KR20050053690A - 텔미사탄을 포함하는 고형 약제학적 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 텔미사탄(telmisartan), 기제, 계면활성제 또는 유화제 및 수용성 희석제를 포함하는, 이를 테면 과립 또는 분말 형태의 신규한 약제학적 조성물 및 당해 약제학적 조성물로 제조한 캡슐과 정제와 같이 복용/섭취용의 고형 경구투여용 제형, 및 유동층 과립화 공정 또는 분무-건조 공정을 이용하여 당해 조성물 및 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

텔미사탄을 포함하는 고형 약제학적 제형{Solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan}
본 발명은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 텔미사탄을 포함하는 과립 또는 분말 형태의 신규한 고형 약제학적 조성물 및 예를 들어 당해 약제학적 조성물로부터 제조한 캡슐제 및 정제와 같은 복용/섭취용의 고형 경구용 제형에 관한 것이다. 당해 발명은 또한 본 조성물과 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
EP-A-502314에 기재되어 있는 바와 같이, INN 텔미사탄은 고혈압과 다른 의학적 증상의 치료를 위해 개발된 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제이다. INN 텔미사탄의 화학명은 다음 화학식을 갖는 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산이다.
텔미사탄은 일반적으로 유리산 형태로 제조되고 공급된다. WO 00/43370에 기술되어 있는 바와 같이, 결정성 텔미사탄은 서로 다른 비점을 갖는 두 개의 다형체로 존재한다. 열과 습도의 영향으로, 더 낮은 비점의 다형체 B는 비가역적으로 더 높은 비점의 다형체 A로 변형된다. 두 형태 모두 pH 1 내지 7인 위장관의 생리학적 pH 범주에서 수용계에 대해 매우 낮은 용해도의 특징을 갖는다.
텔미사탄은 상품명 미카디스(Micardis®)로 시판된다. 시판되는 유리산 형태의 텔미사탄의 기초 화합물은 값비싼 분무-건조 공정(spray-drying process)을 사용하여 제조된다. 유리산 형태의 낮은 용해도 때문에 두 형태 중의 어느 하나의 텔미사탄의 제조도 쉽지 않다.
발명의 간단한 요약
덜 복잡하고 덜 비싼 공정을 사용하여 생산될 수 있고 약제학적 사용을 위한 선결 조건, 즉 다른 기후의 조건하에서 제형의 장기간 안정성과 약산과 중성 pH 범위에서 충분한 위장관 흡수를 위한 활성 물질의 충분한 용해도를 만족시킬 수 있는 임의의 고형 경구투여용 텔미사탄의 제형을 제공해야 하는 분명한 필요성이 존재한다.
상기 조성물과 제형으로부터 활성 화합물이 약산과 중성 pH 범위에서 위장관의 흡수를 위한 충분한 용해도를 갖도록 방출되는 형태, 예를 들어 과립 또는 분말 형태의 텔미사탄을 포함하는 대체용 고형 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 첫 번째 목적이다.
바람직하게는, 상기 제형은 위장관 내부의 생리학적으로 관련된 pH 범위 내에서 pH에 대한 어떠한 필수적 의존도도 보이지 아니하며 즉각적인 방출과 용해 속성을 가져야 한다.
나아가, 본 발명의 첫 번째 목적하에서 기술된 약제학적 조성물로부터 제조한, 복용/섭취용의 고형 경구투여용 제형, 예를 들어 캡슐과 정제 제형을 제공하는 것이 본 발명의 두 번째 목적이다.
본 발명의 세 번째 목적은 이전에 언급된 조성물과 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 pH 1.2의 수성 시험용 용액(JP 제1 유체)에 본 발명에 따르는 캡슐제 A와 폴록사머 188을 함유하지 않는 상응하는 캡슐제 B를 비교하여 활성 성분인 텔미사탄의 방출 프로파일을 도시한 것이고,
도 2는 pH 4.0의 수성 아세트산 완충액에서 제형 A와 제형 B를 비교하여 텔미사탄의 방출 프로파일을 도시한 것이다.
본 발명을 추가로 설명하기 위해, 다음의 비제한적인 실시예를 기술한다.
다음 표는 본 발명에 따르는 고형 약제학적 조성물을 나타낸다. 제형 C, D, E, F 및 G는 캡슐에 충전될 수 있는 과립제이고 제형 D, E, F, 및 G는 또한 정제를 형성하기 위해 압축될 수 있다. 모든 제형은 40㎎의 텔미사탄을 함유하고, 20 또는 80㎎의 텔미사탄을 함유하는 캡슐제와 정제는 동족 제형이다.
표 2
제형 C D E F G
텔미사탄 40.0㎖ 40.0㎖ 40.0㎖ 40.0㎖ 40.0㎖
메글루민 40.0㎖ 40.0㎖ 40.0㎖ 40.0㎖ 40.0㎖
폴록사머188 8.0㎖ 8.0㎖ 8.0㎖ 8.0㎖ 8.0㎖
D-만니톨 81.5㎖ 8060㎖ - 70.6㎖ -
에리트리톨 - - 80.5㎖ - -
소르비톨 - - - 10.0㎖ -
수크로오스 - - - - 80.6㎖
결정성 셀룰로오스 30.0㎖ - - - -
약한 무수 규산 - - 0.1㎖ - -
스테아르산마그네슘 0.5㎖ 1.4㎖ 1.4㎖ 1.4㎖ 1.4㎖
총량 200.0㎖ 40.0㎖ 170.0㎖ 170.0㎖ 170.0㎖
제조 방법:
1. 과립액 또는 분무액
90㎏의 정제수를 20 내지 40℃ 사이의 온도에서 적절한 스테인리스강 용기에 계량 부가한다. 계속하여, 폴록사머 188(폴록시에틸렌[160]폴리옥시프로필렌[30]글리콜) 8㎏, 메글루민 40㎎과 텔미사탄(다형체 A와 B의 혼합물)을 사실상 투명액이 수득될 때까지 강력한 교반하에서 정제수에 용해시킨다. 총 용적은 약 160ℓ이다.
2. 과립화
제형 C를 제조하기 위한 변형법(a)
D-만니톨 81.5㎏ 및 결정성 셀룰로오스 30㎏(예를 들어 Avicel PH101 또는 302)을 유동층 과립화기 안으로 주입시키고, 짧게 예비-혼합하며 과립화액 178㎏(건조질량 88㎏을 함유하는)과 함께 분무한다. 그 후 정제수 2ℓ와 함께 분무시킨 후, 건조 단계와 스크리닝 단계를 수행한다.
제형 D를 제조하기 위한 변형법(b)
D-만니톨 80.6㎏을 유동층 과립화기에 주입하고 과립액 178㎏(건조 질량 88㎏을 함유하는)과 함께 분무한다. 그 후, 정제수 2ℓ와 함께 분무시킨 후, 건조 단계와 스크리닝 단계를 수행한다.
제형 E를 제조하기 위한 변형법(c)
에리트리톨 80.5㎏과 약한 무수 규산 0.1㎏을 유동층 과립화기에 주입하고 과립화액 178㎏(건조 질량 88㎏을 함유하는)과 함께 분무한다. 그 후, 정제수 2ℓ와 함께 분무하고, 건조 단계와 스크리닝 단계를 수행한다.
제형 F를 제조하기 위한 변형법(d)
에리트리톨 70.6㎏과 소르비톨 10㎏을 유동층 과립화기에 주입하고, 과립화액 178㎏(건조 질량 88㎏을 함유하는)과 함께 분무한다. 그 후, 정제수 2ℓ와 함께 분무하고, 건조 단계와 스크리닝 단계를 수행한다.
제형 G를 제조하기 위한 변형법(e)
수크로오스 80.6㎏을 유동층 과립화기에 주입하고 과립화액 178㎏(건조 질량 88㎏을 함유하는)과 함께 분무 된다. 그 후, 정제수 2ℓ와 함께 분무하고, 건조 단계와 스크리닝 단계를 수행한다.
예비-혼합 공정 자료:
입구 공기 온도: 80 내지 100℃
예비-혼합 종료시: 소화관 온도 약 55℃
과립화 공정:
입구 공기 온도: 80 내지 100℃
분무 속도: 500 내지 900㎖/min
건조 단계용 공정 자료:
입구 공기 온도: 80 내지 100℃
건조 종료시: 소화관 온도 70℃ 이상
건조 시간: 약 5분
스크리닝 단계용 공정 자료:
과립은 스크리닝하고, 예를 들어 발진기 또는 코밀 스크리닝기를 사용하여 메쉬 크기 1.5㎜로 스크리닝한다.
3. 캡슐제의 제조용 최종 혼합물
과립화 방법(a)에 따라 제조된 스크리닝된 입자 199.5㎏의 두 배치는 10rpm 회전의 적절한 혼합기를 10 내지 20분 동안 사용하여 혼합되고 최종으로 스테아르산마그네슘 1㎏와 혼합된 혼합 배치 399㎏이 제조되고, 10rpm로 회전하는 적절한 혼합기를 약 15분 동안 사용하여 최종 혼합물을 제조한다.
4. 정제 제조용 최종 혼합물
과립화 방법(b), (c), (d) 또는 (e)에 따라 제조된 스크리닝된 입자 199.5㎏의 두 배치는 10rpm 회전의 적절한 혼합기를 10 내지 20분 동안 사용하여 혼합되고 최종으로 스테아르산마그네슘 1㎏와 혼합된 혼합 배치 399㎏이 제조되고, 10rpm로 회전하는 적절한 혼합기를 약 15분 동안 사용하여 최종 혼합물을 제조한다.
5. 캡슐 충전
캡슐제용 최종 혼합물은 적절한 캡슐 충전기를 사용하여 충전된다(캡슐당 100mg, 200mg 또는 400㎎).
6. 정제 압축
적절한 회전 타정기를 사용하여 정제 압축용 최종 혼합물을 정제로 압축시킨다. 목적하는 중량은 85, 170 또는 340㎎이다.
정제 제조용 공정 매개변수:
타정기 Fette 3090
타정 속도 100,000(80,000 내지 120,000)정제수/시간
회전날 속도 약 30rpm
압축력 7(5 내지 10)KN
정제의 경도는 주된 압축력을 변화시킴으로써 조절할 수 있다.
8. 분무-건조된 제형의 생산
상기 기술된 분무액이 적절한 분무 건조기, 예를 들어 직경이 1.0㎜인 슐리크(Schlick) 분무 노즐과 건조기의 상부 스트림에 연결된 유체 관통 가열 코일이 장착된 NiroP 6.3 같은 적절한 분무 건조기 안으로 분무된다. 분무 형태는 약 3bar의 분무압에서 역류하고 입구 공기 온도가 약 125℃이며 분무 속도가 약 11㎏/h이고, 배출 공기 온도가 약 85℃이다. 유체 관통 가열 코일 물 중탕의 온도는 약 80℃의 온도로 맞춘다.
분무-건조된 입자 88㎏이 10rpm의 회전을 갖는 적절한 혼합기를 사용하여 약 15분간 분말 D-만니톨 80.6㎏과 혼합되고 최종적으로 마그네슘 1.4㎏과 혼합하여 캡슐에 충전되거나 정제로 압축될 최종 혼합물을 제조한다.
본 발명의 첫 번째 목적(약제학적 조성물)
놀랍게도, 텔미사탄의 용해도가,
기제와 텔미사탄의 몰 비 1:1 내지 10:1에 해당하는 기제(a),
최종 조성물의 약 1 내지 20중량%에 해당하는 계면활성제 또는 유화제(b),
수용성 희석제(c) 25 내지 70중량% 및
임의로, 추가의 부형제 및/또는 보조제(d) 0 내지 20중량%를 포함하는, 용해 매트릭스에 분산된 텔미사탄 3 내지 50중량%(여기서, 모든 구성 성분의 총량은 100중량%이다)를 포함하는 약제학적 조성물에 의해 수백에 이르기까지 증가할 수 있음이 발견됐다.
"용해된 정제 매트릭스"라는 표현은 생리학적 수성 매질 내에서 미리 용해하는 즉시 방출(신속하게 용해)하는 속성을 갖는 약제학적 정제계 제형을 의미한다.
적절한 기제의 특정한 예에는 수산화나트륨과 수산화칼륨; 특히 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산1수소나트륨, 인산1수소칼륨 같은 알칼리 금속 수산화물; 아르기닌 같은 염기성 아미노산; 및 메글루민(질소-메틸-디-글루카민)이 있다.
상기 계면활성제와 유화제는 이온성 또는 비이온성일 수 있고, 비이온성인 것이 바람직하다. 계면활성제와 유화제의 특정 예들은 폴록사머 또는 플루로닉, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리소베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리에톡시화된 그리고 수소화된 피마자유 기타 등등이다.
상기 폴록사머 또는 플루로닉에 관하여, 머크 인덱스(The Merck Index), 제12판, 1996에 주어진 개념에 따르면 비이온성 계면활성제와 유화제로 적절하다. 적절한 폴록사머는 약 2000 내지 12000, 바람직하게는 4000 내지 10000, 더욱 바람직하게는 6000 내지 10000, 가장 바람직하게는 8000 내지 9000의 평균 몰 중량을 가질 수 있다. 폴록사머의 특정 예들은 폴록사머 182LF, 폴록사머 331 및 폴록사머 188이다.
적절한 수용성 희석제의 특정 예에는 글루코오스 같은 단당류, 수크로오스 같은 올리고당 및 에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 둘시톨, 리비톨 및 자일리톨 같은 당 알코올에 해당하는 카보하이드레이트 및 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨 및 수크로즈가 바람직한 희석제이다.
예를 들어, 다른 부형제 및/또는 보조제는 결합제, 담체, 윤활제, 유동 조절제, 결정화 억제제, 가용화제 및 착색제로부터 선택된다.
결합제는 약제학적 조성물을 위해 선택된 제조 공정에 따라 건식 결합제 그룹 및/또는 습식 과립화 결합제 그룹으로부터 선택될 수 있다. 적절한 건식 결합제는 예를 들어, 셀룰로오스 분말, 결정성 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 약한 무수 규산이다. 습식 과립화 결합제의 특정 예들은 옥수수 녹말, 폴리비닐 피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(코포비돈) 및 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 같은 셀룰로오스 유도체이다.
적절한 붕해제는 예를 들어, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 건조된 옥수수 녹말이다.
다른 부형제와 보조제가 사용된다면 희석제와 셀룰로오스 분말, 결정성 셀룰로오스 또는 미세결정성 셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 같은 셀룰로오스 유도체, 아미노카프론산, 옥수수 녹말, 전분, 폴리비닐 피롤리돈(포비돈) 기타 등등 같은 담체; 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 글리세롤 트리베헤네이트 기타 등등 같은 윤활제; 콜로이드성 실리카, 약한 무수 규산, 결정성 셀룰로오스, 활석 기타 등등 같은 유동 조절제; 포비돈 기타 등등 같은 결정화 억제제; 적색 또는 황색의 산화철, 이산화티타늄, 활석 기타 등등 같은 염료와 안료를 포함하는 착색제; 및 이들 부형제 및/또는 보조제의 둘 이상의 화합물이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 4.4㎎/100㎖ 이상의 농도를 초과하는 물에 잘 용해되지 않는 텔미사탄의 증가된 용해도를 제공하고, 이 때문에 생리학적 pH 수준에서 상기 약물의 분해가 촉진되고 빠르게 분해하는 매트릭스로부터의 즉각적인 방출을 제공한다.
본 발명에 따른 고형 약제학적 조성물을 제조하기 위한 분무-건조 공정을 유동층 입자제조 공정으로 대체하는 것과 같은 단순화된 제조공정의 이용뿐만 아니라 활성 성분의 본질적으로 증가한 용해를 달성하기 위해 계면활성제 또는 유화제인 성분(b)의 존재가 필수적이다.
바람직한 양태에서 본 발명에 따른 약제학적 조성물은,
기제와 텔미사탄의 몰 비 1.5:1 내지 5:1에 해당하는 기제(a),
최종 조성물의 약 1 내지 10중량%에 해당하는 비이온성 계면활성제 또는 유화제(b),
수용성 희석제 35 내지 60중량%(c) 및
임의로, 추가의 부형제 및/또는 보조제(d) 0 내지 20중량%를 포함하는, 용해 매트릭스에 분산된 텔미사탄 10 내지 35중량%(여기서, 모든 구성 성분의 총량은 100중량%이다)를 포함한다.
상기에서 기술된 모든 특정 성분(a) 내지 (d)는 기제가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아르기닌 및 메글루민인 바람직한 양태에서 사용될 수 있다.
바람직한 비이온성 계면활성제 또는 유화제는 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에톡시화된 및 수소화된 피마자유로부터 선택되고,
바람직한 수용성 희석제는 수크로오스, 에리트리톨, 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨로부터 선택되고
바람직하게 임의로 추가된 부형제 및/또는 보조제는 결정성 셀룰로오스, 약한 무수 규산, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 옥수수 녹말, 폴리비닐 피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 콜로이드성 실리카, 활석, 포비돈 및 착색제로부터 선택된다.
더욱 바람직한 양태에서 본 발명에 따른 약제학적 조성물은,
기제와 텔미사탄의 몰 비 2:1 내지 3:1에 해당하는 기제(a),
최종 조성물의 약 2 내지 7중량%에 해당하는 비이온성 계면활성제 또는 유화제(b),
수용성 희석제(c) 35 내지 50중량% 및
임의로, 추가의 부형제 및/또는 보조제(d) 0 내지 20중량%를 포함하는, 용해 매트릭스에 분산된 텔미사탄 15 내지 25중량%(여기서, 모든 구성 성분의 총량은 100중량%이다)를 포함한다.
상기에서 기술된 모든 특정된 성분 (a) 내지 (d)는 더욱 바람직한 양태에서 사용될 수 있고, 가장 바람직한 기제는 메글루민이고,
가장 바람직한 수용성 희석제는 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨 및 수크로오스로부터 선택되고,
가장 바람직한 임의로 추가된 부형제 및/또는 보조제는 결정성 셀룰로오스, 약한 무수 규산 및 스테아르산마그네슘으로부터 선택된다.
본 발명의 임의의 양태에서 비이온성 계면활성제 또는 유화제, 수용성 희석제 및 첨가제 및/또는 보조제 중의 하나 이상이 존재할 수 있다.
본 발명의 두 번째 목적(복용/섭취용 제형)
본 발명의 두 번째 목적은, 예를 들어 상기에서 기술된 약제학적 조성물로부터 제조된 캡슐제 및 정제 같은, 복용/섭취용의 고형 경구투여용 제형에 관한 것이다. 캡슐제는, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 같이, 종래의 캡슐의 형태로 상기에서 기술된 분말 또는 입자의 약제학적 조성물을 단순히 충전시켜 수득할 수 있다. 정제 또한, 예를 들어 상기에서 기술된 분말 또는 입자의 약제학적 조성물의 직접적인 압축에 의한 것처럼, 종래 기술로부터 제조될 수 있다.
이렇게 수득한 정제는 추가로, 예를 들어 최종 제형의 용해도에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 기술분야에서 공지된 적절한 피복을 이용하여 피복될 수 있다. 예를 들어 상기 정제에, 실온(25℃)에서 고체이고 고 몰 중량의 폴리에틸렌 글리콜 또는 임의의 폴리에틸렌 글리콜을 정제 금형 속으로 녹여 주입함으로써, 보습용 봉인 피복이 제공될 수 있다. 상기 중합체가 수용성이라 하더라도, 이의 용해 속도는 정제의 보습을 할 만큼 충분히 느리다. 유사한 수용성과 비슷한 수준의 보습을 제공하는 다른 중합체가 또한 사용될 수 있다.
또한, 밀랍, 셀락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 제인, 하이드록시프로필 셀룰로오스 같은 막 형성 중합체, 에틸 셀룰로오스 및 중합체성 메타크릴레이트 같은 성분은 적절한 용매에서 용해될 수 있고 피복이 조제 형태의 해리/용해에 어떠한 본질적 영향을 미치지 않고 피복된 조제 형태가 약제학적으로 안정함을 전제로 상기 정제로 적용될 수 있다.
투여 제형이 봉인된 후, 당의정이 봉인된 약제학적 투여 제형 위에 적용될 수 있다. 상기 당의정은 수크로오스, 덱스트로스, 소르비톨 및 기타 등등 또는 이들의 화합물을 포함할 수 있다. 필요하다면, 착색제 또는 유백제가 상기 당 용액에 첨가될 수 있다.
캡슐제와 정제, 둘 모두의 조성물은 바람직하게 약제학적 제형에 관하여 상기에서 기술된 바와 같다. 어느 하나에서, 상기에서 기술된 임의의 첨가제 및/또는 보조제의 추가적인 양은, 예를 들어 활성 성분의 농도를 특정 값으로 조절하기 위해(예를 들어 더 많은 충전제를 첨가함으로써), 분말 제형의 유동성을 증가시키기 위해, 압축률을 증가시키기 위해(예를 들어 더 많은 윤활제 또는 결합제를 첨가함으로써) 또는 당업자에게 공지된 다른 순환 공정 최적화를 위해, 캡슐 안으로 분말 또는 입자의 약제학적 제형을 충전하거나 이들을 정제로 압축하기 전에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 고체의 경구투여용 제형은 일반적으로 10 내지 160㎎, 바람직하게는 20 내지 80㎎의 텔미사탄을 함유한다. 현재, 바람직한 형태는 20mg, 40mg 또는 80mg의 텔미사탄을 각각 포함한다.
예를 들어, 본 발명에 따른 캡슐제와 정제의 총 조성물은, 기초적인 약제학적 조성물에 관하여 상기 주어진 조성물이 균형을 맞춤을 조건으로, 다음 범주 내에서 다양할 수 있다.
10 내지 160㎎의 텔미사탄;
10 내지 160㎎의 마그네슘 또는 아르기닌 또는
2 내지 33㎎의 수산화나트륨 또는
3 내지 46㎎의 수산화칼륨 또는
4 내지 80㎎의 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산1수소나트륨 또는 인산1수소칼륨;
2 내지 40㎎의 비이온성 계면활성제 또는 유화제;
20 내지 200㎎의 수용성 희석제; 및
0 내지 80㎎의 추가적인 첨가제 및/또는 보조제.
바람직하게는,
20 내지 80㎎의 텔미사탄;
20 내지 80㎎의 메글루민 또는
4 내지 16㎎의 수산화나트륨 또는
6 내지 23㎎의 수산화칼륨;
폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에톡실화 및 수화 피마자유, 특히 바람직게는 폴록사머로부터 선택된 4 내지 20㎎의 비이온성 계면활성제 또는 유화제;
글루코오스, 수크로오스, 에리트리톨, 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨로 부터 선택된 40 내지 100㎎의 수용성 희석제; 및
결정성 셀룰로오스, 약한 무수 규산, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 스테아스산마그네슘, 옥수수 녹말, 폴리비닐 피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 콜로이드성 실리카, 활석, 포비돈 및 착색제로부터 선택된 0.2 내지 40㎎의 추가적인 첨가제 및/또는 보조제;
35 내지 45㎎의 텔미사탄;
35 내지 45㎎의 메글루민;
폴록사머, 특히 바람직하게는 폴록사머 188로부터 선택된 6 내지 10㎎의 비이온성 계면활성제 또는 유화제;
만니톨, 에리트리톨, 소르비톨 및 수크로오스로부터 선택된 70 내지 90㎎의 수용성 희석제; 및
결정성 셀룰로오스, 약한 무수 규산 및 스테아르산마그네슘으로부터 선택된 0.2 내지 20㎎의 추가의 부형제 및/또는 보조제.
캡슐제의 경우, 조성물의 유동성을 개선시키기 위해, 캡슐을 캡슐 충전기에서 분말화된 약제학적 조성물로 충전하기 전에 콜로이드성 실리카, 약한 무수 규산, 결정성 셀룰로오스 같은 유동 조절제를 첨가하는 것이 유리하다는 것이 이해 되어야 한다. 그러므로 캡슐제에서 추가의 부형제 및/또는 보조제의 양은 바람직하게 상위 범위, 예를 들어 총 제형의 10 내지 20중량%의 범위 내에 존재할 것이다. 이와는 대조적으로, 유동 조절제는 정제 생산에 사용되는 높은 압축과 결합하여 정제의 용해 또는 붕해를 저하시키기 때문에, 바람직하게는 본 발명에 따른 정제의 생산에 첨가하지 않는다. 그러므로, 정제 제형에서는, 단지 소량의 윤활제가 존재해야 하기 때문에, 추가의 부형제 및/또는 보조제의 양은 바람직하게 더 낮은 범위, 예를 들어 최종 제형의 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2중량% 범위로 존재할 것이다.
본 발명에 따른 정제는 예를 들어 두 번째 활성 성분로서의 이뇨제와 함께 특정 투여 복합 제품의 생산에 또한 사용될 수 있다. 적절한 이뇨제는 싸이아지드와 하이드로플로로싸이아지드(HCTZ), 클롭아미드, 집아미드 또는 클로로탈리돈 같은 싸이아지드 유사체이고, 예를 들어 푸로세미드와 피레타니드, 아밀로라이드와 트리암테렌과 함께 이들의 배합물 같은 고혈압 치료에 적절한 임의의 다른 이뇨제이다. HCTZ는 본 발명에 따른 텔미사탄 정제의 성분인 기제와 호환되지 않는다. 이 문제는 본 발명의 첫 번째 측면 하에서 상기 기술된 약제학적 조성물로부터 제조되는 정제층을 함유하는 첫 번째 텔미사탄과, 해리하는 정제 매트릭스에서 이뇨제를 함유하는 두 번째 정제층을 포함하는 이중층 약제학적 정제의 수단에 의해 극복될 수 있다.
두 번째 정제층 조성물은 일반적으로 활성 성분 1.5 내지 35중량%, 바람직하게는 2 내지 15중량%; 충전제 25 내지 75중량%, 바람직하게는 35 내지 65중량%; 건식 결합제 10 내지 40중량%, 바람직하게는 15 내지 35중량%; 습식 과립 결합제 0.5 내지 5중량%, 바람직하게는 1 내지 4중량%; 및 붕해제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%를 포함한다. 다른 부형제와 보조제는 일반적으로 첫 번째 정제층 조성물과 같은 양으로 사용된다. 충전제는 무수 락토오스, 분무-건조 락토오스 및 일수산화물 락토오스로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 정제는 흡수성이 매우 낮아지는 경향이 있고, PVC-발포체, PVDC-발포체, 또는 알루미늄 발포 박, 폴리프로필렌 관, 유리병 및 HDPE 병을 사용하여 패키징할 수 있다.
본 발명의 세 번째 목적(약제학적 조성물과 최종 제형을 제조하는 공정)
본 발명의 세 번째 목적은 상기 기술된 고형 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 텔미사탄을 포함하는 조성물은, 예를 들어 수용액의 냉각 건조, 유동층에서의 담체 입자의 피복 및 당 펠릿 또는 다른 담체 상의 용매 침착에 의한 방법 같은, 당해 기술 분야에서 당업자에게 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 상기 약제학적 조성물이 과립화 공정, 예를 들어 유동층 과립화 공정(A) 또는 특별히 후술될 분무-건조 공정(B) 중의 어느 하나를 이용하여 제조된다. 덜 복잡하고 저가인 유동층 입자제조 공정(A)이 바람직하다.
계속되는 공정 동안 텔미사탄은 일반적으로 용해되고 실질적으로 무정형으로 변형되기 때문에, 초기 결정 형태와 입자 크기는 수득한 약제학적 조성물의 물리적 생약학적 성질에 있어 거의 중요하지 않다.
첫 번째 양태에서,
텔미사탄 3 내지 50중량%를, 기제와 텔미사탄의 몰 비 1:1 내지 10:1에 해당하는 기제(a) 및 비이온성 계면활성제 또는 유화제(b) 약 1 내지 20중량%와 함께 물 또는 에탄올과 물의 혼합액에 용해시킴으로써 과립액을 수용액으로서 제조하는 단계(ⅰ),
수용성 희석제 25 내지 70중량%를, 임의로, 건식 결합제 10 내지 20중량%와 함께 유동층 과립화기에 주입하여, 예비 혼합을 수행하는 단계(ⅱ),
과립화기 내에 있는 성분들에 분무하기 위한 과립액을 사용하여 유동층 과립화를 수행하는 단계(ⅲ),
과립화 종료 후, 수득한 과립을 건조시키고, 임의로, 스크리닝(screening)하는 단계(ⅳ),
최종 조성물을 제조하기 위해 임의로 과립을 추가적인 부형제 및/또는 보조제와 혼합하는 단계(ⅴ) 및
임의로 이렇게 수득한 과립을 분쇄시켜 소정의 입자 크기 분포를 갖는 분말 조성물을 생성시키는 단계(vi)(여기서, 주어진 모든 백분율은 제조되는 최종 조성물을 기준으로 한다)를 포함함을 특징으로 하는 유동층 과립화 공정(A)을 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다.
특정 성분과 비례하는 양에 관한 상기 공정의 바람직한 양태는 본 발명의 첫 번째 측면과 관련하여 상기에서 밝혀진 양태에 완전히 일치한다.
단계(ⅱ)의 예비 혼합 단계에서 약 60 내지 120℃의 입구 공기 온도가 사용될 수 있다. 단계(ⅲ)의 입자제조 단계에서 약 80 내지 100℃의 입구 온도가 사용될 수 있다. 상기 분무 속도는 한 번에 처리되는 입자 배치의 크기뿐만 아니라 사용된 과립화기의 형태에 크게 의존하고, 통상적으로 당업자에 의해 조절될 수 있다. 단순한 예로, 400 내지 1000㎖/min의 분무 속도는 200㎏의 과립 배치에 적절할 수 있다. 더 낮거나 더 높은 분무 속도가 또한 사용될 수 있다.
단계(ⅳ)의 건조 단계에서 약 60 내지 120℃의 입구 온도와 약 1 내지 30분의 건조 시간이 사용될 수 있다. 스크리닝 단계에서, 메쉬 크기가 0.5 내지 3㎜인 스크린이 적절할 수 있다.
임의의 분쇄 단계(ⅵ)는 당업자에 의해 종래 기술에 따라 수행될 수 있다.
두 번째 양태에서,
텔미사탄 3 내지 50중량%를, 기제와 텔미사탄의 몰 비 1:1 내지 10:1에 해당하는 기제(a) 및 비이온성 계면활성제 또는 유화제(b) 약 1 내지 20중량%와 함께 물 또는 에탄올과 물의 혼합액에 용해시킴으로써 수성 분무액을 제조하는 단계(ⅰ),
수성 분무액을 분무-건조시켜 분무-건조된 입자를 수득하는 단계(ⅱ),
분무-건조된 과립을 수용성 희석제 25 내지 70중량%와 혼합하여 예비 혼합물을 수득하는 단계(ⅲ),
임의로, 예비 혼합물을 윤활제와 혼합하는 단계(ⅳ),
임의로, 단계(ⅰ) 내지 단계(ⅳ) 중의 어느 한 단계에서 추가의 부형제 및/또는 보조제를 첨가하는 단계(ⅴ)(여기서, 주어진 모든 백분율은 제조되는 최종 조성물을 기준으로 한다)를 포함함을 특징으로 하는 분무-건조 공정(B)을 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
수득된 분말 조성물에서 특정 입자 크기 분포를 조절할 필요가 있다면 종래 기술에 의한 분쇄 공정이 적용될 수 있고, 바람직하게는 공정(ⅳ)에 따라 임의의 윤활제의 첨가 전에 적용된다. 더욱이, 분말 조성물은 종래 입자제조 기술을 적용하여 입자 조성물로 변화시킬 수 있다.
특정 성분과 비례하는 양에 관한 상기 공정의 바람직한 양태는 본 발명의 첫 번째 측면과 관련하여 상기에서 밝혀진 양태에 완전히 일치한다.
공정(B)의 바람직한 양태에서, 텔미사탄의 알칼리성 수용액이 물에서 또는 에탄올과 물의 혼합액에서 수산화나트륨 또는 수산화마그네슘 같은 하나 이상의 기제의 도움으로 활성 성분을 용해시켜 제조된다. 임의로, 재결정화 억제제가 첨가될 수 있다. 초기 수용액의 건조물의 양은 일반적으로 10 내지 40중량%이고, 바람직하게는 20 내지 30중량%이다.
상기 수용액은 그 후 실온에서 분무-건조되거나 바람직하게는 예를 들어 1 내지 4bar의 분무 압력의 순방향 또는 역방향 분무-건조기 내에서, 예를 들어 50 내지 100℃에 해당하는 증가한 온도에서 분무-건조된다. 일반적으로, 상기 분무-건조 상태는 5중량% 이하, 바람직하게는 3.5중량% 이하의 잔여 습기를 갖는 분무-건조된 입자가 분리된 사이클론에서 얻어지는 방식에서 바람직하게 선택된다. 마지막에, 분무 압력, 분무 속도, 입구 공기 온도 기타 등등 같은 다른 공정 매개변수를 적절히 조절하면서, 분무-건조기의 배출 공기 온도를 바람직하게 약 80 내지 90℃ 사이의 값으로 유지시키면서, 이에 따라 조절한다.
수득한 분무-건조된 입자는 바람직하게 다음 입자 크기 분포를 갖는 우수한 분말이다.
d10: 20㎛ 이하, 바람직하게는 10㎛이하
d50: 80㎛ 이하, 바람직하게는 20 내지 55㎛
d90: 350㎛ 이하, 바람직하게는 50 내지 150㎛
분무-건조 후에, 분무-건조된 입자에 함유된 첨가제 뿐만 아니라 활성 성분(텔미사탄)는 어떠한 결정성도 감지되지 않고 본질적으로 무정형 상태로 존재한다. 물리학적 관점으로부터, 분무-건조된 입자는 바람직하게는 50℃을 초과하는, 더 바람직하게는 80℃을 초과하는 유리 전이 온도 Tg를 갖는 응고된 용액 또는 유리이다.
윤활제는 일반적으로 최종 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2중량%로 예비 혼합물에 첨가된다.
혼합은 두 단계로 수행된다. 즉, 첫 번째 혼합에서 분무-건조된 입자와 희석제가, 예를 들어 고속 믹서 또는 자유낙하 혼합기를 사용하여 혼합되고, 두 번째 혼합 단계에서 희석제가 예비 혼합물과 혼합되고, 바람직하게는 또한 고속 조건하에서 혼합된다. 본 발명의 방법은 이러한 혼합 과정에 제한되지 않으며, 일반적으로 대체 혼합 공정을, 어느 하나의 혼합 과정은, 예를 들어 스크리닝 중간 단계를 포함하는 용기 혼합 공정과 같은 혼합 공정을 포함하는 임의의 공정 단계에서 사용될 수 있다.
공정(A) 또는 (B)로 부터 수득되는 다른 조성을 갖는 과립의 배치가 목적하는 조성물을 조절하기 위해 함께 혼합될 수 있고, 경우에 따라, 복용/섭취용 제형으로 추가로 가공하기 위한 최종 조성물을 조절하기 위해, 제형화 공정, 예를 들어 적적한 캡슐 충전기를 사용하여 캡슐에 충전시키거나 적절한 회전 타정기를 사용하여 직접 타정하기 위해, 윤활제 같은 첨가제 및/또는 보조제와 추가로 혼합될 수 있다.
직접 타정을 위해, 최종 조성물은 구성 성분을 예를 들어 고속 믹서 또는 자유낙하 혼합기로 건식-혼합함으로써 제조될 수 있다. 또한, 최종 조성물은, 습식 과립화 결합제의 수용액이 예비 혼합물에 첨가되고 계속하여 수득한 습식 과립을, 예를 들어 유동층 건조기 또는 건조 챔버에서 건조시키는, 습식 과립화 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 두 번째 측면하에서 기술된 이중층 정제는,
상기 기술된 유동층 과립화 공정(A) 또는 분무-건조 공정(B)을 이용하여 텔미사탄을 포함하는 제1 정제층 조성물을 제공하는 단계(ⅰ),
이뇨제를 붕해성 정제 매트릭스의 구성요소 및 임의로, 추가의 부형제 및/또는 보조제와 혼합하고/하거나 과립화하고(a), 윤활제를 혼합하여 제2 정제층용 최종 혼합을 수득함(b)으로써, 제2 정제층 조성물을 제공하는 단계(ⅱ),
제1 정제층 또는 제2 정제층 조성물을 타정기에 주입하는 단계(ⅲ).
상기 정제층 조성물을 압축시켜 정제층을 형성하는 단계(ⅳ),
기타 정제층 조성물을 타정시켜 주입하는 단계(ⅴ) 및
양 정제층 조성물을 압축하여 이중층 정제를 제조하는 단계(ⅵ)를 포함함을 특징으로 하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 관한 이중층 정제를 제조하기 위해, 첫 번째와 두 번째 정제층 조성물이 이중층 타정기 내에서 통상의 방법, 예를 들어 이중층 정제 양식에서 고속 회전 압축기에 의해 압축된다.
그러나 주의할 점은 첫 번째 정제층을 위한 과도한 압축력이 사용돼서는 안 된다는 것이다. 바람직하게, 첫 번째 정제층의 압축 동안 적용된 압축력과 두 번째 정제층의 압축 동안 적용된 압축력의 비는 1:10 내지 1:2의 범주 내에 있다. 예를 들어, 첫 번째 정제층은 4 내지 8kN의 적절한 힘으로 압축될 수 있고, 여기서 첫 번째와 두 번째 층의 주된 압축은 10 내지 20kN의 힘으로 수행된다.
이중층 정제 압축 동안 두 층 사이에 제형의 적절한 결합은 원거리 인력(분자 간의 힘)과 입자 간 기계적 연동에 의해 수행된다.
첫 번째와 두 번째 정제층간 임의의 교차-오염(HTCZ의 분해를 유도할 수 있는)을 피하기 위해 정제화 동안 모든 과립 잔사는 정제기 내에서 다이 테이블의 강력한 흡인에 의해 주의하여 제거되어야 한다.
활성 성분의 방출 연구
본 발명의 고체인 경구투여 제형은 활성 성분 텔미사탄을 pH에 거의 의존하지 않으면서 빠르게 방출시킨다. 보통, 약물 부하량의 70% 이상, 전형적으로는 80% 이상이 30분 후에 용해되고, 주요 분획은 20분 이내에 방출된다.
표 1은 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 함유하고, 8㎎의 폴록사머 188(폴리옥시에틸렌[160]폴리옥시프로필렌[30]글리콜)를 비이온성 계면활성제 또는 유화제로서 함유하며 제형 A로 표시되는 전형적인 캡슐제와 폴록사머 성분 대신에 8㎎의 D-만니톨을 함유하고 제형 B로 표시되는, 참조용 제형에 상응하는 제형을 나타낸다. 이들 캡슐제의 용해도는 pH 1.2 내지 4.0의 수용액 내에서, JP 패들법(JP paddle method), 100prm, 900㎖, 37℃에 따라, 중화제로 pH 1.2 JP 첫 번째 유체, pH 4.0의 아세트산 완충제, 검시제로 UV/296㎚에 의해 측정됐다.
수득한 결과는 "용해 %"로 주어진 활성 성분 텔미사탄의 방출을 나타내면서 도 1과 2에서 알 수 있다. 텔미사탄의 방출은 폴록사머 188의 존재하에서 본질적으로 더 빠르다.
표 1: 실험된 캡슐제의 조성물
제형 A B
텔미사탄메글루민폴록사머188D-만니톨결정성 셀룰로오스(Avicel PH101)스테아르산마그네슘 40㎎40㎎8㎎81㎎30㎎1㎎ 40㎎40㎎0㎎89㎎30㎎1㎎
총량 200㎎/cap 200㎎/cap

Claims (14)

  1. 기제와 텔미사탄의 몰 비 1:1 내지 10:1에 해당하는 기제(a),
    최종 조성물의 약 1 내지 20중량%에 해당하는 계면활성제 또는 유화제(b),
    수용성 희석제(c) 25 내지 70중량% 및
    임의로, 추가의 부형제 및/또는 보조제(d) 0 내지 20중량%를 포함하는, 용해 매트릭스에 분산된 텔미사탄 3 내지 50중량%(여기서, 모든 구성 성분의 총량은 100중량%이다)를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 기제가 NaOH 및 KOH 같은 금속 수산화물이거나; NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, 아르기닌 같은 기초 아미노산 및 메글루민(N-메틸-D-글루카민)으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 계면활성제 및 유화제가, 폴록사머 또는 플루오닉, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리소르베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리에톡시화 피마자유 및 수소화 피마자유로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 계면활성제 및 유화제가 평균 몰 중량이 약 2,000 내지 12,000인 폴록사머로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 폴록사머가 폴록사머 182LF, 폴록사머 331 및 폴록사머 188로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 수용성 희석제가 글루코오스 같은 단당류; 수크로오스 같은 올리고당; 및 에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 둘시톨, 리비톨 및 자일리톨 같은 당 알코올과 같은 카보하이드레이트로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 기타 부형제 및/또는 보조제가 결합제, 담체, 윤활제, 유동 조절제, 결정화 억제제, 가용화제 및 착색제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항의 약제학적 조성물로부터 제조한, 복용/섭취용의 고형 경구투여용 약제학적 제형.
  9. 제8항에 있어서, 캡슐 또는 정제 형태인 약제학적 제형.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 단위 용량에 텔미사탄 10 내지 160㎎을 포함하는 약제학적 제형.
  11. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항의 약제학적 조성물로부터 제조한 제1 텔미사탄 함유 정제층과 붕해성 정제 매트릭스 내에 이뇨제를 함유하는 제2 정제층을 포함하는 이중층 약제학적 정제.
  12. 텔미사탄 3 내지 50중량%를, 기제와 텔미사탄의 몰 비 1:1 내지 10:1에 해당하는 기제(a) 및 비이온성 계면활성제 또는 유화제(b) 약 1 내지 20중량%와 함께 물 또는 에탄올과 물의 혼합액에 용해시킴으로써 과립액을 수용액으로서 제조하는 단계(ⅰ),
    수용성 희석제 25 내지 70중량%를, 임의로, 건식 결합제 10 내지 20중량%와 함께 유동층 과립화기에 주입하여 예비-혼합을 수행하는 단계(ⅱ),
    과립화기 내에 있는 성분들에 분무하기 위한 과립액을 사용하여 유동층 과립화를 수행하는 단계(ⅲ),
    과립화 종료 후, 수득한 과립을 건조시키고, 임의로, 스크리닝(screening)하는 단계(ⅳ) 및
    임의로, 이렇게 수득한 과립을 분쇄시켜 소정의 입자 크기 분포를 갖는 분말 조성물을 생성시키는 단계(v)(여기서, 주어진 모든 백분율은 제조되는 최종 조성물을 기준으로 한다)를 포함함을 특징으로 하는 유동층 과립화 공정(A)을 이용하여 제1항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  13. 텔미사탄 3 내지 50중량%를, 기제와 텔미사탄의 몰 비 1:1 내지 10:1에 해당하는 기제(a) 및 비이온성 계면활성제 또는 유화제(b) 약 1 내지 20중량%와 함께 물 또는 에탄올과 물의 혼합액에 용해시킴으로써 수성 분무액을 제조하는 단계(ⅰ),
    수성 분무액을 분무-건조시켜 분무-건조된 입자를 수득하는 단계(ⅱ),
    분무-건조된 과립을 수용성 희석제 25 내지 70중량%와 혼합하여 예비 혼합물을 수득하는 단계(ⅲ),
    임의로, 예비 혼합물을 윤활제와 혼합하는 단계(ⅳ) 및
    임의로, 단계(ⅰ) 내지 단계(ⅳ) 중의 어느 한 단계에서 추가의 부형제 및/또는 보조제를 첨가하는 단계(ⅴ)(여기서, 주어진 모든 백분율은 제조되는 최종 조성물을 기준으로 한다)를 포함함을 특징으로 하는 분무-건조 공정(B)을 이용하여 제1항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  14. 제12항 또는 제13항의 방법을 사용하여 텔미사탄을 포함하는 제1 정제층 조성물을 제공하는 단계(ⅰ),
    이뇨제를 붕해성 정제 매트릭스 및, 임의로, 추가의 부형제 및/또는 보조제와 혼합하고/하거나 과립화하고(a), 윤활제를 혼합하여 제2 정제층용 최종 혼합물을 수득함(b)으로써, 제2 정제층 조성물을 제공하는 단계(ⅱ),
    제1 정제층 또는 제2 정제층 조성물을 타정기에 주입하는 단계(ⅲ),
    정제층 조성물을 압축시켜 정제층을 형성하는 단계(ⅳ),
    기타 정제층 조성물을 타정기에 주입하는 단계(ⅴ) 및
    양 정제층 조성물을 압축시켜 이중층 정제를 제조하는 단계(ⅵ)를 포함함을 특징으로 하는, 제11항의 이중층 약제학적 정제의 제조방법.
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