JPWO2016080357A1 - 口腔内崩壊錠の製造方法 - Google Patents
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Abstract
錠剤の硬度を維持しながら速やかな崩壊性を示す口腔内崩壊錠の製造方法、および、錠剤の硬度を維持しながら口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮する方法を提供する。本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程（Ａ）、第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程（Ｂ）、および、第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程（Ｃ）を含んでなる。
Description
本発明は、口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
口腔内崩壊錠は、服用する際に口腔内において速やかに崩壊するように設計された製剤である（特許文献１）。口腔内崩壊錠は、服用が簡便になることから、とりわけ、小児や高齢者など嚥下能力の低い患者に対して、好ましく処方されている。
しかし、口腔内崩壊錠は、口腔内における速やかな崩壊性を示す一方で、製剤の製造から包装、輸送、保存、服用に至るまで、錠剤の形態を保持することができる硬度を有する必要があり、このような二つの特質を両立することが求められる。
本発明者らは、上記課題の解決に向け、鋭意検討を重ねた結果、口腔内崩壊錠を得るための打錠工程において、使用する原料として、流動層造粒物を乾式造粒して得た造粒物を用いれば、錠剤の硬度を維持しながら速やかな崩壊性を示す口腔内崩壊錠が得られることを見出し、さらに検討を重ねて、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程（Ａ）、第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程（Ｂ）、および、第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程（Ｃ）を含んでなる口腔内崩壊錠の製造方法、
［２］造粒液として、医薬成分を含む造粒液（ａ）を少なくとも使用する上記［１］記載の製造方法、
［３］核粒子が、医薬成分を含むものである上記［１］または［２］記載の製造方法、
［４］乾式造粒用原料が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含むものである上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法、
［５］打錠用原料が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種並びに結晶セルロースをさらに含むものである上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の製造方法、
［６］核粒子が、セルロース類、デンプン、糖、糖アルコールからなる群から選択される少なくとも一つを含むものである上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の製造方法、
［７］造粒液（ａ）が、塩基性化合物をさらに含むものである上記［２］〜［６］のいずれか１項に記載の製造方法、
［８］造粒液として、造粒液（ａ）の他に、酸を含む造粒液（ｂ）を少なくとも使用する上記［７］記載の製造方法、
［９］工程（Ａ）において、造粒液（ａ）と造粒液（ｂ）を噴霧する順序が、造粒液（ｂ）を噴霧した後に、造粒液（ａ）を噴霧するものである上記［８］記載の製造方法、
［１０］流動層造粒物である第一造粒物を乾式造粒して得られる第二造粒物を、口腔内崩壊錠の打錠用原料として使用する、口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮する方法、
に関する。
［１］核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程（Ａ）、第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程（Ｂ）、および、第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程（Ｃ）を含んでなる口腔内崩壊錠の製造方法、
［２］造粒液として、医薬成分を含む造粒液（ａ）を少なくとも使用する上記［１］記載の製造方法、
［３］核粒子が、医薬成分を含むものである上記［１］または［２］記載の製造方法、
［４］乾式造粒用原料が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含むものである上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法、
［５］打錠用原料が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種並びに結晶セルロースをさらに含むものである上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の製造方法、
［６］核粒子が、セルロース類、デンプン、糖、糖アルコールからなる群から選択される少なくとも一つを含むものである上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の製造方法、
［７］造粒液（ａ）が、塩基性化合物をさらに含むものである上記［２］〜［６］のいずれか１項に記載の製造方法、
［８］造粒液として、造粒液（ａ）の他に、酸を含む造粒液（ｂ）を少なくとも使用する上記［７］記載の製造方法、
［９］工程（Ａ）において、造粒液（ａ）と造粒液（ｂ）を噴霧する順序が、造粒液（ｂ）を噴霧した後に、造粒液（ａ）を噴霧するものである上記［８］記載の製造方法、
［１０］流動層造粒物である第一造粒物を乾式造粒して得られる第二造粒物を、口腔内崩壊錠の打錠用原料として使用する、口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮する方法、
に関する。
本発明の製造方法によれば、錠剤の硬度を維持しながら速やかな崩壊性を示す口腔内崩壊錠を得ることができる。
本発明の崩壊時間の短縮方法によれば、錠剤の硬度を維持しながら、口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮することができる。
本発明に係る口腔内崩壊錠は、優れた摩損耐性を示す。
以下、本発明について説明する。
［口腔内崩壊錠の製造方法］
本発明の一の実施形態は、核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程（Ａ）、第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程（Ｂ）、および、第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程（Ｃ）を含んでなる口腔内崩壊錠の製造方法である。
［口腔内崩壊錠の製造方法］
本発明の一の実施形態は、核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程（Ａ）、第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程（Ｂ）、および、第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程（Ｃ）を含んでなる口腔内崩壊錠の製造方法である。
＜工程（Ａ）＞
工程（Ａ）は、核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程である。
工程（Ａ）は、核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程である。
（医薬成分）
医薬成分は、特に限定されるものではなく、例えば、解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。本発明で用いられる医薬成分としては、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよい。また、必要に応じ、プロドラック化されたものでもよい。
医薬成分は、特に限定されるものではなく、例えば、解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。本発明で用いられる医薬成分としては、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよい。また、必要に応じ、プロドラック化されたものでもよい。
上記各薬剤の具体例としては、この分野で通常使用されている薬剤を挙げることができる。例えば、血圧降下剤としては、ヒドロクロロチアジド、クロパミド、クロルタリドン、キシパミド、クロロタリドン、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロラクトン、エプレレノン、フルセミド、フルイトラン、ピレタニド、アミロライド、トリアムテレンなどの利尿剤；アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール、カルベジロールなどのβ遮断薬；アムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬；ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、フォシノプリル、トランドラプリルなどのＡＣＥ阻害薬；ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、アジルサルタンなどの、いわゆるサルタン系薬剤（ベンジルイミダゾール酢酸誘導体）であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬などが挙げられる。
（核粒子）
核粒子は、造粒核として機能するものであれば、特に限定されず、この分野で通常使用されるもの、例えば、賦形剤からなる核粒子をいずれも好適に使用することができる。ここに、核粒子を構成する賦形剤としては、特に限定されるものではなく、たとえば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、セルロース類、デンプン、糖、糖アルコールである。これらは、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。核粒子の大きさは、通常、５００μｍ以下であり、この場合、数１０μｍ〜３００μｍ程度の範囲のものが多数を占める。なお、核粒子は、上記医薬成分を予め含むものであってもよい。
核粒子は、造粒核として機能するものであれば、特に限定されず、この分野で通常使用されるもの、例えば、賦形剤からなる核粒子をいずれも好適に使用することができる。ここに、核粒子を構成する賦形剤としては、特に限定されるものではなく、たとえば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、セルロース類、デンプン、糖、糖アルコールである。これらは、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。核粒子の大きさは、通常、５００μｍ以下であり、この場合、数１０μｍ〜３００μｍ程度の範囲のものが多数を占める。なお、核粒子は、上記医薬成分を予め含むものであってもよい。
（第一造粒物）
第一造粒物は、流動層造粒により造粒された医薬成分を含む造粒物である。流動層造粒は、この分野の常法に従い、実施することができ、その諸条件は、当業者が、装置の種類、造粒液の種類等に応じて適宜決定することができる。造粒された第一造粒物は、必要に応じ、整粒することで、その粒度分布を調整することができる。整粒は、例えば、造粒物を所定のサイズの篩（例えば、目開き５００μｍ）で篩過することにより実施できる。第一造粒物は、好ましい態様において、良好な粒度分布を示すものである。
第一造粒物は、流動層造粒により造粒された医薬成分を含む造粒物である。流動層造粒は、この分野の常法に従い、実施することができ、その諸条件は、当業者が、装置の種類、造粒液の種類等に応じて適宜決定することができる。造粒された第一造粒物は、必要に応じ、整粒することで、その粒度分布を調整することができる。整粒は、例えば、造粒物を所定のサイズの篩（例えば、目開き５００μｍ）で篩過することにより実施できる。第一造粒物は、好ましい態様において、良好な粒度分布を示すものである。
医薬成分を含む第一造粒物は、（１）核粒子を流動層造粒機内で流動させながら、これに医薬成分を含む造粒液（ａ）を噴霧することを含む工程（Ａ）によって製造してもよいし、あるいは、（２）医薬成分を含む核粒子を流動層造粒機内で流動させながら、これに造粒液を噴霧することを含む工程（Ａ）によって製造してもよいし、あるいは、（１）と（２）を組み合わせることによって製造してもよい。
（造粒液）
造粒液としては、上記のとおり、医薬成分を含むもの（以下、「造粒液（ａ）」という。）または医薬成分を含まないものをいずれも用いることができる。造粒液（ａ）が医薬成分としてサルタン系薬剤（とりわけ、テルミサルタン）を含むものである場合、胃腸管中の生理的ｐＨ（約ｐＨ１〜７）では、医薬成分の溶解度が低いため、中々溶出しないことが問題となる。この場合、造粒液（ａ）に塩基性化合物を含ませることが好ましい。塩基性化合物の存在により、医薬成分の溶出が促進されるからである。
造粒液としては、上記のとおり、医薬成分を含むもの（以下、「造粒液（ａ）」という。）または医薬成分を含まないものをいずれも用いることができる。造粒液（ａ）が医薬成分としてサルタン系薬剤（とりわけ、テルミサルタン）を含むものである場合、胃腸管中の生理的ｐＨ（約ｐＨ１〜７）では、医薬成分の溶解度が低いため、中々溶出しないことが問題となる。この場合、造粒液（ａ）に塩基性化合物を含ませることが好ましい。塩基性化合物の存在により、医薬成分の溶出が促進されるからである。
造粒液として、塩基性化合物を配合した造粒液（ａ）を用いて核粒子を造粒する場合、さらに、酸を含む造粒液（ｂ）を用いて造粒を実施することが好ましい。塩基性化合物を配合した造粒液（ａ）を用いて第一造粒物を製造すると、医薬成分が胃腸管内で溶出する際に、その近傍のｐＨが塩基性化合物の溶出によりアルカリ側に大きく傾く。このため、周りの粘膜が傷害を受け、場合によっては炎症（例えば、食道炎など）などを発症することが懸念されるためである。
造粒液（ａ）と造粒液（ｂ）の双方を噴霧する場合において、その順序は、いずれか一方を先とし他方を後とするものであってもよいし、同時であってもよいが、好ましくは、造粒液（ｂ）を噴霧した後に造粒液（ａ）を噴霧するものである。造粒液（ｂ）を噴霧した後に造粒液（ａ）を噴霧する場合、造粒工程における被造粒粒子の流動性が向上し、製造しやすいという傾向がある。
造粒液（造粒液（ａ）および（ｂ）の他、その他の造粒液を含み得る。本明細書において、単に「造粒液」という場合、同じ意味を有する。）の溶媒としては、水系溶媒を用いることができる。水系溶媒としては、水の他、水とエタノール、メタノール、ジクロロメタンおよびプロパノールからなる群から選択される１種以上の有機溶媒との混液が挙げられる。水系溶媒が水と有機溶媒とからなる場合において、水の含有率は、有機溶媒の種類により異なるが、通常、５０質量％以上であることが好ましい。水系溶媒としては、水が好ましい。
造粒液（ａ）における医薬成分の含有量は、医薬成分や溶媒の種類等により変動するが、通常、造粒液（ａ）の全量に対して、１〜７０質量％、好ましくは２０〜６０質量％である。
（塩基性化合物）
塩基性化合物としては、薬学的に許容できるものである限り種々のものを使用することができるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；リン酸一水素ナトリウム、リン酸一水素カリウムなどのリン酸一水素アルカリ金属；アルギニンなどの塩基性アミノ酸；ならびにメグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）などが挙げられる。このうち、メグルミン、水酸化ナトリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。塩基性化合物は、１種または２種以上を併せて使用することができる。
塩基性化合物としては、薬学的に許容できるものである限り種々のものを使用することができるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；リン酸一水素ナトリウム、リン酸一水素カリウムなどのリン酸一水素アルカリ金属；アルギニンなどの塩基性アミノ酸；ならびにメグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）などが挙げられる。このうち、メグルミン、水酸化ナトリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。塩基性化合物は、１種または２種以上を併せて使用することができる。
塩基性化合物は、胃腸管中の生理的ｐＨの環境下では溶出が困難なサルタン系薬剤の溶出を促進するために添加するものであり、そのような目的を達するための塩基性化合物の配合量は、塩基性化合物の種類、サルタン系薬剤の種類、有機溶媒の種類等により変動する。例えば、塩基性化合物として水酸化ナトリウムを、サルタン系薬剤としてテルミサルタンを、水系溶媒として水を用いる場合、サルタン系薬剤と塩基性化合物のモル比は、サルタン系薬剤：塩基性化合物が１：１〜１：１０であることが好ましい。
（酸）
酸としては、薬学上許容できるものである限り種々のものを使用することができるが、具体的には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸、乳酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。造粒液（ｂ）における酸の含有量は、上記塩基性化合物によるアルカリ性を中和することができる量であることが好ましく、すなわち、最終製品形態である口腔内崩壊錠を質量比で約５倍量の水に溶解した際のｐＨが６．５〜８．５程度、好ましくは約７程度（ｐＨについて、「約７程度」における「約」とは、±５％以内、好ましくは±３％以内であることを表す）となる量である。
酸としては、薬学上許容できるものである限り種々のものを使用することができるが、具体的には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸、乳酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。造粒液（ｂ）における酸の含有量は、上記塩基性化合物によるアルカリ性を中和することができる量であることが好ましく、すなわち、最終製品形態である口腔内崩壊錠を質量比で約５倍量の水に溶解した際のｐＨが６．５〜８．５程度、好ましくは約７程度（ｐＨについて、「約７程度」における「約」とは、±５％以内、好ましくは±３％以内であることを表す）となる量である。
（造粒液に配合するその他の成分）
造粒液には、この分野で通常使用される添加剤を配合することができる。そのような添加剤としては、例えば、賦形剤（上述のもの）、界面活性剤、乳化剤などが挙げられる。
造粒液には、この分野で通常使用される添加剤を配合することができる。そのような添加剤としては、例えば、賦形剤（上述のもの）、界面活性剤、乳化剤などが挙げられる。
界面活性剤および／または乳化剤は、イオン性または非イオン性のいずれでもよい。具体的には、ポロクサマーまたはプルロニック（登録商標）、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリソルベートなどを使用することができる。
＜工程（Ｂ）＞
工程（Ｂ）は、第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程である。
工程（Ｂ）は、第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程である。
（乾式造粒）
乾式造粒とは、造粒時に液体成分を用いずに、原料の凝集力を高めて造粒する造粒方法である。例えば、ロールなどの圧力で粉体を圧縮する圧縮造粒などが相当する。本発明において、乾式造粒は、乾式造粒用の機器を用いて実施することができ、そのような機器としては、この分野で知られているものをいずれも好適に使用することができ、そのような機器の例としては、ローラーコンパクター（フロイント産業（株））、ファーマパクタ（ホソカワミクロン（株））、チルソネータ（（株）ダルトン）、ロータリープレス（大伸機工（株））などが挙げられる。
乾式造粒とは、造粒時に液体成分を用いずに、原料の凝集力を高めて造粒する造粒方法である。例えば、ロールなどの圧力で粉体を圧縮する圧縮造粒などが相当する。本発明において、乾式造粒は、乾式造粒用の機器を用いて実施することができ、そのような機器としては、この分野で知られているものをいずれも好適に使用することができ、そのような機器の例としては、ローラーコンパクター（フロイント産業（株））、ファーマパクタ（ホソカワミクロン（株））、チルソネータ（（株）ダルトン）、ロータリープレス（大伸機工（株））などが挙げられる。
乾式造粒は、使用する機器の種類や原料の種類に応じて、適当な条件下実施できる。例えば、ローラーコンパクターを使用する場合、ロール回転数は０．１〜１０ｒｐｍ、好ましくは１〜５ｒｐｍである。
（乾式造粒用原料）
乾式造粒用原料は、上記で得た第一造粒物を含むものである。該原料は、第一造粒物以外にも、滑沢剤、賦形剤などこの分野で通常使用される添加剤を含むことができる。
乾式造粒用原料は、上記で得た第一造粒物を含むものである。該原料は、第一造粒物以外にも、滑沢剤、賦形剤などこの分野で通常使用される添加剤を含むことができる。
滑沢剤としては、特に限定されるものではなく、たとえば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムが使用される。滑沢剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
滑沢剤の使用量は、用いる滑沢剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。
賦形剤としては、特に限定されるものではなく、たとえば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
賦形剤の使用量は、用いる滑沢剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。
（第二造粒物）
上記により得られる第二造粒物は、所望により、整粒に付すことができる。整粒は、例えば、造粒物を所定のサイズの篩（例えば、目開き７１０〜８５０μｍ）で篩過することや、整流用の機器（例えば、（株）パウレック製のコーミル）を使用して実施することができる。さらに、整粒後の粉体は、所定のサイズの篩（例えば、目開き７５〜１８０μｍ）にかけて、微粉を取り除くことができる。
上記により得られる第二造粒物は、所望により、整粒に付すことができる。整粒は、例えば、造粒物を所定のサイズの篩（例えば、目開き７１０〜８５０μｍ）で篩過することや、整流用の機器（例えば、（株）パウレック製のコーミル）を使用して実施することができる。さらに、整粒後の粉体は、所定のサイズの篩（例えば、目開き７５〜１８０μｍ）にかけて、微粉を取り除くことができる。
＜工程（Ｃ）＞
工程（Ｃ）は、第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程である。
工程（Ｃ）は、第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程である。
（打錠用原料）
打錠用原料は、上記で得た第二造粒物を含むものである。該原料は、第二造粒物以外にも、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、甘味剤、滑沢剤などの添加剤を含むものであってよい。これら添加剤の使用量は、用いる添加剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。
打錠用原料は、上記で得た第二造粒物を含むものである。該原料は、第二造粒物以外にも、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、甘味剤、滑沢剤などの添加剤を含むものであってよい。これら添加剤の使用量は、用いる添加剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。
賦形剤としては、特に限定されず、乾式造粒用原料の項で説明したものを、いずれも好適に使用することができる。好ましくは、セルロース類である。賦形剤は、単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
崩壊剤は、Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤に大別される。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、接触角が小さいため水の浸潤速度が速く、崩壊剤が有する空隙全体に水を取り込むという性質を有する。この水濡れがよい性質により、錠剤内へ水が瞬時に浸透し、その力で粒子間の結合力を壊して錠剤中の組成物を水中に分散させる。一方、Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、崩壊剤自体は水に不溶であるが崩壊剤が有する空隙よりも大量の水を取り込んで膨潤し、その膨潤力で錠剤を破壊するという性質を有する。
Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されず、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプンである。好ましくは、カルメロースである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されず、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられる。好ましくは、クロスポビドンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤およびＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤の総含量としては、特に限定されず、例えば、口腔内崩壊錠の全質量を１００％とした場合、１〜２０質量％、好ましくは５〜１５質量％である。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤との質量比としては、好ましくはＷｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤：Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤＝１：１である。
結合剤としては、特に限定されず、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプンが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
甘味剤としては、特に限定されず、例えば、アスパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロースが挙げられる。好ましくは、アスパルテーム、ソーマチン、アセスルファムカリウムである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクが挙げられる。好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
（口腔内崩壊錠の打錠）
第二造粒物は、所望により、上記添加剤を加えて混合した打錠用原料として、打錠される。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊するように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、医薬成分の種類などに応じて適宜調整されるが、通常、１〜２０ｋＮ、好ましくは２〜１０ｋＮである。
第二造粒物は、所望により、上記添加剤を加えて混合した打錠用原料として、打錠される。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊するように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、医薬成分の種類などに応じて適宜調整されるが、通常、１〜２０ｋＮ、好ましくは２〜１０ｋＮである。
（口腔内崩壊錠）
口腔内崩壊錠の形状としては、特に限定されず、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状などの形状であってよい。大きさとしては、小型である方が好ましく、好ましくは直径が７〜１０ｍｍ程度、厚みが３．８〜４．２ｍｍ程度である。質量としては、好ましくは３１０〜３５０ｍｇ程度である。硬度としては、４０Ｎ以上、好ましくは５０Ｎ以上である。崩壊時間は、水なしで服用した場合、口腔内において３０秒以内、好ましくは２５秒以内である。
口腔内崩壊錠の形状としては、特に限定されず、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状などの形状であってよい。大きさとしては、小型である方が好ましく、好ましくは直径が７〜１０ｍｍ程度、厚みが３．８〜４．２ｍｍ程度である。質量としては、好ましくは３１０〜３５０ｍｇ程度である。硬度としては、４０Ｎ以上、好ましくは５０Ｎ以上である。崩壊時間は、水なしで服用した場合、口腔内において３０秒以内、好ましくは２５秒以内である。
［口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮する方法］
本発明の他の実施形態は、流動層造粒物である第一造粒物を乾式造粒して得られる第二造粒物を、口腔内崩壊錠の打錠用原料として使用する、口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮する方法である。
本発明の他の実施形態は、流動層造粒物である第一造粒物を乾式造粒して得られる第二造粒物を、口腔内崩壊錠の打錠用原料として使用する、口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮する方法である。
該実施形態における「核粒子」、「第一造粒物」、「乾式造粒」、「第二造粒物」、「口腔内崩壊錠」、「打錠用原料」などの各用語の意義は、上記口腔内崩壊錠の製造方法の欄で説明したのと同じである。また、乾式造粒に際し、乾式造粒用原料が、第一造粒物の他に、滑沢剤、賦形剤などこの分野で通常使用される添加剤を含むことができる点も同じである。さらに、口腔内崩壊錠の打錠に際し、打錠用原料が、第二造粒物以外に、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、甘味剤、滑沢剤などの添加剤を含むことができる点も同じである。「口腔内崩壊錠の製造方法」についての説明は、特に矛盾のない限り、「口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮する方法」についても、同様に適用される。
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。
（使用した試薬）
Ｄ−マンニトール：日局ＸＶＩ
クエン酸水和物：日局ＸＶＩ
リン酸：日局ＸＶＩ
水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）：日局ＸＶＩ
フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）：日局ＸＶＩ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：日局ＸＶＩ
クロスポビドン：薬添規
カルメロース（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））：日局ＸＶＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩ
アスパルテーム：日局ＸＶＩ
アセスルファムカリウム（Ａｃｅ Ｋ）：日局ＸＶＩ
Ｄ−マンニトール：日局ＸＶＩ
クエン酸水和物：日局ＸＶＩ
リン酸：日局ＸＶＩ
水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）：日局ＸＶＩ
フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）：日局ＸＶＩ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：日局ＸＶＩ
クロスポビドン：薬添規
カルメロース（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））：日局ＸＶＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩ
アスパルテーム：日局ＸＶＩ
アセスルファムカリウム（Ａｃｅ Ｋ）：日局ＸＶＩ
上記において、日局ＸＶＩとは第十六改正日本薬局方を、薬添規とは医薬品添加物規格２００３および同追補を表す。
以下表１の記載に従い実施した。
＜流動層造粒＞
（第１造粒液の調製）
各実施例毎に、精製水（３０ｇ）に所定の酸を入れ、攪拌して溶解し、第１造粒液を調製した。
（第１造粒液の調製）
各実施例毎に、精製水（３０ｇ）に所定の酸を入れ、攪拌して溶解し、第１造粒液を調製した。
（第２造粒液の調製）
各実施例毎に、精製水（２２０ｇ）にテルミサルタンおよび水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を入れ、攪拌して溶解し、第２造粒液を調製した。
各実施例毎に、精製水（２２０ｇ）にテルミサルタンおよび水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を入れ、攪拌して溶解し、第２造粒液を調製した。
（造粒）
Ｄ−マンニトールを５００μｍの篩で篩過した後、造粒核として、流動層造粒機（ＭＰ−０１、（株）パウレック製）に投入した。流動層造粒機の流動を開始して造粒核を流動化させながら、第１造粒液を噴霧し、次いで第２造粒液を噴霧し、流動層造粒を行った。流動層造粒の条件は、吸気温度７５℃、エア圧６０Ｌ／分とした。その後、８０℃で１０分間乾燥し、吸気温度２５℃で排気温度が３５℃になるまで冷却し、造粒物（第一造粒物）を得た。得られた造粒物を５００μｍの篩で篩過して、整粒した。
Ｄ−マンニトールを５００μｍの篩で篩過した後、造粒核として、流動層造粒機（ＭＰ−０１、（株）パウレック製）に投入した。流動層造粒機の流動を開始して造粒核を流動化させながら、第１造粒液を噴霧し、次いで第２造粒液を噴霧し、流動層造粒を行った。流動層造粒の条件は、吸気温度７５℃、エア圧６０Ｌ／分とした。その後、８０℃で１０分間乾燥し、吸気温度２５℃で排気温度が３５℃になるまで冷却し、造粒物（第一造粒物）を得た。得られた造粒物を５００μｍの篩で篩過して、整粒した。
＜乾式造粒＞
上記で得た造粒物に、追加成分として、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を混合した後、混合物を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ型、フロイント産業（株）製）で乾式造粒（ロール回転数：２ｒｐｍ）した。造粒後の粉体は、パワーミル（スクリーン８５０μｍを使用）で整粒し、さらに１８０μｍの篩にかけて残ったものを乾式造粒物（第二造粒物）とした。一方、該篩を通過したものは、再度ローラーコンパクターで乾式造粒に付し、以後、上記と同じ処理を経て、打錠用顆粒を得た。この操作は、さらに１回繰り返した。したがって、合計３回ローラーコンパクターによる乾式造粒を実施した。
上記で得た造粒物に、追加成分として、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を混合した後、混合物を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ型、フロイント産業（株）製）で乾式造粒（ロール回転数：２ｒｐｍ）した。造粒後の粉体は、パワーミル（スクリーン８５０μｍを使用）で整粒し、さらに１８０μｍの篩にかけて残ったものを乾式造粒物（第二造粒物）とした。一方、該篩を通過したものは、再度ローラーコンパクターで乾式造粒に付し、以後、上記と同じ処理を経て、打錠用顆粒を得た。この操作は、さらに１回繰り返した。したがって、合計３回ローラーコンパクターによる乾式造粒を実施した。
＜打錠＞
上記で得た整粒した乾式造粒物に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン（ＰＶＰ）、カルメロース（ＣＭＣ）、結晶セルロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム（Ａｃｅ Ｋ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を混合し、混合物をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）に投入して、所定の条件（打錠圧、錠剤径）で打錠し、隅角平錠（口腔内崩壊錠）を得た。
上記で得た整粒した乾式造粒物に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン（ＰＶＰ）、カルメロース（ＣＭＣ）、結晶セルロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム（Ａｃｅ Ｋ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を混合し、混合物をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）に投入して、所定の条件（打錠圧、錠剤径）で打錠し、隅角平錠（口腔内崩壊錠）を得た。
なお、比較例１は、乾式造粒に係る工程を行わなかったこと、および、打錠工程における打錠圧を実施例と同程度の硬度とするため２．０ｋＮとしたこと以外は、実施例１と同様に処理した。
＜評価＞
上記で得た実施例および比較例の錠剤について、以下の試験を行った。結果は、表１に示す。
上記で得た実施例および比較例の錠剤について、以下の試験を行った。結果は、表１に示す。
［試験例１］
（錠剤を崩壊した際のｐＨ）
錠剤を崩壊した際のｐＨは、錠剤を、５ｍＬの精製水に完全に溶解した際のｐＨを測定することにより求めた。
（錠剤を崩壊した際のｐＨ）
錠剤を崩壊した際のｐＨは、錠剤を、５ｍＬの精製水に完全に溶解した際のｐＨを測定することにより求めた。
［試験例２］
（錠剤の硬度）
錠剤の硬度は、錠剤硬度計（６Ｄ型：ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ）により測定した。錠剤の硬度は、４０Ｎ以上、好ましくは５０Ｎ以上であることが通常求められる。
（錠剤の硬度）
錠剤の硬度は、錠剤硬度計（６Ｄ型：ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ）により測定した。錠剤の硬度は、４０Ｎ以上、好ましくは５０Ｎ以上であることが通常求められる。
［試験例３］
（崩壊時間）
錠剤の崩壊時間は、３人の被験者（健康な成人男女）による官能試験により求めた。すなわち、被験者が口腔内に錠剤を入れ、錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間（秒）を測定し、その平均値を崩壊時間とした。崩壊時間は、通常、３０秒以内、好ましくは２５秒以内であることが求められる。
（崩壊時間）
錠剤の崩壊時間は、３人の被験者（健康な成人男女）による官能試験により求めた。すなわち、被験者が口腔内に錠剤を入れ、錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間（秒）を測定し、その平均値を崩壊時間とした。崩壊時間は、通常、３０秒以内、好ましくは２５秒以内であることが求められる。
［試験例４］
（摩損耐性）
錠剤の摩損耐性を表す指標として、第ＸＶＩ改正日本薬局方の摩損度試験法に準じて試験を行い、摩損度を測定した。
（摩損耐性）
錠剤の摩損耐性を表す指標として、第ＸＶＩ改正日本薬局方の摩損度試験法に準じて試験を行い、摩損度を測定した。
（試験結果）
表１に示すとおり、実施例の錠剤は、比較例に対し、必要な硬度を維持しつつ、速やかな崩壊時間を併せ持つ優れた錠剤（口腔内崩壊錠）である。また、摩損度においても、優れている。
表１に示すとおり、実施例の錠剤は、比較例に対し、必要な硬度を維持しつつ、速やかな崩壊時間を併せ持つ優れた錠剤（口腔内崩壊錠）である。また、摩損度においても、優れている。
本発明によれば、錠剤の硬度を維持しながら速やかな崩壊性を示す口腔内崩壊錠の製造方法、および、錠剤の硬度を維持しながら口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮する方法を提供することができる。
Claims (10)
- 核粒子を流動層造粒機内で流動させながら造粒液を噴霧し、医薬成分を含む第一造粒物を得る工程（Ａ）、
第一造粒物を含む乾式造粒用原料を乾式造粒に付し、第二造粒物を得る工程（Ｂ）、および、
第二造粒物を含む打錠用原料を打錠する工程（Ｃ）
を含んでなる口腔内崩壊錠の製造方法。 - 造粒液として、医薬成分を含む造粒液（ａ）を少なくとも使用する請求項１記載の製造方法。
- 核粒子が、医薬成分を含むものである請求項１または２記載の製造方法。
- 乾式造粒用原料が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種をさらに含むものである請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
- 打錠用原料が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種並びに結晶セルロースをさらに含むものである請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
- 核粒子が、セルロース類、デンプン、糖、糖アルコールからなる群から選択される少なくとも一つを含むものである請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
- 造粒液（ａ）が、塩基性化合物をさらに含むものである請求項２〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
- 造粒液として、造粒液（ａ）の他に、酸を含む造粒液（ｂ）を少なくとも使用する請求項７記載の製造方法。
- 工程（Ａ）において、造粒液（ａ）と造粒液（ｂ）を噴霧する順序が、造粒液（ｂ）を噴霧した後に、造粒液（ａ）を噴霧するものである請求項８記載の製造方法。
- 流動層造粒物である第一造粒物を乾式造粒して得られる第二造粒物を、口腔内崩壊錠の打錠用原料として使用する、口腔内崩壊錠の崩壊時間を短縮する方法。
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