JP6565930B2 - 口腔内崩壊錠の製造方法 - Google Patents
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Description
[1]核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程(A)、第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程(B)、および、第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程(C)を含んでなる口腔内崩壊錠の製造方法、
[2]造粒液として、医薬成分を含む造粒液(a)を少なくとも使用する上記[1]記載の製造方法、
[3]核粒子が、医薬成分を含むものである上記[1]または[2]記載の製造方法、
[4]乾式造粒用原料が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも1種、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含むものである上記[1]〜[3]のいずれか1項に記載の製造方法、
[5]打錠用原料が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも1種並びに結晶セルロースをさらに含むものである上記[1]〜[4]のいずれか1項に記載の製造方法、
[6]核粒子が、セルロース類、デンプン、糖、糖アルコールからなる群から選択される少なくとも一つを含むものである上記[1]〜[5]のいずれか1項に記載の製造方法、
[7]造粒液(a)が、塩基性化合物をさらに含むものである上記[2]〜[6]のいずれか1項に記載の製造方法、
[8]造粒液として、造粒液(a)の他に、酸を含む造粒液(b)を少なくとも使用する上記[7]記載の製造方法、
[9]工程(A)において、造粒液(a)と造粒液(b)を噴霧する順序が、造粒液(b)を噴霧した後に、造粒液(a)を噴霧するものである上記[8]記載の製造方法、
[10]流動層造粒物である第一造粒物を乾式造粒して得られる第二造粒物を、口腔内崩壊錠の打錠用原料として使用する、口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮する方法、
に関する。
[口腔内崩壊錠の製造方法]
本発明の一の実施形態は、核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程(A)、第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程(B)、および、第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程(C)を含んでなる口腔内崩壊錠の製造方法である。
工程(A)は、核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程である。
医薬成分は、特に限定されるものではなく、例えば、解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた1種または2種以上の成分が用いられる。本発明で用いられる医薬成分としては、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよい。また、必要に応じ、プロドラック化されたものでもよい。
核粒子は、造粒核として機能するものであれば、特に限定されず、この分野で通常使用されるもの、例えば、賦形剤からなる核粒子をいずれも好適に使用することができる。ここに、核粒子を構成する賦形剤としては、特に限定されるものではなく、たとえば、セルロース類(結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)など)およびその誘導体、デンプン(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど)およびその誘導体、糖(ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど)、糖アルコール(D−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど)、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体(メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト)、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、セルロース類、デンプン、糖、糖アルコールである。これらは、単独で使用してもよく、2種以上混合して用いてもよい。核粒子の大きさは、通常、500μm以下であり、この場合、数10μm〜300μm程度の範囲のものが多数を占める。なお、核粒子は、上記医薬成分を予め含むものであってもよい。
第一造粒物は、流動層造粒により造粒された医薬成分を含む造粒物である。流動層造粒は、この分野の常法に従い、実施することができ、その諸条件は、当業者が、装置の種類、造粒液の種類等に応じて適宜決定することができる。造粒された第一造粒物は、必要に応じ、整粒することで、その粒度分布を調整することができる。整粒は、例えば、造粒物を所定のサイズの篩(例えば、目開き500μm)で篩過することにより実施できる。第一造粒物は、好ましい態様において、良好な粒度分布を示すものである。
造粒液としては、上記のとおり、医薬成分を含むもの(以下、「造粒液(a)」という。)または医薬成分を含まないものをいずれも用いることができる。造粒液(a)が医薬成分としてサルタン系薬剤(とりわけ、テルミサルタン)を含むものである場合、胃腸管中の生理的pH(約pH1〜7)では、医薬成分の溶解度が低いため、中々溶出しないことが問題となる。この場合、造粒液(a)に塩基性化合物を含ませることが好ましい。塩基性化合物の存在により、医薬成分の溶出が促進されるからである。
塩基性化合物としては、薬学的に許容できるものである限り種々のものを使用することができるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属;リン酸一水素ナトリウム、リン酸一水素カリウムなどのリン酸一水素アルカリ金属;アルギニンなどの塩基性アミノ酸;ならびにメグルミン(N−メチル−D−グルカミン)などが挙げられる。このうち、メグルミン、水酸化ナトリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。塩基性化合物は、1種または2種以上を併せて使用することができる。
酸としては、薬学上許容できるものである限り種々のものを使用することができるが、具体的には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸、乳酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。造粒液(b)における酸の含有量は、上記塩基性化合物によるアルカリ性を中和することができる量であることが好ましく、すなわち、最終製品形態である口腔内崩壊錠を質量比で約5倍量の水に溶解した際のpHが6.5〜8.5程度、好ましくは約7程度(pHについて、「約7程度」における「約」とは、±5%以内、好ましくは±3%以内であることを表す)となる量である。
造粒液には、この分野で通常使用される添加剤を配合することができる。そのような添加剤としては、例えば、賦形剤(上述のもの)、界面活性剤、乳化剤などが挙げられる。
工程(B)は、第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程である。
乾式造粒とは、造粒時に液体成分を用いずに、原料の凝集力を高めて造粒する造粒方法である。例えば、ロールなどの圧力で粉体を圧縮する圧縮造粒などが相当する。本発明において、乾式造粒は、乾式造粒用の機器を用いて実施することができ、そのような機器としては、この分野で知られているものをいずれも好適に使用することができ、そのような機器の例としては、ローラーコンパクター(フロイント産業(株))、ファーマパクタ(ホソカワミクロン(株))、チルソネータ((株)ダルトン)、ロータリープレス(大伸機工(株))などが挙げられる。
乾式造粒用原料は、上記で得た第一造粒物を含むものである。該原料は、第一造粒物以外にも、滑沢剤、賦形剤などこの分野で通常使用される添加剤を含むことができる。
上記により得られる第二造粒物は、所望により、整粒に付すことができる。整粒は、例えば、造粒物を所定のサイズの篩(例えば、目開き710〜850μm)で篩過することや、整流用の機器(例えば、(株)パウレック製のコーミル)を使用して実施することができる。さらに、整粒後の粉体は、所定のサイズの篩(例えば、目開き75〜180μm)にかけて、微粉を取り除くことができる。
工程(C)は、第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程である。
打錠用原料は、上記で得た第二造粒物を含むものである。該原料は、第二造粒物以外にも、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、甘味剤、滑沢剤などの添加剤を含むものであってよい。これら添加剤の使用量は、用いる添加剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。
第二造粒物は、所望により、上記添加剤を加えて混合した打錠用原料として、打錠される。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊するように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、医薬成分の種類などに応じて適宜調整されるが、通常、1〜20kN、好ましくは2〜10kNである。
口腔内崩壊錠の形状としては、特に限定されず、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状などの形状であってよい。大きさとしては、小型である方が好ましく、好ましくは直径が7〜10mm程度、厚みが3.8〜4.2mm程度である。質量としては、好ましくは310〜350mg程度である。硬度としては、40N以上、好ましくは50N以上である。崩壊時間は、水なしで服用した場合、口腔内において30秒以内、好ましくは25秒以内である。
本発明の他の実施形態は、流動層造粒物である第一造粒物を乾式造粒して得られる第二造粒物を、口腔内崩壊錠の打錠用原料として使用する、口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮する方法である。
D−マンニトール:日局XVI
クエン酸水和物:日局XVI
リン酸:日局XVI
水酸化ナトリウム(NaOH):日局XVI
フマル酸ステアリルナトリウム(SSF):日局XVI
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC):日局XVI
クロスポビドン:薬添規
カルメロース(カルボキシメチルセルロース(CMC)):日局XVI
結晶セルロース:日局XVI
アスパルテーム:日局XVI
アセスルファムカリウム(Ace K):日局XVI
(第1造粒液の調製)
各実施例毎に、精製水(30g)に所定の酸を入れ、攪拌して溶解し、第1造粒液を調製した。
各実施例毎に、精製水(220g)にテルミサルタンおよび水酸化ナトリウム(NaOH)を入れ、攪拌して溶解し、第2造粒液を調製した。
D−マンニトールを500μmの篩で篩過した後、造粒核として、流動層造粒機(MP−01、(株)パウレック製)に投入した。流動層造粒機の流動を開始して造粒核を流動化させながら、第1造粒液を噴霧し、次いで第2造粒液を噴霧し、流動層造粒を行った。流動層造粒の条件は、吸気温度75℃、エア圧60L/分とした。その後、80℃で10分間乾燥し、吸気温度25℃で排気温度が35℃になるまで冷却し、造粒物(第一造粒物)を得た。得られた造粒物を500μmの篩で篩過して、整粒した。
上記で得た造粒物に、追加成分として、フマル酸ステアリルナトリウム(SSF)を混合した後、混合物を、ローラーコンパクター(TF−MINI型、フロイント産業(株)製)で乾式造粒(ロール回転数:2rpm)した。造粒後の粉体は、パワーミル(スクリーン850μmを使用)で整粒し、さらに180μmの篩にかけて残ったものを乾式造粒物(第二造粒物)とした。一方、該篩を通過したものは、再度ローラーコンパクターで乾式造粒に付し、以後、上記と同じ処理を経て、打錠用顆粒を得た。この操作は、さらに1回繰り返した。したがって、合計3回ローラーコンパクターによる乾式造粒を実施した。
上記で得た整粒した乾式造粒物に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)、クロスポビドン(PVP)、カルメロース(CMC)、結晶セルロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム(Ace K)、フマル酸ステアリルナトリウム(SSF)を混合し、混合物をロータリー打錠機(VIRGO、(株)菊水製作所製)に投入して、所定の条件(打錠圧、錠剤径)で打錠し、隅角平錠(口腔内崩壊錠)を得た。
上記で得た実施例および比較例の錠剤について、以下の試験を行った。結果は、表1に示す。
(錠剤を崩壊した際のpH)
錠剤を崩壊した際のpHは、錠剤を、5mLの精製水に完全に溶解した際のpHを測定することにより求めた。
(錠剤の硬度)
錠剤の硬度は、錠剤硬度計(6D型:SCHLEUNIGER)により測定した。錠剤の硬度は、40N以上、好ましくは50N以上であることが通常求められる。
(崩壊時間)
錠剤の崩壊時間は、3人の被験者(健康な成人男女)による官能試験により求めた。すなわち、被験者が口腔内に錠剤を入れ、錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間(秒)を測定し、その平均値を崩壊時間とした。崩壊時間は、通常、30秒以内、好ましくは25秒以内であることが求められる。
(摩損耐性)
錠剤の摩損耐性を表す指標として、第XVI改正日本薬局方の摩損度試験法に準じて試験を行い、摩損度を測定した。
表1に示すとおり、実施例の錠剤は、比較例に対し、必要な硬度を維持しつつ、速やかな崩壊時間を併せ持つ優れた錠剤(口腔内崩壊錠)である。また、摩損度においても、優れている。
Claims (9)
- 核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程(A)、
第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程(B)、および、
第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程(C)
を含んでなる口腔内崩壊錠の製造方法。 - 造粒液として、医薬成分を含む造粒液(a)を少なくとも使用する請求項1記載の製造方法。
- 核粒子が、医薬成分を含むものである請求項1または2記載の製造方法。
- 乾式造粒用原料が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも1種をさらに含むものである請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 打錠用原料が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも1種並びに結晶セルロースをさらに含むものである請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 核粒子が、セルロース類、デンプン、糖、糖アルコールからなる群から選択される少なくとも一つを含むものである請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 造粒液(a)が、塩基性化合物をさらに含むものである請求項2〜6のいずれか1項に記載の製造方法。
- 造粒液として、造粒液(a)の他に、酸を含む造粒液(b)を少なくとも使用する請求項7記載の製造方法。
- 工程(A)において、造粒液(a)と造粒液(b)を噴霧する順序が、造粒液(b)を噴霧した後に、造粒液(a)を噴霧するものである請求項8記載の製造方法。
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