KR20200136399A - 브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 브렉스피프라졸을 포함하는 과립을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 과립은 용매계 내의 브렉스피프라졸의 용액인 과립화 액체를 이용하는 캐리어의 습식 과립화에 의해 얻어진다. 본 발명은 또한 상기 약학 조성물에 사용되는 과립과 상기 약학 조성물을 포함하는 단위 제형, 그리고 브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물 및 상기 약학 조성물을 포함하는 단위 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 약학 조성물 내의 특정한 과립에 관한 것이다.
렉설티(Rexulti)(R)라는 상표명으로 판매되는 브렉스피프라졸(brexpiprazole)(7-[4-(4-벤조(benzo)[b]티오펜(thiophen)-4-일(yl)-피페라진(piperazin)-1-일(yl))부톡시(butoxy)]-1H-퀴놀린(quinolin)-2-온(one))은 세로토닌-도파민 활성 조정 인자(SDAM)로 설명되는 상대적으로 새로운 D2 도파민 및 세로토닌 1A 부분 작용제, 그리고 세로토닌 2A 수용체들의 잠재적 대항제인 노르아드레날린 알파 1B 및 2C 수용체들이다. 브렉스피프라졸은 조현병의 치료에 대해서와 주요 우울 장애(MDD)에 대한 보조 치료로 승인되었다. 브렉스피프라졸은 PCT 공개특허 공보 WO2006112464호에 처음으로 개시되었으며, 다음 화학식의 구조를 가진다.
[화학식]
브렉스피프라졸은 물속에 낮은 용해도를 가지며, 이에 따라 그 용해도를 향상시키기 위해 특별한 측정들이 이루어져야 한다. 대체로, 잘 용해되지 않는 화합물들의 용해도를 증가시키기 위한 방법들은 해당 기술 분야에 알려져 있다. 예를 들면, 한 가지의 이러한 방법은 가용화제들의 포함에 의한 부형제들의 세심한 선택이며, 잘 녹지 않는 화합물 입자 크기 분포를 수 마이크로미터 내지 수십 마이크로미터의 범위로 감소시키는 과정도 수반한다.
이와 같은 감소는 밀들 또는 스프레이-드라이어들과 같은 특별한 장비를 필요로 한다. 잘 녹지 않는 화합물들은 입자 크기 분포 감소의 프로세스에 이용되는 조건들 하에서 분해를 겪을 수 있으며, 이와 같은 별도의 프로세스 단계는 중량 손실도 야기할 수 있다.
브렉스피프라졸의 낮은 용해도에 대해 몇몇의 방식들로 접근되었다.
유럽 특허 출원 EP2767285호(Ostuka)는 활성 성분으로 브렉스피프라졸을 포함하는 정제에 관한 것이다. 상기 정제는 또한 락토오스, 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스 또는 유사한 부형제, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 나트륨 전분 또는 유사한 붕괴제; 그리고 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 유사한 결합제를 포함한다. 상기 정제는 바람직한 붕괴 능력들을 가지며, 용해 테스트들에서 합당한 결과들을 도출한다. 상기 정제를 생성하기 위한 방법은 브렉스피프라졸, 부형제 (a), 결합제 (b) 및 붕괴제 (c)를 포함하는 혼합물을 과립화하는 과정 및 이에 윤활제 (d)를 혼합하는 추가적인 과정을 포함한다. 이러한 방법에서, 브렉스피프라졸은 상기 과립화 프로세스 동안에 고체로 남는다.
중국 특허 출원 CN105412036호는 경구로 분해되는 브렉스피프라졸을 함유하는 정제에 관한 것이며, 여기서 용해의 개선은 락토오스를 이용하는 일련의 공분쇄 프로세스에서 10㎛ 아래로의 활성 물질 입자 크기의 감소로 제공된다. 입자 크기 감소는 용해 개선을 위해 이용되는 통상적이고 잘 알려진 기술이다. 또한, 입자 크기를 감소시키는 이러한 방식은 완성된 생성물 안정성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 상기 활성 성분에 대한 추가적인 기계적 스트레스의 도입은 상기 활성 물질들의 열적 및 화학적 분해를 진전시킬 수 있다. 더욱이, 공분쇄 프로세스들은 활성 성분들 및 부형제들의 불균일한 혼합물들을 생성하는 경향이 있다. 이러한 문제는 흔히 균일한 완성된 생성물을 얻게 하는 보충적 생산 단계를 포함시켜 처리된다. 이러한 중국 특허 출원에 기재된 바와 같은 프로세스는, 락토오스로의 공분쇄 후에, 전체적인 복잡성과 비용을 추가적으로 증가시크는 습식 과립화 단계를 요구한다.
다음으로, 유럽 특허 출원 EP2797631호(Otsuka)는 브렉스피프라졸 및 치환된 베타-사이클로덱스트린(beta-cyclodextrin)에 관한 것이다. 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 약학 조성물은 우수한 수용성을 나타내는 포접 복합체를 형성하여 잘 녹지 않는 물질들의 용해도를 개선한다.
불행하게도, 약학 조성물들에 관례적으로 사용되는 부형제들, 결합제들, 붕괴제들 및 다른 성분들의 세심한 선택만이 바람직한 용해도 특성들을 가지는 조성물의 개발에 중요한 것은 아니다. 브렉스피프라졸의 입자 크기 분포 또한 중요한 역할을 하고, 브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물들의 용해 프로파일에 강한 영향을 미치며, 이에 따라 명시된 용해 프로파일로의 약학적 제형의 개발에 관한 문제점들을 야기한다.
이에 따라, 우수한 용해도를 제공하며, 용해에 대한 브렉스피프라졸 입자 크기 분포의 영향을 제거하는 브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물을 개발하는 것이 바람직하다.
이러한 목적은 본 발명의 약학 조성물에 의해 구현된다.
제1 측면에서, 본 발명은 브렉스피프라졸(brexpiprazole)을 포함하는 과립을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 과립은 용매계(solvent system) 내의 브렉스피프라졸의 용액인 과립화 액체를 이용하는 캐리어(carrier)의 습식 과립화(wet-granulation)에 의해 얻어진다.
이와 같은 약학 조성물은 브렉스피프라졸의 용해에 대한 브렉스피프라졸 입자 크기 분포의 영향을 완전히 제거하는 것을 가능하게 한다. 또한, 상기 용해 프로세스는 놀랍게도 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 캐리어의 표면 면적에 의해 용이하게 제어될 수 있다. 본 발명자들은 상기 캐리어의 표면 면적이 커질수록 상기 브렉스피프라졸의 용해가 빨라지는 것을 관찰하였다. 이러한 관찰은 본 발명의 또 다른 매우 중요한 특징이다.
브렉스피프라졸은 상기 약학 조성물 내에 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 상기 약학 조성물이 0.20wt.%-15wt.%의 브렉스피프라졸을 포함해야 하는 점을 발견하였다. 치료에 사용되는 브렉스피프라졸의 상대적으로 낮은 용량으로 인하여, 본 발명에서 15wt.% 이상의 브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물의 양은 너무 적을 수 있고, 매일의 투여에 대해 불편할 수 있다. 0.20wt.% 보다 적은 양은 큰 최종 제형(dosage form)으로 인해 적합하지 않을 수 있으며, 삼키는 데 어려움을 야기할 수 있다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 0.25wt.%-5wt.%의 브렉스피프라졸을 포함하며, 환자의 수용 상태 측면을 구현하게 된다.
상기 과립화 단계에서 이용되는 습식 과립화는 임의의 이러한 프로세스가 될 수 있다. 그러나 바람직하게는, 상기 습식 과립화는 유동층 과립화(fluid-bed granulation) 프로세스를 이용하여 수행된다. 보다 바람직하게는, 톱 스프레이(top spray) 유동층 과립화 프로세스를 이용하여 수행된다.
바람직하게는, 상기 용액은 브렉스피프라졸, 용매계, 결합제(binder) 및 선택적인 계면활성제를 포함한다.
상기 용매계는 브렉스피프라졸의 완전한 용해를 제공하는 적어도 두 용매들의 혼합물이다. 적절한 용매계의 선택은 매우 중요한 단계이다. 본 발명자들은 바람직한 용매계가 아세톤(acetone), 에탄올(ethanol) 및 물의 혼합물인 점을 발견하였다. 보다 바람직하게는, 상기 아세톤, 에탄올 및 물은 7.7:1:1의 잘량비로 사용된다. 상기 용매계의 이러한 질량비는 252g의 용매계 내에 1g의 브렉스피프라졸을 용해시키는 것을 가능하게 한다.
상기 계면활성제는 대체로 두 액체들 사이나 액체와 고체 사이의 표면 장력을 낮추는 화합물인 물질이다. 바람직하게는, 본 발명에서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene) 지방산 알코올 에스테르(fatty alcohol ether)들, 소르비탄(sorbitan) 지방산 에스테르(fatty acid ester)들, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르들, 소르비탄 에스테르들, 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)들, 세틸 알코올(cetyl alcohol), 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 폴록사머(poloxamer)들, 라우린산 칼륨(potassium laureate), 트리에탄올아민 스테아레이트(triethanolamine stearate), 라우릴 황산나트륨(sodium lauryl sulfate), 알킬 폴리옥시에틸렌 술페이트(alkyl polyoxyethylene sulfate)들, 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride), 브롬화세틸트리메틸암모늄(cetyltrimethylammonium bromide), 또는 키토산(chitosan)들로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트(polysorbate) 80, 폴록사머 188, 소르비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate), 폴리소르베이트 60, 또는 폴리에틸렌 글리콜들로부터 선택된다.
상기 결합제는 결합 특성들을 가지는 임의의 약학적으로 허용 가능한 화합물이다. 바람직하게는, 본 발명에서, 상기 결합제는 아라비아 검(Arabic gum), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), L-하이드록시프로필셀룰로오스(저치환도), 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose: HPMC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethylcellulose), 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스(carboxymethylhydroxyethylcellulose), 전분(starch), 폴리비닐피르롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 또는 폴리비닐 카프로락탐(polyvinyl caprolactam)-폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate)-폴리에틸렌 글리콜 공중합체로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 결합제는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피르롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 또는 아라비아 검으로부터 선택된다.
본 발명에서 상기 캐리어는 조성물의 크기를 증가시키며, 이는 생산에 실용적이고 소비자가 사용하기에 편리하게 만든다. 상기 캐리어는 상기 캐리어의 표면에 물리적으로 연결되는 활성 성분들에 대한 베이스이다. 바람직하게는, 본 발명에서, 상기 캐리어는 탄산칼슘(calcium carbonate), 인산칼슘(calcium phosphate), 이염기성 인산칼륨(dibasic calcium phosphate), 삼염기성 인산칼륨(tribasic calcium phosphate), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(calcium carboxymethylcellulose), 셀룰로오스, 덱스트린(dextrin) 및 그 유도체들, 덱스트로오스(dextrose), 프룩토오스(fructose), 락티톨(lactitol), 락토오스(lactose), 전분 및 변성 전분(modified starch)들, 탄산마그네슘(magnesium carbonate), 산화마그네슘(magnesium oxide), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(magnesium aluminum silicate), 아이소말트(isomalt), 만니톨(mannitol), 말티톨(maltitol), 말토덱스트린(maltodextrin), 말토오스(maltose), 소르비톨(sorbitol), 전분, 수크로오스(sucrose) 및 자일리톨(xylitol), 에리트리톨(erythritol) 또는 이들의 혼합물, 혹은 펠릿(pellet)으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 캐리어는 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydate), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미결정 셀룰로오스, 아이소말트, 이염기성 인산칼륨, 또는 이들의 혼합물들, 혹은 펠릿으로부터 선택된다. 사용되는 펠릿들은 미결정 셀룰로오스 펠릿들, 당(sugar) 펠릿들, 락토오스 펠릿들 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 용매계 내의 브렉스피프라졸의 용액을 포함하는 과립화 액체를 이용하는 캐리어의 습식 과립화에 의해 수득되는 브렉스피프라졸을 포함하는 과립에 관한 것이다.
바람직하게는, 브렉스피프라졸은 상기 과립 내에 0.3wt.%-20wt.%로 존재한다. 치료에 사용되는 브렉스피프라졸의 상대적으로 낮은 용량으로 인하여, 최종 제형 내에 20wt.% 이상의 브렉스피프라졸을 포함하는 상기 약학 조성물의 양은 매일의 투여를 위해서는 너무 적을 수 있으며, 0.3wt.% 보다 적은 양은 삼키는 데 어려움을 야기할 수 있는 큰 최종 제형으로 인해 적합하지 않을 수 있다.
바람직하게는, 상기 습식 과립화는 유동층 과립화 프로세스를 이용하여 수행된다. 보다 바람직하게는, 톱 스프레이 유동층 과립화 프로세스를 이용하여 수행된다.
바람직하게는, 상기 브렉스피프라졸의 용액은 브렉스피프라졸, 용매계, 결합제 및 선택적인 계면활성제를 포함한다.
바람직하게는, 상기 용매계는 아세톤, 에탄올 및 물의 혼합물이다. 보다 바람직하게는, 상기 아세톤, 에탄올 및 물은 7.7:1:1의 질량비로 사용된다.
바람직하게는, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌지방산 알코올 에스테르들, 소르비탄 지방산 에스테르들, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르들, 소르비탄 에스테르들, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜들, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 폴록사머들, 라우린산 칼륨, 트리에탄올아민 스테아레이트, 라우릴 황산나트륨, 알킬 폴리옥시에틸렌 술페이트들, 염화벤잘코늄, 브롬화세틸트리메틸암모늄, 또는 키토산들로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리에틸렌 글리콜들로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 결합제는 아라비아 검, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, L-하이드록시프로필셀룰로오스(저치환도), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸렌(carboxymethylene), 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피르롤리돈, 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 공중합체로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 결합제는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피르롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 또는 아라비아 검으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 캐리어는 탄산칼슘, 인산칼륨, 이염기성 인산칼륨, 삼염기성 황산칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 셀룰로오스, 덱스트린 및 그 유도체들, 덱스트로오스, 프룩토오스, 락티톨, 락토오스, 전분 및 변성 전분들, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 아이소말트, 만니톨, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 소르비톨, 전분, 수크로오스 및 자일리톨, 에리트리톨 또는 이들의 혼합물, 혹은 당 펠릿으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 캐리어는 락토오스 모노하이드레이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미결정 셀룰로오스, 아이소말트, 만니톨, 염기성 인산칼륨, 또는 이들의 혼합물, 혹은 당 펠릿으로부터 선택된다.
제3 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 단위 제형(unit dosage form)에 관한 것이다.
바람직한 단위 제형은 정제 또는 캡슐이다. 다른 단위 제형들은 이전의 연구들에서 논의되었다.
제4 측면은 다음의 단계들을 구비하는 브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
a) 용매계 내의 결합제, 브렉스피프라졸 및 선택적인 계면활성제의 용액의 제조 단계.
b) a) 단계에서 얻어진 용액으로의 캐리어의 습식 과립화 단계.
모든 바람직한 결합제들, 용매계들, 캐리어들 및 선택적인 계면활성제들은 본 발명의 약학 조성물에 대해 상술한 바와 같다. 바람직하게는, 상기 습식 과립화 방법은 유동층 과립화이며, 보다 바람직하게는 톱 스프레이 유동층 과립화이다.
제5 측면에서, 본 발명은 상기 브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물의 제조에서 상기 과립화 액체로서 브렉스피프라졸의 용액으로의 습식 과립화 프로세스의 이용에 관한 것이다. 이와 같은 접근 방식은 브렉스피프라졸의 용해 프로파일에 대한 브렉스피프라졸 입자 크기 분포의 영향을 완전히 제거하는 것을 가능하게 한다. 브렉스피프라졸의 용해 프로세스의 제어는 캐리어의 양을 변화시켜 이루어질 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 본 발명의 과립을 사용하여 제조된 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 제형은 조현병(schizophrenia)의 임의의 치료적 처리 및 주요 우울 장애(major depressive disorder: MDD)를 위한 보조적 치료에 사용될 수 있다.
본 발명을 그 특정 실시예들의 측면에서 설명하였지만, 특정한 변형들과 균등물들도 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 분명해질 것이며, 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
도 1은 시간에 따른 BRX의 용해된 양을 나타내는 그래프이다.
도 2는 시간에 따른 BRX의 용해된 양을 나타내는 그래프이다.
도 2는 시간에 따른 BRX의 용해된 양을 나타내는 그래프이다.
실험예들
실험예 1: 본 발명의 약학 조성물의 제조
모든 실험예들은 다음의 방법에 따라 제조되었다. 본 연구에 사용된 브렉스피프라졸(brexpiprazole)은 다음의 특성들인 D[v, 0.5] 209.3 D[v, 0.9] 313.4㎛를 가진다.
제시되는 제조 프로세스는 다음의 단계들을 포함한다.
1) 적절한 용매 혼합물의 제조 및 이의 50℃까지의 가열 단계.
2) 상기 결합제 및 계면활성제/가용화제(solubilizer)의 첨가와 용해, 계속적인 교반 단계.
3) 상기 API의 첨가 및 청정한 황색의 용액이 얻어질 때까지의 교반 단계.
4) 상기 캐리어 상으로의 상기 API 용액의 분사 및 상기 물질의 건조 단계.
5) 과립외 상(extragranular phase)의 성분들의 첨가 단계.
6) 정제 압축 또는 캡슐화 프로세스에 의한 상기 최종 제형의 제조 단계.
유동층 과립화(fluid-bed granulation)가 과립화 단계로서 활용되었다.
상기 제조 프로세스의 매우 중요한 단계는 용액 제조이다. 이는 7.7:1:1의 적절한 질량비로 유기 용매들(아세톤, 에탄올) 및 물의 혼합물을 요구한다. 모든 단일 그램의 활성 화합물이 252g의 주어진 혼합물에 용해되어야 하지만, 용해도는 정확하게 결정되지 않았으며, 상기 용액 내의 API 농도의 개선은 여전히 가능하다.
API 용액 제조 후, 상기 주어진 혼합물은 과립내 상(intragranular phase)의 상기 캐리어/희석제(diluent) 입자들 상으로 분사된다. 바람직하게는, 분사(과립화)는 톱 스프레이 유동층 과립화 프로세스에 의해 수행된다. 상기 프로세스 동안에 생성물 온도는 35℃를 초과하지 않아야 한다. 상기 과립화가 완료되면, 상기 물질은 2%w/w의 수분 함량까지 건조된다.
마지막 단계는 과립외 상의 성분들의 선택적인 첨가가 선행되는 정제 압축 또는 캡슐화이다. 정제 압축 또는 캡슐화는 약학적 조제에서의 표준 절차들을 이용하여 완료될 수 있다.
조성물들의 예들은 다음과 같다.
IG: 과립내 상의 성분들, ExG: 과립외 상의 성분들, UDF: 단위 제형.
IG: 과립내 상의 성분들, ExG: 과립외 상의 성분들, UDF: 단위 제형.
IG: 과립내 상의 성분들, ExG: 과립외 상의 성분들, UDF: 단위 제형.
IG: 과립내 상의 성분들, ExG: 과립외 상의 성분들, UDF: 단위 제형.
IG: 과립내 상의 성분들, ExG: 과립외 상의 성분들, UDF: 단위 제형.
IG: 과립내 상의 성분들, ExG: 과립외 상의 성분들, UDF: 단위 제형.
IG: 과립내 상의 성분들, ExG: 과립외 상의 성분들, UDF: 단위 제형.
IG: 과립내 상의 성분들, ExG: 과립외 상의 성분들, UDF: 단위 제형.
IG: 과립내 상의 성분들, ExG: 과립외 상의 성분들, UDF: 단위 제형.
실험예
2:
실험예
1 및
실험예
7에 대한 용해 프로파일들
용해 데이터
실험예 1 및 실험예 7에서 용해 테스트들은 렉설티 4㎎; 배치(batch) No. BPS00116으로 패들(paddle) 장치, 50RPM를 이용하여 아세트산염 완충액 pH 4.5, 900mL 내에서 수행되었다.
렉설티 4㎎ BN. BPS00116에 대한 용해 프로파일들과 4㎎ 강도들에 대한 실험예 1 및 실험예 7의 비교가 도 1에 도시된다.
용해 결과들은 기준 약물 제품과 비교될 수 있으며 심지어 보다 빠른 우수한 용해 속도를 보여준다. 실험예 7은 상기 캐리어의 보다 큰 표면 면적으로 인해 실험예 1 보다 빠른 약물 방출을 보인다. 실험예 7에 사용된 캐리어는 매우 큰 표면 면적을 가지는 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Neusilin(R))이다. 실험예 1은 1:7의 대략적인 중량비로 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydrate)로 구성된 혼합된 캐리어를 기초로 한다. 이러한 많은 양의 낮은 표면 면적을 갖는 락토오스 모노하이드레이트의 포함은 보다 낮은 용해 프로파일을 가져온다. 따라서 그 표면 면적의 관점에서 캐리어들의 구체적인 선택에 의해, 용해 프로파일들을 매우 정밀하게 제어하고, 필요할 경우에 이를 조정하는 것이 가능하다.
또한, 실험예 1 및 실험예 7(각기 30분 후에 99.6% 및 97.7%의 용해)의 용해가 CN 105412036호로부터의 실험예(CN 105412036호의 도 1에 근거하여 85% 이상이지만 90%를 넘지 않음) 보다 우수한 점에 유의할 수 있다.
본 발명의 기술은 EP 2767285호(A1)에 기재된 제조 프로세스에 대한 흥미로운 개선이다. 본 발명의 약학 조성물의 큰 이점은 브렉스피프라졸을 적절한 용매계 내에 용해시키고, 이를 캐리어 입자들 상으로 분사시킴에 의해 브렉스피프라졸의 입자 크기 분포의 영향을 제거하는 능력이다. 실험예 1 및 실험예 7에서 정제들의 제조를 위해 사용된 브렉스피프라졸은 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는 조립 등급이었다.
본 발명의 약학 조성물의 추가적인 증명으로서, 기준 정제들이 다른 브렉스피프라졸 입자 크기 분포로 그 성능을 입증하도록 제조되었다. 브렉스피프라졸 배치 185.164.s.3이 두 입자 크기 분포들을 얻도록 분쇄되었다. 샘플 1은 100㎛ 부근의 D09로 특징지어졌고, 샘플 2는 30㎛ 부근의 D09를 가졌다. 브렉스피프라졸의 이들 두 샘플들을 이용하여, 상기 정제들이 EP 2767285호(A1)에 기재된 기술에 따라 제조되었다. 용해 프로파일 결과들은 기준 정제들이 브렉스피프라졸 입자 크기 분포에 민감하며, 그 용해도가 입자 크기 분포에 강하게 의존하는 점을 분명하게 보여준다. 반면에, 300㎛ 정도로 높은 브렉스피프라졸 D09로 본 발명의 약학 조성물로부터 제조된 정제들은 렉설티의 경우와 비교되는 용해 프로파일을 가졌다.
실험예 3: 안정성 데이터
안정성 연구들이 PVdC 블리스터(blister)들 내에 포장된 실험예 1 정제들(4㎎)에 대해 수행되었다. 상기 블리스터들은 스트레스가 가해진 조건들(40℃, 75% RH)에서 안정성 챔버들 내에 두어졌다. 상기 정제들은 1개월, 2개월 및 3개월 후에 HPLC로 분석되었고, 개시점과 비교되었다.
이에 따라, 본 발명에 따른 약학 조성물들은 이전의 연구들에서 개시된 용액들에 비교될 만한 우수한 용해 속도뿐만 아니라, 심지어 스트레스 조건들에서 3개월 후에도 상당한 안정성을 제공하였다.
Claims (17)
- 브렉스피프라졸(brexpiprazole)을 포함하는 과립(granulate)을 포함하는 약학 조성물에 있어서, 상기 과립은 용매계(solvent system) 내의 브렉스피프라졸의 용액인 과립화 액체를 사용하는 캐리어(carrier)의 습식 과립화(wet-granulation) 에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 0.20wt.%-15wt.%의 브렉스피프라졸을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 과립은 유동층 과립화(fluid-bed granulation)를 이용하여 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 브렉스피프라졸의 용액은 브렉스피프라졸, 용매계, 결합제 및 선택적인 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 용매계는 아세톤, 에탄올 및 물의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 아세톤, 에탄올 및 물은 7.7:1:1의 질량비로 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트(polysorbate) 80, 폴록사머(poloxamer) 188, 소르비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 폴리소르베이트 60, 또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐 카프로락탐(polyvinyl caprolactam)-폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate)-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피르롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 또는 아라비아 검(Arabic gum)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캐리어는 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydate), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(magnesium aluminum silicate), 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 아이소말트(isomalt), 만니톨(mannitol), 이염기성 인산칼륨(dibasic calcium phosphate), 또는 이들의 혼합물, 혹은 펠릿(pellet)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 과립화 액체를 사용하는 캐리어의 습식 과립화에 의해 얻어지는 브렉스피프라졸을 포함하는 과립에 있어서, 상기 과립화 액체는 용매계 내의 브렉스피프라졸의 용액을 포함하는 것을 특징으로 하는 과립.
- 제 10 항에 있어서, 상기 캐리어, 브렉스피프라졸의 용액 및 용매계는 제 1 항 내지 제 9 항에 따르는 것을 특징으로 하는 과립.
- 제 1 항 내지 제 9 항에 따른 약학 조성물을 포함하는 단위 제형(unit dosage form).
- 브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위한 방법에 있어서,
a) 용매계 내에 결합제, 브렉스피프라졸 및 선택적인 계면활성제의 용액의 제조 단계; 및
b) a) 단계에서 얻어진 용액으로의 캐리어의 습식 과립화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 13 항에 있어서, 상기 용매계는 아세톤, 에탄올 및 물의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 캐리어, 결합제 및 계면활성제는 제1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따르는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 습식 과립화는 유동층 과립화인 것을 특징으로 하는 방법.
- 브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물의 제조에서의 과립화 액체로서 브렉스피프라졸의 용액으로의 습식 과립화 프로세스의 이용.
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