CN104739833A - 含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法 - Google Patents
含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法，所述复方双层片制剂由活性成分与适宜辅料特别是碱性试剂或稳定剂，经湿法制粒压片工艺制备而成。本发明提供的制备工艺简单易行，制备的复方双层片质量稳定、可控，具有明显的降压协同作用。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，其作为多种疾病的导火索，可增加冠心病、心力衰竭及肾脏疾患等疾病的发病风险，可引起心、脑、肾等脏器的并发症。由于部分高血压患者并无明显的临床症状，高血压又被称为人类健康的“无形杀手”，因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。
替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂。替米沙坦选择性与AT1受体结合，该结合作用持久，降压稳定，不引起咳嗽，另有报道称其具有利尿作用，可单独或联合用于高血压的一线治疗。同时，替米沙坦是ARB药物中最新的产品之一，也是我国国内仿制最多的降压药物之一。
高胆固醇血症，是缺血性脑卒中、冠心病、心肌梗死的独立危险因素之一。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，也与高胆固醇血症密切相关。此外，高胆固醇血症也是促进高血压、糖尿病的一个重要危险因素。目前降脂药物主要包括他汀类药物、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂等，其中他汀类药物是目前应用最广泛的降血脂药物。
瑞舒伐他汀钙属于他汀类血脂调节药，是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，主要肝脏部位竟争性地抑制胆固醇的合成过程，可有效降低血胆固醇和低密度脂蛋自胆固醇水平，中度降低血清甘油三酯水平和增加高密度脂蛋白水平。瑞舒伐他汀钙是他汀类中最新的产品之一，有“超级他汀”的称号。
临床上，不少高血压病人都伴有不同程度的高血脂症状。降压与降脂药物的联合应用，能够更好的保护血管，更有效地预防治疗高血压及其并发症，减少单个用药剂剂量及相应的毒副作用，提高患者的顺应性，利于个体化治疗。
目前，国内外上市的降压与降脂复方制剂仅有CADUET(氨氯地平和阿托伐他汀复方制剂)，属于CCB类降压药与他汀类降脂药的复方制剂，尚未有ARB降压药与他汀类降脂药复方制剂的上市，且尚未发现有含替米沙坦与瑞舒伐他汀钙复方双层片制剂及制备方法的专利公布。
发明内容
本发明的目的之一是针对上述问题提供一种含有替米沙坦与瑞舒伐他汀钙的复方双层片制剂，使其具有显著地降压与降脂作用，能够有效地控制高血压及其并发症。
本发明的另一目的是提供一种简单易行的替米沙坦和瑞舒伐他汀钙复方双层片剂制备方法，该制备方法既能有效控制制剂中两种活性成分的体外溶出与体内吸收，又能提高制剂中替米沙坦与瑞舒伐他汀钙的稳定性。
替米沙坦为白色或类白色粉末，以游离酸的状态存在于制剂中，其在pH值为3～9的环境中，溶解度较差，在强酸性环境中溶解度略有增加，在强碱环境的溶解度增加显著。
专利CN1780618A、CN1615123A公开了将替米沙坦溶解在含有氢氧化钠与葡甲胺碱性溶液中，喷雾干燥制粒，用山梨醇做填充剂，制备片剂的工艺。该工艺需要喷雾干燥处理，生产周期较长，能耗较大，效率低，且山梨醇作为稀释剂压制的片剂吸湿性较大，需要保持适当的硬度来控制片剂的性能，不利于制剂本身的稳定性。
本发明在研究过程中发现，采用湿法制粒压片工艺简单易行，可大大减少生产周期与能耗；采用吸湿性小的稀释剂，可在很大程度上提高替米沙坦片层的稳定性；同时，通过选择特定用量及特定组分的碱性试剂组合(磷酸钠盐与氢氧化钠)，可显著提高替米沙坦片层的稳定性，显著改善替米沙坦片层在各pH介质中的溶出趋势。
普通粒径的替米沙坦原料及制剂在各pH环境中的溶解度与原研制剂存在一定的差距，这可能是由于原研制剂工艺中使用了喷雾干燥技术，在一定程度上增加了物料比表面积的缘故。本发明在进一步的研究中发现，适当控制替米沙坦及相关辅料的粒度可显著改善替米沙坦片层在各pH环境中的溶解度与溶出度，提高其与市售原研单方制剂的生物等效性。
瑞舒伐他汀钙为白色或类白色粉末，略溶于水，属于生物系统BSC I类药物，基本不存在溶出与吸收问题。而瑞舒伐他汀钙及其制剂在高温与高湿条件下，易降解成氧化与水解杂质，需加入稳定性增加其稳定性。专利CN00122484公开了三价碱基磷酸钙作为其稳定性的组合物专利，该专利实施例中使用的抗氧剂2,6-二叔丁基可显著增加组合物的抗氧化能力，然后由于其毒性较大，我国总局药品审评中心公布的辅料数据库中未见收载。
本发明在研究过程中发现，瑞舒伐他汀钙层在偏碱性环境中稳定性显著优于偏酸性环境，通过加入特定量的磷酸氢钙与氢氧化钠，但不添加抗氧剂，可保持瑞舒伐他汀钙片层在较长的时间内基本无降解杂质产生，显著增加其稳定性。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，该复方双层片剂包括第一片层和第二片层，所述的第一片层含有活性成分替米沙坦，以及药学上可接受的辅料；所述的第二片层含有活性成分瑞舒伐他汀钙，以及药学上可接受的辅料。
第一片层中所述药学上可接受的辅料为碱性试剂、表面活性剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂，且第一片层中各组分的重量份数如下：
第一片层中所述的碱性试剂为磷酸钠盐与氢氧化钠；所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠；所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、淀粉中的任意一种；所述的黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羟丙纤维素中的任意一种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或两种。
在一种优选的技术方案中，第一片层中各组分的重量份数如下：替米沙坦15～25份、磷酸钠盐2～10份、氢氧化钠1～6份、十二烷基硫酸钠1～5份、稀释剂10～70份、黏合剂4～8份、崩解剂5～10份和润滑剂0.1～2份。
在一种最优选的技术方案中，第一片层中各组分的重量份数如下：替米沙坦15～25份、磷酸钠盐2～10份、氢氧化钠1～6份、十二烷基硫酸钠1～5份、稀释剂50～60份、黏合剂4～8份、崩解剂5～10份和润滑剂0.1～2份。
第二片层中所述药学上可接受的辅料为稳定剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂，且第二片层中各组分的重量份数如下：
第二片层中所述稳定剂为氢氧化钠与磷酸氢钙；稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种；黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羟丙纤维素中的任意一种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或两种。
在一种优选的技术方案中，第二片层中各组分的重量份数如下：瑞舒伐他汀钙5～10份、磷酸氢钙3～10份、氢氧化钠1～2份、稀释剂10～80份、黏合剂4～8份、崩解剂5～10份和润滑剂0.1～2份。
在一种最优选的技术方案中，第二片层中各组分的重量份数如下：瑞舒伐他汀钙5～10份、磷酸氢钙3～10份、氢氧化钠1～2份、稀释剂70～80份、黏合剂4～8份、崩解剂5～10份和润滑剂0.1～2份。
一种含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
第一步，第一片层物料的预处理：取替米沙坦、表面活性剂和稀释剂混合后进行气流粉碎，粉碎后的D90为45～55um，得到预混物；
第二步，第一片层颗粒的制备：将所述的预混物、崩解剂混合均匀得到混合物，将所述的混合物、碱性试剂的水溶液和黏合剂的水溶液混匀后制软材，将得到的软材过24目筛制粒，得到的颗粒在45～60℃条件下干燥，最后将干燥的颗粒加入润滑剂总混，得到第一片层颗粒；
第三步，第二片层颗粒的制备：取瑞舒伐他汀钙、稀释剂和崩解剂混合均匀得到混合物，将所述的混合物稳定剂的水溶液和黏合剂的水溶液混匀后制软材，将得到的软材过24目筛制粒，得到的颗粒在45～60℃条件下干燥，最后将干燥的颗粒加入润滑剂总混得到第二片层颗粒；
第四步，复方双层片剂的压制：将所述的第一片层颗粒和第二片层颗粒分别加入双层压片机内，压片。
所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂的制备方法中：第一片层中所述的碱性试剂为磷酸钠盐与氢氧化钠，所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠，所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、淀粉中的任意一种，所述的黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羟丙纤维素中的任意一种，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或两种；第二片层中所述稳定剂为氢氧化钠与磷酸氢钙；稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种；黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羟丙纤维素中的任意一种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或两种。
在一种优选的技术方案中：替米沙坦15～25份、磷酸钠盐2～10份、氢氧化钠1～6份、十二烷基硫酸钠1～5份、稀释剂10～70份、黏合剂4～8份、崩解剂5～10份和润滑剂0.1～2份；第二片层中各组分的重量份数如下：瑞舒伐他汀钙5～10份、磷酸氢钙3～10份、氢氧化钠1～2份、稀释剂10～80份、黏合剂4～8份、崩解剂5～10份和润滑剂0.1～2份。
本发明所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂中，第一片层中的替米沙坦含量为10～30mg，第二片层的瑞舒伐他汀钙含量为5～10mg。
本发明技术分方案的第一片层中，所述的磷酸钠盐为磷酸氢二钠、磷酸钠或磷酸二氢钠。
本发明的有益效果：
①本发明提供的替米沙坦与瑞舒伐他汀钙复方双层片，具有显著地降压与降脂作用。
②本发明提供的湿法制粒压片制备方法，具有操作工艺简单易行、设备要求低、生产周期短、资源能耗少的特征。
③本发明提供的替米沙坦片层中原辅料粒径的适当控制，可有效控制替米沙坦的体外溶出，提高替米沙坦层与市售单方制剂的生物等效性。
④本发明提供的适宜辅料特别是第一片层中碱性试剂磷酸钠盐与氢氧化钠，可显著提高替米沙坦层片的稳定性；本发明提供的适宜辅料特别是第二片层中稳定剂磷酸氢钙与氢氧化钠，可显著提高瑞舒伐他汀钙片的稳定性。
附图说明
图1为替米沙坦在pH值为7.5磷酸盐缓冲液溶出介质中的溶出曲线；
图2为替米沙坦在pH值为6.6枸橼酸钠缓冲液溶出介质中的溶出曲线；
图3为瑞舒伐他汀钙在pH值为6.6枸橼酸钠缓冲液溶出介质中的溶出曲线；
图4为替米沙坦在水溶出介质中的溶出曲线；
图5为瑞舒伐他汀钙在水溶出介质中的溶出曲线；
图6为替米沙坦在pH值为4.5的醋酸钠缓冲液溶出介质中的溶出曲线；
图7为瑞舒伐他汀钙在pH值为4.5的醋酸钠缓冲液溶出介质中的溶出曲线；
图8为替米沙坦在pH值为1.2的盐酸溶液溶出介质中的溶出曲线；
图9为瑞舒伐他汀钙在pH值为1.2的盐酸溶液溶出介质中的溶出曲线；
图10为替米沙坦血药浓度-时间曲线；
图11为瑞舒伐他汀钙血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
复方双层片剂中第一片层和第二片层的活性成分及其辅料用量如下表：
| 第一片层 | 投料量(克) | 第二片层 | 投料量(克) |
| 替米沙坦 | 20 | 瑞舒伐他汀钙 | 5 |
| 甘露醇 | 57 | 乳糖 | 55 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2 | 微晶纤维素 | 20 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8 | 交联聚维酮 | 8 |
| 磷酸氢二钠 | 5 | 磷酸氢钙 | 5 |
| 氢氧化钠 | 3 | 氢氧化钠 | 1 |
| 聚维酮K30 | 4 | 羟丙甲纤维素 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 1 | 硬脂酸镁 | 1 |
按照本实施例表中的活性组分及其用量、辅料组分及其用量采用如下制备方法制备本发明产品：
①第一片层物料的预处理：将替米沙坦、甘露醇、十二烷基硫酸钠置于气流粉碎机进行混合粉碎(控制粒径D90为45～50um)，得到预混物；
②第一片层颗粒的制备：取预混物、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到混合物，所述的混合物与磷酸氢二钠的水溶液、氢氧化钠的水溶液和聚维酮k30水溶液混匀制软材、过24目筛制粒、55℃干燥约2h、24目整粒、加入硬脂酸镁总混，得到第一片层颗粒；
③第二片层颗粒的制备：取瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀得到混合物，所述的混合物与磷酸氢钙的水溶液、氢氧化钠的水溶液和羟丙甲纤维素的水溶液混匀制软材、过24目筛制粒、55℃干燥约2h、24目整粒、加入硬脂酸镁总混，得到第二片层颗粒；
④复方双层片剂的压片：将上述第②步、第③步两组颗粒分别加入双层压片机内，压片。
实施例2
复方双层片剂中第一片层和第二片层的活性成分及其辅料用量如下表：
按照本实施例表中的活性组分及其用量、辅料组分及其用量采用如下制备方法制备本发明产品：
①第一片层物料的预处理：将替米沙坦、乳糖、十二烷基硫酸钠置于气流粉碎机进行混合粉碎(控制粒径D90为50～55um)，得到预混物；
②第一片层颗粒的制备：取预混物、羧甲基纤维素钙混合均匀得到混合物，所述的混合物与磷酸钠的水溶液、氢氧化钠的水溶液和羟丙甲纤维素水溶液混匀制软材、过24目筛制粒、55℃干燥约2h、24目整粒、加入硬脂酸镁与微粉硅胶总混，得到第一片层颗粒；
③第二片层颗粒的制备：取瑞舒伐他汀钙、淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到混合物，将所述的混合物、磷酸氢钙的水溶液、氢氧化钠的水溶液和羟丙纤维素的水溶液混匀制软材、过24目筛制粒、55℃干燥约2h、24目整粒、加入硬脂酸镁总混，得到第二片层颗粒；
④复方双层片剂的压片：将上述第②步、第③步两组颗粒分别加入双层压片机内，压片。
实施例3
按照本实施例表中的活性组分及其用量、辅料组分及其用量采用如下制备方法制备本发明产品：
①第一片层物料的预处理：将替米沙坦、淀粉、十二烷基硫酸钠置于气流粉碎机进行混合粉碎(控制粒径D90为45～50um)，得到预混物；
②第一片层颗粒的制备：取预混物、交联聚维酮混合均匀得到混合物，所述的混合物与磷酸二氢钠的水溶液、氢氧化钠的水溶液和羟丙纤维素水溶液混匀制软材、过24目筛制粒、55℃干燥约2h、24目整粒、加入硬脂酸镁总混，得到第一片层颗粒；
③第二片层颗粒的制备：取瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钙混合均匀得到混合物，所述的混合物、磷酸氢钙的水溶液、氢氧化钠的水溶液和聚维酮k30的水溶液混匀制软材、过24目筛制粒、55℃干燥约2h、24目整粒、加入硬脂酸镁与微粉硅胶总混，得到第二片层颗粒；
④复方双层片剂的压片：将上述第②步、第③步两组颗粒分别加入双层压片机内，压片。
实施例4
按照本实施例表中的活性组分及其用量、辅料组分及其用量采用如下制备方法制备本发明产品：
①第一片层物料的预处理：将替米沙坦、乳糖、十二烷基硫酸钠置于气流粉碎机进行混合粉碎(控制粒径D90为50～55um)，得到预混物；
②第一片层颗粒的制备：取预混物、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到混合物，所述的混合物与磷酸氢二钠的水溶液、氢氧化钠的水溶液和聚维酮k30水溶液混匀制软材、过24目筛制粒、55℃干燥约2h、24目整粒、加入硬脂酸镁总混，得到第一片层颗粒；
③第二片层颗粒的制备：取瑞舒伐他汀钙、乳糖和交联聚维酮混合均匀得到混合物，所述的混合物、磷酸氢钙的水溶液、氢氧化钠的水溶液和羟丙甲纤维素的水溶液混匀制软材、过24目筛制粒、55℃干燥约2h、24目整粒、加入硬脂酸镁、微粉硅胶总混，得到第二片层颗粒；
④复方双层片剂的压片：将上述第②步、第③步两组颗粒分别加入双层压片机内，压片。
对比例1-碱性试剂种类的调整1
| 第一片层 | 投料量(克) | 第二片层 | 投料量(克) |
| 替米沙坦 | 20 | 瑞舒伐他汀钙 | 5 |
| 甘露醇 | 47 | 乳糖 | 56 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2 | 微晶纤维素 | 20 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8 | 交联聚维酮 | 8 |
| 葡甲胺 | 15 | 硫酸钙 | 5 |
| 氢氧化钠 | 3 | 氢氧化钠 | 1 |
| 聚维酮K30 | 4 | 羟丙甲纤维素 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 1 | 硬脂酸镁 | 1 |
制备方法：将实施例1处方中第一片层的碱性试剂磷酸氢二钠更换为葡甲胺，第二片层的磷酸氢钙更换为硫酸钙，照上述处方及实施例1制备方法制备复方双层片。
对比例2-碱性试剂种类的调整2
| 第一片层 | 投料量(克) | 第二片层 | 投料量(克) |
| 替米沙坦 | 20 | 瑞舒伐他汀钙 | 5 |
| 甘露醇 | 62 | 乳糖 | 61 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2 | 微晶纤维素 | 20 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8 | 交联聚维酮 | 8 |
| 氢氧化钠 | 3 | 氢氧化钠 | 1 |
| 聚维酮K30 | 4 | 羟丙甲纤维素 | 4 |
| 硬脂酸镁 | 1 | 硬脂酸镁 | 1 |
制备方法：将实施例1中第一片层的碱性试剂磷酸氢二钠与第二片层的稳定剂磷酸氢钙在处方中去除，照上述处方及实施例1制备方法制备复方双层片。
对比例3-碱性试剂种类的调整3
| 第一片层 | 投料量(克) | 第二片层 | 投料量(克) |
| 替米沙坦 | 20 | 瑞舒伐他汀钙 | 5 |
| 甘露醇 | 60 | 乳糖 | 57 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2 | 微晶纤维素 | 20 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8 | 交联聚维酮 | 8 |
| 磷酸氢二钠 | 5 | 磷酸氢钙 | 5 |
| 聚维酮K30 | 4 | 羟丙甲纤维素 | 4 |
| 硬脂酸镁 | 1 | 硬脂酸镁 | 1 |
制备方法：将实施例1中第一片层的碱性试剂氢氧化钠与第二片层的稳定剂氢氧化钠在处方中去除，照上述处方及实施例1制备方法制备复方双层片。
对比例4-第一片层物料粒径的控制
| 第一片层 | 投料量(克) | 第二片层 | 投料量(克) |
| 替米沙坦 | 20 | 瑞舒伐他汀钙 | 5 |
| 甘露醇 | 57 | 乳糖 | 55 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2 | 微晶纤维素 | 20 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8 | 交联聚维酮 | 8 |
| 磷酸氢二钠 | 5 | 磷酸氢钙 | 5 |
| 氢氧化钠 | 3 | 氢氧化钠 | 1 |
| 聚维酮K30 | 4 | 羟丙甲纤维素 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 1 | 硬脂酸镁 | 1 |
对比例4-1：
①第一片层颗粒的制备：取替米沙坦、甘露醇、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入磷酸二氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液与聚维酮k30水溶液，混匀制软材、过24目筛制粒、55℃干燥约2h、24目整粒、加入硬脂酸镁总混；
②第二片层颗粒的制备：照实施例1制备方法第三步操作；
③复方双层片剂的压片：将上述第①步、第②步两组颗粒分别加入双层压片机内，压片。
对比例4-2：
①第一片层物料的预处理：将替米沙坦、甘露醇、十二烷基硫酸钠置于气流粉碎机进行混合粉碎(控制粒径D90≤10um)，得到预混物；
②第一片层颗粒的制备：照实施例1制备方法中第二步操作；
③第二片层颗粒的制备：照实施例1制备方法中第三步操作；
④复方双层片剂的压片：将上述第②步、第③步两组颗粒分别加入双层压片机内，压片。
对比例5-复方单层片
| 替米沙坦物料 | 投料量(克) | 瑞舒伐他汀钙物料 | 投料量(克) |
| 替米沙坦 | 20 | 瑞舒伐他汀钙 | 5 |
| 甘露醇 | 57 | 乳糖 | 56 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2 | 微晶纤维素 | 20 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8 | 交联聚维酮 | 8 |
| 磷酸氢二钠 | 5 | 磷酸氢钙 | 5 |
| 氢氧化钠 | 3 | 氢氧化钠 | 1 |
| 聚维酮K30 | 4 | 聚维酮K30 | 4 |
| 硬脂酸镁 | 1 | 硬脂酸镁 | 1 |
对比例5-1：
①替米沙坦物料的预处理：照实施例1制备方法中第一步操作，得到预混物；
②片剂的制备：取预混物、交联羧甲基纤维素钠、瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、磷酸氢钙混合均匀，加入磷酸二氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液、聚维酮k30水溶液与羟丙甲纤维素水溶液，混匀制软材、过24目筛制粒、55℃干燥约2h、24目整粒、加入硬脂酸镁总混，压片；
对比例5-2：
①颗粒的制备：根据上述处方，照实施例1制备方法中第①、②、③步操作；
②复方单层片剂的压片：将上述两组颗粒一起混合均匀后加入单层压片机内，压片。
性能测试：
溶出曲线对比试验
按照中国药典附录溶出度测试第二法进行操作，同时参考USP35 Telmisartan Tablets溶出项下条件，JX20050198瑞舒伐他汀片进口注册标准溶出项下条件，并根据溶出度试验指导原则进行试验。其中主要试验考察信息见下表
由测试结果图1～9可知：①实施例1、2、3、4制备复方双层片在5种溶出介质中与市售单方制剂美卡素、可定的溶出行为基本一致；②对比例4-1、4-2制备复方双层片在5种溶出介质中与市售美卡素的溶出行为差别较大；③本发明制备工艺中提供的替米沙坦层物料粒径范围，可有效控制制剂的溶出性能。
稳定性对比试验
在70℃/相对湿度80％的条件下，将实施例、对比例制备片剂及市售原研单方制剂放置1周后，测试两活性成分中杂质的变化程度，测试结果见下表。
结果表明：①实施例1、2、3、4制备复方双层片与市售美卡素、可定相比，杂质的变化基本一致，稳定性均优于市售单方制剂；②对比例1、2、3、5制备制剂中杂质的变化趋势明显高于实施例制备制剂与市售原研单方制剂。③复方单层片中两活性成分的相容性较差，需要以相对隔离的双层片状态存在于单位制剂中。④本发明提供制备工艺及适宜辅料特别是碱性试剂可显著提供制剂本身的稳定性。
降压和降脂动物药效学实验
1、实验动物：①自发性高血压大鼠(SHR)，SPF级饲养，雄性，周龄8～10周；②WKY大鼠，SPF级，雄性，周龄8～10周。
2、实验分组：取WHY雄性大鼠12只为溶媒对照组，SHR雄性大鼠60只按血压随机分为5组，具体分组及给药剂量见下表。
| 组别 | 性别 | 数量(只) | 给药剂量(mg/kg) |
| 溶媒对照组 | 雄性 | 12 | 等体积溶媒 |
| 模型对照组 | 雄性 | 12 | 等体积溶媒 |
| 1组(实施例1) | 雄性 | 12 | 4.0+1.0 |
| 2组(实施例2) | 雄性 | 12 | 4.0+1.0 |
| 3组(美卡素) | 雄性 | 12 | 4.0 |
| 4组(可定) | 雄性 | 12 | 1.0 |
3、实验方法
3.1 造模：适应性饲养7d后，测收缩压，禁食不禁水12h，于次日晨眼内毗采血约0.5mL，制备血清，测定各大鼠的TC、TG、HDL-C、LDL-C，以观察其血脂基础值；溶媒对照组与其余各组分别在实验全程喂饲基础饲料与高脂饲料6周；10％水合氯醛麻醉大鼠后眼眶取血，检测TC，与造模前TC值进行统计学比较。
3.2 给药：采用强制经口灌胃给药，溶媒对照组和模型对照组灌胃等量5％氢乙基纤维素混悬液，其余各组按照分组给药，给药体积2ml/kg，每天上午给药1次，每周给药7天，连续6周。
4、检测指标
4.1 SHR血压的测定：用智能无创血压仪在给药当天(0天)与灌胃给药6周后测量清醒状态下SHR尾动脉收缩压，取3次测量值的均值。
4.2 血脂指标检测：灌胃给药6周后10％水合氯醛麻醉大鼠后眼眶取血，EDTA-2K抗凝管和促凝管收集血液，3000r/m离心l0min，用血生化分析仪检测TC、TG、HDL-C、LDL-C。
5、统计方法：采用SPSS软件对实验数据进行单因素方差分析，各项数据均以表示。
6、实验结果
6.1 降血压结果：见下表
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 收缩压(mmHg) |
| 溶媒对照组 | 等体积溶媒 | 104.7±7.9 |
| 模型对照组 | 等体积溶媒 | 182.3±12.6 |
| 1组 | 4.0+1.0 | 118.8±15.4 |
| 2组 | 4.0+1.0 | 121.1±16.2 |
| 3组 | 4.0 | 140.3±13.2 |
| 4组 | 1.0 | 170.6±18.0 |
结果表明：①与溶媒对照组相比，模型对照组的血压显著增加(P<0.01)；②与模型对照组相比，1～3组血压显著降低(P<0.01)；③与3、4组(市售单方对照药品)相比，1、2组血压明显降低(P<0.05)；④本发明提供复方双层片制剂的降压效果明显优于市售单方制剂。
6.2 降血脂结果：见下表
| 组别 | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | LDL-C(mmol/L) | HDL-C(mmol/L) |
| 溶媒对照组 | 1.91±0.25 | 0.84±0.12 | 1.39±0.17 | 1.17±0.20 |
| 模型对照组 | 4.87±0.48 | 2.01±0.17 | 3.73±0.35 | 0.71±0.12 |
| 1组 | 2.13±0.42 | 0.99±0.26 | 1.66±0.28 | 1.09±0.24 |
| 2组 | 2.02±0.36 | 1.02±0.13 | 1.61±0.23 | 1.12±0.31 |
| 3组 | 4.58±0.29 | 1.86±0.20 | 3.58±0.26 | 0.79±0.15 |
| 4组 | 3.46±0.34 | 1.42±0.25 | 2.61±0.31 | 0.91±0.33 |
结果表明：①与溶媒对照组相比，模型对照组的TC、TG、LDL-C显著增加(P<0.01),HDL-C显著降低(P<0.01)；②与模型对照组相比，1、2、4组的TC、TG、LDL-C显著降低(P<0.01),HDL-C显著增加(P<0.01)；③与3、4组(市售单方对照药品)相比，1、2组降脂效果明显(P<0.05)；④本发明提供复方双层片制剂的降脂效果明显优于市售单方制剂。
7、结论：以上实验结果表明，本发明提供替米沙坦与瑞舒伐他汀钙复方双层片制剂具有明显的降压协同作用，其降压与降脂效果优于单独使用替米沙坦或瑞舒伐他汀钙。
动物体内药代动力学实验
1、实验对象：健康SD大鼠，雄性，周龄9～11周。
2、实验分组：取24只大鼠，随机分成两组，每组12只。
3、实验方法：
3.1 给药方法：按照10.0+2.5mg/kg的给药剂量，经口灌胃给药，一组给予实施例1制备样品，一组给予市售美卡素与可定片剂。
3.2 测试方法：在给药后0，0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，5，6，8，10，12，16和24小时采集血样，随后用ULPC-MS/MS分别定量替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的血药浓度。
4、检测指标：替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的血药浓度
5、统计方法：统计分析替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的AUC值和Cmax值，计算测试制剂与共同给药市售参比制剂的生物等效性。生物等效性评估是将替米沙坦与将瑞舒伐他汀钙的AUC值和Cmax值进行对数转换，随后计算几何平均数。从所述几何平均数计算几何平均比的各预计90％置信区间。当所述预计90％置信区间为0.8至1.25时，认为两种制剂是生物等效的。
6、实验结果
6.1 药代动力学研究得到的血药浓度曲线(见下图10～11)。
6.2 统计学评估的AUC值和Cmax.预计的90％置信区间(见下表1～2)；
结果显示：本发明所制备复方双层片测试制剂与共同给药的参比制剂的相对生物利用度F在80％～125％范围之内，两者具有生物等效性。
表1 替米沙坦药代动力学参数表
| 试验制剂 | Cmax(ug/ml) | Tmax(h) | AUC(ug.h/ml) | F(％) |
| 市售美卡素 | 12.96±5.42 | 1.05±0.34 | 47.3 | |
| 自制制剂 | 12.21±3.07 | 0.92±0.26 | 49.1 | 103.8 |
表2 瑞舒伐他汀药代动力学参数表
| 试验制剂 | Cmax(ng/ml) | Tmax(h) | AUC(ng.h/ml) | F(％) |
| 市售可定 | 16.64±4.17 | 4.05±1.62 | 121.1 | |
| 自制制剂 | 16.93±3.46 | 4.67±1.14 | 126.8 | 104.7 |
Claims (10)
1.一种含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于：该复方双层片剂包括第一片层和第二片层，所述的第一片层含有活性成分替米沙坦，以及药学上可接受的辅料；所述的第二片层含有活性成分瑞舒伐他汀钙，以及药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于：第一片层中所述药学上可接受的辅料为碱性试剂、表面活性剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂，且第一片层中各组分的重量份数如下：
3.根据权利要求2所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于：所述的碱性试剂为磷酸钠盐与氢氧化钠；所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠；所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、淀粉中的任意一种；所述的黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羟丙纤维素中的任意一种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或两种。
4.根据权利要求3所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于：第一片层中各组分的重量份数如下：替米沙坦15～25份、磷酸钠盐2～10份、氢氧化钠1～6份、十二烷基硫酸钠1～5份、稀释剂10～70份、黏合剂4～8份、崩解剂5～10份和润滑剂0.1～2份。
5.根据权利要求1所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于：第二片层中所述药学上可接受的辅料为稳定剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂，且第二片层中各组分的重量份数如下：
6.根据权利要求5所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于：所述稳定剂为氢氧化钠与磷酸氢钙；稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种；黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羟丙纤维素中的任意一种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或两种。
7.根据权利要求6所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于：第二片层中各组分的重量份数如下：瑞舒伐他汀钙5～10份、磷酸氢钙3～10份、氢氧化钠1～2份、稀释剂10～80份、黏合剂4～8份、崩解剂5～10份和润滑剂0.1～2份。
8.一种含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
第一步，第一片层物料的预处理：取替米沙坦、表面活性剂和稀释剂混合后进行气流粉碎，粉碎后的D90为45～55um，得到预混物；
第二步，第一片层颗粒的制备：将所述的预混物、崩解剂混合均匀得到混合物，将所述的混合物、碱性试剂的水溶液和黏合剂的水溶液混匀后制软材，将得到的软材过24目筛制粒，得到的颗粒在45～60℃条件下干燥，最后将干燥的颗粒加入润滑剂总混，得到第一片层颗粒；
第三步，第二片层颗粒的制备：取瑞舒伐他汀钙、稀释剂和崩解剂混合均匀得到混合物，将所述的混合物、稳定剂的水溶液和黏合剂的水溶液混匀后制软材，将得到的软材过24目筛制粒，得到的颗粒在45～60℃条件下干燥，最后将干燥的颗粒加入润滑剂总混得到第二片层颗粒；
第四步，复方双层片剂的压制：将所述的第一片层颗粒和第二片层颗粒分别加入双层压片机内，压片。
9.根据权利要求8所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂的制备方法，其特征在于：第一片层中所述的碱性试剂为磷酸钠盐与氢氧化钠，所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠，所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、淀粉中的任意一种，所述的黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羟丙纤维素中的任意一种，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或两种；第二片层中所述稳定剂为氢氧化钠与磷酸氢钙；稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种；黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羟丙纤维素中的任意一种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或两种。
10.根据权利要求9所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂的制备方法，其特征在于：第一片层中各组分的重量份数如下：替米沙坦15～25份、磷酸钠盐2～10份、氢氧化钠1～6份、十二烷基硫酸钠1～5份、稀释剂10～70份、黏合剂4～8份、崩解剂5～10份和润滑剂0.1～2份；第二片层中各组分的重量份数如下：瑞舒伐他汀钙5～10份、磷酸氢钙3～10份、氢氧化钠1～2份、稀释剂10～80份、黏合剂4～8份、崩解剂5～10份和润滑剂0.1～2份。
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