CN110934848A - 一种替米沙坦胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种替米沙坦胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种替米沙坦胶囊及其制备方法，按重量份计，由下列成分组成：替米沙坦80份，氢氧化钠7份，增溶剂4.8～14.4份，填充剂345～365份，崩解剂9.6～24份，粘合剂9.6～19.2份，润滑剂2.4～7.2份。制备方法包括：(1)将氢氧化钠溶解于水溶液中；(2)原辅料分别过60目筛；(3)氢氧化钠水溶液作为粘合剂进行湿法制粒；(3)送入流化床干燥；(4)干颗粒整粒后送入混合机中，与润滑剂进行混合；(5)填充胶囊。本发明制备的胶囊，不含强吸湿性的山梨醇以及价格昂贵的葡甲胺，产品质量稳定，降低了生产成本，同时溶出曲线保持与原研高度相似，且该制备工艺简单，不需要制钠盐步骤，简化了工序，缩短了生产周期，提高了生产效率，并且可实验大规模生产。

Description

一种替米沙坦胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种替米沙坦胶囊及其制备方法。
背景技术
替米沙坦(Telmisartan)是选择性血管紧张素Ⅱ受体(ATⅡ型)拮抗剂，其化学名为：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，化学结构式为：
Figure BDA0002329094070000011
替米沙坦(商品名美卡素)最早由德国勃林格殷格翰公司开发，1999年33月在美国首次上市，同年又在德国上市，1999年12月在菲律宾上市，2000年在澳大利亚、比利时、英国上市，2000年底将替米沙坦的原料和制剂同时引入中国销售。替米沙坦因降压效果好，不良反应少，疗效可靠，已发展成为治疗高血压的首选药物，与已在国内上市的洛沙坦、缬沙坦相比，具有生物利用度高、半衰期长的优点。
替米沙坦为白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，不同pH水性介质中溶解性差异明显，在pH3-9介质中几乎不溶。为了解决替米沙坦在胃肠道的溶解度问题，目前技术主要是通过替米沙坦与碱性试剂(氢氧化钠、葡甲胺)制成钠盐或者替米沙坦微粉化方式实现。
德国勃林格殷格翰公司生产美卡素的技术方案是将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺先制成钠盐溶液，然后加入聚维酮作为粘合剂，通过喷雾干燥制粒，最后与山梨醇、硬脂酸镁混合压片。这种技术很好的解决了替米沙坦在胃肠道溶出问题，但是为了改善喷雾干燥所制得钠盐颗粒的溶出速率以及可压性，处方中使用了强吸湿性辅料山梨醇，因此制剂不得不采用成本较高的双铝包装；且喷雾干法制粒方式比较费时费力，对设备要求也高。
CN 105726502 A公开了一种替米沙坦片，该专利主要通过加入填充剂磷酸氢钙和磷酸二氢钙改善山梨醇、替米沙坦盐及其制剂的吸湿性。本申请人按照专利公开的实施例1的处方与工艺制成片剂或者胶囊，在高湿条件下放置1天后吸湿增重均超过5％，由此可见该方法并不能有效改善产品的吸湿性，也需要高成本的双铝包装。
CN 102114015 A公开了一种含替米沙坦的固体口服制剂及其制备方法，它包含相当于制剂总重量5～25％的替米沙坦，相当于替米沙坦重量7～20％的碱性试剂，以及其他药学上可接受的载体。该专利也是将替米沙坦与氢氧化钠、葡甲胺先制成钠盐，以钠盐溶液作为粘合剂，采用流化床干燥制粒，加适量的润滑剂压制成片剂。该方法以替米沙坦钠盐溶液作为粘合剂，溶液粘度较大，流化床制粒困难，容易发生起团或塌床现象；该处方中还使用了较多的碱性试剂，患者服用后容易发生胃液偏碱引起胃肠道不适；且葡甲胺容易吸湿，市面上售价也比较昂贵，不仅影响产品稳定性，还大大增加了生产成本。
CN 101897676 A公开了一种替米沙坦的片剂组合物，其组合物主要含碱性试剂、稀释剂、粘合剂以及润滑剂。该专利是通过氢氧化钠与葡甲胺加水溶解，然后加入替米沙坦原料药，再加入乙醇溶解，溶解液40℃减压干燥或者直接喷雾干燥得到替米沙坦盐粉末。该专利所述方法确实能够改善替米沙坦的溶解度，但由于替米沙坦质地轻薄，粘性较大，需要大量的水溶解，如果采用40℃减压干燥，短时间内很难干燥完全，且溶解过程中采用有机溶剂乙醇，存在着一定安全隐患，有爆炸的风险。如果采用喷雾干燥方式的制钠盐，所得的钠盐粉末粘性较大，流动性差，在总混过程存在混料不均匀、颗粒含量不均匀等问题，且与稀释剂一起压片或灌装胶囊需要加更多的润滑剂，从而影响产品的稳定性。
CN 104138365 A公开了一种替米沙坦胶囊剂及其制备方法，以替米沙坦为主药，选择氢氧化钠、葡甲胺、乳糖聚维酮K30的乙醇溶液为辅料，提高了替米沙坦的溶出率。该专利方法也使用了价格为原料药4-5倍的葡甲胺，且使用乙醇溶解原料药，存在一定的安全隐患。
CN 103520125 A公开了一种替米沙坦组合物，采用微粉化技术：通过气流粉碎机将主药、氢氧化钠和甘露醇的混合物微粉化，微粉化之后的替米沙坦、氢氧化钠和甘露醇混合物D90在3.0μm-5.0μm之间。该专利方法对设备要求较高，物料损耗较大成本，导致升高，且微粉化后的物料粒径较小，表面积增大，表面自由能升高，药物有自发聚结的趋势，难以与其他辅料混匀；并且制粒过程中容易产生静电吸附，增加了操作难度。
鉴于上述原因以，开发一种能够提高替米沙坦溶出度，无需双铝包装，制备工艺简单、生产周期短、产品质量稳定的胶囊剂是十分必要。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种替米沙坦胶囊。本发明改进的胶囊不含强吸湿性的山梨醇以及价格昂贵的葡甲胺，提高了产品质量稳定性，降低了生产成本，保证了替米沙坦快速溶出，同时溶出曲线保持与原研制剂产品高度相似。
本发明的第二目的是提供一种替米沙坦胶囊的制备方法。本发明制备工艺简单，可实现大规模生产，缩短了生产周期，提高了生产效率。
为了实现上述的第一目的，本发明提供的一种替米沙坦胶囊，原料组分包括替米沙坦、氢氧化钠、增溶剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、胶囊壳体。
所述增溶剂为泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠中的一种或两种；
所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙中的一种或多种；
所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；
所述粘合剂为聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或多种；
所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
一种替米沙坦胶囊，按重量份计，每2000粒胶囊中包括以下组分为：
替米沙坦80份，氢氧化钠7份，增溶剂4.8～14.4份，填充剂345～365份，崩解剂9.6～24份，粘合剂9.6～19.2份，润滑剂2.4～7.2份。
优选地，
替米沙坦80份，氢氧化钠7份，增溶剂6～12份，填充剂350～360份，崩解剂9～16份，粘合剂12～16份，润滑剂3～4.8份。
更为优选地，
替米沙坦80份，氢氧化钠7份，增溶剂7～10份，填充剂353～359份，崩解剂9.5～14.5份，粘合剂13～14.5份，润滑剂3.2～3.6份。
更为优选地，
替米沙坦80份，氢氧化钠7份，增溶剂7.2份，填充剂354份，崩解剂14.2份，粘合剂14.4份，润滑剂3.2份。
更为优选地，
替米沙坦80份，氢氧化钠7份，增溶剂9.6份，填充剂357份，崩解剂9.6份，粘合剂13.2份，润滑剂3.6份。
为了实现上述的第二目的，本发明提供的一种替米沙坦胶囊的制备方法，具体步骤为：
(1)将氢氧化钠溶解于水中，得到氢氧化钠溶液；
其中用水量为原辅料总量的5～15％；优选地，用水量为原辅料总量的8～12％。
(2)分别称取替米沙坦、增溶剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂过40～80目筛，备用；
优选地，原辅料过60目筛。
(3)将替米沙坦、填充剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂加入湿法制粒机中，开启搅拌泵，预混；然后开启切刀，转速设定为1500～2500r/min，缓慢加入步骤(1)中所述溶液进行湿法制粒；
其中，预混时间为2～8min；优选地，预混时间为3～6min；更为优选地，预混时间为5min。
优选地，切刀转速为1800～2000r/min；
切刀转速影响替米沙坦颗粒的成型，转速过低，所得颗粒粒径大，不利于溶出；转速过高，所得颗粒粒径小，不利于胶囊灌装。
其中湿法制粒时间为2～8min；优选地，制粒时间为3～6min，更为优选地，制粒时间为5min。
(4)湿粒送入流化床内干燥，干燥温度为40～70℃，干燥时间20～60min，控制颗粒水分为1～3％；
优选地，干燥温度为50～60℃；更为优选地，干燥温度为55℃。
优选地，干燥时间为30～40min；更为优选地，干燥时间为35min。
(5)将烘干后的颗粒进行10～24目筛整粒、然后送入混合机中，与润滑剂混合2～5min；
优选地，整粒目数为16～20目；更为优选地，整粒目数为18目。
优选地，混合时间为3～4min；更为优选地，混合时间为3min。
(6)将混好的颗粒直接灌装胶囊即可。
由上述方案可见，步骤(1)中氢氧化钠溶液提供了步骤(3)中湿法制粒的用水，加水量会影响湿法制粒过程中制粒的粒径大小，进而影响替米沙坦胶囊成品在肠胃中的溶出效率。
本发明中采用替米沙坦与增溶剂等辅料混合均匀后，再缓慢加入氢氧化钠溶液作为粘合剂进行湿法制粒。在制粒过程中加入氢氧化钠溶液，不仅可以将替米沙坦转化为可溶性的钠盐，减少工艺步骤；还可以避免使用吸湿性较强的葡甲胺作为增溶剂，降低了生产成本；同时湿法制粒-流化床干燥工艺还可以大大减少制粒干燥时间。
本发明有益效果是：
本发明的胶囊剂溶出度高、稳定性好，不需要添加强吸湿性的辅料山梨醇来改善溶出速率以及可压性，因此采用成本较低的铝塑包装即可。铝塑包装的胶囊在高湿、高温、光照条件下放置10天后，内容物无明显结块现象，加速6个月稳定性试验后有关物质、溶出度、含量无明显变化。
本发明通过氢氧化钠以水溶液的形式加入处方中(氢氧化钠颗粒较大，容易吸湿，不容易与辅料混匀)，可使氢氧化钠与替米沙坦充分接触，保证了替米沙坦在胃肠道中以钠盐形式溶解，同时增溶剂可加快替米沙坦的溶解，因此无需添加价格比原料药贵3-4倍的葡甲胺(替米沙坦原料药价格约1000元/kg,用量占比16.7％，葡甲胺价格约5500元/kg，一般处方用量占比2-5％)来增加替米沙坦的溶解度。本发明降低了生产成本，同时保证了替米沙坦的快速溶出。
本发明还提供了一种替米沙坦胶囊的制备方法，以氢氧化钠溶液作为粘合剂进行湿法制粒，并对湿法制粒的关键工艺参数进行了严格控制，从而保证了替米沙坦胶囊质量，确保了替米沙坦胶囊与对照药品美卡素体外溶出的一致性和体内生物等效。该制备方法工艺简单，不需要制钠盐步骤，简化了工序，缩短了生产周期，提高了生产效率，并且可实验大规模生产。
附图说明
图1是本发明中实施例1和美卡素的溶出曲线
图2是本发明中实施例9和美卡素的溶出曲线
图3是本发明中实施例9与美卡素的平均药-时曲线
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
所述实施例中，对照药品的商品名为美卡素，规格为40mg，生产厂家为德国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim Pharma GmnH&Co.KG)。
所述各实施例中制得的胶囊的规格均为40mg。
实施例1：
一种替米沙坦胶囊，按重量份计，原料组分如表1所示。
表1
Figure BDA0002329094070000061
Figure BDA0002329094070000071
制备工艺为：
(1)将氢氧化钠溶解在48g水溶液中，得到氢氧化钠溶液；
(2)分别称取替米沙坦、乳糖、微晶纤维素、泊洛沙姆188、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、硬脂酸镁过60目筛，备用；
(3)将替米沙坦、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30依次加入湿法制粒机中，开启搅拌浆，预混5min；然后开启切刀，转速设定为1850r/min，缓慢加入步骤(1)中所述溶液进行湿法制粒，制粒5min；
(4)湿粒送入流化床内干燥，干燥温度55℃，干燥时间35min，控制颗粒水分为1～3％；
(5)将烘干后的颗粒进行18目筛整粒、然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合，混合3min；
(6)将混好的颗粒直接灌装胶囊即可。
实施例2：
一种替米沙坦胶囊，按重量份计，原料组分如表2所示。
表2
Figure BDA0002329094070000072
制备工艺为：
(1)将氢氧化钠溶解在58g水溶液中，得到氢氧化钠溶液；
(2)分别称取替米沙坦、十二烷基硫酸钠、甘露醇、玉米淀粉、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂富马酸钠过80目筛，备用；
(3)将替米沙坦、十二烷基硫酸钠、甘露醇、玉米淀粉、交联聚维酮、羟丙甲纤维素依次加入湿法制粒机中，开启搅拌浆，预混3min；然后开启切刀，转速设定为1500r/min，缓慢加入步骤(1)中所述溶液进行湿法制粒，制粒3min；
(4)湿粒送入流化床内干燥，干燥温度60℃，干燥时间30min，控制颗粒水分为1～3％；
(5)将烘干后的颗粒进行16目筛整粒、然后送入混合机中，与硬脂富马酸钠进行混合，混合2min；
(6)将混好的颗粒直接灌装胶囊即可。
实施例3：
一种替米沙坦胶囊，按重量份计，原料组分如表3所示。
表3
Figure BDA0002329094070000081
制备工艺为：
(1)将氢氧化钠溶解在在50g水中，得到氢氧化钠溶液；
(2)分别称取分别称取替米沙坦、甘露醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过40目筛，备用；
(3)将替米沙坦、甘露醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠依次加入湿法制粒机中，开启搅拌浆，预混2min；然后开启切刀，转速设定为2000r/min，缓慢加入步骤(1)中所述溶液进行湿法制粒，制粒6min；
(4)湿粒送入流化床内干燥，干燥温度70℃，干燥时间20min，控制颗粒水分为1～3％；
(5)将烘干后的颗粒进行20目筛整粒、然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合，混合4min；
(6)将混好的颗粒直接灌装胶囊即可。
实施例4：
一种替米沙坦胶囊，按重量份计，原料组分如表4所示。
表4
Figure BDA0002329094070000091
制备工艺为：
(1)将氢氧化钠溶解在38.4g水中，得到氢氧化钠溶液；
(2)分别称取替米沙坦、泊洛沙姆188、磷酸二氢钙、微晶纤维素、交低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁过60目筛，备用；
(3)将替米沙坦、泊洛沙姆188、磷酸二氢钙、微晶纤维素、交低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素依次加入湿法制粒机中，开启搅拌浆，预混8min；然后开启切刀，转速设定为2500r/min，缓慢加入步骤(1)中所述溶液进行湿法制粒，制粒3min；
(4)湿粒送入流化床内干燥，干燥温度60℃，干燥时间40min，控制颗粒水分为1～3％；
(5)将烘干后的颗粒进行20目筛整粒、然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合，混合5min；
(6)将混好的颗粒直接灌装胶囊即可。
实施例5：
一种替米沙坦胶囊，按重量份计，原料组分如表5所示。
表5
Figure BDA0002329094070000101
制备工艺为：
(1)将氢氧化钠溶解在72g水中，得到氢氧化钠溶液；
(2)分别称取替米沙坦、十二烷基硫酸钠、磷酸氢钙、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁、微粉硅胶过60目筛，备用；
(3)将将替米沙坦、十二烷基硫酸钠、磷酸氢钙、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30依次加入湿法制粒机中，开启搅拌浆，预混8min；然后开启切刀，转速设定为2000r/min，缓慢加入步骤(1)中所述溶液进行湿法制粒，制粒2min；
(4)湿粒送入流化床内干燥，干燥温度40℃，干燥时间60min，控制颗粒水分为1～3％；
(5)将烘干后的颗粒进行20目筛整粒、然后送入混合机中，与硬脂酸镁、微粉硅胶进行混合，混合4min；
实施例6：
一种替米沙坦胶囊，按重量份计，原料组分如表6所示。
表6
Figure BDA0002329094070000111
制备工艺为：
(1)将氢氧化钠溶解在50g水中，得到氢氧化钠溶液；
(2)分别称取替米沙坦、泊洛沙姆188、乳糖、交联聚维酮、聚维酮K30、硬脂富马酸钠过80目筛，备用；
(3)将替米沙坦、泊洛沙姆188、乳糖、交联聚维酮、聚维酮K30依次加入湿法制粒机中，开启搅拌浆，预混5min；然后开启切刀，转速设定为1800r/min，缓慢加入步骤(1)中所述溶液进行湿法制粒，制粒5min；
(4)湿粒送入流化床内干燥，干燥温度50℃，干燥时间40min，控制颗粒水分为1～3％；
(5)将烘干后的颗粒进行20目筛整粒、然后送入混合机中，与硬脂富马酸钠进行混合，混合3min；
(6)将混好的颗粒直接灌装胶囊即可。
实施例7：
一种替米沙坦胶囊，按重量份计，原料组分如表7所示。
表7
Figure BDA0002329094070000112
Figure BDA0002329094070000121
制备工艺为：
(1)将氢氧化钠溶解在28.8g水中，得到氢氧化钠溶液；
(2)分别称取替米沙坦、十二烷基硫酸钠、乳糖、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁过80目筛，备用；
(3)将替米沙坦、十二烷基硫酸钠、乳糖、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素依次加入湿法制粒机中，开启搅拌浆，预混5min；然后开启切刀，转速设定为1800r/min，缓慢加入步骤(1)中所述溶液进行湿法制粒，制粒5min；
(4)湿粒送入流化床内干燥，干燥温度55℃，干燥时间35min，控制颗粒水分为1～3％；
(5)将烘干后的颗粒进行20目筛整粒、然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合，混合3min；
(6)将混好的颗粒直接灌装胶囊即可。
实施例8：
一种替米沙坦胶囊，按重量份计，原料组分如表8所示。
表8
Figure BDA0002329094070000122
Figure BDA0002329094070000131
制备工艺为：
(1)将氢氧化钠溶解在58g水中，得到氢氧化钠溶液；
(2)分别称取替米沙坦、泊洛沙姆188、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠过60目筛，备用；
(3)将替米沙坦、泊洛沙姆188、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠依次加入湿法制粒机中，开启搅拌浆，预混3min；然后开启切刀，转速设定为1500r/min，缓慢加入步骤(1)中所述溶液进行湿法制粒，制粒6min；
(4)湿粒送入流化床内干燥，干燥温度60℃，干燥时间30min，控制颗粒水分为1～3％；
(5)将烘干后的颗粒进行20目筛整粒、然后送入混合机中，与硬脂富马酸钠进行混合，混合3min；
(6)将混好的颗粒直接灌装胶囊即可。
实施例9：
一种替米沙坦胶囊，按重量份计，原料组分如表9所示。
表9
Figure BDA0002329094070000132
制备工艺为：
(1)将氢氧化钠溶解在3000g水溶液中，得到氢氧化钠溶液；
(2)分别称取替米沙坦、泊洛沙姆188、乳糖、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁过60目筛，备用；
(3)将替米沙坦、泊洛沙姆188、乳糖、微晶纤维素、聚维酮K30依次加入湿法制粒机中，开启搅拌浆，预混5min；然后开启切刀，转速设定为1800r/min，缓慢加入步骤(1)中所述溶液进行湿法制粒，制粒5min；
(4)湿粒送入流化床内干燥，干燥温度55℃，干燥时间35min，控制颗粒水分为1～3％；
(5)将烘干后的颗粒进行20目筛整粒、然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合，混合3min；
(6)将混好的颗粒直接灌装胶囊即可。
对比例1
本对比例技术方案与实施例1基本相同，其区别在于：只采用山梨醇为填充剂制备替米沙坦胶囊。组分具体如表10所示。
表10
Figure BDA0002329094070000141
对比例2
本对比例技术方案与实施例1基本相同，其区别在于：采用葡甲胺替代泊洛沙姆188、羧甲基淀粉钠制备替米沙坦胶囊。组分具体如表11所示。
表11
Figure BDA0002329094070000142
Figure BDA0002329094070000151
对比例3
本对比例技术方案与实施例1基本相同，其区别在于：氢氧化钠与增溶剂以固体形式加入湿法机中制粒。
制备工艺为：
(1)分别称取替米沙坦、氢氧化钠、泊洛沙姆188、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、硬脂酸镁过60目筛，备用；
(2)将替米沙坦、氢氧化钠、泊洛沙姆188、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30依次加入湿法制粒机中，开启搅拌浆，预混5min；然后开启切刀，转速设定为1850r/min，缓慢加入58g水进行湿法制粒，制粒5min；
(3)湿粒送入流化床内干燥，干燥温度55℃，干燥时间35min，控制颗粒水分为1～3％；
(4)将烘干后的颗粒进行18目筛整粒、然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合，混合3min；
(5)将混好的颗粒直接灌装胶囊即可。
效果实验1
将实施例1、实施9、对比例1～3胶囊和美卡素片置于高湿度(相对湿度92.5％)、高温(60℃)、光照(4500LX)条件下10天，10天后观察胶囊内容物性状以及美卡素外观性状，结果见表12。
表12
Figure BDA0002329094070000152
Figure BDA0002329094070000161
由表12可知，实施例1、9外观性状稳定，对比1的处方中的填充剂为山梨醇、辅料有强吸湿性，内容物有大量结块现象，对比例2的处方中增溶剂为葡甲胺，也有较强的吸湿性，内容物有明显结块现象，对比例3外观性状也不稳定，有少量的结块现象。
效果实验2
按照国内市场原辅料价格对实施例1～9、美卡素、对比例1～3的成本进行核算，结果见表13。
表13
Figure BDA0002329094070000162
Figure BDA0002329094070000171
由表13中数据可以看出，实施例1～9每粒胶囊原辅料的成本在0.041元左右，而对比例2以及美卡素处方中使用4-5％的葡甲胺，其成本是实施例的2.3-2.5倍，因此本发明不用葡甲胺作为增溶剂可以大幅度降低成本。
效果实验3
各实施例、对比例制得胶囊剂都采用铝塑包装，在温度为40℃，湿度为75±5％RH进行加速6个月稳定性试验，考察含量测定、有关物质、溶出度等指标。
本发明制得的胶囊采用Ch.P 2015版4部9001溶出度一法(篮法)，以900ml的pH7.5磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为100rpm，30min后取样检测溶出度。高效液相色谱法对含量、有关物质进行测定。各实施例的稳定性试验结果(40℃，75±5％RH)见表14。
表14：
Figure BDA0002329094070000172
Figure BDA0002329094070000181
由表14结果可知，采取实施例1～9制备的米沙坦胶囊各项指标均符合要求，与0月数据比较，加速6个月实验后含量、溶出度、有关物质，均未发生明显变化，说明本发明制备的替米沙坦胶囊在6个月加速实验条件下稳定性良好。对比例1～2的胶囊加速6个月实验后内容物有明显结块，有关物质有增长的趋势，且溶出度降低了10％左右。对比3改变了氢氧化钠加入方式，导致其溶出度小于85％。说明本技术方案氢氧化钠以溶液形式加入能够明显提高溶出速率。
效果实验4
实施例1、实施例9及参比制剂(美卡素)的溶出曲线采用Ch.P 2015版4部0512溶出度与释放度测定法一法(篮法)，以900ml的pH1.2盐酸溶液为溶出介质，转速为100rpm，取样时间分别为10min、20min、30min、45min、60min、90min。各时间点的样品均采用高效液相色谱法检测。溶出曲线见表15和图1、图2。
表15
Figure BDA0002329094070000182
Figure BDA0002329094070000191
溶出曲线的对比研究表明，按照实施例1与实施例9(实施例1放大50倍)生产的替米沙坦胶囊与原研片剂美卡素体外溶出相似。
效果实验5
对实施例9制备的替米沙坦胶囊与美卡素进行餐后人体生物等效性研究
本次试验方案设计为：采用随机、开放、两制剂、两周期、交叉试验设计，受试者12例，周期间的洗脱期为7天，每周期单次口服给药，剂量为40mg。采血时间点设计为：给药前(0h)及给药后10min、20min、30min、40min、50min、1h、1.25h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h、72h分别采集静脉血4mL。研究的主要目的是研究健康受试者在餐后状态下，单次口服由江西杏林白马药业有限公司提供的替米沙坦胶囊(受试制剂；40mg)或Boehringer Ingelheim Pharma GmnH&Co.KG生产的替米沙坦片(参比制剂；40mg；商品名
Figure BDA0002329094070000192
)的药动学特征，计算主要药动学参数，比较两制剂药动学参数AUC和Cmax的差异，评估生物等效性。
受试制剂(T)中替米沙坦主要药物动力学参数Cmax为99.16±32.78ng·mL-1；AUC0-t为1691.60±692.39ng·h·mL-1；AUCinf(AUC0-∞)为1966.81±851.55ng·h·mL-1；其他药动学参数Tmax为4.83±1.95h；MRTlast(MRT0-t)为21.52±4.41h；MRTinf(MRT0-∞)为31.99±12.57h；t1/2为22.60±8.03h。
参比制剂(R)中替米沙坦主要药物动力学参数Cmax为110.36±83.78ng·mL-1；AUC0-t为1733.36±955.20ng·h·mL-1；AUCinf(AUC0-∞)为2014.07±1130.68ng·h·mL-1；其他药动学参数Tmax为3.50±1.13h；MRTlast(MRT0-t)为20.64±3.51h；MRTinf(MRT0-∞)为31.81±13.89h；t1/2为24.11±9.86h。
LnCmax和LnAUC双单侧t-检验及90％可信区间(T与R)见表16。替米沙坦平均药-时曲线(0-72h)见图3。
表16
Figure BDA0002329094070000201
由表16可知，经本生物等效性试验，初步评价由江西杏林白马药业有限公司生产的替米沙坦胶囊与Boehringer Ingelheim Pharma GmnH&Co.KG生产的参比制剂替米沙坦片(商品名：
Figure BDA0002329094070000202
)等效。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种替米沙坦胶囊，其特征在于，原料组分包括替米沙坦、氢氧化钠、增溶剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、胶囊壳体；
所述增溶剂为泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠中的一种或两种；
所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙中的一种或多种；
所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；
所述粘合剂为聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或多种；
所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的替米沙坦胶囊，其特征在于，按重量份计，每2000粒胶囊中包括以下组分：替米沙坦80份，氢氧化钠7份，增溶剂4.8～14.4份，填充剂345～365份，崩解剂9.6～24份，粘合剂9.6～19.2份，润滑剂2.4～7.2份。
3.根据权利要求2所述的替米沙坦胶囊，按重量份计，其特征在于，按重量份计，每2000粒胶囊中包括以下组分：替米沙坦80份，氢氧化钠7份，增溶剂6～12份，填充剂350～360份，崩解剂9～16份，粘合剂12～16份，润滑剂3～4.8份。
4.根据权利要求1至3任一项所述的替米沙坦胶囊的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)将氢氧化钠溶解于水中，得到氢氧化钠溶液；
(2)分别称取替米沙坦、增溶剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂过40～80目筛，备用；
(3)将替米沙坦、填充剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂加入湿法制粒机中，开启搅拌浆,预混；然后开启切刀，转速设定为1500～2500r/min，缓慢加入步骤(1)中所述溶液进行湿法制粒；
(4)湿粒干燥，得到烘干的颗粒；
(5)将烘干后的颗粒用10～24目筛进行整粒，送入混合机中，与润滑剂混合均匀；
(6)将混好的颗粒直接灌装胶囊即可。
5.根据权利要求4所述的替米沙坦胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述水的用量为原辅料总量的5～15％。
6.根据权利要求5所述的替米沙坦胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述水的用量为原辅料总量的8～12％。
7.根据权利要求4所述的替米沙坦胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述预混时间为2～8min，所述切刀转速为1800～2000r/min，所述湿法制粒时间为2～8min。
8.根据权利要求4所述的替米沙坦胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述干燥具体为流化床干燥，干燥温度为40～70℃，干燥时间20～60min；优选地，干燥温度为50～60℃，干燥时间为30～40min。
9.根据权利要求4所述的替米沙坦胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中烘干的颗粒中水分含量为1～3％。
10.根据权利要求4中所述的替米沙坦胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中混合时间为2～5min。
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