CN115245497A - 替米沙坦胶囊及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种新型替米沙坦胶囊剂的处方及其制备工艺，10000粒批量的替米沙坦胶囊剂内容物制备处方组成如下：替米沙坦400g、赤藓糖醇1695g、氢氧化钠35g、葡甲胺120g、卡波姆18g、聚维酮水溶液2000mL、微粉硅胶12g。本发明的替米沙坦胶囊剂，替米沙坦为主药，氢氧化钠和葡甲胺为pH调节剂，赤藓糖醇为填充剂，聚维酮K30为内加粘合剂，卡波姆为外加粘合剂，微粉硅胶为助流剂，水为制粒液分散介质；采用流化床顶喷制粒、混合和胶囊填充等工序制备替米沙坦胶囊剂。本发明制备工艺重现性好，产品具有良好的稳定性，可以显著加快替米沙坦的溶出速率，利于提高替米沙坦的生物利用度，对高血压患者有显著降压疗效。

Description

替米沙坦胶囊及其制备工艺
技术领域
本发明属于制药技术领域，为一种替米沙坦胶囊剂，还包括该替米沙坦胶囊剂的制备工艺。
背景技术
高血压（hypertension）是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素；以体循环动脉血压（收缩压和/或舒张压）增高为主要特征（收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱），可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压正常人的血压随内外环境变化在一定范围内波动。在整体人群，血压水平随年龄逐渐升高，以收缩压更为明显，但50岁后舒张压呈现下降趋势，脉压也随之加大。
替米沙坦是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗原发性高血压；有高度的选择性，不可逆的阻断AT1 受体，而对其他受体，尤其是涉及心血管系统的受体无选择性。替米沙坦片由德国制药企业勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）开发，于1998 年11月10日获得美国食品药品管理局的批准；该公司上市的替米沙坦片有多个规格的单方制剂以及复方制剂。目前，已市场上的替米沙坦剂型主要为片剂，且制备工艺复杂，产品稳定性差、溶出度低、生物利用度低的问题。
发明内容
本发明是一种替米沙坦胶囊剂，填充剂为赤藓糖醇，降低了中间体及产品的吸湿性，有利于提高产品的稳定性；聚维酮K30和卡波姆为粘合剂，调节药物的溶出速率；氢氧化钠和葡甲胺作为pH调节剂，有利于改善替米沙坦在水介质中的溶解性；微粉硅胶为助流剂，改善胶囊填充过程中内容物的流动性，保证稳定的填充量。
本发明采用流化床顶喷制粒，工艺简单，操作简便，制备周期短；总混后的内容物流动性好，有利于胶囊填充，适合工业规模化生产；本发明替米沙坦胶囊剂制备工艺稳定，重现性好。本发明替米沙坦胶囊剂稳定性好，溶出度高，有利于提高生物利用度。本发明替米沙坦胶囊剂的内容物处方如表1。
表1 替米沙坦胶囊剂的内容物处方。
Figure 989971DEST_PATH_IMAGE001
本发明替米沙坦胶囊剂为硬胶囊，所述胶囊剂的胶囊壳为药用级明胶。
本发明替米沙坦胶囊剂的制备工艺包括以下步骤。
Figure 907112DEST_PATH_IMAGE002
制粒液配制：将氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮K30和替米沙坦溶解于纯化水，既得。
Figure 686849DEST_PATH_IMAGE003
流化床制粒：将过筛的赤藓糖醇加入流化床，预热，顶喷制粒，干燥，既得中间体颗粒。
Figure 518276DEST_PATH_IMAGE004
总混：将步骤
Figure 332649DEST_PATH_IMAGE003
所得的中间体颗粒过筛整粒，依次加入过筛的卡波姆和过筛的微粉硅胶混合，既得本发明的胶囊内容物。
Figure 92794DEST_PATH_IMAGE005
胶囊填充：根据理论装量，计算实际装量，用步骤
Figure 359828DEST_PATH_IMAGE004
所得的胶囊内容物填充胶囊。
步骤
Figure 558728DEST_PATH_IMAGE002
中所述制粒液为将氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮K30和替米沙坦的水溶液。
步骤
Figure 227606DEST_PATH_IMAGE003
中所述筛网为40~60目，所述预热至物料温度为50~60℃，所述流化床制粒过程中的参数：进风温度为50~70℃，喷速为15~30g/min，雾化压力为1.5~2.0bar，进风量为100~150m3/h，干燥时间30~60min。
步骤
Figure 158653DEST_PATH_IMAGE004
中所述中间体颗粒过筛筛网为20~30目，所述卡波姆过筛筛网为60~100目，所述微粉硅胶过筛筛网为120~200目，所述理论装量为240mg，所述胶囊为1号明胶胶囊。
本发明的不同制备工艺研究，见如下实施例。
附图说明
图1 为pH7.5磷酸盐缓冲液介质中的溶出度。
图2 为0.1N盐酸介质中的溶出曲线。
图3 在0.1N盐酸介质中的溶出曲线。
具体实施方式
实施例1。
本实施例的替米沙坦胶囊剂的制备工艺，包括下列步骤：
Figure 912983DEST_PATH_IMAGE002
制粒液配制：依次将氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮K30和替米沙坦在避光且搅拌调节下，溶解于纯化水，既得；
Figure 587678DEST_PATH_IMAGE003
流化床制粒：将过筛的赤藓糖醇加入流化床，预热至物料温度50~60℃，设置顶喷制粒参数：进风温度为50℃，喷速为20g/min，雾化压力为1.5bar，进风量为100~120m3/h，干燥时间30~60min；
Figure 111063DEST_PATH_IMAGE004
总混：将步骤
Figure 540907DEST_PATH_IMAGE003
所得的中间体颗粒过20~30目整粒，依次加入过筛的卡波姆和过筛的微粉硅胶混合，既得胶囊内容物，内容物主药含量检测；
Figure 782533DEST_PATH_IMAGE005
胶囊填充：根据理论装量240mg和内容物主药含量，计算实际装量，用步骤
Figure 493875DEST_PATH_IMAGE004
所得的胶囊内容物填充于1号明胶硬胶囊胶囊壳。
实施例2。
本实施例的替米沙坦胶囊剂的制备工艺，包括下列步骤：
Figure 137345DEST_PATH_IMAGE002
制粒液配制：依次将氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮K30和替米沙坦在避光且搅拌调节下，溶解于纯化水，既得；
Figure 472512DEST_PATH_IMAGE003
流化床制粒：将过筛的赤藓糖醇加入流化床，预热至物料温度50~60℃，设置顶喷制粒参数：进风温度为60℃，喷速为30g/min，雾化压力为2.0bar，进风量为100~120m3/h，干燥时间30~60min；
Figure 139117DEST_PATH_IMAGE004
总混：将步骤
Figure 217931DEST_PATH_IMAGE003
所得的中间体颗粒过20~30目整粒，依次加入过筛的卡波姆和过筛的微粉硅胶混合，既得胶囊内容物，内容物主药含量检测；
Figure 715908DEST_PATH_IMAGE005
胶囊填充：根据理论装量240mg和内容物主药含量，计算实际装量，用步骤
Figure 425238DEST_PATH_IMAGE004
所得的胶囊内容物填充于1号明胶硬胶囊胶囊壳。
实施例3。
本实施例的替米沙坦胶囊剂的制备工艺，包括下列步骤：
Figure 375877DEST_PATH_IMAGE002
制粒液配制：依次将氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮K30和替米沙坦在避光且搅拌调节下，溶解于纯化水，既得；
Figure 258382DEST_PATH_IMAGE003
流化床制粒：将过筛的赤藓糖醇加入流化床，预热至物料温度50~60℃，设置顶喷制粒参数：进风温度为70℃，喷速为25g/min，雾化压力为1.5bar，进风量为100~120m3/h，干燥时间30~60min；
Figure 548549DEST_PATH_IMAGE004
总混：将步骤
Figure 491098DEST_PATH_IMAGE003
所得的中间体颗粒过20~30目整粒，依次加入过筛的卡波姆和过筛的微粉硅胶混合，既得胶囊内容物，内容物主药含量检测；
Figure 929032DEST_PATH_IMAGE005
胶囊填充：根据理论装量240mg和内容物主药含量，计算实际装量，用步骤
Figure 785867DEST_PATH_IMAGE004
所得的胶囊内容物填充于1号明胶硬胶囊胶囊壳。
溶出度实验。
实施例1、2和3制备的胶囊在pH7.5磷酸盐缓冲液（KH2PO413.6g，加水800ml溶解，用2mol/L的NaOH调节pH至7.5，加水至1000mL,混匀。）中的30min溶出度见图1。
从图1可知，实施例1、2和3制备的胶囊在pH7.5磷酸盐缓冲液介质中溶出度显著高于原研片剂。
溶出曲线。
实施例1、2和3制备的胶囊以及原研片剂在0.1N盐酸溶液中的溶出曲线见图2。
从图2可知，实施例1、2和3制备的胶囊在0.1N盐酸介质中溶出速率在20min后与原研片剂无显著差异。
影响因素实验。
高温试验：取实施例 1、2和3 中所制备的替米沙坦胶囊，分别置于洁净的容器中，敞口置于60℃的鼓风干燥箱中放置30天，分别于第0、5、10和30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，检测数据与0天数据比较，结果见表2。
表2 高温试验结果 。
Figure 297117DEST_PATH_IMAGE008
高湿试验。
取实施例 1、2和3 中所制备的替米沙坦胶囊，分别置于洁净的容器中，敞口置于25℃相对湿度为92.5%的稳定性实验箱中放置30天，分别于第0、5、10和30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，检测数据与0天数据比较，结果见表3。
表3 高湿试验结果。
Figure 459108DEST_PATH_IMAGE009
光照试验。
取实施例 1、2和3 中所制备的替米沙坦胶囊，分别置于洁净的容器中，敞口置于照度为4500Lx的光照箱中放置30天，分别于第0、5、10和30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，检测数据与0天数据比较，结果见表4。
表4 光照试验结果。
Figure 520605DEST_PATH_IMAGE011
加速实验。
取实施例 1、2和3 中所制备的替米沙坦胶囊用高密度聚乙烯瓶包装并封口，置于40±2℃，75±5%相对湿度的恒温恒湿稳定性实验箱内，放置6个月，于0和第1、2、3、6个月末取样检测各有关项目，结果见表5及图3。
表5 加速实验结果。
Figure 804956DEST_PATH_IMAGE012
从表5实验结果可知，实施例1、2和 3制备的替米沙坦胶囊，在加速试验条件下的样品检测各项目数据与0天的数据比较，性状、含量、总杂质和水分均未发生显著变化。
从图3可知，实施例1、2和3制备的胶囊在加速条件下放样0、1、2、3和6个月的样品，在0.1N盐酸介质中溶出速率随放样时间的变化无显著差异。以上研究表明，本发明的替米沙坦胶囊稳定性良好。

Claims (13)

1.本发明是一种替米沙坦胶囊剂，其特征在于：每10000粒批量的替米沙坦胶囊剂内容物制备处方组成如下：替米沙坦400g、赤藓糖醇1695g、氢氧化钠35g、葡甲胺120g、卡波姆18g、聚维酮K30水溶液2000mL、微粉硅胶12g。
2.根据权利要求1所述，该替米沙坦胶囊剂特征在于：所述的聚维酮K30水溶液，聚维酮K30质量浓度为水的6%。
3.根据权利要求1或2所述，该替米沙坦胶囊剂特征在于：所述胶囊剂为硬胶囊剂。
4.根据权利要求1所述，该替米沙坦胶囊剂的制备工艺特征在于：
① 制粒液配制：将氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮K30和替米沙坦溶解于纯化水，既得；
② 流化床制粒：将过筛的赤藓糖醇加入流化床，预热，顶喷制粒，干燥，既得中间体颗粒；
③ 总混：将步骤②所得的中间体颗粒过筛整粒，依次加入过筛的卡波姆和过筛的微粉硅胶混合，既得本发明的胶囊内容物；
Figure 9910DEST_PATH_IMAGE001
胶囊填充：根据理论装量，计算实际装量，用步骤③所得的胶囊内容物填充胶囊。
5.根据权利要求4所述，该替米沙坦胶囊剂的制备工艺特征在于：步骤
Figure 346213DEST_PATH_IMAGE002
中所述制10粒液含有聚维酮K30、氢氧化钠、葡甲胺、替米沙坦和纯化水。
6.根据权利要求4所述，该替米沙坦胶囊剂的制备工艺特征在于：步骤
Figure 399620DEST_PATH_IMAGE003
中所述筛网为40~60目。
7.根据权利要求4所述，该替米沙坦胶囊剂的制备工艺特征在于：步骤
Figure 98454DEST_PATH_IMAGE003
中所述预热至物料温度为50~60℃。
8.根据权利要求4所述，该替米沙坦胶囊剂的制备工艺特征在于：步骤
Figure 579114DEST_PATH_IMAGE003
中所述流化床制粒过程中的进风温度为50~70℃，喷速为15~30g/min,雾化压力为1.5~2.0bar,进风量为100~150m3/h,干燥时间30~60min。
9.根据权利要求4所述，该替米沙坦胶囊剂的制备工艺特征在于：步骤
Figure DEST_PATH_IMAGE004
所述中间体颗粒过筛筛网为20~30目。
10.根据权利要求4所述，该替米沙坦胶囊剂的制备工艺特征在于：步骤
Figure 402714DEST_PATH_IMAGE004
所述卡波姆过筛筛网为60~100目。
11.根据权利要求4所述，该替米沙坦胶囊剂的制备工艺特征在于：步骤
Figure 994232DEST_PATH_IMAGE004
所述微粉硅胶过筛筛网为120~200目。
12.根据权利要求4所述，该替米沙坦胶囊剂的制备工艺特征在于：步骤中
Figure 688519DEST_PATH_IMAGE004
所述理论装量为240mg。
13.根据权利要求4所述，该替米沙坦胶囊剂的制备工艺特征在于：步骤中
Figure 667976DEST_PATH_IMAGE004
所述胶囊为1号明胶胶囊。
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