CN117653648A - 一种包含氘代核苷化合物的药物组合物及其在制备抗病毒药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种包含氘代核苷化合物的药物组合物及其在制备抗病毒药物中的应用。具体而言，本发明药物组合物包含(2R,3R,4R,5R)‑2‑(4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基‑5‑d)‑2‑氰基‑5‑((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃‑3,4‑二基双(2‑甲基丙酸酯)或其药学上可接受的盐。本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，以及用于制备抗病毒药物的用途。本发明药物组合物口服安全性好，体外溶出效果好，且制备工艺简单、易操作，辅料简单易得、生产成本低，适合工业化生产。

Description

一种包含氘代核苷化合物的药物组合物及其在制备抗病毒药 物中的应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种包含核苷类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物及制备方法，还涉及该组合物在医药方面的应用。

背景技术

病毒性传染病的发病率高，死亡率也很高。目前，已发现了许多对人类具有高传染性和高致病性的病毒，如流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、非典型性肺炎(SARS) 病毒、中东呼吸综合征(MERS)病毒、埃博拉病毒等，它们对人类社会有极大的危害。一些病毒也可感染动物，引起各种轻到重度疾病，同时，动物也成为这些病毒的传染源，令人类对其防不胜防。严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-Cov-2)，又称之为新型冠状肺炎病毒，造成了自1918年西班牙大流感后，又一次非常严重的全球公共卫生事件。目前，针对SARS-CoV-2冠状病毒等导致的感染性疾病严重影响了人们的生命健康，研发效果好的抗病毒药物迫在眉睫。

呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus,RSV)属于副黏病毒科的肺病毒属 (Pneumovirus)，只有一种血清型。它主要引起6个月以下婴儿患细支气管炎和肺炎等下呼吸道感染，以及较大儿童和成人的鼻炎、感冒等上呼吸道感染。老年人以及免疫功能低下的成人也是易感人群。2015年，全球RSV导致的死亡人口约有11.8万，5岁以下儿童有320万住院，死亡人数近6万。目前仍未有高效的抗RSV病毒药物上市。

化学名称为(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基-5-d)-2-氰基-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)的核苷类似物(式I化合物)，为中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、苏州旺山旺水生物医药有限公司等单位研制的具有全新结构的化合物，WO 2021/213288 A1涉及其化学结构及制备方法。体外药效学研究中发现其具有抗病毒活性，可用于治疗新型冠状病毒引起的疾病。同时，该专利文献中同时也报道了该化合物具有显著的抗RSV病毒作用，对RSV病毒的EC50为 0.63μM。

经过进一步研究证实，该氘代核苷化合物具有体外活性强、对变异株有效、经口给药体内有效、药代动力学性质良好等优点，特别是其具有暴露量高、组织分布广泛的特点，可以经口给药后有效抑制各组织器官的病毒复制，有望满足相关病毒引起的疾病尚未满足的临床需求。

毒理学研究结果显示，单次给予该化合物的大鼠和犬的耐受性都非常好，重复给药该化合物在大鼠和犬中的毒性主要和高剂量下代谢产物的高暴露量密切相关，相关的毒副作用在停药后能基本消失。此外，细菌、哺乳动物细胞及啮齿类动物体内遗传毒性试验显示代谢产物不具有相关遗传毒性。以上研究进一步证实了该化合物具备良好的安全性。

此外，临床前研究显示改化合物口服吸收利用度较好(在大鼠体内口服生物利用度为 56.7％)，进而可以开发成临床用药顺应性较好的口服胃肠道给药制剂。因此，基于口服胃肠道给药的需要，需要开发出一种口服吸收利用度好、制备工艺简单的口服药物组合物。

申请号为202111521657.9的中国专利公开了一种氘代核苷化合物的制剂，采用含有酯基的高分子载体溶解原料药后用流化床喷浆制粒工艺制备药物组合物。其中，高分子载体物料价格相对昂贵，载体溶解需要耗费一定时间，制备工艺相对复杂；且片剂、胶囊剂不适合儿童、老年人和吞咽困难的病人服用，且对儿童来讲，服用时分剂量不够准确。

基于以上，急需要开发一种生产工艺简单，制造成本低的药物组合物。同时，适合儿童、吞咽困难患者服用且口感好的药物组合物产品也具备一定的市场前景。

发明内容

发明要解决的问题

针对该氘代核苷化合物口服给药的需求，本发明提供了一种包含(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基-5-d)-2-氰基-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双 (2-甲基丙酸酯)或其药学上可接受的盐的药物组合物。并进一步提供了该药物组合物的制备方法，以及用于制备抗病毒(例如，呼吸道合胞病毒(RSV)、新型冠状病毒)药物的用途。

用于解决问题的方案

第一方面，本发明提供了一种包含以下式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及药学上可接受的辅料：

在一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂中的一种或多种的组合。

优选地，所述式I化合物药学上可接受的盐为其氢溴酸盐。

在一些实施方式中，所述填充剂为选自微晶纤维素、乳糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、碳酸钙、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一种或者多种的组合；优选为乳糖和微晶纤维素。

在一些实施方式中，所述粘合剂为选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种的组合；优选为羟丙纤维素。

在一些实施方式中，所述崩解剂为选自交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或者多种的组合；优选为交联羧甲纤维素钠。

在一些实施方式中，所述润湿剂为选自十二烷基硫酸钠、吐温80、十六烷基三甲基溴化铵、羟丙基倍他环糊精中的一种或多种的组合；优选为吐温80。

在一些实施方式中，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种的组合；优选为硬脂酸镁。

第二方面，本发明提供了一种包含上述药物组合物的口服制剂。

在一些实施方式中，所述药物组合物为干混悬剂、片剂、胶囊剂和颗粒剂等口服制剂；优选地，所述口服制剂选自干混悬剂、片剂、胶囊剂。

当所述药物组合物为干混悬剂时，所述药学上可接受的辅料还包括选自助悬剂、防腐剂、矫味剂和香精中的一种或多种的组合。优选地，所述药学上可接受的辅料还包括助悬剂、防腐剂、矫味剂和香精。

在一些实施方式中，所述助悬剂为选自黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或多种的组合；优选为黄原胶、羧甲纤维素钠。

在一些实施方式中，所述防腐剂为选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类)、山梨酸、双乙酸钠中的一种或多种的组合；优选为苯甲酸钠。

在一些实施方式中，所述矫味剂为选自阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、甜菊糖苷、糖精、糖精钠中的一种或多种的组合；优选为三氯蔗糖。

在一些实施方式中，所述香精为选自甜橙香精、草莓香精、香草香精、柠檬香精、橘子香精、薄荷香精、巧克力牛奶香精、奇异果香精、辛香料、留兰香中一种或多种的组合；优选为橙子香精、草莓香精。

在一些实施方式中，当所述药物组合物为干混悬剂时，按重量比计算，各成分的用量如下：

式I化合物或其药学上可接受的盐10％～40％

填充剂40％～75％

崩解剂2％～12％

润滑剂0.1％～5％

润湿剂0.1～5％

助悬剂1％～10％

防腐剂0.1％～5％

矫味剂0.5％～10％

香精0.5％～10％。

优选地，所述药物组合物(干混悬剂)中各成分的用量如下：

式I化合物或其药学上可接受的盐18％～28％

填充剂50％～70％

崩解剂2％～8％

润滑剂0.5％～2％

润湿剂0.5％～2％

助悬剂1％～6％

防腐剂0.5％～3％

矫味剂1％～5％

香精1％～5％。

在一些实施方式中，当所述药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂时，按重量比计算，各成分的用量如下：

式I化合物或其药学上可接受的盐10％～40％

填充剂40％～75％

崩解剂2％～12％

粘合剂0.5％～8％

润滑剂0.1％～5％

润湿剂0.1％～5％。

优选地，所述药物组合物(片剂、胶囊剂、颗粒剂)中各成分的用量如下：

式I化合物或其药学上可接受的盐18％～28％

填充剂50％～70％

粘合剂0.5％～3％

崩解剂2％～8％

润滑剂0.5％～2％

润湿剂0.5％～2％。

第三方面，本发明还提供了制备上述药物组合物(干混悬剂)的方法，包括以下步骤：

1)将处方量的润湿剂溶解于水中，配成润湿剂水溶液；

2)在湿法制粒机中加入处方量的原料药式I化合物或其药学上可接受的盐、处方量的填充剂及处方量的崩解剂，混合均匀；

3)以步骤1)中得到的所述润湿剂水溶液对步骤2)中得到的混合物料进行湿法制粒，并经摇摆式颗粒机湿整粒，并经流化床或烘箱干燥(优选地，进风或烘箱温度设置为 50～70℃)；

4)向步骤3)中得到的含药颗粒中加入处方量的润滑剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂和香精，混合均匀，得到中间产品颗粒；

5)将步骤4)中得到的所述中间产品颗粒进行分装，例如按剂量分装。

本发明还提供了制备上述药物组合物的方法(片剂、胶囊剂、颗粒剂)，包括如下步骤：

1)将处方量的润湿剂溶解于水中，配成润湿剂水溶液；

2)在湿法制粒机中加入处方量的原料药式I化合物或其药学上可接受的盐、处方量的填充剂及处方量的崩解剂和粘合剂，混合均匀；

3)以步骤1)中得到的所述润湿剂溶液对步骤2)中得到的混合物料进行湿法制粒，并经摇摆式颗粒机湿整粒，并经流化床或烘箱干燥(优选地，进风或烘箱温度设置为 50～70℃)；

4)向步骤3)中得到的含药颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀，得到中间产品颗粒即为颗粒剂；

5)将步骤4)中得到的所述中间产品颗粒进行片剂压制或者胶囊充填，得到片剂或胶囊剂。

第四方面，本发明提供了上述药物组合物在制备用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病的药物中的用途。优选地，所述病毒为呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytialvirus，RSV)、新型冠状病毒。

第五方面，本发明提供了上述药物组合物用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病中的用途。优选地，所述病毒为呼吸道合胞病毒(RSV)、新型冠状病毒。

第六方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗和/或预防有效量的上述药物组合物施用于对其有需要的个体。优选地，所述病毒为呼吸道合胞病毒(RSV)、新型冠状病毒。

第七方面，本发明提供了一种用于抑制病毒复制的方法，其包括下列步骤：将病毒与抑制有效量的上述药物组合物接触。优选地，所述病毒为呼吸道合胞病毒(RSV)、新型冠状病毒。

发明的有益效果

本申请的口服制剂口服安全性好，毒副作用低。

本申请的口服片剂、胶囊剂、颗粒剂制备工艺简单，生产成本低，生物利用度高。

本申请的干混悬剂型，适合于儿童和老人等吞咽有困难的患者，口感良好，患者易于接受，且生物利用度高。

附图说明

图1示出了实施例8、9和对比例1、2的溶出曲线图

具体实施方式

[术语定义]

氘代核苷化合物

氘代核苷化合物，即式I化合物，化学名称(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-7-基-5-d)-2-氰基-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)，为中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、苏州旺山旺水生物医药有限公司研制的全新药物活性成分，WO 2021/213288 A1涉及其化学结构及制备方法，体外药效学研究中发现其具有抗病毒活性，可用于治疗新型冠状病毒引起的疾病。氘代核苷化合物或其药学上可接受的盐为类白色至淡黄色结晶性粉末，在水中几乎不溶，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂。

药学上可接受的盐

除非另有说明，本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指使用药学上可接受的酸制备的酸加成盐，用于成盐的酸包括(但不限于)有机酸盐和无机酸盐，优选氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸或马来酸，更优选氢溴酸或马来酸，最优选氢溴酸。

[医药用途]

在一个实施方式中，本发明的药物组合物可以制备用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病的药物。所述病毒优选呼吸道合胞病毒(RSV)、新型冠状病毒。

在一个实施方式中，本发明的药物组合物可以用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病。所述病毒优选呼吸道合胞病毒(RSV)、新型冠状病毒。

在一个实施方式中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗和/或预防有效量的本发明的药物组合物施用于对其有需要的个体。所述病毒优选呼吸道合胞病毒(RSV)、新型冠状病毒。

在一个实施方式中，本发明提供了一种用于抑制病毒复制的方法，其包括下列步骤：将病毒与抑制有效量的本发明药物组合物接触。所述病毒优选呼吸道合胞病毒(RSV)、新型冠状病毒。

以下通过实施例进一步详细的说明本发明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

本发明的实施方式或具体实施例中对沉降体积比、有关物质、体外溶出等评价指标的检测方法如下：

有关物质测定方法

按照高效液相色谱法(2020版中国药典通则0512)测定。

供试品溶液：取本品细粉适量，精密称定，加稀释剂溶解(必要时超声5～10分钟)并定量稀释制成每1ml中约含氘代核苷氢溴酸盐0.3mg的溶液，离心，取上清液作为供试品溶液。

对照品溶液：精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，作为对照溶液。

系统适用性溶液：空白溶剂对测定无干扰。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸水溶液(量取纯化水1000ml，用1％磷酸调节pH值至4.5)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱，

柱温：35℃，检测波长240nm，进样体积10μl，流速：1.0ml/min。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

溶出检测方法

药物组合物及对比例进行体外溶出试验(溶出样品规格：0.1g，N＝6)。

溶出度测定：取本品，按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931 第二法)测定，以pH1.0的盐酸900mL为溶出介质，温度为37±2℃，转速为每分钟75转，依法操作，经10、15、30、45、60分钟时，分别取溶液2.5mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取氘代核苷氢溴酸盐对照品适量，精密称定，加稀释剂(乙腈：溶出介质＝20：80)溶解并稀释制成每1mL中约含0.11mg的溶液，作为对照品溶液。

按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)，用十八烷基基硅烷键合硅胶为填充剂(Welch Ultimate AQ-C18，4.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)；以 pH值4.5的1％磷酸水溶液(量取水1000mL，使用1％磷酸调节pH值至4.5)为流动相 A，以乙腈为流动相B；检测波长为245nm；柱温35℃；样品盘温度5℃；流速为每分钟 1.0mL；按照流动相A：流动相B(30：70)等度洗脱6分钟。精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。对照品溶液连续5针峰面积的相对标准偏差应不大于2.0％。按外标法以峰面积计算，计算每片的溶出量。

沉降体积比

中国药典(2020版)，规定口服混悬剂应检查沉降体积比(应不低于0.90)。对于混悬剂，沉降体积比越大，混悬剂越稳定，越能在使用过程中保持混悬状态和含量均一。如果混悬液很快产生沉淀，结成团块，再分散性会不好。

沉降体积比(F值)测定方法：取干混悬剂4g，置于50ml具塞量筒中，加水至50ml，密塞，用力振摇1min，分散形成均匀的混悬剂，测量混悬物初始高度(H₀)，静置3h后再次测量混悬物高度(H)，按照公式计算F值，F＝H÷H₀，F值越大表示混悬剂越稳定。

下述实施例中未作特殊说明，所有原料和试剂均来自于商购或通过本领域的常规方法制备而得。其中式I化合物的氢溴酸盐为公司自制，乳糖(牌号：G200、F100)购自德国美剂乐沃斯堡牛奶房两合公司，微晶纤维素(牌号：PH101、PH102)购自旭化成株式会社，甘露醇(牌号：200SD，法国罗盖特)，山梨糖醇(牌号：60目，法国罗盖特)) 碳酸钙(购自上海碳酸钙厂有限公司)，淀粉、硬脂酸镁(牌号：SH-YM-M)购自安徽山河药用辅料股份有限公司，硬脂富马酸钠购自JRS公司，黄原胶购自CP Kelco，代理商罗辅医药，三氯蔗糖购自盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司，苯甲酸钠购自湖南新绿方，甜橙香精购自Kerry，北京凤礼代理。

实施例1：干混悬剂处方辅料的筛选

制备工艺：

(1)原料、辅料处理：将原料药、辅料，分别过40目筛，备用；

(2)工艺过程：取处方量的原料药与填充剂、崩解剂混合均匀，用水制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；干整粒后，加入助悬剂、矫味剂、润滑剂，防腐剂、香精混合均匀。

(3)按照剂量要求分装。

根据以上结果可知：选择微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇作为填充剂，相较于其他填充剂，制得的颗粒具有更好的流动性、沉降比。其中，又以微晶纤维素、乳糖作为填充剂制成的总混颗粒显示出更优的流动性和良好的沉降比；因微晶纤维素不溶于水，需控制微晶纤维素用量比例以保证沉降体积比符合要求。

实施例2：干混悬剂填充剂用量的筛选

制备工艺：同实施例1。

处方8～10干混悬剂填充剂用量筛选流动性、沉静体积比均符合要求。

实施例3：干混悬剂润湿剂种类筛选

制备工艺：将原料、填充剂、崩解剂混合均匀后，润湿剂配制成10％浓度的水溶液制软材，24目筛制粒，干燥后20目筛整粒，整粒结束后加入助悬剂、矫味剂、润滑剂，防腐剂、香精混合均匀。制备过程中，该处方同样显示出良好的流动性和沉降体积比。

溶出度测试结果也表明，以上处方组合均可以使混悬剂的质量合格，其中加入吐温 80作为增溶剂的效果最佳。

实施例4：助悬剂用量的筛选

制备工艺：同实施例3.

结果，黄原胶不同用量样品测定沉降体积比，黄原胶2％～4％用量，沉降体积比均符合要求(黄原胶2％用量3h稍有沉降，但符合标准)。

实施例5：矫味剂的筛选

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矫味剂筛选结果表明，仅加入3％三氯蔗糖即能得到较好的口感，而加多或者加入乙酰磺胺酸钾作为矫味剂，效果均不佳。

实施例6：片剂处方辅料的筛选

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制备工艺：

(1)原料、辅料处理：将原料药、辅料，分别过40目筛，备用；

(2)工艺过程：取处方量的原料药与填充剂，混合均匀，用水作为润湿剂制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；干整粒后，加入润滑剂混合均匀。

(3)采用旋转式压片机压片。

根据以上结果可知：选择微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇作为填充剂，在制剂过程中相较于其他填充剂，具有更好的流动性、可压性。其中，又以微晶纤维素、乳糖作为填充剂显示出更优的流动性、可压性。

实施例7：片剂处方辅料的筛选(润湿剂的筛选)

制备工艺：将原料、填充剂、粘合剂混合均匀后，润湿剂配制成10％浓度的水溶液进行制软材，24目筛制粒，60～65℃烘箱干燥后，20目筛整粒，整粒结束后加入崩解剂混合均匀，然后加入润滑剂混合均匀，使用压片机压片。制备过程中，该处方同样显示出良好的流动性和可压性。

溶出度测试结果也表明，以上处方组合均可以使片剂的质量合格，其中加入吐温80 作为润湿剂的效果最佳。

实施例8：处方30，干混悬剂

制备工艺：

吐温80配制成10％吐温80溶液作为润湿剂，将式I化合物的氢溴酸盐和微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠混合均匀后，用10％吐温80溶液制软材，24目筛制粒，60～65℃流化床干燥，至水分≤3.0％，20目筛整粒，加入黄原胶、三氯蔗糖、苯甲酸钠、甜橙香精混合均匀后，加入硬脂酸镁混合均匀。

实施例9：处方31，片剂

制备工艺：将原料、填充剂、粘合剂混合均匀后，润湿剂配制成10％浓度的水溶液进行制软材，24目筛制粒，干燥后，20目筛整粒，整粒结束后加入崩解剂混合均匀，然后加入润滑剂混合均匀，使用压片机压片。

制备过程中，该处方同样显示出良好的流动性和可压性。

溶出度测试结果也表明，以上处方组合均可以使片剂的质量合格，其中加入吐温80 作为增溶剂的效果最佳。

对比例1：处方32，片剂

制备工艺：

1)将处方量活性成分和处方量高分子载体溶于乙醇中，溶解均匀，得到50％(w/w)含药溶液；

2)在流化床中加入处方量的填充剂和处方量的崩解剂的内加部分，预热10～30min，使温度达到40～45℃，混合均匀后得到混合物料；

3)以步骤1)中得到的所述含药溶液对步骤2)中得到的所述混合物料进行顶喷制粒，干燥后，得到含药颗粒；

4)向步骤3)中得到的所述含药颗粒中加入处方量的崩解剂的外加部分及处方量的润滑剂，混合均匀，得到中间产品颗粒；5)取步骤4)中的中间产品颗粒，进行片剂压制。备注：崩解剂平均分成两份，内加、外加各一半。

对比例2：处方33，干混悬剂

制备工艺：

1)将式I化合物的氢溴酸盐和甲基丙烯酸胺烷酯共聚物E100共溶于乙醇中，得到50％(w/w)含药溶液；

2)在流化床中加入处方量的填充剂，预热10～30min，使温度达到40～45℃，混合均匀后得到混合物料；

3)以步骤1)中得到的所述含药溶液对步骤2)中得到的所述混合物进行顶喷制粒，干燥后，得到含药颗粒；

4)向步骤3)中得到的所述含药颗粒中加入助悬剂、矫味剂、润滑剂、防腐剂以及香精，混合均匀，得到中间产品颗粒；

5)取步骤4)中的中间产品颗粒，进行分装。

部分式I化合物的氢溴酸盐处方实施例以及对比例的溶出曲线测定结果：

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通过以上数据可以看出，处方30、31样品(加入润湿剂后制备的片剂、干混悬样品)在盐酸介质中15分钟可以达到极快速溶出；溶出速率优于处方3、33样品(高分子载体制备的样品)；且处方30干混悬剂口感、沉降体积比指标均优于处方33样品。

参考上述实施例(包括测试实施例)，对本发明进行详细地说明。然而，仅出于说明的目的提供这些实施例，而并不旨在限制本发明的范围。

下表给出了如部分实施例和对比例所描述的药物制剂有关物质，各个样品杂质无显著性差异。

实施例8、9和对比例1、2的药物制剂的有关物质结果

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种药物组合物，其包含以下式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料：

其中，所述药学上可接受的辅料包括选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式I化合物药学上可接受的盐为其氢溴酸盐。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为口服制剂；优选地，所述口服制剂选自干混悬剂、片剂、胶囊剂和颗粒剂。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，当所述药物组合物为干混悬剂时，所述药学上可接受的辅料还包括助悬剂、防腐剂、矫味剂和香精；按重量比计算，各原料的用量为：式I化合物或其药学上可接受的盐10％～40％、填充剂40％～75％、崩解剂2％～12％、润滑剂0.1％～5％、润湿剂0.1～5％、助悬剂1％～10％、防腐剂0.1％～5％、矫味剂0.5％～10％、香精0.5％～10％。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其中，按重量比计算，各原料的用量为：式I化合物或其药学上可接受的盐18％～28％、填充剂50％～70％、崩解剂2％～8％、润滑剂0.5％～2％、润湿剂0.5％～2％、助悬剂1％～6％、防腐剂0.5％～3％、矫味剂1％～5％、香精1％～5％。

6.如权利要求4或5所述的药物组合物，

其中，所述填充剂为选自微晶纤维素、乳糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、碳酸钙、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一种或者多种的组合；和/或

其中，所述崩解剂为选自交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或者多种的组合；和/或

其中，所述润湿剂为选自十二烷基硫酸钠、吐温80、十六烷基三甲基溴化铵、羟丙基倍他环糊精中的一种或多种的组合；和/或

其中，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种的组合；和/或

其中，所述助悬剂为选自黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种的组合；和/或

其中，所述防腐剂为选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类)、山梨酸、双乙酸钠中的一种或多种的组合；和/或

其中，所述矫味剂为选自阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、甜菊糖苷、糖精、糖精钠中的一种或多种的组合；和/或

其中，所述香精为选自甜橙香精、草莓香精、香草香精、柠檬香精、橘子香精、薄荷香精、巧克力牛奶香精、奇异果香精、辛香料、留兰香中一种或多种的组合。

7.如权利要求3所述的药物组合物，其中，当所述药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂时，按重量比计算，所述药物组合物包含：式I化合物或其药学上可接受的盐10％～40％、填充剂40％～75％、崩解剂2％～12％、粘合剂0.5％～8％、润滑剂0.1％～5％、润湿剂0.1～5％。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，按重量比计算，所述药物组合物包含：式I化合物或其药学上可接受的盐18％～28％、填充剂50％～70％、粘合剂0.5％～3％、崩解剂2％～8％、润滑剂0.5％～2％、润湿剂0.5％～2％。

9.如权利要求7或8所述的药物组合物，

其中，所述填充剂为选自微晶纤维素、乳糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、碳酸钙、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一种或者多种的组合；和/或

其中，所述崩解剂为选自交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或者多种的组合；和/或

其中，所述粘合剂为聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种的组合；和/或

其中，所述润湿剂为选自十二烷基硫酸钠、吐温80、十六烷基三甲基溴化铵、羟丙基倍他环糊精中的一种或多种的组合；和/或

其中，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种的组合。

10.一种制备如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：

1)将处方量的润湿剂溶解于水中，配成润湿剂水溶液；

2)在湿法制粒机中加入处方量的原料药式I化合物或其药学上可接受的盐、处方量的填充剂、崩解剂、和/或粘合剂，混合均匀；

3)以步骤1)中得到的所述湿剂水溶液对步骤2)中得到的混合物料进行湿法制粒，并经摇摆式颗粒机湿整粒，并经流化床或烘箱干燥；

4)向步骤3)中得到的含药颗粒中加入处方量的润滑剂、外加崩解剂，混合均匀，进行片剂压制或者胶囊充填；

5)步骤3)中得到的含药颗粒中加入处方量的润滑剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂和香精，混合均匀，进行分装制备干混悬剂。

11.如权利要求10所述的方法，其中，步骤3)中所述烘箱干燥温度设定为40～60℃，流化床进风温度设定为60～80℃(使物料温度达到30～45℃)，干燥至水分≤3.0％。

12.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由病毒，优选呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus，RSV)、新型冠状病毒，引起的疾病的药物中的用途。

13.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物在制备用于抑制病毒，优选新型冠状病毒，复制的药物中的用途。