UA126702C2 - Фармацевтична композиція, яка містить брекспіпразол - Google Patents

Фармацевтична композиція, яка містить брекспіпразол Download PDF

Info

Publication number
UA126702C2
UA126702C2 UAA202006316A UAA202006316A UA126702C2 UA 126702 C2 UA126702 C2 UA 126702C2 UA A202006316 A UAA202006316 A UA A202006316A UA A202006316 A UAA202006316 A UA A202006316A UA 126702 C2 UA126702 C2 UA 126702C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
brexpiprazole
pharmaceutical composition
carrier
granulation
dissolution
Prior art date
Application number
UAA202006316A
Other languages
English (en)
Inventor
Каміль Гарбера
Камиль Гарбера
Катажина Вос-Латосі
Катажина Вос-Латоси
Original Assignee
Адамед Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Адамед Фарма С.А. filed Critical Адамед Фарма С.А.
Publication of UA126702C2 publication Critical patent/UA126702C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка передбачає гранулят, що містить брекспіпразол, де гранулят одержаний шляхом вологої грануляції носія із застосуванням гранулювальної рідини, яка являє собою розчин брекспіпразолу в системі розчинників. Даний винахід також стосується грануляту, застосовуваного у фармацевтичній композиції, та стандартної лікарської форми, що містить фармацевтичну композицію, а також способу виготовлення фармацевтичної композиції, що містить брекспіпразол.

Description

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить брекспіпразол, та стандартної лікарської форми, яка містить дану фармацевтичну композицію. Даний винахід також стосується конкретного грануляту у фармацевтичній композиції.
Брекспіпразол (7-І4-(4-бензо|р|гіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси|-1 Н-хінолін-2-он), доступний на ринку під торговою назвою Нехийі((А), являє собою відносно новий частковий агоніст дофамінових рецепторів 02 та серотонінових рецепторів ТА, описаний як модулятор серотонін-дофамінової активності (БОАМ), та сильний антагоніст серотонінових рецепторів 2А, норадренергічних рецепторів альфа-1В та -2С0. Брекспіпразол був схвалений для лікування шизофренії та як додаткове лікування великого депресивного розладу (МОБ). Брекспіпразол вперше був розкритий у публікації РСТ УУО 2006112464 і характеризується наступною структурою:
Н р у М о пщо- щ жу Іо,
Брекспіпразол характеризується слабкою розчинністю у воді, тому для поліпшення його розчинності слід вживати спеціальних заходів. Загалом способи підвищення розчинності слабкорозчинних сполук відомі з рівня техніки. Наприклад, один такий спосіб полягає у ретельному відборі допоміжних речовин шляхом включення солюбілізаторів, а інший передбачає зниження гранулометричного складу слабкорозчинної сполуки до діапазону від кількох мікрометрів до кількох десятків мікрометрів.
Для такого зниження необхідне спеціальне обладнання, таке як млини або розпилювальні сушарки. Слабкорозчинні сполуки можуть піддаватися розкладанню в умовах способу зниження гранулометричного складу, а також така окрема стадія способу може обумовлювати втрату ваги.
Було декілька спроб вирішення проблеми низької розчинності брекспіпразолу.
Заявка на європейський патент ЕР 2767285 (О5їшКа) стосується таблетки, що містить брекспіпразол як активний інгредієнт. Таблетка також включає лактозу, кукурудзяний крохмаль, мікрокристалічну целюлозу або подібну допоміжну речовину, гідроксипропілцелюлозу з низьким ступенем заміщення, кроскармелозу натрію, карбоксиметилкрохмаль натрію або подібний
Зо розпушувач та гідроксипропілдюОелюлозу або подібну зв'язувальну речовину. Таблетка характеризується бажаними характеристиками розпадання та демонструє допустимі результати у випробуваннях на розчинення. Спосіб одержання таблетки передбачає гранулювання суміші, що містить брекспіпразол, допоміжну речовину (а), зв'язувальну речовину (Б) та розпушувач (с), і додаткове їх змішування зі змащувальною речовиною (4). У даному способі в процесі грануляції брекспіпразол залишається у вигляді твердої речовини.
Заявка на патент Китаю СМ 105412036 стосується таблетки, що містить брекспіпразол, яка розпадається у ротовій порожнині, при цьому поліпшення розчинення забезпечують шляхом зменшення розміру частинок активної речовини до менше ніж 10 мкм при виконанні способу спільного подрібнення з використанням лактози. Зменшення розміру частинок є поширеною та загальновідомою методикою, яку застосовують для поліпшення розчинення. Більш того, відомо, що даний метод, який полягає у зменшенні розміру частинок, впливає на стабільність кінцевого продукту. Застосування додаткової механічної напруги щодо активного інгредієнта може прискорювати термічне та хімічне розкладання активної речовини. Крім того, способи спільного подрібнення характеризуються схильністю до утворення неоднорідних сумішей активних інгредієнтів та допоміжних речовин. Часто дана проблема вирішується шляхом включення додаткової технологічної операції, яка забезпечує одержання однорідного кінцевого продукту.
Спосіб, описаний у наведеній заявці на патент Китаю, передбачає після спільного подрібнення з лактозою стадію вологої грануляції, що додатково в цілому ускладнює його та підвищує загальну вартість.
У свою чергу, заявка на європейський патент ЕР 2797631 (ОїзиКа) стосується фармацевтичної композиції, що містить брекспіпразол та заміщений бета-циклодекстрин. Бета- циклодекстрини поліпшують розчинність слабкорозчинних речовин шляхом утворення комплексу включення, який демонструє високу розчинність у воді.
На жаль, для розробки композиції з бажаними характеристиками розчинності важливим є не лише ретельний відбір допоміжних речовин, зв'язувальних речовин, розпушувачів та інших інгредієнтів, зазвичай застосовуваних у фармацевтичних композиціях. Гранулометричний склад брекспіпразолу також відіграє ключову роль: він сильно впливає на профіль розчинення фармацевтичних композицій, що містять брекспіпразол, та, відповідно, створює проблеми щодо розробки фармацевтичного складу з вказаним профілем розчинення.
Відповідно, бажано розробити фармацевтичну композицію, що містить брекспіпразол, яка буде забезпечувати високу розчинність та виключати вплив гранулометричного складу брекспіпразолу на розчинення.
Цієї мети досягають за допомогою фармацевтичної композиції за даним винаходом.
У першому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка передбачає гранулят, що містить брекспіпразол, де гранулят одержаний шляхом вологої грануляції носія із застосуванням гранулювальної рідини, яка являє собою розчин брекспіпразолу в системі розчинників.
Така фармацевтична композиція забезпечує повне виключення впливу гранулометричного складу брекспіпразолу на розчинення брекспіпразолу. Крім того, неочікуваним є те, що процес розчинення можна легко контролювати за допомогою площі поверхні носія, який застосовують у фармацевтичній композиції за даним винаходом. Автори даного винаходу помітили, що чим більша площа поверхні носія, тим швидше відбувається розчинення брекспіпразолу. Це спостереження є іншою вкрай важливою особливістю даного винаходу.
Брекспіпразол може бути присутній у фармацевтичній композиції у будь-якій придатній кількості. Однак заявник виявив, що фармацевтична композиція повинна містити від 0,20 ваг. Фо до 15 ваг. 95 брекспіпразолу. Через відносно низьку дозу брекспіпразолу, яку застосовують у терапії, кількості фармацевтичної композиції за даним винаходом, які містять більше 15 ваг. 95 брекспіпразолу, будуть дуже малими та незручними для щоденного введення. Кількості менше ніж 0,20 ваг. 95 будуть непридатними із-за великого розміру кінцевої лікарської форми, що може обумовлювати ускладнення ковтання. Переважно фармацевтична композиція містить від 0,25 ваг. У до 5 ваг. 96 брекспіпразолу, що забезпечує характеристики, які сприяють дотриманню пацієнтом режиму лікування.
Зо Волога грануляція, яку застосовують на стадії грануляції, може являти собою будь-який такий спосіб. Однак переважно вологу грануляцію проводити із застосуванням способу грануляції у псевдозрідженому шарі. Більш переважним є спосіб грануляції з розпиленням на псевдозріджений шар.
Переважно розчин містить брекспіпразол, систему розчинників, зв'язувальну речовину та необов'язкову поверхнево-активну речовину.
Система розчинників являє собою суміш щонайменше двох розчинників, які забезпечують повне розчинення брекспіпразолу. Вибір придатної системи розчинників є ключовою стадією.
Заявник виявив, що переважною системою розчинників є суміш ацетону, етанолу та води.
Більш переважно - ацетон, етанол та вода, застосовані у масовому співвідношенні 7,7:1:1. Таке масове співвідношення у системі розчинників забезпечує розчинення 1 г брекспіпразолу у 252 г системи розчинників.
Поверхнево-активна речовина являє собою речовину, яка загалом являє собою сполуку, що знижує поверхневий натяг між двома рідинами або між рідиною та твердою речовиною.
Переважно у даному винаході поверхнево-активну речовину вибирають із етерів поліоксиетилену та жирного спирту, естерів сорбітану та жирної кислоти, естерів поліоксиетилену та жирної кислоти, естерів сорбітану, гліцеринмоностеарату, поліетиленгліколів, цетилового спирту, цетостеарилового спирту, стеарилового спирту, полоксамерів, лаурату калію, стеарату триетаноламіну, лаурилсульфату натрію, сульфатів алкілполіоксиетилену, хлориду бензалконію, броміду цетилтриметиламонію або хітозанів. Більш переважно поверхнево-активну речовину вибирають із полісорбату 80, полоксамеру 188, сорбітанмоноолеату, полісорбату 60 або полієтиленгліколів.
Зв'язувальна речовина являє собою будь-яку фармацевтично прийнятну сполуку, яка має зв'язувальні властивості. Переважно у даному винаході зв'язувальну речовину вибирають із аравійської камеді, метилцелюлози, гідроксиетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, І - гідроксипропілделюлози (з низьким ступенем заміщення), гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), карбоксиметилцелюлози натрію, карбоксиметилгідроксиетилцелюлози, крохмалю, полівінілпіролідону або співполімеру полівінілкапролактаму, полівінілацетату та поліетиленгліколю. Більш переважно зв'язувальну речовину вибирають із співполімеру полівінілкапролактаму, полівінілацетату та поліетиленгліколю, полівінілпіролідону, бо гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози або аравійської камеді.
Носій у даному винаході надає композиції об'єму, забезпечуючи практичність її виготовлення та зручність її застосування користувачем. Носій являє собою основу для активних інгредієнтів, які фізично приєднані до поверхні носія. Переважно у даному винаході носій вибирають із карбонату кальцію, фосфату кальцію, двохосновного фосфату кальцію, трьохосновного фосфату кальцію, карбоксиметилцелюлози кальцію, целюлози, декстрину та його похідних, декстрози, фруктози, лактиту, лактози, крохмалю та видів модифікованого крохмалю, карбонату магнію, оксиду магнію, алюмосилікату магнію, ізомальту, маніту, мальтиту, мальтодекстрину, мальтози, сорбіту, крохмалю, сахарози та ксиліту, еритриту, або їх суміші, або пелети. Більш переважно носій вибирають із моногідрату лактози, алюмосилікату магнію, мікрокристалічної целюлози, ізомальту, маніту, двохосновного фосфату кальцію, або їх суміші, або пелети. Застосовувані пелети можна вибирати із пелет із мікрокристалічної целюлози, цукрових пелет, лактозних пелет або їх суміші.
У другому аспекті даний винахід стосується грануляту, який містить брекспіпразол та одержаний шляхом вологої грануляції носія із застосуванням гранулювальної рідини, яка передбачає розчин брекспіпразолу у системі розчинників.
Переважно брекспіпразол міститься у грануляті в кількості від 0,3 ваг. 95 до 20 ваг. 95. Через застосування у терапії відносно низьких доз брекспіпразолу кількості фармацевтичної композиції, що передбачають більше 20 ваг. 95 брекспіпразолу у кінцевій лікарській формі, будуть занадто малими для щоденного введення, а кількості менше ніж 0,3 ваг. 905 є непридатними із-за великого розміру кінцевої лікарської форми, що може обумовлювати ускладнення ковтання.
Переважно вологу грануляцію проводять із застосуванням способу грануляції у псевдозрідженому шарі. Більш переважним є спосіб грануляції з розпиленням на псевдозріджений шар.
Переважно розчин брекспіпразолу містить брекспіпразол, систему розчинників, зв'язувальну речовину та необов'язкову поверхнево-активну речовину.
Переважно система розчинників являє собою суміш ацетону, етанолу та води. Більш переважно ацетон, етанол та воду застосовують у масовому співвідношенні 7,7:1:1.
Переважно поверхнево-активну речовину вибирають із етерів поліоксиетилену та жирного
Зо спирту, естерів сорбітану та жирної кислоти, естерів поліоксиетилену та жирної кислоти, естерів сорбітану, гліцеринмоностеарату, поліетиленгліколів, цетилового спирту, цетостеарилового спирту, стеарилового спирту, полоксамерів, лаурату калію, стеарату триетаноламіну, лаурилсульфату натрію, сульфатів алкілполіоксиетилену, хлориду бензалконію, броміду цетилтриметиламонію або хітозанів. Більш переважно поверхнево-активну речовину вибирають із полісорбату 80, полоксамеру 188, сорбітанмоноолеату, полісорбату 60 або поліетиленгліколів.
Переважно зв'язувальну речовину вибирають із аравійської камеді, метилцелюлози, гідроксиетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, І -гідроксипропілцелюлози (з низьким ступенем заміщення), гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), карбоксиметилцелюлози натрію, карбоксиметилену, карбоксиметилгідроксиетилцелюлози, крохмалю, полівінілпіролідону або співполімеру полівінілкапролактаму, полівінілацетату та поліетиленгліколю. Більш переважно зв'язувальну речовину вибирають із співполімеру полівінілкапролактаму, полівінілацетату та поліетиленгліколю, полівінілпіролідону, гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілделюлози або аравійської камеді.
Переважно носій вибирають із карбонату кальцію, фосфату кальцію, двохосновного фосфату кальцію, трьохосновного сульфату кальцію, карбоксиметилцелюлози кальцію, целюлози, декстрину та його похідних, декстрози, фруктози, лактиту, лактози, крохмалю та видів модифікованого крохмалю, карбонату магнію, оксиду магнію, алюмосилікату магнію, ізомальту, маніту, мальтиту, мальтодекстрину, мальтози, сорбіту, крохмалю, сахарози та ксиліту, еритриту, або їх суміші, або цукрової пелети. Більш переважно носій вибирають із моногідрату лактози, алюмосилікату магнію, мікрокристалічної целюлози, ізомальту, маніту, двохосновного фосфату кальцію, або їх суміші, або цукрової пелети.
У третьому аспекті даний винахід стосується стандартної лікарської форми, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом.
Переважна стандартна лікарська форма являє собою таблетку або капсулу. Інші стандартні лікарські форми були розглянуті за попередніх досліджень.
Четвертий аспект стосується способу виготовлення фармацевтичної композиції, що містить брекспіпразол, який передбачає наступні стадії: а) одержання розчину зв'язувальної речовини, брекспіпразолу та необов'язкової 60 поверхнево-активної речовини у системі розчинників;
р) здійснення вологої грануляції носія з розчином, одержаним на стадії а).
Усі переважні зв'язувальні речовини, системи розчинників, носії, необов'язкові поверхнево- активні речовини описані вище для фармацевтичної композиції за даним винаходом.
Переважно спосіб вологої грануляції являє собою грануляцію у псевдозрідженому шарі, і більш переважно - грануляцію з розпиленням на псевдозріджений шар.
У п'ятому аспекті даний винахід стосується застосування способу вологої грануляції за допомогою розчину брекспіпразолу як гранулювальної рідини в одержанні фармацевтичної композиції, що містить брекспіпразол. Такий підхід забезпечує повне виключення впливу гранулометричного складу брекспіпразолу на профіль розчинення брекспіпразолу.
Контролювати процес розчинення брекспіпразолу можна за допомогою зміни кількості носія.
Фармацевтичну композицію за даним винаходом або стандартну лікарську форму, одержану із застосуванням композиції або грануляту за даним винаходом, можна застосовувати для будь- якого терапевтичного лікування шизофренії, а також як додаткове лікування великого депресивного розладу (МОБ).
Хоча даний винахід був описаний щодо його конкретних варіантів здійснення, фахівцям у даній галузі будуть очевидні певні його модифікації та еквіваленти, при цьому передбачається, що вони знаходяться у межах обсягу даного винаходу.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом
Усі приклади одержували відповідно до наступного способу. Брекспіпразол, який застосовували у дослідженні, мав наступні характеристики: О (об., 0,51 209,3, О (об., 0,9| 313,4
МКМ.
ЗАПРОПОНОВАНИЙ СПОСІБ ВИГОТОВЛЕННЯ ПЕРЕДБАЧАВ НАСТУПНІ СТАДІЇ.
ОДЕРЖАННЯ ПРИДАТНОЇ СУМІШІ РОЗЧИННИКІВ ТА ЇЇ НАГРІВАННЯ ДО 50 "С. 1) ДодАВАННЯ ТА РОЗЧИНЕННЯ /ЗВ'ЯЗУВАЛЬНОЇ РЕЧОВИНИ ТА / ПОВЕРХНЕВО-АКТИВНОЇ
РЕЧОВИНИ/СОЛЮБІЛІЗАТОРА ЗА БЕЗПЕРЕРВНОГО ПЕРЕМІШУВАННЯ. 2) ДОДАВАННЯ АРІ ТА ПЕРЕМІШУВАННЯ ДО ОДЕРЖАННЯ ПРОЗОРОГО ЖОВТУВАТОГО РОЗЧИНУ.
З) РОЗПИЛЕННЯ РОЗЧИНУ АРІ НА НОСІЙ ТА ВИСУШУВАННЯ МАТЕРІАЛУ. 4) ДОДАВАННЯ ІНГРЕДІЄНТІВ ПОЗАГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ.
Зо 5) ОДЕРЖАННЯ КІНЦЕВОЇ ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ ЗА ДОПОМОГОЮ СПОСОБУ ТАБЛЕТУВАННЯ АБО
ІНКАПСУЛЯЦІЇ.
ЯК СТАДІЮ ГРАНУЛЯЦІЇ ЗАСТОСОВУВАЛИ ГРАНУЛЯЦІЮ У ПСЕВДОЗРІДЖЕНОМУ ШАРІ.
Ключовою стАДІЄЮ СПОСОБУ ВИГОТОВЛЕННЯ Є ОДЕРЖАННЯ РОЗЧИНУ. ЦЕ ПЕРЕДБАЧАЛО СУМІШ
ОРГАНІЧНИХ РОЗЧИННИКІВ (АЦЕТОНУ, ЕТАНОЛУ) ТА ВОДИ У ПРИДАТНОМУ МАСОВОМУ СПІВВІДНОШЕННІ 7,7:1:1. КОЖНИЙ ОКРЕМИЙ ГРАМ АКТИВНОЇ СПОЛУКИ ПОВИНЕН БУВ РОЗЧИНЯТИСЯ У 252 Г ОДЕРЖАНОЇ
СУМІШІ, АЛЕ РОЗЧИННІСТЬ НЕ БУЛА ВИЗНАЧЕНА ТОЧНО, І ВСЕ ЩЕ МОЖЛИВО ПОЛІПШИТИ КОНЦЕНТРАЦІЮ АРІ
У РОЗЧИНІ.
ПІСЛЯ ОДЕРЖАННЯ РОЗЧИНУ АРІ ДАНУ СУМІШ РОЗПИЛЮВАЛИ НА ЧАСТИНКИ НОСІЯ/РОЗРІДЖУВАЧА
ВНУТРІШНЬОГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ. ПЕРЕВАЖНО РОЗПИЛЕННЯ (ГРАНУЛЯЦІЮ) ПРОВОДИЛИ ЗА ДОПОМОГОЮ
СПОСОБУ ГРАНУЛЯЦІЇ З РОЗПИЛЕННЯМ НА ПСЕВДОЗРІДЖЕНИЙ ШАР. ТЕМПЕРАТУРА ПРОДУКТУ ПІД ЧАС
ЗДІЙСНЕННЯ СПОСОБУ НЕ ПОВИННА БУЛА ПЕРЕВИЩУВАТИ 35 "С. ОДРАЗУ ПІСЛЯ ЗАВЕРШЕННЯ ГРАНУЛЯЦІЇ
МАТЕРІАЛ ВИСУШУВАЛИ ДО ВМІСТУ ВОЛОГИ 2 95 ВАГ./ВАГ.
ОСТАННЯ СТАДІЯ ЯВЛЯЛА СОБОЮ ТАБЛЕТУВАННЯ АБО ІНКАПСУЛЯЦІЮ З НЕОБОВ'ЯЗКОВИМ ПОПЕРЕДНІМ
ДОДАВАННЯМ ІНГРЕДІЄНТІВ ПОЗАГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ. ТАБЛЕТУВАННЯ АБО ІНКАПСУЛЯЦІЮ МОГЛИ
ЗДІЙСНЮВАТИ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ СТАНДАРТНИХ ПРОЦЕДУР У ГАЛУЗІ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ СКЛАДІВ.
ПРИКЛАДИ КОМПОЗИЦІЙ НАВЕДЕНІ ДАЛІ.
ДозуУвАННЯ 0,25 МГ мг/г мг/г
АКТИВНА
ПовЕРХНЕВО-
ПолІСОРБАТ 80 АКТИВНА 4,00 4,0 4,00 4,0
РЕЧОВИНА
СПІВПОЛІМЕР ,
ІС ПОЛІВІНІЛКАПРОЛАКТАМУ, Зв'ЯЗУВАЛЬНА
ПОЛІВІНІЛАЦЕТАТУ ТА РЕЧОВИНА/ 1,20 12 1,20 12
ПОЛІЕТИЛЕНГЛІКОЛЮ СОЛЮюЮБІЛІЗАТОР
Д РОЗРІДЖУВАЧ ' ' ' '
Носій/ оо ооо 10,00 10,00
ЕХе
ЗМАЩУВАЛЬНА
1111111 7Усьогої////// | 77711 1л1об0 | 1000 | 100,0 | 1000
ІВ: ІНГРЕДІЄНТИ ВНУТРІШНЬОГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ЕХО: ІНГРЕДІЄНТИ ПОЗАГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ШОЕ:
СТАНДАРТНА ЛІКАРСЬКА ФОРМА.
Приклад 2 ІНГРЕДІЄНТ ФУНКЦІЯ 9 мМг/0Ов
ТАБЛЕТКА
77171117 |Полоксамер 188 . Зв'язувальна 0110111 повідонко
Мікрокристалічна не одежа ней 00000 бтжвратманю о ває речовина 11111111 Д0Усьоюїд///// ЇЇ 777777Ю7ЮСЮДЇЇ лою | ло
ІЗ: ІНГРЕДІЄНТИ. ВНУТРІШНЬОГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ЕХО: ІНГРЕДІЄНТИ ПОЗАГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ШОЕ:
СТАНДАРТНА ЛІКАРСЬКА ФОРМА.
Приклад З ІНГРЕДІЄНТ ФУНКЦІЯ 95. | м/о
ТАБЛЕТКА с
НРМС Зв'язувальнаречовина. | 6 | 6
Пзомальт 77777777 Носій | 60 | 60
Мікрокристалічна целюлоза Розріджувач
ЕХО
Стеаратфумарат натрію Змащувальна речовина 1111111 0Усьоюїд/////777777777777711717777171771717171717171111111111111111 ло! ло
ІЗ: ІНГРЕДІЄНТИ. ВНУТРІШНЬОГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ЕХО: ІНГРЕДІЄНТИ ПОЗАГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ШОЕ:
СТАНДАРТНА ЛІКАРСЬКА ФОРМА.
ТАБЛЕТКА с
ЕХО Кроскармелозанатрію |Розпушувач.ї//-:/ | 6 | 6 11111 Щ0Усьобї7////777777777711171777777171717171717171717171711111111111111111 17100 1100
ІС: ІНГРЕДІЄНТИ ВНУТРІШНЬОГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ЕХО: ІНГРЕДІЄНТИ ПОЗАГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ШОЕ:
СТАНДАРТНА ЛІКАРСЬКА ФОРМА.
ТАБЛЕТКА с
ЕХО
11111 0Усього7///771 ЇЇ 77777171 |рло0 | тло
ІС: ІНГРЕДІЄНТИ ВНУТРІШНЬОГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ЕХО: ІНГРЕДІЄНТИ ПОЗАГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ШОЕ:
СТАНДАРТНА ЛІКАРСЬКА ФОРМА.
ТАБЛЕТКА
Іа кальцію
ЕХО
1111 1Усьогої7/////77777777711717777717171717171717171717171711111111111111111 1100 | ло
ІС: ІНГРЕДІЄНТИ ВНУТРІШНЬОГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ЕХО: ІНГРЕДІЄНТИ ПОЗАГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ШОЕ:
СТАНДАРТНА ЛІКАРСЬКА ФОРМА.
Приклад 7 ІНГРЕДІЄНТ ФУНКЦІЯ 95 Мо/0Оє
ТАБЛЕТКА
Полісорбат 80
Співполімер
Ій полівінілкапролактаму, Зв'язувальна речовина 4,5 4,0 полівінілацетату та поліетиленгліколю
Алюмосилікатмагнію (Носій. 777777 16001 щю540
ЕХО Мікрокристалічна целюлоза Розріджувач
Змащувальна речовина ло 098 11111 Щ0Усьою.їд////77777777711111Ї7111171717171711111111111111111 1009
Ї2: ІНГРЕДІЄНТИ ВНУТРІШНЬОГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ЕХО: ІНГРЕДІЄНТИ ПОЗАГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ШОЕ:
СТАНДАРТНА ЛІКАРСЬКА ФОРМА.
Приклад 8 ІНГРЕДІЄНТ ФУНКЦІЯ 95 | моє
ТАБЛЕТКА
Із
Мікрокристалічна целюлоза
Розріджувач
ЕХО Кроскармелоза натрію Розпушувач.д//-/-://: | 6 146
Стеаратфумарат натрію Змащувальна речовина 11111100 Д0Усього////7777777771 ЇЇ 17001 оо
Ї2: ІНГРЕДІЄНТИ ВНУТРІШНЬОГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ЕХО: ІНГРЕДІЄНТИ ПОЗАГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ШОЕ:
СТАНДАРТНА ЛІКАРСЬКА ФОРМА.
Приклад 9 ІНГРЕДІЄНТ ФУНКЦІЯ 95 Мг/ШОБ
КАПСУЛА
Полісорбат 80
Іа
Пелети із мікрокристалічної не шен 00100117 ев капсули
Ї2: ІНГРЕДІЄНТИ ВНУТРІШНЬОГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ЕХхХС: ІНГРЕДІЄНТИ ПОЗАГРАНУЛЯРНОЇ ФАЗИ, ШОЕ:
СТАНДАРТНА ЛІКАРСЬКА ФОРМА.
Приклад 2. Профілі розчинення для прикладів 1 та 7
Дані щодо розчинення
Дослідження щодо розчинення проводили в ацетатному буфері з рН 4,5, 900 мл, в апараті з лопатевою мішалкою, 50 об./хв., із застосуванням Кехипїйї 4 мг, партія Мо ВРБОО116, у прикладі 1 та прикладі 7.
Вехинй 4 мг, партія Мо Приклад 1 щ значення значення значення 75 5 ЮЩщ | 50 | 98 | 655 | 43 | 805 | 29 30 | 9246 | 30 | 9956 | 718 | 977 | зл
Порівняння профілів розчинення для Нехий) 4 мг, партія Мо ВРБЗОО116, а також прикладів 1 та 7 з дозуванням 4 мг представлене на фіг. 1.
Результати розчинення демонстрували належну швидкість розчинення, порівнювану та навіть більшу, ніж у контрольного лікарського препарату. Приклад 7 продемонстрував більш швидке вивільнення лікарського засобу, ніж приклад 1, через більшу площу поверхні носія.
Носій, який застосовували у прикладі 7, являв собою алюмосилікат магнію (Меибвіїйп(К)), що характеризувався дуже великою площею поверхні. У прикладі 1 як основу застосовували змішаний носій, який складався із алюмосилікату магнію та моногідрату лактози у приблизному ваговому співвідношенні 1:7. Введення такої великої кількості моногідрату лактози з малою площею поверхні призводило до більш низького профілю розчинення. Отже, шляхом конкретного вибору носіїв з урахуванням значень їх площі поверхні було можливо дуже точно контролювати профілі розчинення та за необхідності їх регулювати.
Додатково слід зазначити, що розчинення у прикладі 1 та 7 (розчинення 99,6 95 та 97,7 95 через 30 хв. відповідно) було кращим, ніж у прикладі із СМ 105412036 (більше 85 95, але не більше 90 95, на основі фіг. 1 СМ 105412036).
Представлена технологія являє собою вдосконалення способів виготовлення, описаних в
ЕР 2767285 АТ, що викликає інтерес. Велика перевага фармацевтичної композиції за даним винаходом полягає у можливості усунути вплив гранулометричного складу брекспіпразолу за рахунок розчинення брекспіпразолу у придатній системі розчинників та розпилення його на частинки носія. Брекспіпразол, який застосовували для одержання таблеток у прикладі 1 та прикладі 7, належав до грубої фракції з гранулометричним складом, представленим нижче.
Як додаткове підтвердження на користь фармацевтичної композиції за даним винаходом, одержували контрольні таблетки з різним гранулометричним складом брекспіпразолу для демонстрації їхньої ефективності. Партію брекспіпразолу 185.164.5.3 подрібнювали з одержанням двох гранулометричних складів. Зразок 1 характеризувався 009 приблизно 100
Зо мкм, а зразок 2 характеризувався БО приблизно 30 мкм. Застосовуючи дані два зразки брекспіпразолу та відповідно до технології, описаної в ЕР 2767285 А1, одержували таблетки.
Результати у вигляді профілю розчинення наочно демонстрували, що контрольні таблетки є чутливими до гранулометричного складу брекспіпразолу, і їхня розчинність дуже залежить від гранулометричного складу. На відміну від них, таблетки, одержані з фармацевтичної композиції за даним винаходом, які містили брекспіпразол, що характеризувався 009 аж до 300 мкм, показали профіль розчинення, порівнюваний з таким у Кехицйі.
Брекспіпразол(00О9, 100 мкм) 77711445 | 40 | - | -
Брекспіпразол(009, ЗО мкм) 17111111 - 11 445 | 40
Гідроксипропілдцюеелюлоза з низьким ступенем (Стеаратмавнію./-/-:/ 7777711 | 1067 | 06 | 067 | 06 "Передбачалось, що даний якісний та кількісний склад відповідав такому у Кехипйі.
Приклад 3. Дані щодо стабільності
Випробування стабільності проводили для таблеток із прикладу 1 (4 мг), упакованих у
ПВДХ-блістери. Блістери поміщали у камери для дослідження стабільності в умовах технологічних випробувань (40 "С, відн. волог. 75 95). Таблетки аналізували за допомогою НРІ С через 1, 2 та З місяці та порівнювали з початковою точкою. "Відповідно до ІР.сот, номер: ІРСОМО002453890 волог. 75 Фо волог. 75 Фо волог. 75 905
Таким чином, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу передбачали не лише високу швидкість розчинення, порівнювану з розчинами, розкритими у попередніх дослідженнях, але також значну стабільність навіть після З місяців в умовах технологічних випробувань.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, що містить брекспіпразол, який передбачає наступні стадії: а) одержання розчину, що містить зв'язувальну речовину, брекспіпразол та необов'язкову поверхнево-активну речовину у системі розчинників; р) здійснення вологої грануляції носія з розчином, одержаним на стадії а).
    2. Спосіб за п. 1, де система розчинників містить суміш ацетону, етанолу та води.
    3. Спосіб за п. 2, де ацетон, етанол та вода застосовані у масовому співвідношенні 7,7:1:1.
    4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, де волога грануляція являє собою грануляцію у псевдозрідженому шарі.
    5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, де носій вибраний із моногідрату лактози, алюмосилікату магнію, мікрокристалічної целюлози, ізомальту, маніту, двохосновного фосфату кальцію та їх суміші або являє собою пелети. Зо б. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, де зв'язувальна речовина вибрана із співполімеру полівінілкапролактаму, полівінілацетату та поліетиленгліколю, полівінілпіролідону, гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози або аравійської камеді.
    7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, де поверхнево-активна речовина вибрана із полісорбату 80, полоксамеру 188, сорбітанмоноолеату, полісорбату 60 та поліетиленгліколю.
    8. Застосування способу вологої грануляції за допомогою розчину брекспіпразолу як гранулювальної рідини в одержанні фармацевтичної композиції, що містить брекспіпразол.
UAA202006316A 2018-03-26 2019-03-21 Фармацевтична композиція, яка містить брекспіпразол UA126702C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18461541.7A EP3545950A1 (en) 2018-03-26 2018-03-26 Pharmaceutical composition comprising brexpiprazole
PCT/EP2019/057016 WO2019185432A1 (en) 2018-03-26 2019-03-21 Pharmaceutical composition comprising brexpiprazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126702C2 true UA126702C2 (uk) 2023-01-11

Family

ID=61768247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202006316A UA126702C2 (uk) 2018-03-26 2019-03-21 Фармацевтична композиція, яка містить брекспіпразол

Country Status (13)

Country Link
EP (2) EP3545950A1 (uk)
KR (1) KR20200136399A (uk)
AU (1) AU2019245827B2 (uk)
BR (1) BR112020019410A2 (uk)
CA (1) CA3092948A1 (uk)
CO (1) CO2020012962A2 (uk)
EA (1) EA202092062A1 (uk)
MX (1) MX2020010113A (uk)
PH (1) PH12020551434A1 (uk)
SG (1) SG11202008768VA (uk)
UA (1) UA126702C2 (uk)
WO (1) WO2019185432A1 (uk)
ZA (1) ZA202006541B (uk)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
CN102846543B (zh) * 2011-06-27 2014-11-19 上海中西制药有限公司 一种阿立哌唑药物制剂及其制备方法
JO3753B1 (ar) 2011-10-14 2021-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd قرص يتألف من 7-[4-(4-بينزو[بي]ثيوفين-4-ايل-ببرازين-1-1ايل)بوتكسيل]-1اتش-كوينولين-2-وان أو ملح منه
TW201332572A (zh) 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
CN105412036A (zh) * 2015-12-24 2016-03-23 北京康立生医药技术开发有限公司 依匹哌唑口腔崩解片

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200136399A (ko) 2020-12-07
SG11202008768VA (en) 2020-10-29
WO2019185432A1 (en) 2019-10-03
MX2020010113A (es) 2020-11-06
EP3773508A1 (en) 2021-02-17
EA202092062A1 (ru) 2020-11-03
EP3545950A1 (en) 2019-10-02
AU2019245827A1 (en) 2020-09-24
PH12020551434A1 (en) 2021-09-01
AU2019245827B2 (en) 2024-05-02
ZA202006541B (en) 2021-09-29
CO2020012962A2 (es) 2020-10-30
BR112020019410A2 (pt) 2021-01-05
CA3092948A1 (en) 2019-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6173521B2 (ja) ナルブフィンを含有する製剤及びそれらの使用
KR20050053690A (ko) 텔미사탄을 포함하는 고형 약제학적 제형
EP3437646A1 (en) Oral preparation having exceptional elutability
KR20030042027A (ko) 나테글리니드 함유 제제
BRPI0922804B1 (pt) composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólida compreendendo bendamustina e um excipiente farmaceuticamente aceitável
RU2713428C1 (ru) Частицы, содержащие аморфный эмпаглифлозин, способ их получения и содержащий их лекарственный препарат
BRPI0720937A2 (pt) Dispersão sólida de um antagonista de neuroquinina
US20090088424A1 (en) Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs
JP2018184436A (ja) レボセチリジンを含む医薬組成物
WO2016104643A1 (ja) 糖尿病治療用固形製剤
EP3620156A1 (en) Composition having improved water solubility and bioavailability
US20150072014A1 (en) Pharmaceutical Compositions of Sodium Picosulfate, Magnesium Oxide and Citric Acid
WO2016175230A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
SK50132006A3 (sk) Flukonazolové kapsuly so zlepšeným uvoľňovaním
WO2013061338A1 (en) Pharmaceutical compositions of silodosin
JP7536098B2 (ja) ウチデロンの経口固形製剤
UA126702C2 (uk) Фармацевтична композиція, яка містить брекспіпразол
US20180344648A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation
CN105407875A (zh) 包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法
JP2019530727A (ja) ラモトリギンを含む経口懸濁液用の粉末
US11260055B2 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
EP3305282A2 (en) Composition of pranlukast-containing solid preparation with improved bioavailability and method for preparing same
EA045652B1 (ru) Способы приготовления фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол, и применение указанных способов при получении фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол
US9775832B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
WO2019170244A1 (en) Ticagrelor—containing tablet formulation