JP5757860B2 - 結晶形態のテノホビルジソプロキシル及びその製造方法 - Google Patents
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- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Description
US5922695には、リチウムtert-ブトキシドを用いて縮合を行う、PMPAの合成方法が記載されている。更に、テノホビルジソプロキシル塩基が、そのフマル酸塩に変換されるオイルとして得られることが開示されている。
W02008007392には、結晶性固体としてテノホビルジソプロキシル塩基が記載されている。該結晶性塩基は、IR、XRD及びDSCによって特徴付けられ、精製及び結晶化の多段工程が施された後に反応塊(reaction mass)から単離される。最後に、結晶性テノホビルジソプロキシル塩基が有機溶媒から単離される。
本発明の目的は、結晶性のテノホビルジソプロキシル塩基の簡易な単離方法を提供することである。
本発明の別の目的は、結晶性テノホビルジソプロキシルの単離のためのいずれの有機溶媒の使用も回避した、環境に優しい方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、実質的に不純物を含まない、結晶性テノホビルジソプロキシル形態Cを提供することである。
本発明の第1の態様により、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルを提供する。
一実施態様において、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、6.8、23.2、25.5及び31.7°2θ±0.2°2θにピークを含むXRPDパターンを有することと特徴付けられる。典型的には、該XRPDパターンは、8.3、17.4、18.7及び22.9°2θ±0.2°2θに更なるピークを含む。
一実施態様において、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、図1に示されるXRPDパターンを有することと特徴付けられる。
一実施態様において、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、典型的にHPLCによって測定された、0.2%未満のテノホビルモノイソプロキシルを含む。
一実施態様において、該塩飽和水は、アルカリ又はアルカリ土類金属塩で飽和された水である。好適には、該塩飽和水は、塩化ナトリウムで飽和された水である。
該有機溶媒は好適には、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドなどの水混和性有機溶媒である。好適には、該有機溶媒は、N-メチルピロリドンである。
結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、その塩に変換することができる。例えば、該塩は結晶形態Cのフマル酸塩とすることができる。フマル酸塩を製造するための任意の典型的試薬及び条件、例えば、WO2008/007392に開示されるものを、該変換に使用することができる。
沈殿した形態Cのテノホビルジソプロキシルは、単離することができるか、又はそれをその塩の製造に直接使用することができる。適当な単離技術は当業者には周知であり、濾過、続いて乾燥を含む。
上記方法に従って製造された結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、本発明の別の態様を形成する。
該水非混和性溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、メチルイソブチルケトン、二塩化エチレン、又は二塩化メチレンとすることができる。好ましくは、該溶媒は二塩化メチレンである。
精製したテノホビルジソプロキシルは、テノホビルジソプロキシルの塩に変換することができる。該塩はフマル酸塩とすることができる。フマル酸塩を製造するための任意の典型的試薬及び条件、例えば、WO2008/007392に開示されているものを、該変換に使用することができる。
上記方法に従って製造されたテノホビルジソプロキシルのフマル酸塩は、本発明の別の態様を形成する。
本発明の医薬組成物に使用される該医薬として許容し得る賦形剤は、当業者には周知である。
本発明の別の態様により、HIVの治療に使用するための本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシルを提供する。
本発明の別の態様により、本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシルを、それを必要とする患者に投与することを含むHIVの治療方法を提供する。
一態様において、本発明は、水を使用して反応塊からテノホビルジソプロキシルを単離するための簡易で、かつ環境に優しい方法を提供する。
テノホビルジソプロキシルは水混和性有機溶媒、好ましくはN-メチルピロリドン中、トリエチルアミンの存在下で、9-[2-(R)-(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンをクロロメチルイソプロピルカルボナートと縮合することによって合成することができる。反応完了後、アルカリ又はアルカリ土類金属塩で飽和された水中、好ましくは塩化ナトリウムで飽和された水中で該反応塊をクエンチし、該飽和水溶液を0未満〜-20℃、好ましくは-15℃未満、より好ましくは-10℃未満の温度まで冷却する。
本発明の方法において、該反応塊は、塩飽和水中、0℃未満の温度でゆっくりとクエンチされる。これらのパラメータは、結晶性固体であるテノホビルジソプロキシルの沈殿を促進する準安定領域を提供するのに役立つ。
本発明の方法において、該反応で形成される主要な不純物、特にテノホビルモノイソプロキシルは、飽和水の使用によって効果的に除去され、それはまた結晶形態のテノホビルジソプロキシル塩基を沈殿するのに役立つ。
本発明のテノホビルジソプロキシル形態Cは、図1に示された粉末X線回折スペクトルによって特徴付けることができ、ここで縦軸は強度であり、横軸は2θ角(度)である。
本発明は下記の非限定的な実施例によって例示されるであろう。
テノホビル(25kg)及び1-メチル2-ピロリジノン(100kg)を25〜30℃で撹拌した。トリエチルアミン(25kg)をゆっくりと添加し、該反応塊を50〜55℃で30分間加熱した。クロロメチルイソプロピルカルボナート(65kg)を該反応塊に約15〜20分に渡って徐々に添加した。次いで該反応塊を65〜70℃まで過熱し、4時間撹拌し、次に25〜30℃まで冷却した。
別の反応容器で、300kgの塩化ナトリウム、200kgの水及び300kgの粉砕した氷を含む飽和溶液を、-15℃未満の温度まで撹拌した。
第1の工程から得られた反応塊を、0℃未満の温度に保った冷飽和溶液中でクエンチし、12〜15時間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、1時間遠心乾燥した。該固体を真空で更に乾燥させて25〜30kgのテノホビルジソプロキシル形態Cを得た。
テノホビルジソプロキシル(25kg)を25〜30℃でイソプロピルアルコール(100リッター)に溶解させた。フマル酸(10kg)を添加し、該混合物を50〜55℃まで1時間加熱し、25〜30℃まで徐々に冷却し、更に10℃まで冷却し、4時間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷イソプロピルアルコールで洗浄した。湿潤したケーキを酢酸イソプロピル(200リッター)中、10〜15℃で4時間撹拌した。該固体を濾過し、冷酢酸イソプロピルで洗浄し、真空下で乾燥させて30kgのフマル酸テノホビルジソプロキシルを得た。
粗製テノホビルジソプロキシル(5kg)をジメチルスルホキシド(20kg)に溶解させ、該反応塊を25〜30℃で撹拌し、-15℃未満の温度で300kgの塩化ナトリウム、200kgの水及び300kgの粉砕した氷を含有する飽和溶液を含む反応容器中でクエンチした。該懸濁液を12〜15時間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、1時間遠心乾燥した。該固体を真空で更に乾燥させて4.5kgの純粋な結晶性テノホビルジソプロキシル形態Cを得た。
粗製テノホビルジソプロキシル(1kg)を二塩化メチレン(10リッター)に溶解させて、透明な溶液を得た。該透明溶液を1リッターの飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで撹拌しながら乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸留によって除去した。10リッターのヘプタンを添加し、得られたスラリーを30分間撹拌し、濾過して、モノイソプロキシル不純物を0.2%未満で有する800gmsのテノホビルジソプロキシルを得た。
本発明が添付の特許請求の範囲の範囲内で修正され得ることは明らかであろう。
Claims (15)
- 6.8、23.2、25.5及び31.7°2θ±0.2°2θにピークを含むXRPDパターンを有することを特徴とするテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C又はその塩の製造方法であって、テノホビルジソプロキシル及び有機溶媒を含む溶液をアルカリ又はアルカリ土類金属塩で飽和された水に添加すること、該溶液を0℃未満の温度まで冷却し、それによって結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルが沈殿すること、及び任意に該結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルを結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルの塩に変換することを含む、前記製造方法。
- 前記アルカリ又はアルカリ土類金属塩が、塩化ナトリウムである、請求項1記載の方法。
- 前記有機溶媒が、水混和性有機溶媒である、請求項1又は2記載の方法。
- 前記有機溶媒が、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記テノホビルジソプロキシルを含む水溶液が、-10℃未満の温度まで冷却される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルが、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルのフマル酸塩に変換される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 前記有機溶媒中のテノホビルジソプロキシルの溶液が、テノホビルジソプロキシルの合成から得られた反応塊である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記テノホビルジソプロキシルが、前記有機溶媒中、トリエチルアミンの存在下で、9-[2-(R)-(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンをクロロメチルイソプロピルカルボナートと縮合することによって合成される、請求項7記載の方法。
- 前記テノホビルジソプロキシルの溶液が、粗製のテノホビルジソプロキシル又は任意の結晶形態のテノホビルジソプロキシルを前記有機溶媒に溶解させることによって製造される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記形態C生成物中のモノイソプロキシル不純物の量が、1%未満の量で存在している、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記形態C生成物中のモノイソプロキシル不純物の量が、0.2%未満の量で存在している、請求項10記載の方法。
- 前記テノホビルジソプロキシルの結晶、形態Cが、更に、前記XRPDパターンが、8.3、17.4、18.7及び22.9°2θ±0.2°2θに更なるピークを含むことを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記テノホビルジソプロキシルの結晶、形態Cが、更に、61℃〜66℃の範囲の融点を有することを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
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