아세톤을 제거하였다.
결과로 얻은 건조된 AD/중합체 분말은, 코포비돈 중합체 분자에 용해된 AD 분자의 무정형의 11.6% w/w 고체 용액이다. 여러 온도 및 습도 조건에서 저장 후 AD/중합체 분말에 대해 수행된 X-선 회절 연구는, 이 물질의 회절도에서 회절 2-세타 피크가 관찰되지 않았고, 또한, 미국 특허 제6,451,340호에서 Arimilli 등에 의해 청구된 결정형 AD의 회절도에서 특징적인 회절-2세타 피크로 기술 및 묘사된 것과 유사한 피크는 관찰되지 않았기 때문에, 제조된 AD/중합체 고체 용액이 실제로 무정형인 것을 확인하였다.
그 후 무정형 AD/중합체 분말을 희석제 무수 락토오스 및 미세결정 셀룰로오스, 붕해제 크로스포비돈, 활제 무정형 실리콘 디옥사이드, 및 윤활제 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분과 건조-혼합하여, 각 정제가 10 mg의 AD를 함유하는, 약 50,000개의 정제(즉, SP-Lot # PD0023:11) 및 200,000 단위(즉, SP-Lot # BB0030023)와 동등한 양의 약제학적 제제를 생성하였다.
실시예 2
이 실시예는 실시예 1에 기술된 본 발명의 구체예에 따라 제조된 조성물의 저장 안정성을 입증한다.
실시예 1에서 제조된 두 로트(lot)의 정제를 3-g Tri-Sorb 흡착제 캐니스터(adsorbent canister) 시스템을 갖는 30-정제-충전 구성(30-tablet-fill configuration) 60 cc HDPE 플라스틱 병에 넣고, 열-유도 멤브레인 밀봉제(heat-induction membrane seal)를 이용하여 밀폐하고, HDPE 플라스틱 뚜껑을 씌웠다. 이것을 브랜드 제품 HEPSERA® 10-mg 정제 (Lot # TGL024A)의 30-정 병(30-fill bottle)과 함께, 두 개의 가속된 저장 조건, 즉 40℃ 및 75% 상대 습도(“RH”)와, 60℃ 및 75% RH 하에 저장하였다. 또한 브랜드 HEPSERA® 10-mg 정제(Lot # TGL018A)의 추가 로트를 60℃ 및 75% RH에서만 저장하였다. 추가로, SP-Lot # BB0030023를 제어된 실온 조건, 즉, 25℃ 및 60% RH에서 또한 저장하였다. 시료를 꺼내고 각 정제에 원래 함유된 AD의 양을 기준으로 % w/w로 측정된, 그의 불순물 함량, 즉 생체이용률이 더 낮은 AD의 모노에스테르인 모노(POM)PMEA 함량에 대해 테스트하였다. 또한, 제어된 실온에서 저장된 HEPSERA® 10-mg 정제(Lot # TDJ094) 1 로트의 시료를 받은 후 즉시 및 유효 기간 만료일에 그의 모노(POM)PMEA 불순물 함량에 대해 테스트하였다.
그와 같은 저장 안정성 시료의 분석을 위해, 유효한, 안정성을 나타내는 HPLC 방법을 이용하였다.
얻어진 가속화된 저장 안정성 결과가 표 1 및 2에 나타나 있다.
3개월 동안 40℃ 및 75% 상대 습도("RH")에서 저장된, 본 발명의 구체예에 따라 제조된 아데포비어 디피복실("AD") 10 mg 정제 및 상용 HEPSERA® 정제 10 mg에서 검출된, 모노에스테르 불순물인 모노(POM)PMEA의 중량 퍼센트로 표현된 불순물 수준의 비교
40℃ 및 75% RH에서 AD 정제 10 mg의 저장 시간 AD 대비 불순물의 중량 %
SP-Lot # PD0023:11 SP-Lot # BB0030023 HEPSERA® Lot # TGL024A
0 (저장 전) 0.11% 0.15% 1.76%
1개월 0.59% 0.42% 1.91%
2개월 0.79% 0.59% 2.16%
3개월 0.98% 0.74% 2.61%
5일 동안 60℃ 및 75% 상대 습도("RH")에서 저장된, 본 발명의 구체예에 따라 제조된 아데포비어 디피복실("AD") 10 mg 정제 및 상용 HEPSERA® 정제 10 mg에서 검출된, 모노에스테르 불순물인 모노(POM)PMEA의 중량 퍼센트로 표현된 불순물 수준의 비교
60℃ 및 75% RH에서 AD 정제 10 mg의 저장 시간 AD 대비 불순물의 중량 %
SP-Lot # PD0023:11 SP-Lot # BB0030023 HEPSERA® Lot
# TGL018A		 HEPSERA® Lot # TGL024A
0 (저장 전) 0.11% 0.15% 2.08% 1.76%
5일 0.63% 0.56% 3.09% 3.18%
표 1 및 2에 나타낸 데이터는, 본 발명이, 가속화된 안정성 조건에서 고체 상태로 저장될 경우, Gilead Sciences, Inc에 의해 판매되는 HEPSERA®(아데포비어 디피복실) 정제, 10 mg과 같은 이미 상용화된 제품에 비교하여 유의성 있게 향상된 안정성을 갖는, 전구약물 AD와 같은 경구 활성 뉴클레오티드 유사체를 함유하는 약제학적 산물을 제공한다는 것을 나타낸다. 상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 구체예는, 30-정 구성 60 cc HDPE 플라스틱 병에 한 개의 3 g TRI-SORBTM 흡착제 캐니스터 시스템과 함께 넣고, 열 유도 멤브레인 밀봉제로 밀봉되고 HDPE 플라스틱 뚜껑을 덮은 경우 하나 이상의 하기 안정성을 나타내는 AD의 고 안정성 약제학적 산물을 제조할 수 있게 한다:
(a) 3개월 동안 40℃ 및 75% RH에서의 저장은, 분해되어 초기 산물의 각 단위 투여량 중 원래 함유된 AD의 양 대비, 2.0% w/w 이하, 바람직하게는 1.5% w/w, 보다 바람직하게는 1.0% w/w, 보다 더 바람직하게는 0.75% w/w 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은 아데포비어의 모노에스테르, 즉 모노-(POM)PMEA를 함유하는 조성물을 제공한다;
(b) 2개월 동안 40℃ 및 75% RH에서의 저장은, 분해되어 초기 산물의 각 단위 투여량 중 원래 함유된 AD의 양 대비, 1.75% w/w 이하, 바람직하게는 1.5% w/w, 보다 바람직하게는 1.0% w/w, 보다 더 바람직하게는 0.6% w/w 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은 아데포비어의 모노에스테르, 즉 모노-(POM)PMEA를 함유하는 조성물을 제공한다;
(c) 1개월 동안 40℃ 및 75% RH에서의 저장은 분해되어, 초기 산물의 각 단위 투여량 중 원래 함유된 AD의 양 대비, 1.5% w/w 이하, 바람직하게는 1.0% w/w, 보다 바람직하게는 0.75% w/w, 보다 더 바람직하게는 0.5% w/w 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은 아데포비어의 모노에스테르, 즉 모노-(POM)PMEA를 함유하는 조성물을 제공한다; 또는
(d) 5일 동안 60℃ 및 75% RH에서의 저장은 분해되어, 초기 산물의 각 단위 투여량 중 원래 함유된 AD의 양 대비, 2.5% w/w 이하, 바람직하게는 2.0% w/w, 보다 바람직하게는 1.0% w/w, 보다 더 바람직하게는 0.7% w/w 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은 아데포비어의 모노에스테르, 즉 모노-(POM)PMEA를 함유하는 조성물을 제공한다.
상기 데이터는 또한, 본 발명의, AD와 같은 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 바람직한 형태, 조성물 및 약제학적 산물의 초기 약물 순도가 문헌에서 보고되거나 실제로 이미 판매된 뉴클레오티드 유사체의 기타 형태, 조성물 또는 약제학적 산물의 약물 순도보다 유의성 있게 및 상당히 더 높다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 상기 표 1 및 2에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 바람직한 구체예는 초기(0시간)에 0.2% w/w 이하의 생체이용률이 더 낮은 아데포비어의 모노에스테르, 즉 모노-(POM)PMEA의 불순물 수준을 나타내었다. 반면, 상기 표 1 및 2의 안정성 결과로부터, 갓 제조된 HEPSERA® 정제에 존재하는 모노(POM)PMEA의 초기 불순물 수준은 1.0% w/w 내지 1.2% w/w 이상으로 추정될 수 있고, 이는 생체이용률이 더 낮은 테노포비어의 모노에스테르, 즉 모노(POC)PMPA의 1.0% w/w까지 또다른 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물인 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 생성 직후 이미 형성되었다는 것을 보고한, 미국 특허 제5,935,946호의 Munger, Jr. 등의 연구결과와 일치한다.
전술된 관찰결과는 또한 하기 표 3에 나타낸, 제어된 실온 조건에서 저장된 시료로부터 수득된 결과와 일치한다.
제어된 실온 조건, 즉 25℃ 및 60% 상대 습도("RH")에서 저장된, 본 발명의 구체예에 따라 제조된 아데포비어 디피복실("AD") 10-mg 정제에서 검출된(또는 추정된), 모노에스테르 불순물인 모노(POM)PMEA의 중량 퍼센트로 표현된 불순물 수준
25℃ 및 60% RH에서 AD 정제 10 mg의 저장 시간 AD 대비 불순물의 중량 %
SP-Lot # BB0030023 HEPSERA® Lot # TDJ094
0 시간(제조 후 즉시 시험) 0.15%
3개월 0.30% 1.12%
6개월 0.38%
9개월 0.44%
12개월 0.51%
18개월 0.65%
24개월 1.65%
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명은, 제어된 실온 안정성 조건에서 저장될 경우, Gilead Sciences, Inc에 의해 판매되는 HEPSERA®(아데포비어 디피복실) 정제, 10 mg과 같은 이미 상용화된 제품에 비교하여 향상된 안정성을 갖는, 전구약물 AD와 같은 경구 활성 뉴클레오티드 유사체를 함유하는 약제학적 산물을 생산한다. 상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 구체예는, 30-정 구성 60 cc HDPE 플라스틱 병에 한 개의 3 g TRI-SORBTM 흡착성 캐니스터 시스템과 함께 넣고, 열 유도 멤브레인 밀봉제로 밀봉되고 HDPE 플라스틱 뚜껑을 덮은 경우, 하나 이상의 하기 안정성을 보이는, AD를 함유하는 고안정성 약제학적 산물을 제조할 수 있게 한다:
(a) 24개월 동안 25℃ 및 60% RH에서 저장될 경우, 그들은 분해(decompose or degrade)되어 초기 산물의 각 단위 투여량 중 원래 함유된 AD의 양 대비, 1.5% w/w 이하, 바람직하게는 1.2% w/w, 보다 바람직하게는 1.0% w/w, 보다 더 바람직하게는 0.8% w/w 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은, 아데포비어의 모노에스테르, 즉 모노-(POM)PMEA를 함유하는 조성물을 제공하는 것으로 추정된다; 또는
(b) 12개월 동안 25℃ 및 60% RH에서의 저장될 경우, 그들은 분해되어 초기 산물의 각 단위 투여량 중 원래 함유된 AD의 양 대비, 1.2% w/w 이하, 바람직하게는 1.0% w/w, 보다 바람직하게는 0.8% w/w, 보다 더 바람직하게는 0.6% w/w 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은, 아데포비어의 모노에스테르, 즉 모노-(POM)PMEA를 함유하는 조성물을 제공한다.
추가로, 표 3에서도 나타낸 바와 같이, 본 발명의 일 구체예에 따라 제조된 AD의 갓 제조되고 및 제조 후 약 1개월 이내에 테스트된 산물은, 초기 산물의 각 단위 투여량 중 원래 함유된 AD의 양 대비, 0.8% w/w 이하, 바람직하게는 0.6% w/w, 보다 바람직하게는 0.4% w/w, 보다 더 바람직하게는 0.2% w/w 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은 아데포비어의 모노에스테르, 즉 모노-(POM)PMEA를 함유한다.
그러므로, 본 발명 조성물의 중요한 이점은, 그것이 초기에 및 조성물의 유통기한 동안 상당히, 함유된 전구약물의 표지량(label amount)에 매우 근접한 양의 뉴클레오티드 유사체의 경구 활성 전구물질을 포함한다는 점이다. 그러므로, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 함유된 조성물이 상기 조성물의 유통기한 동안 분해되어 1.5% w/w 이하, 바람직하게는 1.2%, 보다 바람직하게는 1.0% w/w, 및 보다 더 바람직하게는 0.8% w/w 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 갖는 조성물을 제공하기 때문에, 탁월한 순도 및 불안정화에 대한 내성을 가지며, 및 그와 같은 높은 순도 및 불안정화에 대한 내성은 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 그와 같이 포장된 약제학적 조성물에 대해 의도되는, 최적의 안정성 및 효능을 포함한 최고의 치료 방식을 달성하기 위해 요구된다는 것을 환자 및 의료 종사자에게 알리는, 신규한 표시 내용(label claim)을 본 발명의 조성물의 용기/마개 패키지 시스템에 포함되게 하는 것이 가능하다.
실시예 3
이 실시예는 실시예 1에서 기술된, 본 발명의 구체예에 따라 제조된 조성물이 수성 환경에 용해되는 동안 약물 분해에 대한 내성을 입증한다.
각각 10 mg의 AD를 함유하고 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조된, 세 개의 SP-Lot # BB0030023 정제, 및 세 개의 HEPSERA® 10-mg 정제(Lot # TDJ094)를, 37℃로 유지되고 60 rpm으로 회전하는 자석 교반기에 의해 교반되는 정제수 250 mL을 함유하는 500 mL 유리 비커 내에 각각 넣었다. 유사하게, 세 개의 SP-Lot # BB0030023 10-mg AD 정제 및 세 개의 HEPSERA® 10-mg 정제(Lot # TDJ094)를 37℃로 유지되고 50 rpm으로 작동하는 용해 패들에 의해 교반되는 정제수 500 mL을 함유하는 1000 mL 유리 용해 용기(dissolution vessel) 내에 각각 넣었다. 용해 시료를 꺼내서 그의 불순물, 즉, 생체이용률이 더 낮은 AD의 모노에스테르인 모노(POM)PMEA의 함량에 대해 테스트한 후, 각 정제에 원래 함유된 AD의 양(즉, AD 10 mg) 대비 모노(POM)PMEA의 % w/w를 얻기 위해 외삽(extrapolate)하였다.
앞서 수득된 용해 시료를 분석하기 위해, 유효한, 안정성을 나타내는 HPLC 방법을 이용하였다.
얻어진 수용액 안정성 결과가 표 4 및 5에 요약된다.
본 발명의 구체예에 따라 제조된 아데포비어 디피복실("AD") 10-mg 정제 및 상용화된 HEPSERA® 정제 10 mg이 37℃로 유지되고 자석 교반기에 의해 60 rpm으로 교반되는 정제수 250 mL에 용해될 경우, 용해 시료에서 검출된, 모노에스테르 불순물인 모노(POM)PMEA의 중량 퍼센트로 표현된 불순물 수준의 비교
정제수 250 mL 중 AD 정제 10 mg의 용해 시간 AD 대비 불순물의 중량 %
SP-Lot # BB0030023 HEPSERA® Lot
# TDJ094
0.5시간 2.05% 7.42%
1시간 3.01% 11.61%
본 발명의 구체예에 따라 제조된 아데포비어 디피복실("AD") 10-mg 정제 및 상용화된 HEPSERA® 정제 10 mg이 37℃로 유지되고 용해 패들에 의해 50 rpm으로 교반되는 정제수 500 mL에 용해된 경우, 용해 시료에서 검출된, 모노에스테르 불순물인 모노(POM)PMEA의 중량 퍼센트로 표현된 불순물 수준의 비교
정제수 500 mL에서 AD 정제 10 mg의 용해 시간 AD 대비 불순물의 중량 %
SP-Lot # BB0030023 HEPSERA® Lot
# TDJ094
0.5시간 1.12% 3.30%
1시간 2.07% 4.66%
2시간 3.66% 7.15%
표 4 및 5에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 전구약물 AD와 같은 경구 활성 뉴클레오티드 유사체의 약제학적 산물로서, 상기 산물은 수성 환경에 용해될 경우, Gilead Sciences, Inc에 의해 판매되는 HEPSERA® (아데포비어 디피복실) 정제 10 mg과 같은 이미 상용화된 상품 대비, 생체이용률이 더 낮은 불순물로의 AD의 수용액 분해에 대한 놀라울 정도로 우수한 내성을 보인다. 상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 구체예는, 37℃로 유지되고 60 rpm으로 교반되는 정제수 250 mL에 용해될 경우,
(a) 1시간 용해 후, 각 정제에 원래 함유된 AD의 양 대비, 10.5% w/w 이하, 바람직하게는 8.5% w/w 이하, 보다 바람직하게는 6.0% w/w 이하, 및 보다 더 바람직하게는 4.0% w/w 이하의, 생체이용률이 더 낮은 아데포비어의 모노에스테르; 및/또는
(b) 30분 용해 후, 각 정제에 원래 함유된 AD의 양 대비, 6.5% w/w 이하, 바람직하게는 5.5% w/w 이하, 보다 바람직하게는 4.3% w/w 이하, 및 보다 더 바람직하게는 3.0% w/w 이하의, 생체이용률이 더 낮은 아데포비어의 모노에스테르를 포함하는, 용해된 조성물을 형성함으로써, 수용액에서 분해에 대한 탁월한 내성을 나타내는, AD의 고 안정성 10-mg 정제를 제조할 수 있게 한다.
또한, 상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 구체예는, 37℃로 유지되고 50 rpm의 패들 속도로 교반되는 정제수 500 mL에 용해될 경우,
(a) 2시간 용해 후, 각 정제에서 원래 함유된 AD의 양 대비, 6.4% w/w 이하, 바람직하게는 5.6% w/w 이하, 보다 바람직하게는 4.8% w/w 이하, 및 보다 더 바람직하게는 4.1% w/w 이하의, 아데포비어의 생체이용률이 더 낮은 모노에스테르;
(b) 1시간 용해 후, 각 정제에서 원래 함유된 AD의 양 대비, 4.2% w/w 이하, 바람직하게는 3.6% w/w 이하, 보다 바람직하게는 3.0% w/w 이하, 및 보다 더 바람직하게는 2.5% w/w 이하의, 아데포비어의 생체이용률이 더 낮은 모노에스테르; 및/또는
(c) 30분 용해 후, 각 정제에서 원래 함유된 AD의 양 대비, 3.0% w/w 이하, 바람직하게는 2.5% w/w 이하, 보다 바람직하게는 2.0% w/w 이하, 및 보다 더 바람직하게는 1.5% w/w 이하의, 아데포비어의 생체이용률이 더 낮은 모노에스테르를 포함하는, 용해된 조성물을 형성함으로써, 수용액에서 분해에 대한 탁월한 내성을 보이는, AD의 고 안정성 10-mg 정제를 제조할 수 있게 한다.
그러므로, 본 발명 조성물의 다른 중요하고 놀라운 이점은, 혈액 및 위장관액과 같은 수성환경에 용해될 경우, 분해, 예를 들면, 인-시투 분해에 대한 탁월한 내성을 입증할 수 있다는 것이다. 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물(예를 들면, AD)의 조성물의 수용액 분해에 대한 그와 같은 내성은, 현존하고 상용화된 AD 제형의 수용액 분해에 대한 내성보다 2 내지 4배 더 우수하다. 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 및 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 수용액 분해에 대한 내성의 그와 같은 막대한 개선은, 상기 화합물의 기존 형태, 조성물 또는 현존하는 상용화 제품에 비해 보다 효과적일 뿐 아니라, 그와 같은 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 및 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 요구되는 치료적 투여 계획(dose regimen)의 감소를 허용하고, 따라서 본 발명의 신규하고 개선된 조성물의 안전성 프로파일을 또한 증가시키는, 본 발명에 따라 제조된 화합물의 신규하고 개선된 상용화 조성물을 초래한다.
또한, 전술된 내용에 기반하여,
(a) 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 함유하는 제품이 탁월한 순도, 저장 안정성 및/또는 혈액 및 위장관액과 같은 수성 환경에서의 인-시투 분해에 대한 내성을 갖는다는 점; (b) 기존 제품 대비, 본 발명의 산물은 제조, 저장 및/또는 상기 수성 환경에 용해될 경우, 함유된 산물의 유통기한 동안 그의 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물로 분해된다는 점; 및 (c) 그와 같은 고 순도, 저장 안정성 및 인-시투 수용액 분해에 대한 내성은 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 그와 같은 포장된 약제학적 산물의 최적의 안전성 및 효능을 포함하는, 최고의 치료 방식을 달성하기 위해 바람직하다는 점을 환자 및 의료 종사자에게 알리는, 신규한 표시 내용이 본 발명의 산물의 용기/마개 패키지 시스템에 포함되는 것이 가능하다.
본 명세서에 인용된, 간행물, 특허 출원, 및 특허를 포함하는 모든 참고문헌은, 각 참고문헌이 개별적으로 및 구체적으로 참조로서 통합됨을 나타내고 본 명세서에 전체로써 설명되는 것과 동일한 정도까지 본 명세서에 참조로서 통합된다.
용어 "a" 및 "an" 및 "the" 및 본 발명을 기술하는 문맥상(특히 하기 청구항의 문맥상) 유사한 지시대상의 사용은, 본 명세서에서 다르게 지시되거나 문맥상 분명히 모순되지 않는다면, 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석될 것이다. 다른 언급이 없다면, 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)"은 개방형 용어(즉, "포함하지만, 이에 한정되지 않는"을 의미)로 해석될 것이다. 본 명세서에서 값의 범위의 기재는, 본 명세서에 다르게 지시되지 않는 한 단지, 개별적으로 그 범위 내로 속하는 별개의 값을 참조하는 속기 방법(shorthand method)으로 제공되는 것으로 의도되고, 각 별개의 값은 그것이 본 명세서에 개별적으로 기재된 것과 같이 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 기술된 모든 방법은, 본 명세서에서 다르게 지시되거나 문맥상 분명히 모순되지 않는다면, 어떤 적합한 순서로도 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 모든 실시예, 또는 예시적 용어(예를 들면, "와 같은")의 사용은 단지 발명을 더 잘 설명하는 것으로 의도되고 다르게 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 한정을 가하지 않는다. 명세서 내의 어떤 용어도 청구되지 않은 구성요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명을 수행하기 위해 발명자에게 알려진 최적의 방식을 포함한, 본 명세서의 바람직한 구체예가 본 명세서에 기술된다. 이들 바람직한 구체예의 변이는 전술된 내용을 읽음으로써 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 통상의 기술자가 적합한 변이를 채택할 것으로 예상하고, 본 발명을 본 명세서에 구체적으로 기술된 것과 다르게 실시할 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용되는 한 본 명세서에 첨부된 청구항에 기재된 발명의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 그의 모든 가능한 변이에서 전술된 구성요소의 조합은 본 명세서에서 다르게 지시되거나 문맥상 분명히 모순되지 않는 한, 본 발명에 의해 포함된다.

Claims (79)

  1. (i) 9-[2-[비스[(피발로일옥시)-메톡시]포스피닐]메톡시]에틸]아데닌 (또는 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil): AD) 및 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 액상 유기 용매에 용해시키고 상기 액상 유기 용매를 증발시킴으로써 무정형 고체 용액을 제조하는 단계, 및
    (ii) 상기 얻어진 무정형 고체 용액을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분과 건조 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
    상기 액상 유기 용매는 휘발성 케톤, 휘발성 할로카본, 및 그 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이고;
    상기 약제학적 조성물은
    (a) 필러, 희석제, 결합제, 붕해제, 활제, 윤활제, 및 매트릭스 형성 물질로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분, 및
    (b) 9-[2-[비스[(피발로일옥시)-메톡시]포스피닐]메톡시]에틸]아데닌 (AD) 및 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체로 구성된 무정형 고체 용액을 포함하고,
    상기 약제학적 조성물은 고체 제형이고,
    상기 약제학적 조성물이 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도 (RH)에서 3개월 동안 유지될 경우, 상기 AD는 분해되어 AD의 원래 양 대비, 중량 기준 0.75% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공하고,
    상기 생체이용률이 더 낮은 불순물은 9-[2-(피발로일옥시)-메톡시포스피닐]메톡시]에틸]아데닌인 것인, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 유기 용매는 휘발성 케톤인 것인 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 휘발성 케톤은 아세톤인 것인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 1개월 동안 유지될 경우, 상기 AD는 분해되어 AD의 원래 양 대비, 중량 기준 0.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공하는 것인 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 2개월 동안 유지될 경우, 상기 AD는 분해되어 AD의 원래 양 대비, 중량 기준 0.6% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공하는 것인 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분은 무수 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 이산화규소, 및 스테아린산 마그네슘으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 고체 제형은 정제, 캡슐, 또는 분말인 것인 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 제조 후 즉시 상기 약제학적 조성물에 존재하는 생체이용률이 더 낮은 불순물의 양은 AD의 원래 양 대비, 중량 기준 0.15% 이하인 것인 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 AD의 원래 양은 10 mg인 것인 방법.
  10. 청구항 1에 있어서,
    - 9-[2-[비스[(피발로일옥시)-메톡시]포스피닐]메톡시]에틸]아데닌을 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체와 함께 아세톤에 용해시키는 단계;
    - 상기 용액을 트레이에 두고 35-40℃ 이하의 온도 및 0 기압 근방의 압력에서 작동하는 진공 오븐에서 2-3 시간 동안 신속하게 건조시키는 단계;
    - 결과로 얻은 건조된 막(film)을 트레이로부터 꺼내어 미세분말로 분쇄하는 단계;
    - 35-40℃ 이하의 온도에서 4-6 시간 동안 표준 컨벡션 오븐에서 상기 미세분말을 재-건조시켜 잔여 아세톤을 제거하는 단계; 및
    - 재-건조 후 얻은 분말을 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분과 건조 혼합시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 약제학적 조성물.
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