NO334449B1 - Farmasøytiske preparater omfattende telmisartan samt fremstilling av slike - Google Patents
Farmasøytiske preparater omfattende telmisartan samt fremstilling av slike Download PDFInfo
- Publication number
- NO334449B1 NO334449B1 NO20050688A NO20050688A NO334449B1 NO 334449 B1 NO334449 B1 NO 334449B1 NO 20050688 A NO20050688 A NO 20050688A NO 20050688 A NO20050688 A NO 20050688A NO 334449 B1 NO334449 B1 NO 334449B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tablet
- telmisartan
- weight
- preparation
- water
- Prior art date
Links
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 102
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 13
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 9
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 9
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 9
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 7
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 claims description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 8
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical class CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940101564 micardis Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 229940066779 peptones Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960000537 xipamide Drugs 0.000 description 1
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen angår nye faste farmasøytiske preparater omfattende angiotensin-II -reseptorantagonisten telmisartan, et basisk middel, et overflateaktivt middel eller emulgator og et vannløselig fortynningsmiddel, feks. i form av granuler eller i form av et pulver, så vel som faste preparater klare for oral anvendelse/inntak, f.eks. kapsel- og tablett-preparater fremstilt fra nevnte farmasøytiske preparater og metoder for å produsere nevnte preparater og preparater ved bruk av en fluidisert-sjikt-granuleringsprosess eller en sprøytetørkeprosess.
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår nye faste farmasøytiske preparater omfattende angiotensin-II-reseptorantagonisten telmisartan, feks. i form av granulater eller i form av pulver, så vel som faste preparater klar for oral anvendelse/inntak, feks. kapsel- og tablettpreparater fremstilt fra nevnte farmasøytiske preparater. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også metoder for å produsere nevnte blandinger og preparater.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
INN Telmisartan er en angiotensin-II-reseptorantagonist utviklet for behandling av høyt blodtrykk og andre medisinske indikasjoner som beskrevet i EP-A-502314. Dens kjemiske navn er 4'-[2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1 -ylmetyl]-bifenyl-2-karboksylsyre som har følgende struktur:
Telmisartan er fremstilt og tilbys i den frie syreformen. Som beskrevet i WO 00/43370 eksisterer krystallinsk telmisartan i to polymorfe former som har ulike smeltepunkter. Under påvirking av varme og fuktighet vil den lavest smeltende polymorf B omvandles irreversibelt til den høyere smeltende polymorf A. Begge former erkarakterisert veden meget dårlig løselighet i vandige systemer i det fysiologiske pH-området i mage-tarm-kanalen på mellom pH 1 til 7. WO 00/27397 beskriver kombinasjoner omfattende lacidipin og telmisartan for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser inklusive hypertensjon.
Telmisartan kan kjøpes under handelsnavnet Micardis<®>. Telmisartan fremstilles kommersielt ved anvendelse av en kostbar spraytørkeprosess med utgangspunkt i den frie syreformen. Fremstilling av alternative telmisartanpreparater er vanskelig på grunn av den dårlige løseligheten til den frie syreformen.
KORT OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Det er et klart behov for å tilveiebringe alternative faste orale preparater av Telmisartan som kan fremstilles ved bruk av mindre kompliserte og rimelige prosesser og som oppfyller alle krav til farmasøytisk anvendelse, dvs. langtidsstabilitet av preparatet under forskjellige klimatiske betingelser og tilstrekkelig løselighet av den aktive substans for tilfredsstillende absorpsjon i de svakt sure og nøytrale pH-regioner i mage-tarm-kanalen.
Det er et første mål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nevnte alternative faste farmasøytiske preparater inneholdende telmisartan, feks. i form av granuler eller pulver, i en form som gjør at den aktive forbindelse frigjøres fra nevnte blandinger og preparater med tilstrekkelig løselighet for absorpsjon i de svakt sure og nøytrale pH-regioner i mage-tarm-kanalen.
Fortrinnsvis bør preparatene ha raske frigjøringskarakteristika og en løselighet som er tilnærmet pH-uavhengig i det fysiologisk relevante pH-intervallet i mage-tarm-kanalen.
Det er et annet mål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe ytterligere faste preparater klare for oral anvendelse/inntak, feks. kapsel- og tablett-preparater fremstilt fra nevnte farmasøytiske blandinger nevnt under det første aspekt av foreliggende oppfinnelse.
Et tredje mål for foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av blandinger og preparater nevnt ovenfor.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Første mål for foreliggende oppfinnelse (farmasøytiske preparat)
Det er overraskende funnet at løseligheten til telmisartan kan økes med en faktor på mange hundre i et farmasøytisk preparat omfattende 3 til 50 vekt % av telmisartan dispergert i en oppløsende tablettmatriks omfattende
(a) et basisk stoff i et molart forhold av basisk middel: telmisartan = 1:1 til 10:1,
(b) et overflateaktivt middel eller emulgator i en mengde på 1 til 20 vekt % av det
endelige preparat,
(c) 25 til 70 vekt % av et vannløselig fortynningsmiddel og
(d) eventuelt 0 til 20 vekt % av ytterligere tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer,
idet summen av alle tilsatte komponenter når 100 %.
Betegnelsen "oppløsende tablettmatriks" angir et farmasøytisk tablettbasert preparat som har umiddelbar frigjørings-(rask oppløsning)-karakteristika og som lett løses i et fysiologisk vandig medium.
Spesifikke eksempler på egnede basiske midler er alkalimetallhydroksyder så som NaOH og KOH; videre NaHC03, KHC03, Na2C03, K2C03, Na2HP04, K2HP04; basiske aminosyrer så som arginin; og meglumin (N-metyl-D-glucamin).
De overflateaktive stoffene og emulgatorer kan være ioniske eller ikke-ioniske. De sistnevnte er foretrukket. Spesifikke eksempler på overflateaktive stoffer og emulgatorer er slike som poloksamer eller pluroner, polyetylenglykoler, polyetylenglykol-monostearat, polysorbater, natriumlaurylsulfat, polyetoksylerte og hydrogenerte ricinusolje.
Med hensyn til poloksamer eller pluroner egnet som ikke-ioniske overflateaktive stoffer og emulgatorer, vises det til definisjonen gitt i The Merck Index, 12te utgave, 1996 e. Egnede poloksamer kan ha en gjennomsnitt molekylvekt på ca. 2000 til 12000, fortrinnsvis 4000 til 10000, mer foretrukket 6000 til 10000, mest foretrukket 8000 til 9000. Eksempler på spesifikke poloksamer er poloksam 182LF, poloksam 331 ogpoloksam 188.
Spesifikke eksempler på egnede vannløselige fortynningsmidler er karbohydrater så som monosakkarider som glukose; oligosakkarider som sukrose; og sukkeralkoholer som erythritol, sorbitol, mannitol, dulcitol, ribitol og xylitol. Mannitol, erythritol, sorbitol og sukrose er foretrukne fortynningsmidler.
De andre tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer er for eksempel, valgt fra bindemidler, bærere, smøremidler, flytkontrollmidler, krystallisasjonsforsinkere, løselighetsmidler og fargestoffer.
Bindemidlet kan velges fra gruppen bestående av tørre bindemidler og/eller gruppen våte granulerende bindemidler, avhengig av fremstillingsprosessen som velges for det farmasøytiske preparatet. Egnede tørre bindemidler er, feks. cellulosepulver, krystallinsk cellulose, mikrokrystallinsk cellulose eller lett vannfri kiselsyre. Spesifikke eksempler på våte granulerende bindemidler er maisstivelse, polyvinylpyrrolidon (Povidon), vinylpyrrolidon-vinylacetat kopolymer (Copovidon) og cellulosederivater som hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropyl-cellulose og hydroksypropylmetylcellulose.
Egnede sprengmidler er, feks. natriumstivelseglykolat, Crospovidon, Croscarmellose, natriumkarboksymetylcellulose og tørket maisstivelse.
De andre tilsetningsstoffer og hjelpestoffer er om de tilsettes, fortrinnsvis valgt fra fortynningsmidler og bærere så som cellulosepulver, krystallinsk cellulose eller mikrokrystallinsk cellulose, cellulosederivater som hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksy-propylmetylcellulose, dibasisk kalsiumfosfat, maisstivelse, pregelatinert stivelse, polyvinylpyrrolidon (Povidon); smøremidler så som stearinsyre, magnesiumstearat, natrium-stearylfumarat, glyserol-tribehenat; flytkontrollmidler så som kolloidal silika, lett vannfri kiselsyre, krystallinsk cellulose, talkum; krystallisasjonsforsinkere så som Povidon; fargestoffer, omfattende fargestoffer og pigmenter så som Rød Jern Oksyd (Iron Oxide Red) eller Gul titan-dioksyd, talkum; og blandinger av to eller flere av disse tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer.
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse gir en forbedret løselighet til det dårlig vannløselige telmisartan i konsentrasjoner på opptil 4,4 mg/100 ml eller mer, noe som muliggjør oppløsning av medikamentet ved fysiologiske pH-nivåer og som dessuten tilveiebringer denne for umiddelbar frigjøring fra den raskt sprengende matriks.
Tilstedeværelsen av komponent (b), et overflateaktivt middel eller emulgator, er essensiell for å oppnå en vesentlig forbedret oppløsning av den aktive bestanddel, så vel som for anvendelse av en forenklet fremstillingsprosess, så som fluidisert-sjikt-granulering istedenfor spray-tørking for fremstilling av faste farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen.
I en foretrukket utførelsesform omfatter det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen 10 til 35 vekt % av telmisartan dispergert i en løsende matriks omfattende
(a) et basisk middel, i et molart forhold av basisk middel: telmisartan = 1,5:1 til 5:1,
(b) et ikke-ionisk overflateaktivt middel eller emulgator i en mengde på 1 til 10 vekt %
av det endelige preparat,
(c) 35 til 60 vekt % av et vannløselig fortynningsmiddel, og
(d) eventuelt 0 til 20 vekt % av ytterligere tilsetningsmidler og/eller hjelpestoffer,
der summen av alle tilsatte komponenter når 100 %.
Alle spesifiserte komponenter (a) til (d) nevnt ovenfor kan anvendes i den foretrukne utførelsesform, mens
foretrukne basiske midler er NaOH, KOH, arginin og meglumin,
foretrukne ikke-ioniske overflateaktive midler eller emulgatorer er valgt fra poloksamer, polyetylenglykoler, polyetoksylater og hydrogenen ricinusolje,
foretrukne vannløselige fortynningsmidler er valgt fra sukrose, erythritol, sorbitol, mannitol og xylitol og
foretrukne alternative, ytterligere tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer er valgt fra krystallinsk cellulose, lett vannfri kiselsyre, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropyl-cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, magnesiumstearat, maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, vinylpyrrolidon-vinylacetat kopolymer, stearinsyre, magnesiumstearat, natrium-stearylfumarat, kolloidal silika, talkum, povidon og fargestoffer.
I en mer foretrukket utførelsesform omfatter det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen 15 til 25 vekt % av telmisartan dispergert i en oppløsende matriks omfattende (a) et basisk middel, i et molart forhold av basisk middel: telmisartan = 2:1 til 3:1,
(b) et ikke-ionisk overflateaktivt middel eller emulgator, i en mengde på 2 til 7 vekt %
av den endelige preparat,
(c) 35 til 50 vekt % av et vannløselig fortynningsmiddel og
(d) eventuelt 0 til 20 vekt % av ytterligere tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer,
der summen av alle komponenter tilsatt når 100 %.
Alle spesifiserte komponenter (a) til (d) nevnt ovenfor kan anvendes i den mer foretrukne utførelsesform, mens
det mest foretrukne basiske middel er meglumin,
det mest foretrukne ikke-ioniske overflateaktive middel er av typen poloksamer,
de mest foretrukne vannløselig fortynningsmidler er valgt fra mannitol, erythritol, sorbitol og sukrose og
de mest foretrukne valgfrie, ytterligere tilsetningsmidler og/eller hjelpestoffer, er valgt fra krystallinsk cellulose, lett vannfri kiselsyre og magnesiumstearat.
I hvilke som helst utførelsesformer av oppfinnelsen kan én eller flere av de ikke-ioniske overflateaktive midler eller emulgatorer, vannløselig fortynningsmidler og tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer være til stede.
Andre gjenstander for foreliggende oppfinnelse (formulering klar for anvendelse/inntak)
En annen gjenstand for foreliggende oppfinnelse angår faste formuleringer klare for oral anvendelse/inntak, feks. kapsel- og tablett-preparater fremstilt fra de farmasøytiske blandinger nevnt ovenfor. Kapselpreparater kan produseres ved en enkel fylling av pulvere eller granulerte farmasøytiske preparater nevnt ovenfor i konvensjonelle kapsler, for eksempel harde eller myke gelatinkapsler. Tablettpreparater kan også fremstilles ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved direkte pressing av pulvere eller granulerte farmasøytiske preparater nevnt ovenfor.
Tablettene produsert på denne måten kan prosesseres ytterligere ved anvendelse av konvensjonelle teknikker, for eksempel belegges med et egnet belegg kjent på området, og som ikke påvirker negativt oppløsningsegenskapene til det endelige preparat. Tablettene kan for eksempel produseres med en forseglende hinne for beskyttelse mot fuktighet ved å smelte en polyetylenglykol med høy molekylvekt, eller hvilken som helst polyetylenglykol som er et fast stoff ved romtemperatur (25°C), på kjernetabletten. Selv om polymeren er vannløselig vil dens oppløsningshastighet være tilstrekkelig langsom til å gi kjernetabletten fuktighetsbeskyttelse. Andre polymerer som oppviser lignende vannløselighet og en tilsvarende fuktighetsbeskyttelse kan også anvendes.
Stoffer så som bivoks, skjellakk, cellulose-acetat-ftalat, polyvinylacetat-ftalat, zein (peptoner), filmdannende polymerer, så som hydroksypropylcellulose, etylcellulose og polymere metakrylater kan i tillegg løses i et egnet løsemiddel og påføres tablettene, forutsatt at belegget ikke har vesentlig effekt på sprenging/oppløsning av doseformen, og den belagte doseform er fysiokjemisk stabil.
Etter at doseformen er lukket kan et sukkerbelegg påføres den forseglede farmasøytiske doseform. Sukkerbelegget kan omfatte sukrose, dekstrose, sorbitol og lignende eller blandinger av disse. Om ønskelig kan fargestoffer eller mattende stoffer tilsettes sukkerløsningen.
Både kapsel- og (kjerne)-tablett-formuleringer er fortrinnsvis de samme som nevnt ovenfor med hensyn til de farmasøytiske preparater. I de alternative utførelsesformer kan ytterligere mengder av de valgfrie tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer nevnt ovenfor tilsettes før fylling av pulvere eller granulerte farmasøytiske preparater i kapsler eller sammenpressing til tabletter. Dette kan feks. gjøres for å justere konsentrasjonen av den aktive forbindelse til et hensiktsmessig nivå (for eksempel ved tilsetning av mer fyllstoff), for å forbedre flytegenskapene til pulverpreparater, for å forbedre komprimeringsegenskapene (for eksempel ved tilsetning av mer smøremiddel eller bindemiddel) eller andre rutinemetoder for optimalisering kjent for fagfolk på området.
De faste orale preparater ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder generelt 10 til 160 mg, fortrinnsvis 20 til 80 mg, av telmisartan. De foretrukne varianter inneholder henholdsvis 20, 40 eller 80 mg telmisartan.
Sammensetning av kapsel og tablettpreparater ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis variere innenfor følgende verdier med det forbehold at mengdeforholdene med hensyn til de grunnleggende farmasøytiske virkestoffer gitt ovenfor er tilfredstilt: 10 til 160 mg telmisartan;
10 til 160 mg meglumin eller arginin eller
2 til 33 mg NaOH eller
3 til 46 mg KOH, eller
4 til 80 mg NaHC03, KHC03, Na2C03, K2C03, Na2HP04eller K2HP04; 2 til 40 mg ikke-ioniske overflateaktive midler eller emulgeringsmidler;
20 til 200 mg vannløselige fortynningsmidler; og
0 til 80 mg ytterligere tilsetningsmidler og/eller hjelpestoffer;
fortrinnsvis
20 til 80 mg telmisartan;
20 til 80 mg meglumin eller
4 til 16mgNaOH eller
6 til 23mgKOH; 4 til 20 mg ikke-ioniske overflateaktive midler eller emulgeringsmidler valgt fra gruppen
av poloksamer, polyetylenglykoler, polyetoksylert og hydrogenert ricinusolje, idet poloksamer er særlig foretrukket;
40 til 100 mg vannløselige fortynningsmidler valgt fra glukose, sukrose, erythritol, sorbitol, mannitol og xylitol; og
0,2 til 40 mg ytterligere tilsetningsmidler og/eller hjelpestoffer valgt fra krystallinsk cellulose, lett vannfri kiselsyre, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, magnesiumstearat, maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, vinylpyrrolidonvinylacetat-kopolymer, stearinsyre, magnesiumstearat, natriumstearylfumarat, kolloidal silika, talkum, povidon og fargestoffer;
mest foretrukket
35 til 45 mg telmisartan; 35 til 45 mg meglumin; 6 til 10 mg ikke-ioniske overflateaktive stoffer eller emulgatorer valgt fra poloksamer, poloksam 188 er særlig foretrukket; 70 til 90 mg vannløselig fortynningsmidler valgt fra mannitol, erythritol, sorbitol og sukrose; og 0,2 til 20 mg ytterligere tilsetningsmidler og/eller hjelpestoffer valgt fra krystallinsk cellulose, lett vannfri kiselsyre og magnesiumstearat. Det skal forstås at for kapselpreparater kan det være en fordel å tilsette flytkontrollmiddel, så som kolloidal silika, lett vannfri kiselsyre og krystallinsk cellulose til det pulveriserte farmasøytiske preparat før fylling av kapselen på en kapselfyllemaskin, for å forbedre flytegenskaper til preparatet. Innholdet av ytterligere tilsetningsmidler og/eller hjelpestoffer i kapselpreparater vil derfor fortrinnsvis ligge i det øvre område, feks. i området 10 til 20 vekt % av det totale preparat. Flytkontrollmidler tilsettes ikke i produksjon av tablettpreparater ifølge foreliggende oppfinnelse siden disse midler, i kombinasjon med det høye trykket som anvendes i tablettproduksjon, vil gjøre løseligheten eller forvitringen av tablettene dårligere. I tablettpreparater bør fortrinnsvis innholdet av ytterligere tilsetningsmidler og/eller hjelpestoffer ligge i det lavere område, feks. i området 0,1 til 5 vekt %, fortrinnsvis 0,3 til 2 vekt %, siden det endelige preparat bare bør inneholde små mengder av smøremidler.
Tablettpreparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for fremstilling av fastdose-kombinasjonsprodukter, for eksempel sammen med et vanndrivende middel som den andre aktiv komponent. Egnede vanndrivende midler er tiazid og tiazid-analog-diuretika som hydroklortiazid (HCTZ), clopamid, xipamid eller klortalidon og hvilke som helst andre vanndrivende midler egnet for behandling av forhøyet blodtrykk som, feks. furosemid og piretanid og kombinasjoner av disse med amilorid og triamteren. HCTZ er inkompatibel med basiske midler som komponent i telmisartan-tablett-preparater ifølge oppfinnelsen. Dette problem kan overvinnes ved hjelp av en tolags farmasøytisk tablett omfattende et første telmisartan-holdig tablettlag fremstilt fra et farmasøytisk preparat nevnt ovenfor under det første aspekt av foreliggende oppfinnelse og et andre tablettlag inneholdende et vanndrivende middel i en sprengende tablettmatriks.
Preparatet i andre tablettlag omfatter generelt 1,5 til 35 vekt %, fortrinnsvis 2 til 15 vekt %, av aktiv bestanddel; 25 til 75 vekt %, fortrinnsvis 35 til 65 vekt %, av fyllstoff; 10 til 40 vekt %, fortrinnsvis 15 til 35 vekt %, av tørt bindemiddel; 0,5 til 5 vekt %, fortrinnsvis 1 til 4 vekt %, av vått granulerende bindemiddel; og 1 til 10 vekt %, fortrinnsvis 2 til 8 vekt %, av forvitrende tilsats. De andre tilsetningsstoffer og hjelpestoffer som anvendes er generelt i tilsvarende mengder som i preparatet i første tablettlag. Fyllstoffet kan velges fra vannfri laktose, spraytørket laktose og laktose-monohydrat.
Tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse tenderer å være meget lite hygroskopiske og kan pakkes ved anvendelse av PVC-blærer, PVDC-blærer eller et fuktighetstett pakkemateriale så som aluminiumfolie, annen type blæreinnpakning, polypropylenrør, glassflasker og HDPE-flasker.
Tredje gjenstand for foreliggende oppfinnelse (fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater og sluttpreparater)
Den tredje gjenstand for foreliggende oppfinnelse angår metoder for å fremstille faste farmasøytiske preparater nevnt ovenfor. Preparatene omfattende telmisartan kan ifølge
oppfinnelsen fremstilles ved hvilken som helst egnet metode kjent for fagfolk på området, for eksempel ved frysetørking av vandige løsninger, belegg på bærerpartikler i en fluidisert-sjikt-prosess og ved løsemiddelavsetning på sukkergranulater eller andre bærere. De farmasøytiske preparater blir imidlertid fortrinnsvis fremstilt ved anvendelse av en granuleringsprosess,
feks. ved en fluidisert sjikt granuleringsprosess (A), eller alternativt, ved en spraytørke-prosess (B) beskrevet nedenfor. Den mindre kompliserte og rimeligere fluidisert-sjikt-granuleringsprosess (A) er foretrukket.
Siden telmisartan under påfølgende prosessering normalt er oppløst og omdannet til i hovedsak amorf form, vil dens opprinnelige krystallmorfologi og partikkelstørrelse være av liten betydning for de fysikalske og biofarmasøytiske egenskaper til det dannede farmasøytiske preparatet.
I en første utførelsesform brukes en fluidisert sjikt granuleringsprosess (A) for fremstilling av de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen,karakterisert vedde følgende trinn: (i) tillaging av en granuleringsvæske som en vandig løsning ved å løse av 3 til 50 vekt % av telmisartan sammen med de følgende komponenter i vann eller i en blandingsløsning av etanol og vann: (a) et basisk middel i et molart forhold av basisk middel: telmisartan =1:1 til 10:1, (b) et ikke-ionisk overflateaktivt middel eller emulgator i en mengde på 1 til 20 vekt
<%>, (ii) overføre 25 til 70 vekt % av et vannløselig fortynningsmiddel over i en fluidisert sjikt granulator, eventuelt sammen med 10 til 20 vekt % av et tørt bindemiddel, omfattende et forblandings trinn, (iii) utføre fluidisert sjikt granulering ved anvendelse av granuleringsvæske for spraying på komponentene plassert i granulatoren,
(iv) sikting av det oppnådde granulat etter fullføring av granulering og tørking,
(v) eventuelt blanding av granulatet med ytterligere tilsetningsmidler og/eller hjelpestoffer for å danne sluttpreparatet og (vi) eventuelt oppmaling av det oppnådde granulatet for å produsere et pulverpreparat med
definert partikkelstørrelsesfordeling;
der alle oppgitte prosentmengder er relatert til det endelige fremstilte preparat.
Foretrukne utførelsesformer av fremgangsmåten med hensyn til spesifikke komponenter og proporsjonale mengder svarer fullstendig til de som er beskrevet ovenfor med hensyn til det første aspekt av foreliggende oppfinnelse.
I forblandingstrinnet (ii) kan det benyttes en inngående lufttemperatur på ca. 60 til 120 °C. I granuleringstrinnet (iii) kan det benyttes en inngående lufttemperatur på ca. 80 til 100 °C. Sprayhastigheten vil sterkt avhenge av type granulator så vel som satsens størrelse og kan justeres av fagfolk med rutine på området. Eksempelvis kan en sprayhastighet på fra 400 til 1000 ml/min være egnet for en 200 kg granulatsats. Lavere eller høyere sprayhastigheter kan også anvendes.
I tørketrinnet (iv) kan det benyttes en inngående lufttemperatur på ca. 60 til 120 °C og en tørketid på ca. 1 til 30 minutter. I siktetrinnet kan en egnet sikt ha en maske-størrelse på 0,5 til 3 mm.
Det eventuelle oppmalingstrinnet (vi) kan utføres på konvensjonell måte av fagfolk.
I en andre utførelsesform anvendes en spray-tørke-prosess (B) for fremstilling av de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen,karakterisert vedde følgende trinn: (i) tillaging av en vandig spray-løsning ved oppløsning av 3 til 50 vekt % av telmisartan sammen med de følgende komponenter i vann eller blandingsløsning av etanol og vann: (a) et basisk middel i et molart forhold av basisk middel: telmisartan = 1:1 til 10:1, (b) et ikke-ionisk overflateaktivt middel eller emulgator i en mengde på 1 til 20 vekt
<%>, (ii) spraytørking av nevnte vandige sprayløsning for å oppnå et spraytørket granulat; (iii) blanding av nevnte spraytørket granulat med 25 til 70 vekt % av et vannløselig fortynningsmiddel til et forblandet råprodukt; (iv) eventuelt, blanding av nevnte forblanding med et smøremiddel; (v) eventuelt, tilsetning av ytterligere tilsetningsmidler og/eller hjelpestoffer i hvilke som helst av trinnene (i) til (iv),
der alle prosentangivelser viser til det ferdige fremstilte preparat.
Det kan anvendes et konvensjonelt oppmalingstrinn om dette er nødvendig for å oppnå en spesiell partikkelstørrelsesfordeling i det dannede pulverpreparatet. Dette gjøres fortrinnsvis før eventuell tilsetning av et smøremiddel i henhold til trinn (iv). Pulverpreparatet kan videre omdannes til et granulært preparat ved bruk av konvensjonelle granuleringsteknikker. Foretrukne utførelsesformer av fremgangsmåten med hensyn til spesifikke komponenter og proporsjonale mengder svarer fullstendig til dem som er beskrevet ovenfor med hensyn til første aspekt av foreliggende oppfinnelse.
I en foretrukket utførelsesform av prosess (B) blir en vandig alkalisk løsning av telmisartan fremstilt ved oppløsning av den aktive bestanddel i vann eller blandingsløsning av etanol og vann ved hjelp av én eller flere basisk stoffer som natriumhydroksyd eller meglumin. Eventuelt kan det tilsettes en omkrystallisasjonsforsinker. Tørrstoffinnhold i den vandige løsningen er normalt 10 til 40 vekt %, fortrinnsvis 20 til 30 vekt %.
Den vandige løsningen blir deretter spraytørket ved romtemperatur, eller fortrinnsvis ved forhøyet temperatur på eksempelvis mellom 50 og 100°C i en medstrøms eller motstøms spraytørker med et spraytrykk på eksempelvis 1 til 4 atmosfærer. Betingelsene ved spraytørking velges fortrinnsvis på en slik måte at et spraytørket granulat har en gjenværende fuktighet på < 5 vekt %, fortrinnsvis < 3,5 vekt % etter separasjon i cyklon. Med dette utgangspunkt blir temperaturen i utluft fra spraytørken holdt på et nivå fortrinnsvis på mellom ca. 80 og 90°C, mens de andre prosessparametere så som spraytrykk, sprayhastighet, inngående lufttemperatur, etc. blir regulert tilsvarende.
Spraytørket granulat produsert på denne måte er fortrinnsvis et fint pulver som har følgende partikkelstørrelsesfordeling:
dio: < 20 (am, fortrinnsvis < 10 (am
djo: < 80 u,m, fortrinnsvis 20 til 55 um
dgo: < 350 um, fortrinnsvis 50 til 150 um
Etter spraytørking vil den aktive bestanddel (telmisartan) så vel som tilsetningsstoffer i det spraytørkede granulat i hovedsak foreligge i amorf tilstand uten detekterbar krystallinitet. Fra et fysikalsk synspunkt vil det spraytørkede granulat være en stivnet løsning, eller glass, som har en glassovergangstemperatur Tg på fortrinnsvis > 50°C, mer foretrukket > 80°C. Smøremidlet tilsettes forblandingen i en mengde på 0,1 til 5 vekt %, fortrinnsvis 0,3 til 2 vekt %, basert på vekten til det ferdige preparat.
Blandingen blir utført i to trinn. I det første blandetrinn blir spraytørket granulat og fortynningsmidlet blandet ved anvendelse av, feks. en mikser med sterke skjærkrefter eller en fritt fall blander. I det andre blandetrinnet blir smøremidlet blandet sammen med forblandningen, også fortrinnsvis ved bruk av sterke skjærkrefter. Metoden ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til disse blandingsprosedyrer, og alternative blandingsprosedyrer kan generelt anvendes i hvilket som helst trinn i fremgangsmåten som omfatter blandingsprosedyrer, så som, feks. blanding fra ulike beholdere med siktet mellomprodukt.
Granulatsatser av forskjellig preparat produsert med prosess (A) eller (B) kan blandes sammen for å justere et målpreparat og kan i tillegg blandes med ytterligere tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer så som smøremidler. Dette kan være ønskelig om nødvendig for justere et sluttpreparat for videre prosessering til det ferdige preparat klart for anvendelse/inntak, eksempelvis for fylling i kapsler ved anvendelse av en egnet kapselfyllemaskin eller for direkte pressing av tabletter ved anvendelse av en egnet rotasjonstablettpresse.
For direkte pressing kan det endelige preparat fremstilles ved tørrblanding av komponentene, feks. ved hjelp av en høy-intensitets-blander eller en fritt-fall blander. Alternativt kan det ferdige preparat fremstilles ved bruk av en våtgranuleringsteknikk hvor en vandig løsning av et våtgranuleringsbindemiddel blir tilsatt en forblanding. Deretter tørkes det våte granulat feks. i en fluidisert sjikttørker eller i et tørkekammer. Den tørkede blanding blir siktet, og deretter blandes det inn et smøremiddel, feks. ved anvendelse av en trommelblander eller en fritt-fall-blander, hvoretter preparatet er klart for pressing.
En tolagstablett nevnt under den andre aspekt av foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved følgende prosess: (i) tilveiebringe et første tablettlagspreparat omfattende telmisartan ved anvendelse av fluidisert-sjikt-granuleringsprosess (A) eller spraytørkeprosess (B) beskrevet ovenfor,
(ii) tilveiebringe et andre tablettlagspreparat ved
a) blanding og/eller granulering av et vanndrivende middel med bestanddelene til en sprengende tablettmatriks og, eventuelt, ytterligere tilsetningsmidler og/eller
hjelpestoffer;
b) innblanding av et smøremiddel for å oppnå en ferdig sammensetning for det andre
tablettlag; (iii) innføre det første eller det andre tablettlagspreparatet i en tablettpresse; (iv) sammenpressing av nevnte tablettlagspreparat for å danne et tablettlag;
(v) innføring av det andre tablettlagspreparat i tablettpressen; og
(vi) sammenpressing av begge tablettlagspreparater for å danne en tolagstablett.
For fremstilling av tolagstablett ifølge foreliggende oppfinnelse kan de første og andre
tablettlagspreparater komprimeres på vanlig måte i en tolagstablettpresse, feks. en høyhastighetsrotasjonspresse i en tolagstablettmodus. Det må imidlertid utvises forsiktighet med å anvende en for høy sammenpressingskraft for det første tablettlag. Forholdet mellom sammenpressingskraft brukt ved pressing av det første tablettlag og sammenpressingskraften brukt ved sammenpressing av første og andre tablettlag bør fortrinnsvis være i området fra 1:10 til 1:2. For eksempel kan det første tablettlag presses ved moderat kraft på 4 til 8 kN, mens hovedsammenpressingen av første og andre lag blir utført ved en kraft på 10 til 20 kN.
Under tolagstablett-sammenpressing oppnås tilstrekkelig binding mellom de to lagene i kraft av tiltrekkende avstandskrefter (intermolekylære krefter) og mekanisk sammenføyning mellom partiklene.
Granulatresiduer må fjernes omhyggelig under tabelettprosessen ved intenst sug på stempelbordet i tablettkammeret for å unngå krysskontaminering mellom det første og andre
tablettlag (som kunne føre til dekomponering av HTCZ).
Frigjøringsstudie av den aktive bestanddel
De faste orale preparater ifølge foreliggende oppfinnelse frigjør raskt telmisartan som den aktive bestanddel og med liten pH avhengighet. Normalt vil minst 70 % og typisk minst 80 % av medikamentet løses etter 30 min, og frigjøring av hovedfraksjonen skjer på mindre enn 20 min.
Tabell 1 viser et typisk kapselpreparat inneholdende et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen, betegnet preparat A, inneholdende som det ikke-ioniske overflateaktive middel, eller emulgator, 8 mg Poloksam 188 (polyoksyetylen[160]polyoksypropylen[30]glykol) og et tilsvarende referansepreparat, betegnet preparat B, inneholdende istedenfor Poloksam-komponenten ytterligere 8 mg D-mannitol.
Løselighet av disse kapselpreparatene ble evaluert i vandige løsninger med pH 1,2 og 4,0 i henhold til "JP paddle metode", lOOprm, 900 ml, 37 °C, løselightesmedium: pH 1,2 JP 1. fluid, pH 4,0 eddiksyrebuffer; deteksjon: UV/296 nm.
De oppnådde resultatene kan sees i Figur 1 og 2 som viser frigjøring av den aktive bestanddel telmisartan gitt som "oppløst %". Frigjøringen av telmisartan ble vesentlig raskere i nærvær av Poloksam 188.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser frigjøringsprofil av den aktive bestanddel telmisartan fra kapselpreparat A ifølge oppfinnelsen, sammenlignet med et tilsvarende kapselpreparat B uten Poloksam 188 komponenten i en vandig testløsning (JP 1. væske) ved pH 1,2, Figur 2 viser frigjøringsprofil av telmisartan fra preparat A sammenlignet med preparat B i en vandig eddiksyrebuffer ved pH 4,0.
For ytterligere å illustrere foreliggende oppfinnelse er de følgende ikke-begrensende eksempler gitt:
Den følgende tabell viser faste farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen. Preparatene C, D, E, F og G er granulære preparater som kan være fylt i kapsler. Preparatene D, E, F og G kan også komprimeres for å lage tabletter. Alle preparater inneholder 40 mg telmisartan, mens alternative kapsel- og tablettpreparater inneholdende 20 eller 80 mg telmisartan er homologe preparater.
Produksjon:
1. Granuleringsvæske eller spray- løsning
90 kg renset vann blir målt opp i et egnet rustfritt stålkar ved en temperatur på mellom 20-40°C. Sekvensielt ble 8 kg av Poloksam 188 (polyoksyethlen[160]polyoksypropylen-[30]glykol), 40 mg meglumin og 40 kg av telmisartan (blanding av polymorf A og B) løst i det rensede vannet under intens røring inntil det var dannet en praktisk talt klar løsning. Totalt volum er ca. 160 1.
2. Granulering
Alternativ ( a) for produksjon av Preparat C:
81.5 kg D-mannitol og 30 kg krystallinsk cellulose (feks. Avicel PHI 01 eller 302) blir plassert i en flytende-sjikt-granulator, forblandet kort og sprøytet med 178 kg granuleringsvæske (inneholdende 88 kg av tørr masse). Deretter sprøytes det med 2 1 renset vann etterfulgt av et tørketrinn og et sikte trinn.
Alternativ ( b) for produksjon av Preparat D:
80.6 kg D-mannitol blir plassert i en flytende-sjikt-granulator og sprøytett med 178 kg granuleringsvæske (inneholdende 88 kg av tørr masse). Deretter sprøytes det med 2 1 renset vann etterfulgt av et tørketrinn og et siktetrinn.
Alternativ ( c) for produksjon av Preparat E:
80.5 kg erythritol og 0,lkg lett vannfri kiselsyre blir plassert i en flytende-sjikt-granulator og sprøytes med 178 kg av granuleringsvæske (inneholdende 88 kg av tørr masse). Deretter sprøytes det med 2 1 renset vann etterfulgt av et tørketrinn og et siktetrinn.
Alternativ ( d) for produksjon av Preparat F:
70.6 kg erythritol og 10 kg sorbitol blir plassert i en flytende-sjikt-granulator og sprøytes med 178 kg av granuleringsvæske (inneholdende 88 kg av tørr masse). Deretter sprøytes det med 2 1 renset vann etterfulgt av et tørketrinn og et siktetrinn.
Alternativ ( e) for produksjon av Preparat G:
80,6 kg sukrose blir plassert i en flytende-sjikt-granulator og sprøytes med 178 kg granuleringsvæske (inneholdende 88 kg av tørr masse). Deretter sprøytes det med 2 1 renset vann etterfulgt av et tørketrinn og et siktetrinn.
Prosessdata ved forblanding:
Inngående luftemperatur: 80- 100 °C
Utgående luftemperatur: Tømmetemperatur ca. 55 °C
Prosessdata ved granulering:
Inngående lufttemperatur: 80- 100 °C
Sprøytehastighet: 500-900 ml/min
Prosessdata ved tørketrinn:
Inngående lufttemperatur: 80- 100 °C
Sluttfase i tørking: Tømmetemperatur mer enn 70 °C
Varighet av tørking: ca. 5 minutter
Prosessdata ved siktetrinn:
Granulatene blir siktet, for eksempel ved anvendelse av en oscillator eller Comil siktemaskin, med en maske-størrelse på 1,5 mm.
3. Sluttblanding for fremstilling av kapselpreparat:
To 199,5 kg satser av siktede granulater ble produsert i henhold til granuleringsalternativ (a) og blandet ved anvendelse av en egnet blander med en hastighet på 10 opm i 10 til 20 min, hvilket resulterer i en 399 kg blandet sats som til slutt blandes med 1 kg magesiumstearat ved anvendelse av en egnet blander med en hastighet på 10 opm i ca. 15 min og gir således den ferdige blanding.
4. Sluttblanding for fremstilling av tablettpreparat:
To 199,5 kg satser av siktede granuler produsert i henhold til granuleringsalternativ (b), (c), (d) eller (e) blir blandet ved anvendelse av en egnet blander med en hastighet på 10 opm i 10 til 20 min, hvilket resulterer i en 399 kg blandet fylling som til slutt blandes med 1 kg magesiumstearat ved anvendelse av en egnet blander med en hastighet på 10 opm i ca. 15 min og gir således den ferdige blanding.
5. Kapselfvlling
Den ferdige blanding for kapselpreparat blir fylt i kapsler ved anvendelse av en egnet kapselfyllemaskin (100, 200 eller 400 mg pr. kapsel).
6. Tablettpressing
Den ferdige blanding for tablettproduksjon presses til tabletter ved anvendelse av en egnet rotasjons-tablett-presse. Målvektene er hhv. 85,170 eller 340 mg.
Prosessparametere for tablett-produksjon:
Tabletthardheten kan reguleres ved variasjon av pressekraft i pressetrinnet.
8. Fremstilling av et spra<y>tørket preparat
Sprayløsning beskrevet ovenfor sprøytes inn i en egnet spraytørker, feks. en Niro P 6,3 utstyrt med Schlick atomiseringsmunnstykke på 1,0 mm diameter, med en oppvarmet gjennomstrømningsspole forbundet oppstrøms for tørkeren. Etter tørking oppnås et hvitt til grå-hvitt fint granulat. Sprøytemodus er motstrøms med et sprøytetrykk på ca. 3 atmosfærer, en inngående lufttemperatur på ca. 125°C og en sprøytehastighet på ca. 11 kg/h, som gir en utgående lufttemperatur på ca. 85°C. Temperaturen på strømmen gjennom den oppvarmede vannbad-spolen settes til ca. 80°C. 88 kg av de spraytørkede granuler blir blandet med 80,6 kg pulverisert D-mannitol ved anvendelse av en egnet blander med en hastighet på 10 opm i ca. 15 min og til slutt blandet med 1,4 kg magnesiumstearat og gir således sluttblandingen som er klar for fylling i kapsler eller for pressing til tabletter.
Claims (14)
1. Farmasøytisk preparat bestående av fra 3 til 50 vekt % av telmisartan dispergert i en oppløsende matriks omfattende: (a) et basisk middel i et molart forhold basisk middel: telmisartan = 1:1 til 10:1, (b) et overflateaktivt middel eller emulgator i en mengde på 1 til 20 vekt % av det endelige preparat, (c) 25 til 70 vekt % av et vannløselig fortynningsmiddel og (d) eventuelt 0 til 20 vekt % av ytterligere tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer der summen av alle tilsatte komponenter når 100 %.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 hvor det basiske middel er et metallhydroksyd så som NaOH og KOH; eller er valgt fra NaHC03, KHC03, Na2C03, K2C03, Na2HP04, K2HP04, fra basiske aminosyrer så som arginin; og fra meglumin (N-metyl-D-glucamin).
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 hvor de overflateaktive midlene og emulgatorer er valgt fra poloksamer eller pluroner, polyetylenglykoler, polyetylenglykol-monostearat, polysorbater, natriumlaurylsulfat, polyetoksylert og hydrogenert ricinusolje.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 hvor de overflateaktive midlene og emulgatorer er valgt fra poloksamer som har en gjennomsnittlig molekylvekt på 2000 til 12000.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4 hvor poloksamene er valgt fra poloksam 182LF, poloksam 331 og poloksam 188.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 hvor de vannløslige fortynningsmidler er valgt fra karbohydrater så som monosakkarider som glukose; oligosakkarider som sukrose; og sukkeralkoholer som erythritol, sorbitol, mannitol, dulcitol, ribitol og xylitol.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 hvor de andre tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer er valgt fra bindemidler, bærere, smøremidler, flytmidler, krystallisasjonsforsinkere, løselighetsformidlere og fargestoffer.
8. Fast farmasøytisk formulering klar for oral anvendelse/inntak produsert fra et farmasøytisk preparat beskrevet i hvilke som helst av kravene 1 til 7.
9. Preparat ifølge krav 8 i form av en kapsel eller en tablett.
10. Preparat ifølge krav 8 eller 9 omfattende en doseenhet på 10 til 160 mg telmisartan.
11. Tolags farmasøytisk tablett omfattende et første telmisartanholdig tablettlag fremstilt fra et farmasøytisk preparat fra hvilke som helst av kravene 1 til 7 og et andre tablettlag inneholdende et vanndrivende middel i en sprengende tablettmatriks.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av det farmasøytiske preparat ifølge krav 1 ved anvendelse av en fluidisert-sjikt-granuleringsprosess (A),karakterisert vedde følgende trinn: (i) produksjon av en granuleringsvæske som en vandig løsning ved oppløsning av 3 til 50 vekt % av telmisartan sammen med følgende komponenter i vann eller i en blandet løsning av etanol og vann: (a) basisk middel i et molart forhold av basisk middel: telmisartan = 1:1 til 10:1, (b) ikke-ionisk overflateaktivt middel eller emulgator i en mengde på 1 til 20 vekt %, (ii) overføre 25 til 70 vekt % av et vannløselig fortynningsmiddel i en fluidisert-sjikt-granulator, eventuelt sammen med 10 til 20 vekt % av et tørt bindemiddel, omfattende et forblandings trinn, (iii) utføre fluidisert-sjikt-granulering ved anvendelse av granuleringsvæske for sprøyting på komponentene plassert i granulatoren, (iv) tørking etter fullføring av granulering, og eventuelt, sikting av det oppnådde granulatet, (v) eventuelt blanding av granulatet med ytterligere tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer for å danne det endelige preparat og (vi) eventuelt oppmaling av det oppnådde granulatet for å produsere et pulverpreparat med
definert partikkelstørrelsesfordeling;
hvor alle prosentmengder viser til det ferdige fremstilte preparat.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av det farmasøytiske preparat ifølge krav 1 ved anvendelse av en spraytørkeprosess (B),karakterisert vedde følgende trinn: (i) produksjon av en vandig sprayløsning ved oppløsning av 3 til 50 vekt % av telmisartan sammen med følgende komponenter i vann eller en blandet løsning av etanol og vann: (a) basisk middel i et molart forhold av basisk middel: telmisartan = 1:1 til 10:1, (b) ikke-ionisk overflateaktivt middel eller emulgator i en mengde på 1 til 20 vekt %, (ii) spray-tørking av nevnte vandige sprayløsning for å oppnå et spraytørket granulat; (iii) blanding av nevnte spraytørkede granulat med 25 til 70 vekt % av et vannløselig fortynningsmiddel for å danne en forblanding; (iv) eventuelt blanding av nevnte forblanding med et smøremiddel; (v) eventuelt tilsetning av ytterligere tilsetningsmidler og/eller hjelpestoffer i hvilke som helst av trinnene (i) til (iv),
hvor alle prosentmengder viser til det ferdige fremstilte preparat.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av tolagstablett i følge krav 11 ved anvendelse av de følgende trinn: (i) tilveiebringe et første tablettlag med en blanding omfattende telmisartan ved anvendelse av fremgangsmåte ifølge krav 12 eller 13, (ii) tilveiebringe et andre tablettlag dannet ved a) blanding og/eller granulering av et vanndrivende middel med bestanddelene til en sprengende tablettmatriks, og eventuelt ytterligere tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer; b) blanding med et smøremiddel for å oppnå en endelig blanding for det andre tablettlag; (iii) innføre det første eller det andre tablettlagspreparatet i en tablettpresse; (iv) sammenpresse nevnte tablettlagspreparat for å danne et tablettlag; (v) innføre det andre tablettlagspreparat i tablettpressen; og (vi) presse sammen begge tablettlagspreparater for å danne en tolagstablett.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10244681A DE10244681A1 (de) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung |
| PCT/EP2003/010382 WO2004028505A1 (en) | 2002-09-24 | 2003-09-18 | Solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20050688L NO20050688L (no) | 2005-03-23 |
| NO334449B1 true NO334449B1 (no) | 2014-03-03 |
Family
ID=31984063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20050688A NO334449B1 (no) | 2002-09-24 | 2005-02-09 | Farmasøytiske preparater omfattende telmisartan samt fremstilling av slike |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1545467B1 (no) |
| JP (1) | JP4606166B2 (no) |
| KR (2) | KR101188650B1 (no) |
| CN (2) | CN1684665A (no) |
| AR (2) | AR041370A1 (no) |
| AT (1) | ATE372765T1 (no) |
| AU (1) | AU2003270220B2 (no) |
| BR (1) | BR0314687A (no) |
| CA (1) | CA2499878C (no) |
| CY (1) | CY1107075T1 (no) |
| DE (2) | DE10244681A1 (no) |
| DK (1) | DK1545467T3 (no) |
| EA (1) | EA009237B1 (no) |
| EC (1) | ECSP055688A (no) |
| ES (1) | ES2294312T3 (no) |
| HR (1) | HRP20050280B1 (no) |
| IL (1) | IL167610A (no) |
| ME (1) | MEP46008A (no) |
| MX (1) | MXPA05003039A (no) |
| MY (1) | MY136524A (no) |
| NO (1) | NO334449B1 (no) |
| NZ (1) | NZ539522A (no) |
| PE (1) | PE20040418A1 (no) |
| PL (1) | PL206396B1 (no) |
| PT (1) | PT1545467E (no) |
| RS (1) | RS51756B (no) |
| SI (1) | SI1545467T1 (no) |
| TW (1) | TWI319319B (no) |
| UA (1) | UA81781C2 (no) |
| UY (1) | UY27995A1 (no) |
| WO (1) | WO2004028505A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200501087B (no) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10319450A1 (de) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes |
| EP1586310B1 (de) * | 2004-04-15 | 2006-12-27 | Helm AG | Verfahren zur Herstellung von freifliessenden, pulverförmigen Valsartan-Adsorbaten |
| US20060078615A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin |
| EP1699765A1 (en) | 2004-10-15 | 2006-09-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing telmisartan |
| MX2007005348A (es) * | 2004-11-03 | 2007-06-25 | Teva Pharma | Formas amorfas y polimorficas de sodio de telmisartan. |
| JP5134963B2 (ja) * | 2004-11-05 | 2013-01-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | テルミサルタンとアムロジピンを含む二層錠剤 |
| US9149433B2 (en) * | 2004-11-30 | 2015-10-06 | Basf Corporation | Method for formation of micro-prilled polymers |
| CN100370984C (zh) * | 2005-03-11 | 2008-02-27 | 浙江泰利森药业有限公司 | 替米沙坦分散片及其制备方法 |
| WO2007061415A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions of telmisartan |
| US8637078B2 (en) * | 2005-11-24 | 2014-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic |
| CA2836545C (en) | 2006-06-16 | 2016-08-09 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising telmisartan and hydrochlorothiazide |
| GB0613925D0 (en) * | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Unilever Plc | Improvements relating to nanodispersions |
| EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
| EP1970053A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pharmaceutical composition |
| FR2918277B1 (fr) * | 2007-07-06 | 2012-10-05 | Coretecholding | Nouveau procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles et les compositions hydrodispersibles ainsi obtenues |
| WO2009135646A2 (en) | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Farmaprojects, Sa | Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale |
| CN102164918B (zh) | 2008-07-31 | 2014-05-07 | 武田药品工业株式会社 | 固体药物组合物 |
| CZ2008469A3 (cs) * | 2008-07-31 | 2009-10-29 | Zentiva, A. S. | Telmisartan tablety |
| ES2598490T3 (es) | 2009-05-20 | 2017-01-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Disolución farmacéutica bebible de telmisartán |
| EP2443094B1 (en) | 2009-06-19 | 2013-03-20 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of telmisartan |
| EP2448576A2 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Mahmut Bilgic | Solubility enhancing pharmaceutical composition |
| EP2448575A2 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Bilgic Mahmut | Pharmaceutical composition increasing solubility and stability |
| JP2011136908A (ja) * | 2009-12-25 | 2011-07-14 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含む固形製剤および固形製剤におけるアンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の保存安定性向上方法 |
| CA2706292A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-11-28 | Pharmascience Inc. | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide |
| WO2011161123A2 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic |
| TWI564008B (zh) * | 2010-09-30 | 2017-01-01 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 難溶性藥物之溶解性改善製劑 |
| CN102133189B (zh) * | 2011-03-18 | 2012-06-27 | 海南美兰史克制药有限公司 | 替米沙坦脂质体固体制剂 |
| WO2013100112A1 (ja) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | ニプロ株式会社 | アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物 |
| EP2612658A1 (en) | 2012-01-05 | 2013-07-10 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide |
| WO2014068507A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Abbott Healthcare Pvt. Ltd. | Solid oral pharmaceutical compositions of telmisartan, essentially free of surfactants |
| WO2014119767A1 (ja) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | 沢井製薬株式会社 | テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤 |
| JP6218664B2 (ja) * | 2013-04-04 | 2017-10-25 | 沢井製薬株式会社 | テルミサルタン含有錠剤 |
| JP6344678B2 (ja) * | 2013-09-27 | 2018-06-20 | キョーリンリメディオ株式会社 | テルミサルタン含有製剤及びその製造方法 |
| CN104688696B (zh) * | 2013-12-04 | 2017-12-19 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物 |
| JP6428340B2 (ja) * | 2014-05-23 | 2018-11-28 | ニプロ株式会社 | テルミサルタンを含む医薬組成物の造粒方法 |
| JP6440294B2 (ja) * | 2014-07-01 | 2018-12-19 | 大原薬品工業株式会社 | テルミサルタン含有フィルムコーティング錠剤 |
| EP2979691A1 (en) | 2014-07-30 | 2016-02-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Oral disintegrating tablet |
| JP6565930B2 (ja) * | 2014-11-19 | 2019-08-28 | ニプロ株式会社 | 口腔内崩壊錠の製造方法 |
| JP5827428B1 (ja) * | 2015-01-15 | 2015-12-02 | 日新製薬株式会社 | テルミサルタン含有錠剤 |
| CN104739833A (zh) * | 2015-02-16 | 2015-07-01 | 江苏欧信医药化工有限公司 | 含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法 |
| JP5956034B1 (ja) * | 2015-07-27 | 2016-07-20 | エルメッド エーザイ株式会社 | テルミサルタン含有医薬組成物 |
| CN107982232A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-05-04 | 威特(湖南)药业有限公司 | 替米沙坦片及其制备方法 |
| CN109350604B (zh) * | 2018-11-20 | 2020-04-21 | 广州迈达康医药科技有限公司 | 一种替米沙坦肠溶片及其制备方法 |
| CN110934848B (zh) * | 2019-12-20 | 2022-02-15 | 江西杏林白马药业股份有限公司 | 一种替米沙坦胶囊及其制备方法 |
| CN111265488B (zh) * | 2020-03-18 | 2021-11-12 | 重庆康刻尔制药股份有限公司 | 一种替米沙坦片及其制备方法 |
| CN112870174A (zh) * | 2021-02-08 | 2021-06-01 | 天方药业有限公司 | 一种替米沙坦片剂的制备方法 |
| CN115245497A (zh) * | 2021-04-26 | 2022-10-28 | 武汉伯睿科医药科技有限公司 | 替米沙坦胶囊及其制备工艺 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW442301B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| AU1042199A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| AU1157500A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof |
| FR2787330A1 (fr) * | 1998-12-18 | 2000-06-23 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique contenant, en association, un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un immunosuppresseur pour la prevention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe |
| US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| JP2001139461A (ja) * | 1999-11-10 | 2001-05-22 | Ohta Pharmaceut Co Ltd | 速崩壊性錠剤 |
| JP2001278812A (ja) * | 2000-03-27 | 2001-10-10 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤 |
| EP1854454B1 (en) * | 2002-01-16 | 2013-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Method for the preparation of amorphous telmisartan |
-
2002
- 2002-09-24 DE DE10244681A patent/DE10244681A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-09-18 CN CNA038226057A patent/CN1684665A/zh active Pending
- 2003-09-18 EA EA200500405A patent/EA009237B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 KR KR1020117025399A patent/KR101188650B1/ko active IP Right Grant
- 2003-09-18 PT PT03750572T patent/PT1545467E/pt unknown
- 2003-09-18 AU AU2003270220A patent/AU2003270220B2/en not_active Ceased
- 2003-09-18 DE DE60316323T patent/DE60316323T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 MX MXPA05003039A patent/MXPA05003039A/es active IP Right Grant
- 2003-09-18 DK DK03750572T patent/DK1545467T3/da active
- 2003-09-18 RS YU20050239A patent/RS51756B/sr unknown
- 2003-09-18 CA CA2499878A patent/CA2499878C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 NZ NZ539522A patent/NZ539522A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 ME MEP-460/08A patent/MEP46008A/xx unknown
- 2003-09-18 PL PL374347A patent/PL206396B1/pl unknown
- 2003-09-18 ES ES03750572T patent/ES2294312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 BR BR0314687-1A patent/BR0314687A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-18 KR KR1020057005123A patent/KR101107508B1/ko active IP Right Grant
- 2003-09-18 WO PCT/EP2003/010382 patent/WO2004028505A1/en active IP Right Grant
- 2003-09-18 JP JP2004538936A patent/JP4606166B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 UA UAA200503742A patent/UA81781C2/uk unknown
- 2003-09-18 CN CN201010119310A patent/CN101785769A/zh active Pending
- 2003-09-18 SI SI200331041T patent/SI1545467T1/sl unknown
- 2003-09-18 AT AT03750572T patent/ATE372765T1/de active
- 2003-09-18 EP EP03750572A patent/EP1545467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 UY UY27995A patent/UY27995A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-22 PE PE2003000967A patent/PE20040418A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 TW TW092126213A patent/TWI319319B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 MY MYPI20033613A patent/MY136524A/en unknown
- 2003-09-24 AR ARP030103469A patent/AR041370A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-07 ZA ZA200501087A patent/ZA200501087B/en unknown
- 2005-02-09 NO NO20050688A patent/NO334449B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 EC EC2005005688A patent/ECSP055688A/es unknown
- 2005-03-22 IL IL167610A patent/IL167610A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 HR HRP20050280AA patent/HRP20050280B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-07 CY CY20071101558T patent/CY1107075T1/el unknown
-
2012
- 2012-07-19 AR ARP120102611A patent/AR087239A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO334449B1 (no) | Farmasøytiske preparater omfattende telmisartan samt fremstilling av slike | |
| NO20171988A1 (no) | Tosjikts farmasøytisk tablett omfattende telmisartan og et diuretisk middel og fremstilling derav | |
| CA2625404C (en) | Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic | |
| AU2005215115A1 (en) | Multilayer tablet | |
| US20040110813A1 (en) | Solid telmisartan pharmaceutical formulations | |
| KR20080100292A (ko) | 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |