CN101897676A - 一种替米沙坦片剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种替米沙坦的片剂组合物，其特征在于它替米沙坦80份、氢氧化钠6.72份、葡甲胺24份、山梨醇250-280份、磷酸氢钙58-88份、聚维酮20份、硬脂酸镁10份制成，该组合物选用了山梨醇和磷酸氢钙的填充剂组合能显著提高制剂的稳定性，有利于制剂的生产和应用。

Description

一种替米沙坦片剂组合物

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种稳定的替米沙坦片剂组合物。

背景技术

替米沙坦(Telmisartan)，化学名称：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，替米沙坦是一种新型的降血压药物，属于特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂，是一种高效、长效、低毒的降压药，可单独或与其他抗高血压药联合用于原发性高血压的治疗，由于其具有起效缓慢、作用持久、副作用小等优点，是目前最理想的降压药之一。

替米沙坦是白色无臭结晶粉末，几乎不溶解于水和pH3-9的水溶液。略溶于强酸，溶于强碱，由于这些特点，在制备替米沙坦片剂时往往存在溶出度差问题，现有技术通过在制剂中加入氢氧化钠、葡甲胺等碱性试剂使替米沙坦在碱性条件下成盐或者进一步加入表面活性剂等来提高药物溶解度，替米沙坦与氢氧化钠及葡甲胺等碱性试剂一同溶解后，在普通加热干燥条件下没有办法得到成型固体，不论溶剂是水或是乙醇的混合物，干燥起来非常困难，干燥到最后也只是一种半流动性的半固体，没有办法将其完全干燥，因此需要减压干燥或喷雾干燥处理。但是由于制备中加入了了氢氧化钠等，制备的制剂颗粒依然存在粘性大、吸湿性强等缺点，这样导致最后得到的片剂素片在常规条件下容易吸潮变色，研究还表明由于吸湿其还进一步影响制剂的稳定性。目前的片剂对于该问题采用了包衣或加双铝泡罩包装的办法来解决这个问题，但是颗粒本身的缺陷依然存在，这对于制剂的生产过程提出了更高的要求，同时包衣或者双铝泡罩包装也都提高了制剂的成本，因此有必要通过制剂的改进使制剂本身的抗湿性提高。

发明内容

本发明的目的是提高替米沙坦片剂成盐后的稳定性，即通过选择特定的辅料在保持良好的溶出度的同时稳定性显著提高，特别是抗湿性增强和吸湿后的杂质变化变小，片剂在普通包装条件即便在不进行包衣或不加双铝包装放置时依然具有比较好的长期稳定性。

本发明替米沙坦片由下列重量份的组分制成：替米沙坦80份，氢氧化钠6.72份，葡甲胺24份，山梨醇250-280份，磷酸氢钙58-88份，聚维酮20份，硬脂酸镁10份。

优选工艺方案为：替米沙坦80份，氢氧化钠6.72份，葡甲胺24份，山梨醇270份，磷酸氢钙68份，聚维酮20份，硬脂酸镁10份。

即优选每2000片替米沙坦片由下列重量份的组分制成：替米沙坦80g，氢氧化钠6.72g，葡甲胺24g，山梨醇270g，磷酸氢钙68g，聚维酮20g，硬脂酸镁10g。每片含替米沙坦40mg。

氢氧化钠与葡甲胺根据成盐效果并参照现有技术确定，氢氧化钠可与替米沙坦成盐而提高主药替米沙坦的溶解度。按理论替米沙坦与氢氧化钠是等摩尔量的，但考虑到生产中称量有误差，可使氢氧化钠稍过量，葡甲胺是为了补充氢氧化钠与可能过量的替米沙坦成盐，因为氢氧化钠的用量不可过高，相对于氢氧化钠来说葡甲胺安全性较高，但葡甲胺与替米沙坦成盐能力没有氢氧化钠强，所以在处方中，首选氢氧化钠与替米沙坦成盐，而葡甲胺只作为一种辅助成盐的辅料。

在替米沙坦片的稳定性和辅料组成的研究过程中，申请人意外发现加入填充剂为特定量的山梨醇和磷酸氢钙的组合时，片剂中不需要加入崩解剂也具有很好的崩解效果，符合片剂崩解要求，更重要的是该填充剂组合改善了最后制备得到的颗粒和制剂的吸湿性，并且由于这种改善制剂活性成分的稳定性有了显著的提高，使湿度等对制剂的影响明显减小。

本发明的制剂制备工艺包括以下步骤：1)取氢氧化钠和葡甲胺，加水溶解；在其中加入替米沙坦，再加乙醇溶解，将替米沙坦振摇溶解后，40℃减压干燥，得一种白色膨松固体，粉碎过200目晒，得替米沙坦盐粉末；或者将溶液直接喷雾干燥得到替米沙坦盐粉末；

2)将山梨醇、磷酸氢钙、聚维酮粉碎过100目，硬脂酸镁过40目，按处方量称取与替米沙坦盐粉末混合均匀；

3)将混合后的粉末进行直接压片，即得。

填充剂对于制剂稳定性的影响：

由于碱性试剂即成盐效果直接关系活性成分的溶出效果，而且初步研究中也发现采用氢氧化钠和葡甲胺的组合能保证成盐的效果，因此，筛选中确定了氢氧化钠和葡甲胺是制剂中的必要组分并且以此确定了其用量，由于填充剂的用量在整个片剂中占的比例很大，因此填充剂性质的改变对于颗粒或片剂的抗湿性影响相对较大，研究中也主要以此寻找突破，通过对大多数常用片剂填充剂的筛选发现单独使用一种填充剂时都没有实质性改善，而申请人意外发现当采用山梨醇和磷酸氢钙的特定量组合能显著提高本申请制剂的抗湿性和活性成分的稳定性。分别对下表组成制备的片剂(素片)在高温40度、高湿(75％)和光照(4000lx)条件下放置10天后测定有关物质并观察片剂表面的变化，具体结果见表1。

表1

以上结果表明单独采用常用的片剂填充剂时，高湿条件下放置10天后片剂性状都有明显改变(变色)，且片剂表面粘性增强，有关物质也随之显著提高，山梨醇和磷酸氢钙单独使用时同样如此，然而当山梨醇和磷酸氢钙按一定量组合使用时，却意外起到了保持高湿条件下片剂的性状基本不发生变化且显著降低高湿条件下有关物质的作用(见实验号5-9)，即发生了意外协同作用，而其在高温、和光照条件下放置10天后的有关物质与单独使用或使用其他辅料时相当，这种性质是根据辅料本身的性质想象不到的。

本申请的聚维酮和硬脂酸镁的用量是结合现有技术以及预试验确定的，其中粘合剂聚维酮对于片剂的成型具有重要影响，采用其他的粘合剂制备的制剂成型比较差，而硬脂酸镁主要用于改善直接压片时的颗粒流动性，预试验还证明单独使用填充剂时通过改变填充剂用量对于制剂稳定性没有明显改善，而本申请的填充剂用量是根据片剂的载药量结合制剂制备效果确定的。

从上面试验结果可以看出山梨醇在250-280g、磷酸氢钙为58-88g都具有很好的效果，显著降低了高湿条件下的有关物质含量。而当山梨醇用量太大、磷酸氢钙用量比较小时，其在高湿下的片剂性状和有关物质没有明显改善(实验号3、4)，但如果磷酸氢钙含量太大时，片剂的崩解会变慢，同时也会影响到制剂的累积溶出率(实验号8、9的崩解时间相比实验5-7号延长约10分钟，同时溶出率减少约15％)，因此，根据上述试验结果确定本申请片剂组合物由下列组成制备成：替米沙坦80g，氢氧化钠6.72g，葡甲胺24g，山梨醇250-280g，磷酸氢钙58-88g，聚维酮20g，硬脂酸镁10g。结合压片时的效果如可压性、颗粒流动性、片重均匀度等优选山梨醇270g，磷酸氢钙68g。

制备实施例

为了进一步验证本申请的效果，将制备得到的片剂进行了长期稳定性实验。

实施例1替米沙坦片剂

原辅料名称            用量(g)

替米沙坦      80

氢氧化钠      6.72

葡甲胺        24

山梨醇        270

磷酸氢钙      68

聚维酮        20

硬脂酸镁      10

                                 

共制          2000片

制备方法：

1)娶氢氧化钠和葡甲胺，加水20ml溶解，再加入替米沙坦，并加乙醇120ml溶解，将替米沙坦振摇溶解后，40℃减压干燥，得一种白色膨松固体，粉碎过200目晒，得替米沙坦盐粉末；

2)将山梨醇、磷酸氢钙、聚维酮粉碎过100目，硬脂酸镁过40目，按处方量称取与替米沙坦盐粉末混合均匀；

3)将混合后的粉末进行直接压片，即得。

实施例2替米沙坦片剂

原辅料名称    用量(g)

替米沙坦      80

氢氧化钠      6.72

葡甲胺        24

山梨醇        250

磷酸氢钙      88

聚维酮        20

硬脂酸镁      10

                              

共制          2000片

制备方法：

1)娶氢氧化钠和葡甲胺，加水20ml溶解，再加入替米沙坦，并加乙醇120ml溶解，将替米沙坦振摇溶解后，喷雾干燥，得替米沙坦盐粉末；

2)将山梨醇、磷酸氢钙、聚维酮粉碎过100目，硬脂酸镁过40目，按处方量称取与替米沙坦盐粉末混合均匀；

3)将混合后的粉末进行直接压片，即得。

实施例3替米沙坦片剂

原辅料名称    用量(g)

替米沙坦      80

氢氧化钠      6.72

葡甲胺        24

山梨醇        280

磷酸氢钙      58

聚维酮        20

硬脂酸镁      10

                            

共制          2000片

制备方法：参照实施例1方法。

实施例4替米沙坦片剂

原辅料名称        用量(g)

替米沙坦          80

氢氧化钠          6.72

葡甲胺            24

山梨醇            270

磷酸氢钙          68

聚维酮            20

硬脂酸镁    10

                            

共制        2000片

制备方法：参照实施例2方法制备。

比较实施例1

参照本申请实施例1的片剂组成，但只采用了填充剂为山梨醇制备替米沙坦片剂

原辅料名称    用量(g)

替米沙坦      80

氢氧化钠      6.72

葡甲胺        24

山梨醇        338

聚维酮        20

硬脂酸镁      10

                          

共制          2000片

制备方法：参照实施例1的方法制备。

比较实施例2

参照本申请实施例1的片剂组成，但只采用了磷酸氢钙为填充剂制备替米沙坦片剂

原辅料名称    用量(g)

替米沙坦      80

氢氧化钠      6.72

葡甲胺        24

磷酸氢钙      338

聚维酮        20

硬脂酸镁      10

共制        2000片

制备方法：参照实施例1。

比较实施例3

参照本申请实施例1的片剂组成，但只采用了微晶纤维素为填充剂制备替米沙坦片剂

原辅料名称    用量(g)

替米沙坦      80

氢氧化钠      6.72

葡甲胺        24

微晶纤维素    338

聚维酮        20

硬脂酸镁      10

                             

共制          2000片

制备方法：参照实施例1方法制备。

比较实施例4

参照本申请实施例1的片剂组成，只采用了甘露醇为填充剂制备替米沙坦片剂

原辅料名称    用量(g)

替米沙坦      80

氢氧化钠      6.72

葡甲胺        24

甘露醇        338

聚维酮        20

硬脂酸镁    10

                               

共制        2000片

制备方法：参照实施例1方法进行。

长期稳定性比较实验结果

将上述实施例和对比实施例替米沙坦片用普通铝塑包装后在常温下储存，用HPLC方法测定不同时间替米沙坦的有关物质含量，同时按照中国药典2005版二部附录溶出度测定第二法测定片剂在0.1mol/L盐酸中的累计溶出率，结果见下表：

长期稳定性实验有关物质测定结果(％)

长期稳定性实验融出率测定结果(％)

结果表明本发明制剂在普通铝塑长期稳定性实验24个月后依然稳定，有关物质含量与对比实施例比较显著降低，溶出度依然比较好，而对比实施例则有关物质和溶出度都变化明显，由此可见，本发明的制剂降低了对包装的要求，无需采用双铝塑包装或者包衣也可以达到稳定性要求，对于制剂生产具有重要意义。

Claims (4)

1.一种替米沙坦片剂组合物，其特征在于由下列重量份的组分制成：替米沙坦80份，氢氧化钠6.72份，葡甲胺24份，山梨醇250-280份，磷酸氢钙58-88份，聚维酮20份，硬脂酸镁10份。

2.根据权利要求1的片剂组合物，其特征在于由下列重量份的组分制成：替米沙坦80份，氢氧化钠6.72份，葡甲胺24份，山梨醇270份，磷酸氢钙68份，聚维酮20份，硬脂酸镁10份。

3.根据权利要求1的片剂组合物，其中以替米沙坦计含量为40mg/片。

4.根据权利要求1的片剂组合物的制备方法，其包含以下步骤：

1)取氢氧化钠和葡甲胺，加水溶解；在其中加入替米沙坦，再加乙醇溶解，将替米沙坦振摇溶解后，40℃减压干燥，得白色膨松固体，粉碎过200目晒，得替米沙坦盐粉末；或者将溶液直接喷雾干燥得到替米沙坦盐粉末；

2)将山梨醇、磷酸氢钙、聚维酮粉碎过100目，硬脂酸镁过40目，按处方量称取与替米沙坦盐粉末混合均匀；

3)将混合后的粉末进行直接压片，即得。