KR101777564B1 - 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유한 정제 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유한 정제 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유한 정제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 기존 제제인 비리어드 정제보다 정제의 총량(700→600 mg)과 크기를 줄임으로써 환자의 복약순응도와 편리도를 높이면서 치료효과는 비리어드 정제와 유사하게 유지될 수 있다. 또한, 테노포비어 디소프록실 유리염기에 푸마르산염, 쿠마레이트 염 등의 다른 염을 첨가하는 과정이 없으므로 이 과정을 통해 소실되는 약물이 없고, 이 과정에 사용되는 시간과 돈을 절약할 수 있다. 그리고 수분에 불안정한 특성을 가지는 테노포비어 디소프록실 유리염기를 습식과립이 아닌 직타법을 이용하여 정제를 제조함으로써 안정성이 개선되는 효과가 있다. 추가적으로 원료 입자크기를 제트 분쇄기를 이용하여 줄임으로써, 여러 용매에서 10 분 내에 약 100 %의 원료가 용출되어 빠른 약효를 기대할 수 있다.

Description

테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유한 정제 조성물 및 이의 제조방법{Tablet composition comprising tenofovir disoproxil free base and preparation method thereof}
본 발명은 제트 분쇄기를 이용하여 마이크로 사이즈로 입자경을 줄인 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유한 정제 조성물 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
테노포비어 디소프록실 유리염기(화학명: 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌)는 테노포비어 비스에스테르의 전구 약물로, 경구 투여 시 9-[2-(R)-(포스포노메톡시)프로필]아데닌으로 가수분해 되어 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염에 대해 활성을 나타내게 된다. 현재 푸마르산염 형태인 테노포비어 디소프록실 푸마르산염이 길리어드에 의해 개발되어 비리어드(Viread®)라는 상품명으로 판매되고 있다.
테노포비어 디소프록실 유리염기의 약효성분인 테노포비어는 항바이러스 효과가 신속하고 다른 B형 간염 치료제와는 달리 내성 발생이 거의 없으며 미국 식약청에서 임산부에게 처방 가능한 약제로 승인받았다. 또한 테노포비어와 유사한 구조와 작용을 보이는 아데포비어에 비해 신독성이 많이 개선된 항바이러스 약물이다.
현재 국내등록특허 제10-0619298호에 기재되어 있는 방법에 따라 테노포비어 디소프록실 푸마르산염을 제조할 경우 수율이 84~88 %로 12~16 %의 약물이 제조 과정 중 소실된다. 그리고 현재 판매되고 있는 비리어드 정 1정당 테노포비어 디소프록실 푸마르산염은 300 mg의 많은 용량이 포함되어 있다.
따라서 비리어드 정을 대량 생산 할 때 많은 양의 약물이 테노포비어 디소프록실 푸마르산염 제조 과정 중 소실된다. 또한 테노포비어 디소프록실 푸마르산염을 제조하기 위해 용해, 여과, 건조 과정 등의 많은 과정이 필요한데, 이 과정들에서 많은 시간과 돈이 필요하다.
또, 테노포비어 디소프록실은 수분의 영향으로 인해 안정성에 문제가 있다고 기재되어 있는데, 국내등록특허 제10-0661153호에는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염을 포함하는 정제의 제조 방법은 습식 과립 제조 방법을 사용하여 제조한다.
따라서, 테노포비어 디소프록실 유리염기에 다른 염을 첨가하는 과정 없이 사용함으로써, 약물의 소실을 막을 수 있고, 시간과 돈을 절약 할 수 있는 제조방법이 필요하며, 정제의 총양과 크기가 줄어 환자의 복약 편의성과 복약 순응도를 높일 필요가 있으며, 정제의 안정성을 높이기 위해, 습식 과립 제조 방법 외의 다른 제조 방법이 필요한 실정이다.
1. 한국등록특허 10-0661153호. 2. 한국등록특허 10-0619298호.
본 발명은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 문제로 야기되는 제제학적 단점을 해결하기 위해 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유한 정제 조성물과 이의 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 정제 조성물 총 100 중량부에 대하여 테노포비어 디소프록실 유리염기 35 내지 45 중량부, 락토오스(Lactose) 30 내지 40 중량부, 아비셀 pH 101(Avicel pH 101) 5 내지 10 중량부, 크로스포비돈(Crospovidone) 4 내지 6 중량부, 크로스 카르멜로스 나트륨(Croscarmellose sodium) 4 내지 6 중량부, 에어로실 R 972(Aerosil R 972) 1 내지 2 중량부 및 마그네슘 스테아레이트(Mg.stearate) 1 내지 2 중량부를 포함하며, 상기 테노포비어 디소프록실 유리염기는 평균 입자경이 5 내지 50 ㎛인 것을 특징으로 하는 정제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제트 분쇄기를 사용하여 테노포비어 디소프록실 유리염기의 평균 입자경을 5 내지 50 ㎛로 조정하는 단계; 상기 평균 입자경 5 내지 50 ㎛로 조정된 테노포비어 디소프록실 유리염기, 락토오스(Lactose), 아비셀 pH 101(Avicel pH 101), 크로스포비돈(Crospovidone), 크로스 카르멜로스 나트륨(Croscarmellose sodium) 및 에어로실 R 972(Aerosil R 972)를 혼합하는 단계; 및 상기 혼합한 혼합물에 마그네슘 스테아레이트(Mg.stearate)를 혼합하는 단계를 포함하는 정제 조성물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 제트 분쇄기를 사용하여 테노포비어 디소프록실 유리염기의 평균 입자경을 5 내지 50 ㎛로 조정하는 단계; 상기 평균 입자경 5 내지 50 ㎛로 조정된 테노포비어 디소프록실 유리염기, 락토오스(Lactose) 및 아비셀 pH 101(Avicel pH 101)를 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 습식 과립을 제조하는 단계; 상기 습식 과립에 크로스포비돈(Crospovidone), 크로스 카르멜로스 나트륨(Croscarmellose sodium) 및 에어로실 R 972(Aerosil R 972)를 혼합하는 단계; 및 상기 혼합한 혼합물에 마그네슘 스테아레이트(Mg.stearate)를 혼합하는 단계를 포함하는 정제 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유한 정제 조성물을 제공한 것으로, 상기 조성물은 기존 제제에 비해 총 질량과 크기를 감소시켜 환자의 복약 편의성과 복약 순응도를 높이면서도 기존 제제와 유사한 치료효과를 나타내고 있다.
또한 테노포비어 디소프록실 유리염기에 다른 염을 첨가하는 제조 과정이 빠짐으로써, 다른 제제와 비교하여 이 과정 중 소실되는 약물과 이 과정에서 사용되는 시간과 돈을 절약 할 수 있다. 그리고 습식과립법이 아닌 직타법으로 정제를 제조함으로써 안정성을 개선할 수 있었다.
또한, 제트 분쇄기를 사용하여 입자 크기를 줄인 테노포비어 디소프록실 유리염기를 사용함으로써 초기 용출 속도를 빠르게 하여 신속한 약효를 기대할 수 있다.
도 1은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 완충용액 pH 별 안정성 시험 결과이다.
도 2는 테노포비어 디소프록실 유리염기의 완충용액 pH 별 안정성 시험 결과이다.
도 3은 실시예 4, 5, 6, 7의 0.01 N HCl 용매에서의 용출 시험 결과이다.
도 4는 실시예 4, 5, 6, 7의 pH 4.0 용매에서의 용출 시험 결과이다.
도 5는 실시예 4, 5, 6, 7의 pH 6.8 용매에서의 용출 시험 결과이다.
도 6는 실시예 4, 5, 6, 7의 증류수에서의 용출 시험 결과이다.
도 7는 실시예 3의 pH별 용출 시험 결과이다.
도 8은 비교예 1(비리어드정)의 pH별 용출 시험 결과이다.
본 발명은 정제 조성물 총 100 중량부에 대하여 테노포비어 디소프록실 유리염기 35 내지 45 중량부, 락토오스(Lactose) 30 내지 40 중량부, 아비셀 pH 101(Avicel pH 101) 5 내지 10 중량부, 크로스포비돈(Crospovidone) 4 내지 6 중량부, 크로스 카르멜로스 나트륨(Croscarmellose sodium) 4 내지 6 중량부, 에어로실 R 972(Aerosil R 972) 1 내지 2 중량부 및 마그네슘 스테아레이트(Mg.stearate) 1 내지 2 중량부를 포함하며, 상기 테노포비어 디소프록실 유리염기는 평균 입자경이 5 내지 50 ㎛인 것을 특징으로 하는 정제 조성물을 제공한다.
상기 테노포비어 디소프록실 유리염기는 제트 분쇄기를 사용하여 평균 입자경이 5 내지 50 ㎛인 마이크로 크기의 입자를 얻을 수 있다.
이때, 상기 평균 입자경이 상기 범위를 벗어나 크면 용출속도가 떨어지며, 상기 범위를 벗어나 작으면 미분쇄 시 수율이 떨어지며 직타 시 함량 균일성과 흐름성이 현저히 떨어지는 문제가 야기될 수 있기 때문에 평균 입자경의 크기 범위는 매우 중요하다.
상기 테노포비어 디소프록실 유리염기는 보다 바람직하게는 평균 입자경이 5 내지 20 ㎛일 수 있다.
상기 정제 조성물은 직타법 또는 습식 과립법을 통해 제조할 수 있지만, 직타법이 보다 바람직하다.
상기 정제 조성물은 폴리비닐피롤리돈 K 30(Polyvinylpyrrolidone K 30)를 더 포함할 수 있으며, 폴리비닐피롤리돈 K 30는 총 100 중량부에 대하여 1 내지 2 중량부로 포함할 수 있다.
테노포비어 디소프록실 유리염기는 다음 화학식 1로 표시할 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112016051759424-pat00001
또한, 본 발명은 제트 분쇄기를 사용하여 테노포비어 디소프록실 유리염기의 평균 입자경을 5 내지 50 ㎛로 조정하는 단계; 상기 평균 입자경 5 내지 50 ㎛로 조정된 테노포비어 디소프록실 유리염기, 락토오스(Lactose), 아비셀 pH 101(Avicel pH 101), 크로스포비돈(Crospovidone), 크로스 카르멜로스 나트륨(Croscarmellose sodium) 및 에어로실 R 972(Aerosil R 972)를 혼합하는 단계; 및 상기 혼합한 혼합물에 마그네슘 스테아레이트(Mg.stearate)를 혼합하는 단계를 포함하는 정제 조성물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 제트 분쇄기를 사용하여 테노포비어 디소프록실 유리염기의 평균 입자경을 5 내지 50 ㎛로 조정하는 단계; 상기 평균 입자경 5 내지 50 ㎛로 조정된 테노포비어 디소프록실 유리염기, 락토오스(Lactose) 및 아비셀 pH 101(Avicel pH 101)를 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 습식 과립을 제조하는 단계; 상기 습식 과립에 크로스포비돈(Crospovidone), 크로스 카르멜로스 나트륨(Croscarmellose sodium) 및 에어로실 R 972(Aerosil R 972)를 혼합하는 단계; 및 상기 혼합한 혼합물에 마그네슘 스테아레이트(Mg.stearate)를 혼합하는 단계를 포함하는 정제 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 습식 과립은 폴리비닐피롤리돈 K 30(Polyvinylpyrrolidone K 30)를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서는 테노포비어 디소프록실 유리염기에 다른 염을 첨가하는 과정 없이 사용함으로써, 약물의 소실을 막을 수 있고, 시간과 돈을 절약 할 수 있다. 추가적으로 정제 한 정당 들어가는 약물 원료의 양이 줄어듦으로써(푸마르산염으로 300 mg에서 유리염기로 245mg), 정제의 총양과 크기가 줄어 환자의 복약 편의성과 복약 순응도를 높일 수 있다.
특히, 본 발명에서는 직타법을 이용하여 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유한 정제 조성물을 제조함으로써 정제의 안정성을 높였으며, 정제의 용출 속도를 높이기 위해 제트 분쇄기를 사용하여 입자의 크기를 줄인 테노포비어 디소프록실 유리염기를 사용하였다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 실험예를 통해 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 및 실험예는 이 기술 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 제조
국내등록특허 제10-0619298호에 기재된 방법으로 제조하였다.
수율 : 86.5 %
순도 : 98.7 % by HPLC
<HPLC 조건>
- 칼럼 : C 18, 250X4.6 mm (5 μm)
- 칼럼 온도 : 30 ℃
- 버퍼 : 1 mL/L의 트리에틸아민/증류수, 인산으로 pH 6.0 맞춤
- 이동상 : 아세토니트릴 : 버퍼 = 9 : 11
- 주입량 : 10 μL
- 유속 : 1.0 mL/min
- 검출 파장 : UV 260 nm
<실험예 1> 용해도 시험
미래파인켐(주)에서 구매한 테노포비어 디소프록실 유리염기 및 테노포비어 디소프록실 푸마르산염을 0.1 N HCl, pH 4.0, pH 6.8 및 증류수 용액에서 25 ℃, 100 rpm 조건으로 3일간 보관한 후, HPLC를 이용하여 분석하였다.
0.1 N HCl pH 4.0 pH 6.8 증류수
유리염기 (mg/ml) 30.44 4.62 2.76 3.35
푸마르산염 (mg/ml) 40.35 9.55 9.07 7.25
표 1의 결과와 같이, 테노포비어 디소프록실 유리염기는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염에 비해 현저히 낮은 용해도를 보였다. 테노포비어 디소프록실 유리염기는 모든 용액에서 푸마르산염보다 낮은 용해도를 나타내었고, 특히 FDA에서 테노포비어 디소프록실 푸마르산염 정제 용출 실험의 용매로 지정한 0.1 N HCl 용매에서는 푸마르산염에 비해 약 10 mg/ml 이상 낮은 용해도를 가지는 것으로 나타났다.
<실험예 2> 수분 함량 실험
테노포비어 디소프록실 유리염기 및 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 수분 함량을 측정하여 표 2에 나타내었다. 그 결과, 테노포비어 디소프록실 유리염기가 테노포비어 디소프록실 푸마르산염보다 더 적은 수분을 가지고 있는 것으로 나타났다.
배치 푸마르산염 유리염기
배치1 0.356 % 0.110 %
배치2 0.375 % 0.131 %
배치3 0.401 % 0.165 %
<실험예 3> 완충용액 pH에 따른 안정성 평가
테노포비어 디소프록실 유리염기는 테노포비어의 프로드럭으로써, 테노포비어에 두 개의 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 그룹을 접합시켜 투과도를 향상시킨 것이다.
경구 투여 후, 테노포비어 디소프록실 유리염기는 흡수되어 활성장소에서 가수분해되어 활성 물질로 변하게 되는데, 흡수되기 전 가수분해가 일어나게 되면 테노포비어의 투과도가 낮아져 흡수율이 떨어지게 된다. 그 결과로 테노포비어의 생체이용률이 현격하게 감소될 수 있다. 그러므로 여러 pH 완충용액에서의 테노포비어 디소프록실 유리염기의 안정성은 약효에 큰 영향을 줄 수 있는 중요한 요소라 할 수 있다.
먼저, pH 3.0, pH 5.0, pH 7.4, pH 9.0 완충용액을 제조하였다. 그 후, 테노포비어 디소프록실 유리염기와 대조군으로 테노포비어 디소프록실 푸마르산염을 아세토니트릴과 물 혼합 용액에 각각 넣고 2 mg/mL 샘플을 만들었다. 그리고 샘플을 각 pH 완충용액에 넣은 후, 40 ℃ 챔버에 넣고 시간경과에 따른 테노포비어 디소프록실 유리염기의 및 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 함량 변화를 HPLC 분석을 통해 측정하였다.
테노포비어 디소프록실 유리염기와 테노포비어 디소프록실 푸마르산염의 완충용액 pH 별 안정성 평가 결과는 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2에서 보여주듯이, 두 약물 모두 염기성 환경에서는 시간이 지남에 따라 급격히 분해되는 양상이 나타났고, 산성 환경에서는 24 시간 후에도 거의 분해되지 않는 양상을 보여주었다. 이에 따라, 두 약물은 여러 pH 완충용액에서 유사한 안정성을 보여 주었다.
< 실험예 4> 입자 크기에 따른 테노포비어 디소프록실 유리염기 정제 조성물의 용출 속도 비교
1. 입자 크기 측정
테노포비어 디소프록실 유리염기의 입자 크기를 제트 분쇄기를 사용하여 줄였다. 테노포비어 디소프록실 유리염기의 입자크기는 표 3에 나타내었다. TD Base 1은 순수한 테노포비어 디소프록실 유리염기이고, TD Base 2, TD Base 3, TD Base 4은 제트 분쇄기를 사용하여 입자 크기를 줄인 테노포비어 디소프록실 유리염기 (TD Base)를 의미한다.
Dv (10) Dv (50) Dv (90)
TD Base 1 2.59 μm 9.69 μm 835.67 μm
TD Base 2 0.79 μm 3.19 μm 35.22 μm
TD Base 3 0.54 μm 2.03 μm 6.64 μm
TD Base 4 0.45 μm 1.97 μm 4.34 μm
2. 정제 제조
정제는 모두 직타법을 사용하여 제조하였다. 정제 조성물은 표 4과 같이 일정하고 실시예 1에는 TD Base 1을 사용하고, 실시예 2에는 TD Base 2, 실시예 3에는 TD Base 3, 실시예 4는 TD Base 4를 각각 사용하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
혼합 TD Base 1 (분쇄하지 않음) 40 - - -
TD Base 2 (micronized) - 40 - -
TD Base 3 (micronized) - - 40 -
TD Base 3 (micronized) - - - 40
아비셀 pH 101 10
락토오스 37
크로스포비돈 5
크로스 카르멜로스 소듐 5
에어로실 R 972 2
후혼합 마그네슘 스테아레이트 1
전체 중량 100 %
3. 용출 분석
상기 표 4에 기재된 실시예 1, 2, 3, 4을 이용하여 정제를 타정 한 후 용출 시험을 진행하였다. 용출 조건은 패들법을 사용하고, 37 ℃, 50 rpm의 조건에서 0.01 N HCl, pH 4.0, pH 6.8, 증류수 용매에서 진행하였다. 정제는 속방형 제제이기 때문에 10 분, 20 분, 30 분에서 샘플을 채취한 후 HPLC를 이용하여 분석하였다.
각각의 용매에서 얻은 용출 곡선은 도 3, 4, 5, 6에 나타내었다. 도 3은 0.01 N HCl 용매에서의 용출 곡선을 나타낸 것이다. 본 발명의 정제는 속방형 정제로 10분에서 95~105%의 용출률을 목표로 한다. 실시예 1, 2, 3, 4 모두 10분에서 약 95% 이상의 용출률을 나타내었다. 도 4, 5, 6은 각각 pH 4.0, pH 6.8, 증류수에서의 용출 곡선을 나타낸 것이다. 실시예 3은 세 용매에서 10분에서 약 100%의 용출률을 나타냈지만 실시예 1와 2의 경우, 실시예 3에 비해 조금 떨어지는 용출률이 나타났다. 이 결과로 입자의 크기가 줄어들수록 더 빠른 용출 속도를 가지는 것을 알 수 있다. 또한, 실시예 4는 너무 작은 입자 크기로 인해 미분쇄시 수율이 떨어지고, 직타 시 함량균일성과 흐름성이 현저히 떨어지는 단점이 있다.
<실험예 5> 직타법 및 습식 과립법을 이용한 테노포비어 디소프록실 유리염기 정제 조성물의 제조와 유연물질 시험
1. 테노포비어 디소프록실 유리염기 정제 조성물 제조
표 4에 기재된 조성 및 함량 중 직타법을 이용하여 정제를 제조하였다 (실시예 3). 구체적으로 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 조성 물질을 30 메쉬 체로 체과한 후 비닐백에 넣어 혼합하였다. 그 후, 마그네슘 스테아레이트를 30 메쉬 체로 체과한 후 비닐백에 넣어 모든 조성물을 최종 혼합하였다.
또한, 표 5에 기재된 것처럼 실시예 3과 동일한 조성 및 함량으로 습식 과립법을 이용하여 정제를 제조하였다 (실시예 5). 우선 테노포비어 디소프록실 유리염기와 아비셀 pH 101와 락토오스를 혼합한 뒤, 정제수 20 mL를 첨가하여 습식 과립을 제조하였다. 그 후 크로스포비돈, 크로스 카르멜로스 소듐, 에어로실 R 972를 첨가하여 혼합한 뒤, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 최종 혼합하였다. 모든 조성 물질은 30 메쉬 체로 체과하였다. 비교를 위하여 현재 시판중인 비리어드 정 (비교예 1)과 비교하였다.
실시예 5 중량
습식 과립 혼합 테노포비어 디소프록실 유리염기 40
아비셀 pH 101 10
락토오스 35
PVP K 30 2
연합 정제수 20
혼합 크로스포비돈 5
크로스 카르멜로스 소듐 5
에어로실 R 972 2
최종 혼합 마그네슘 스테아레이트 1
전체 중량 100
2. 유연물질 생성량 측정
상기 제조한 실시예 3과 실시예 5의 정제의 시간경과에 따른 유연물질 생성량을 측정하기 위해, 정제를 가속조건(40 ℃, 상대습도 75 %)에서 4주간 보관하였다.
하기 표 6의 결과를 보면, 습식과립법을 이용하여 제조된 정제가 직타법에 의해 제조된 정제에 비해 1.5 배 정도의 유연물질이 생성되는 것을 알 수 있다. 또한 테노포비어 디소프록실 푸마르산염을 사용하여 제조한 정제에 비해 테노포비어 디소프록실 유리염기를 사용하여 제조한 정제에서 더 적은 유연물질이 생성되는 것을 알 수 있다.
0주 2주 4주
실시예 3 0.02 0.13 0.22
실시예 5 0.02 0.20 0.35
비교예 1 0.27 0.32 0.43
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 정제 조성물 총 100 중량부에 대하여 테노포비어 디소프록실 유리염기 35 내지 45 중량부, 락토오스(Lactose) 30 내지 40 중량부, 아비셀 pH 101(Avicel pH 101) 5 내지 10 중량부, 크로스포비돈(Crospovidone) 4 내지 6 중량부, 크로스 카르멜로스 나트륨(Croscarmellose sodium) 4 내지 6 중량부, 에어로실 R 972(Aerosil R 972) 1 내지 2 중량부 및 마그네슘 스테아레이트(Mg.stearate) 1 내지 2 중량부를 포함하며, 상기 테노포비어 디소프록실 유리염기는 평균 입자경이 5 내지 20 ㎛인 것을 특징으로 하는 정제 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 테노포비어 디소프록실 유리염기는 제트 분쇄기를 사용하여 평균 입자경이 5 내지 20 ㎛인 마이크로 크기의 입자를 얻은 것을 특징으로 하는 정제 조성물.
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 정제 조성물은 직타법 또는 습식 과립법을 통해 제조하는 것을 특징으로 하는 정제 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 정제 조성물은 폴리비닐피롤리돈 K 30(Polyvinylpyrrolidone K 30)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정제 조성물.
  6. 제트 분쇄기를 사용하여 테노포비어 디소프록실 유리염기의 평균 입자경을 5 내지 20 ㎛로 조정하는 단계;
    상기 평균 입자경 5 내지 20 ㎛로 조정된 테노포비어 디소프록실 유리염기, 락토오스(Lactose), 아비셀 pH 101(Avicel pH 101), 크로스포비돈(Crospovidone), 크로스 카르멜로스 나트륨(Croscarmellose sodium) 및 에어로실 R 972(Aerosil R 972)를 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합한 혼합물에 마그네슘 스테아레이트(Mg.stearate)를 혼합하는 단계
    를 포함하는 정제 조성물의 제조방법.
  7. 제트 분쇄기를 사용하여 테노포비어 디소프록실 유리염기의 평균 입자경을 5 내지 20 ㎛로 조정하는 단계;
    상기 평균 입자경 5 내지 20 ㎛로 조정된 테노포비어 디소프록실 유리염기, 락토오스(Lactose) 및 아비셀 pH 101(Avicel pH 101)를 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 습식 과립을 제조하는 단계;
    상기 습식 과립에 크로스포비돈(Crospovidone), 크로스 카르멜로스 나트륨(Croscarmellose sodium) 및 에어로실 R 972(Aerosil R 972)를 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합한 혼합물에 마그네슘 스테아레이트(Mg.stearate)를 혼합하는 단계
    를 포함하는 정제 조성물의 제조방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 습식 과립은 폴리비닐피롤리돈 K 30(Polyvinylpyrrolidone K 30)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정제 조성물의 제조방법.

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