TWI714820B - 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 - Google Patents
替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI714820B TWI714820B TW107102293A TW107102293A TWI714820B TW I714820 B TWI714820 B TW I714820B TW 107102293 A TW107102293 A TW 107102293A TW 107102293 A TW107102293 A TW 107102293A TW I714820 B TWI714820 B TW I714820B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- tenofovir alafenamide
- crystalline
- tenofovir
- inhibitors
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 title claims abstract description 559
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 title claims abstract description 480
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 249
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 51
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 263
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 122
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 29
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 claims description 24
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 134
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 225
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 200
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 192
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 135
- 238000000034 method Methods 0.000 description 113
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 92
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 87
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- WZPLEIAOQJXZJX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C(O)=CC2=C1 WZPLEIAOQJXZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 44
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- -1 carrier Substances 0.000 description 41
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 36
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 35
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 34
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 34
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 description 32
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 30
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 30
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 26
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 26
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 26
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 25
- KKMFSVNFPUPGCA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl-n-(3,4,5-trifluorophenyl)benzamide Chemical compound C1CC(O)CCN1S(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)=CC=C1F KKMFSVNFPUPGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 23
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 21
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 21
- QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N entecavir (anhydrous) Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 20
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 17
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 15
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 description 15
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 14
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 14
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 14
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 14
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 14
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 14
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 14
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 14
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 14
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 14
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 14
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 13
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 239000000134 cyclophilin inhibitor Substances 0.000 description 13
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 13
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 12
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 12
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 12
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 12
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 12
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 12
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 229940076155 protein modulator Drugs 0.000 description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 12
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 12
- 229940123014 DNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 101001125026 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 11
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 11
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 11
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 11
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 11
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 11
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 11
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 11
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 11
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 11
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 10
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 10
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 10
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 10
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 10
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 10
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229940002637 baraclude Drugs 0.000 description 10
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 10
- 229940074057 epivir hbv Drugs 0.000 description 10
- 229940097709 hepsera Drugs 0.000 description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 10
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940063032 tyzeka Drugs 0.000 description 10
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 10
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 9
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 9
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 9
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 9
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 9
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 9
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 8
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 8
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 8
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 8
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 8
- 108091005685 RIG-I-like receptors Proteins 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 8
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 8
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 8
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 8
- 231100000205 reproductive and developmental toxicity Toxicity 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 7
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 7
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 7
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 7
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 7
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 7
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 7
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 7
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 6
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 6
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 description 6
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 description 6
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 6
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 6
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 6
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 6
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 6
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 6
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 6
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 6
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 5
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 5
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 5
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 5
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 5
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 5
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 5
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 5
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 5
- 101710132031 Mantle protein Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 5
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 5
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 5
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 5
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 5
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 5
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 5
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 5
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 5
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 5
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 5
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 5
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 5
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 4
- DQEFVRYFVZNIMK-FEDPJRJMSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid;4-[[4-[4-[(e)-2-cyanoe Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N DQEFVRYFVZNIMK-FEDPJRJMSA-N 0.000 description 4
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 4
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 4
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 4
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 4
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- 101150082208 DIABLO gene Proteins 0.000 description 4
- 229940127399 DNA Polymerase Inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 4
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 4
- 229940122680 Demethylase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 description 4
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 4
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 4
- 101001125032 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 4
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 4
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 4
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 4
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 4
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000018170 Lymphotoxin beta Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 4
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 4
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 4
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 4
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 4
- 102100029424 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 4
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 4
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 4
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 4
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 4
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 4
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 4
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 4
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 4
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 4
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 229940120920 lamivudine and tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 4
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 4
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 4
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDXDQPRPFRKGKZ-INIZCTEOSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)propyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)CC)OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 HDXDQPRPFRKGKZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 3
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 101001050886 Homo sapiens Lysine-specific histone demethylase 1A Proteins 0.000 description 3
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 3
- 229940122393 Hyaluronidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100024985 Lysine-specific histone demethylase 1A Human genes 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 3
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 3
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 3
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 3
- HJSSPYJVWLTYHG-UHFFFAOYSA-N XL765 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(OC)C(C)=CC=3)=CC=2)=C1 HJSSPYJVWLTYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 3
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N chicoric acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N 0.000 description 3
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 3
- 229950006497 dapivirine Drugs 0.000 description 3
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 3
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 3
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 3
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000000503 lectinlike effect Effects 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-(7-fluoro-2-pyridin-2-ylquinolin-3-yl)ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=C(F)C=C2N=C1C1=CC=CC=N1 KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)oxybutyl]octadecanamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(OCCCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(CCCC)=NC3=C(N)N=C21 RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 3
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 3
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- RLMNJYLIJGOVNP-OYUXLBQNSA-N (2e,3e)-1-(4-bromophenyl)-3-hydrazinylidene-2-[(3-methylphenyl)hydrazinylidene]propan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC(N\N=C(/C=N/N)\C(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 RLMNJYLIJGOVNP-OYUXLBQNSA-N 0.000 description 2
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 2
- FDSDDLLOMXWXRY-JAQKLANPSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCOCC1 FDSDDLLOMXWXRY-JAQKLANPSA-N 0.000 description 2
- AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,27r,30s,33s)-27-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-24-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10, Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](SCCN(C)C)N(C)C1=O AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N 0.000 description 2
- ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@@H]1N(C=2C(=O)N=C(N)NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- SOJJMSYMCLIQCZ-CYBMUJFWSA-N 1-[(2r)-4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-6-morpholin-4-yl-9-(2,2,2-trifluoroethyl)purin-8-yl]-2-methylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(C)=O)[C@H](C)CN1C1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(C=3C=NC(N)=NC=3)N=C2N1CC(F)(F)F SOJJMSYMCLIQCZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- LYMICVBGNUEHGE-FUQPUAIBSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-[[(2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound N1([C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=S)OC[C@@H]3[C@H](C[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)[C@H]2OC)C=CC(=O)NC1=O LYMICVBGNUEHGE-FUQPUAIBSA-N 0.000 description 2
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOAIEFWMQLYMTF-UHFFFAOYSA-N 18-(4-iodophenyl)octadecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(I)C=C1 ZOAIEFWMQLYMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- UAXHPOBBKRWJGA-ZDUSSCGKSA-N 2-[2-[(2s)-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]-6-morpholin-4-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C([C@@H]1C)C2=CC=CC=C2N1C(=O)CC(NC(=O)C=1)=NC=1N1CCOCC1 UAXHPOBBKRWJGA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-morpholin-4-ylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=C(C(O)=O)C=C(N3CCOCC3)C=C2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- KTOLOIKYVCHRJW-XZMZPDFPSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4r,5r)-5-azido-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@](CO)(N=[N+]=[N-])O1 KTOLOIKYVCHRJW-XZMZPDFPSA-N 0.000 description 2
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 2
- VFOKSTCIRGDTBR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-butoxy-8-[[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-5,7-dihydropteridin-6-one Chemical compound C12=NC(OCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)CN1CC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCC1 VFOKSTCIRGDTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWOBDDXRRBONM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[[3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)phenyl]methyl]triazole-4-carboxamide;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MNWOBDDXRRBONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- UBLOHCIYTDRGJH-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[[4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-[(2-chlorophenyl)methyl]-4-oxoquinazolin-5-yl]-n,n-bis(2-methoxyethyl)hex-5-ynamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(=O)C=2C(C#CCCCC(=O)N(CCOC)CCOC)=CC=CC=2N=C1CN(C1=NC=NC(N)=C11)N=C1C1=CC=CC(O)=C1 UBLOHCIYTDRGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 8-[(1r)-1-(3,5-difluoroanilino)ethyl]-n,n-dimethyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromene-6-carboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=C(C(C=C(O2)N2CCOCC2)=O)C=C(C=1)C(=O)N(C)C)C1=CC(F)=CC(F)=C1 LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 229940023859 AIDSVAX Drugs 0.000 description 2
- 229960005531 AMG 319 Drugs 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 2
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 2
- 229940080328 Arginase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NYBBAADJGSCXPS-UHFFFAOYSA-N Aurein+ Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC(C)C=2C=C(OC)C(OCC=C)=C(OC)C=2)=C1 NYBBAADJGSCXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101100113692 Caenorhabditis elegans clk-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122806 Cyclophilin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- DUAGQYUORDTXOR-GPQRQXLASA-N Gentiopicrin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](C=C)C2=CCOC(=O)C2=CO1 DUAGQYUORDTXOR-GPQRQXLASA-N 0.000 description 2
- DUAGQYUORDTXOR-WULZUDSJSA-N Gentiopicrin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@H]1[C@@H](C=C)C=2C(C(=O)OCC=2)=CO1 DUAGQYUORDTXOR-WULZUDSJSA-N 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 2
- 229940124753 IL-2 agonist Drugs 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 229940118465 Isomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 2
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100481579 Mus musculus Tlr11 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100481580 Mus musculus Tlr12 gene Proteins 0.000 description 2
- QJTLLKKDFGPDPF-QGZVFWFLSA-N N-[8-[(2R)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropoxy]-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C=CC=N1)C(=O)N=C2N=C3C(=C4N2CCN4)C=CC(=C3OC)OC[C@@H](CN5CCOCC5)O QJTLLKKDFGPDPF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 101150083031 Nod2 gene Proteins 0.000 description 2
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 2
- 239000012648 POLY-ICLC Substances 0.000 description 2
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 2
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 2
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710141795 Ribonuclease inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122208 Ribonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100037968 Ribonuclease inhibitor Human genes 0.000 description 2
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 108010090287 SCY-635 Proteins 0.000 description 2
- 108010040181 SF 1126 Proteins 0.000 description 2
- 108091006611 SLC10A1 Proteins 0.000 description 2
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 101150038509 TLR9 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 2
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 2
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 108010087302 Viral Structural Proteins Proteins 0.000 description 2
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(3-hexadecoxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 2
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 229950008347 abrilumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 108010011303 albuvirtide Proteins 0.000 description 2
- QNWVQSLLLTZQPH-VIIPOJRNSA-N albuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCN1C(C=CC1=O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 QNWVQSLLLTZQPH-VIIPOJRNSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 2
- 229930184528 aurein Natural products 0.000 description 2
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 2
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 2
- 229940029487 complera Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 description 2
- 229940090272 descovy Drugs 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 2
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 2
- 229940019131 epzicom Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-(morpholin-4-ylmethyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1C(C=2SC=CN=2)=NC(C=2C(=CC(F)=CC=2)Br)C(C(=O)OCC)=C1CN1CCOCC1 SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUIWHXQETADMGN-UHFFFAOYSA-N evobrutinib Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C=1C(N)=NC=NC=1NCC1CCN(C(=O)C=C)CC1 QUIWHXQETADMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 2
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N festinavir Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@](CO)(C#C)O1 OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 2
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 2
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 229940093097 genvoya Drugs 0.000 description 2
- 229940124784 gp41 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 2
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010086162 human BT088 immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000007442 human BT088 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- LNLJHGXOFYUARS-OAQYLSRUSA-N n-[(1r)-1-[8-chloro-2-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)quinolin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C=2C(=CC3=CC=CC(Cl)=C3N=2)[C@@H](NC=2C3=NC=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)=C1 LNLJHGXOFYUARS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 229940099809 odefsey Drugs 0.000 description 2
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 2
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 2
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 2
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 2
- SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N phenethyl caffeate Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- BWCCVIRGUMYIHE-UHFFFAOYSA-N phosphane;azide Chemical compound P.[N-]=[N+]=[N-] BWCCVIRGUMYIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940115270 poly iclc Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 2
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 2
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 2
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229940070590 stribild Drugs 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940004491 triumeq Drugs 0.000 description 2
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960000499 ulipristal acetate Drugs 0.000 description 2
- 229940091440 uniferon Drugs 0.000 description 2
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229950003036 vesatolimod Drugs 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- QSIOZNXDXNWPNX-AKEJEFCPSA-N (1r,2s,3r,5r)-3-(6-aminopurin-9-yl)-2-fluoro-5-(hydroxymethyl)-4-methylidenecyclopentan-1-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1[C@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C QSIOZNXDXNWPNX-AKEJEFCPSA-N 0.000 description 1
- JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N (2-chloro-4-phenoxyphenyl)-[4-[[(3R,6S)-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)C1=CNC=2N=CN=C(C=21)N[C@H]1CO[C@@H](CC1)CO JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- RMUUAKSNUFVKKT-PMTCXZIRSA-N (2r,3r)-2,3-bis[[(e)-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)prop-2-enoyl]oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 RMUUAKSNUFVKKT-PMTCXZIRSA-N 0.000 description 1
- AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amin Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N 0.000 description 1
- JKYBEBNHZKPBNE-XFFZJAGNSA-N (2z)-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-n-hydroxy-2-hydroxyimino-4-oxobutanamide Chemical compound ONC(=O)C(=N/O)\CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O JKYBEBNHZKPBNE-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 1
- QLRRJMOBVVGXEJ-XHSDSOJGSA-N (3r,4s)-1-(6-amino-5-fluoropyrimidin-4-yl)-3-[(3r)-3-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxopiperidin-1-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1CCCN(C1=O)[C@H]1CN(CC[C@@H]1C(=O)N)C=1C(=C(N)N=CN=1)F)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 QLRRJMOBVVGXEJ-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- JNSKQYZFEVKYDB-UVMMSNCQSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-[1-[[(3s,4r)-1-(cyclopentanecarbonyl)-4-hydroxy-4-phenylpyrrolidin-3-yl]methyl]piperidin-4-yl]-n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@]1(O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1CCCC1)N(CC1)CCC1N(CC=C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JNSKQYZFEVKYDB-UVMMSNCQSA-N 0.000 description 1
- ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N (4r)-4-[[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[4-(aminocarbamothioylamino)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-[[(2r)-1-amino-6-[bis[2-[[4-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-oxope Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN(C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(N)=O)NC(=O)C=1C=CC(NC(=S)NN)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N 0.000 description 1
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N (7s)-3-fluoro-4-[3-(8-fluoro-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)-2-methylphenyl]-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C(C)(C)O)CCC2=C1NC1=C2C(C2=C(C(=CC=C2)N2C(C3=CC=CC(F)=C3N(C)C2=O)=O)C)=C(F)C=C1C(N)=O ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N (e)-2-[(3r)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N([C@@H]2CCCN(C2)C(=O)C(/C#N)=C/C(C)(C)N2CCN(CC2)C2COC2)N=C1C(C(=C1)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N 0.000 description 1
- QLAVHTXREMEJLM-DYTVHUQLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[[(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-4-[[(2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-sulfanylphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-di Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)CO)[C@@H](OP(S)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 QLAVHTXREMEJLM-DYTVHUQLSA-N 0.000 description 1
- MWKYMZXCGYXLPL-ZDUSSCGKSA-N 1-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C(OC)=NC=1)C(F)(F)F)CC2 MWKYMZXCGYXLPL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JPOJKNJIKXMZRB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-chloro-5-fluorophenyl)pyrazole-3-carbonyl]imidazolidin-4-one Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(C=2N(N=C(C=2)C(=O)N2CC(=O)NC2)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1 JPOJKNJIKXMZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGRDYKFVDCFJCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[5-[5-amino-6-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrazin-2-yl]-1-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl]piperidin-1-yl]-3-hydroxypropan-1-one Chemical compound CCN1N=C(C2CCN(CC2)C(=O)CCO)N=C1C(N=1)=CN=C(N)C=1C1=NN=C(C(C)(C)C)O1 ZGRDYKFVDCFJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITHXAIPACLKNH-UHFFFAOYSA-N 1-[[3,5-bis(hydroxymethyl)-2,4,6-trioxo-1,3,5-triazinan-1-yl]methoxymethyl]-3-(hydroxymethyl)urea Chemical compound OCNC(=O)NCOCN1C(=O)N(CO)C(=O)N(CO)C1=O PITHXAIPACLKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTBKLVBOJZRNG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)(O)CC=CC2=C1 POTBKLVBOJZRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXGGXLBTWZXBB-MRXNPFEDSA-N 2-(6-fluorobenzimidazol-1-yl)-9-[(4r)-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-7h-purin-8-one Chemical compound C1COC2=C(F)C=CC=C2[C@@H]1N(C1=N2)C(=O)NC1=CN=C2N1C=NC2=CC=C(F)C=C21 DBXGGXLBTWZXBB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1h-indol-4-yl)-1h-indazol-4-yl]-5-[(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1,3-oxazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1CC1=CN=C(C=2C=3C=NNC=3C=C(C=2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)O1 MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRGJSMBMTOKHTE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-4-methoxy-7-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound OCC(N)(CO)CO.C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 RRGJSMBMTOKHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEXBBJAYBDAHLG-FJESMAGSSA-N 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylidenecyclopentyl]-1H-purin-6-one (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C UEXBBJAYBDAHLG-FJESMAGSSA-N 0.000 description 1
- RTJUXLYUUDBAJN-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](F)[C@@H](CO)O1 RTJUXLYUUDBAJN-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 2-amino-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethynyl]-1-oxo-2-phenylisoquinolin-3-yl]ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1N)C1=CC2=CC=CC(C#CC3=CN(C)N=C3)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MWYDSXOGIBMAET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=N1)C(=O)N=C1N=C2C(=C(C=CC2=C2N1CCN2)OCCCN1CCOCC1)OC MWYDSXOGIBMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dipropyl-8-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-3h-1-benzazepine-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(N)CC(C(=O)N(CCC)CCC)=CC2=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRACVTOGXXISEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n'-(2-hydroxybenzoyl)benzohydrazide;2-hydroxy-n'-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)C1=CC=CC=C1O.C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNNC(=O)C1=CC=CC=C1O HRACVTOGXXISEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGKHKPZSMMHNM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethenyl)benzene-1,2-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1S(O)(=O)=O ZTGKHKPZSMMHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N1C(=O)N(C)C(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(C=C2)C(F)(F)F)=O)=N1 ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 1
- XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 4-[(1r,3as,5ar,5br,7ar,11as,11br,13ar,13br)-3a-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethylamino]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-tetradecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@]1(C)[C@H]2CC[C@H]3[C@@]([C@@]2(CC[C@H]1C1(C)C)C)(C)CC[C@]2(CC[C@H]([C@H]32)C(=C)C)NCCN2CCS(=O)(=O)CC2)C=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 0.000 description 1
- GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 4-[4-[[(3r)-1-butyl-3-[(r)-cyclohexyl(hydroxy)methyl]-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecan-9-yl]methyl]phenoxy]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N1CCCC)[C@H](O)C2CCCCC2)C(=O)C1(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 0.000 description 1
- DSNMRZSQABDJDK-PZFKGGKESA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-[(1r)-2-[(3-chlorophenyl)methyl-[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dime Chemical compound C([C@H](O)[C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)N(CCN(C)C)CC1=CC=CC(Cl)=C1 DSNMRZSQABDJDK-PZFKGGKESA-N 0.000 description 1
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- LGWACEZVCMBSKW-UHFFFAOYSA-N 5-(6,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1(C)OCCN(C2=N3)C1=NC2=C(N1CCOCC1)N=C3C1=CN=C(N)N=C1 LGWACEZVCMBSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBLXLHYPDOMJMO-UHFFFAOYSA-N 5-(butan-2-ylsulfamoyl)-n-(3,4-difluorophenyl)-2-fluorobenzamide Chemical compound CCC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(=O)NC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1 BBLXLHYPDOMJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMUHMBGRATXMK-LBPRGKRZSA-N 5-[1-[(3s)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxyisoquinolin-3-yl]-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound C1N(C(=O)C=C)CC[C@@H]1OC1=NC(C=2NC(=O)NN=2)=CC2=CC=CC=C12 HIMUHMBGRATXMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BBLXLHYPDOMJMO-SNVBAGLBSA-N 5-[[(2r)-butan-2-yl]sulfamoyl]-n-(3,4-difluorophenyl)-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@@H](C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(=O)NC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1 BBLXLHYPDOMJMO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- XWHARLVGMNPKNZ-UHFFFAOYSA-N 6-N-cyclopropyl-2-N-quinolin-6-yl-7H-purine-2,6-diamine methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1CC1Nc1nc(Nc2ccc3ncccc3c2)nc2nc[nH]c12 XWHARLVGMNPKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZHESNDOMBSRV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(butylamino)-9-[[6-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)N1CC1=CC=C(OCCN(C)C)N=C1 SSZHESNDOMBSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMPVTVPXHNXOT-HNNXBMFYSA-N 6-amino-2-[(2s)-pentan-2-yl]oxy-9-(5-piperidin-1-ylpentyl)-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(O[C@@H](C)CCC)=NC(N)=C2NC(=O)N1CCCCCN1CCCCC1 LFMPVTVPXHNXOT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BRBZPYDLUUWBCD-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-1,5,6,7-tetrahydrotetrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C1N2NN=NC2=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 BRBZPYDLUUWBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXQUAHHUSMJUFV-HZPZRMRQSA-N 9-[2-[[(2r,4s)-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl]methoxy]ethyl]purin-6-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1([C@@H]2CCO[P@](O2)(=O)COCCN2C=3N=CN=C(C=3N=C2)N)=CC=CC(Cl)=C1 JXQUAHHUSMJUFV-HZPZRMRQSA-N 0.000 description 1
- 102100033391 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Human genes 0.000 description 1
- 101710156069 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001474495 Agrotis bigramma Species 0.000 description 1
- 108010019182 Alloferon Proteins 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000005590 Anaphylatoxin C5a Receptor Human genes 0.000 description 1
- 101100326595 Arabidopsis thaliana CAD6 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- PKWRMUKBEYJEIX-DXXQBUJASA-N Birinapant Chemical compound CN[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)N1C[C@@H](O)C[C@H]1CC1=C(C2=C(C3=CC=C(F)C=C3N2)C[C@H]2N(C[C@@H](O)C2)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H](C)NC)NC2=CC(F)=CC=C12 PKWRMUKBEYJEIX-DXXQBUJASA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 229940122973 CD4 agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940038671 CDX-1401 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 101100383153 Caenorhabditis elegans cdk-9 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 1
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 1
- 102100035432 Complement factor H Human genes 0.000 description 1
- 229940124901 Comvax Drugs 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 229940126190 DNA methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124721 DTP-Hib-HBV vaccine Drugs 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-UHFFFAOYSA-N Di-E-caffeoyl-meso-tartaric acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C=CC(=O)OC(C(O)=O)C(C(=O)O)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108700038635 Euvax-B Proteins 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N GSK2879552 Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCC(CN[C@H]2[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N GSK343 Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C=3C=NN(C=3C=C(C=2)C=2C=C(N=CC=2)N2CCN(C)CC2)C(C)C)=C1CCC ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 108700025685 HIV Enhancer Proteins 0.000 description 1
- 229940126154 HIV entry inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940126252 HIV maturation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940033332 HIV-1 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 101000588031 Heliothis armigera entomopoxvirus Spindolin Proteins 0.000 description 1
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010064899 Human Immunodeficiency Virus Ribonuclease H Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 108700020134 Human immunodeficiency virus 1 nef Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229940124915 Infanrix Drugs 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N Ingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N Isopropyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC(C)C IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021457 Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710150988 Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 101150090280 MOS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 description 1
- 101100481584 Mus musculus Tlr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481581 Mus musculus Tlr13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SBVBIDUKSBJYEF-VIFPVBQESA-N N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-methyl-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]sulfamoyl]pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1F)NC(=O)C=1N(C=C(C=1)S(N[C@H](C(F)(F)F)C)(=O)=O)C SBVBIDUKSBJYEF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KBARHGHBFILILC-NGIJKBHDSA-N N-[(7R,8R)-8-[(2S,5S,8R,11S,14S,17S,20S,23R,26S,29S,32S)-5-ethyl-1,7,8,10,16,20,23,25,28,31-decamethyl-11,17,26,29-tetrakis(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-undecaoxo-14,32-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacont-2-yl]-8-hydroxy-7-methyloctyl]acetamide Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)CCCCCCNC(C)=O)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O)C(C)C KBARHGHBFILILC-NGIJKBHDSA-N 0.000 description 1
- 108010007843 NADH oxidase Proteins 0.000 description 1
- UNHZLHSLZZWMNP-LLVKDONJSA-N NC(=O)c1ccc([C@@H]2CCCN(C2)C(=O)C=C)c2cc[nH]c12 Chemical compound NC(=O)c1ccc([C@@H]2CCCN(C2)C(=O)C=C)c2cc[nH]c12 UNHZLHSLZZWMNP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WKDBRCUUDXLTIM-NSHDSACASA-N NC1=NC=NC(=C1C#N)N[C@@H](C)C1=CC=2N(N=C1C1=CC=CC=C1)C(=CN=2)Cl Chemical compound NC1=NC=NC(=C1C#N)N[C@@H](C)C1=CC=2N(N=C1C1=CC=CC=C1)C(=CN=2)Cl WKDBRCUUDXLTIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006437 Proprotein Convertases Human genes 0.000 description 1
- 108010044159 Proprotein Convertases Proteins 0.000 description 1
- NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N Prostratin Natural products COC(=O)C12CC(C)C3(O)C(C=C(CO)CC4(O)C3C=C(C)C4=O)C1C2(C)C NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710150344 Protein Rev Proteins 0.000 description 1
- 229940123723 Protein disulfide isomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700033496 Recombivax HB Proteins 0.000 description 1
- 229940124942 Recombivax HB Drugs 0.000 description 1
- 108010088573 STG-175 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100401568 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MIC10 gene Proteins 0.000 description 1
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940126123 TAK-020 Drugs 0.000 description 1
- 229940124615 TLR 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- MSLJYSGFUMYUDX-UHFFFAOYSA-N Trimidox Chemical compound ON=C(N)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 MSLJYSGFUMYUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940124922 Twinrix Drugs 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 101710201961 Virion infectivity factor Proteins 0.000 description 1
- 108010042365 Virus-Like Particle Vaccines Proteins 0.000 description 1
- HIMJIPRMECETLJ-UHFFFAOYSA-N Wogonin Natural products COc1cc(O)c(O)c2C(=O)C=C(Oc12)c3ccccc3 HIMJIPRMECETLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXLLEDIXXOJQD-VBWFMVIDSA-N [(2r)-2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl] [(2r,3s,5r)-3-fluoro-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](COP(O)(=O)OC[C@H](CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 JHXLLEDIXXOJQD-VBWFMVIDSA-N 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- MPSGQQOHTJUJKB-QUBYGPBYSA-N [(2r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](OCP(O)(O)=O)C=C1F MPSGQQOHTJUJKB-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- GHGGDZTYWCJNIP-FLWVTIDTSA-N [(2s,3s)-3-[(e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoyl]oxybutan-2-yl] (e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 GHGGDZTYWCJNIP-FLWVTIDTSA-N 0.000 description 1
- IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl (2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](COP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N 0.000 description 1
- FJAOCNGVPLTSLD-NKWVEPMBSA-N [(2s,5r)-5-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 FJAOCNGVPLTSLD-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-4-[[2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(NC3CCN(CC3)C3CCCC3)=NC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N 0.000 description 1
- KDNSSKPZBDNJDF-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC=C2N=CN1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 KDNSSKPZBDNJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJLRLTSXTLICIR-UHFFFAOYSA-N [8-[6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1-[6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C(C(N)=NC=4)C(F)(F)F)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)N=C1 VJLRLTSXTLICIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQSANIZYBRYBQ-PFEQFJNWSA-N [[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate 2,4-dioxo-1H-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N ZPQSANIZYBRYBQ-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XOYXESIZZFUVRD-UVSAJTFZSA-M acemannan Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]5[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]6[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]7[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H](O5)C([O-])=O)O)[C@@H](CO)O4)O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 XOYXESIZZFUVRD-UVSAJTFZSA-M 0.000 description 1
- 229960005327 acemannan Drugs 0.000 description 1
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 229950001741 agatolimod Drugs 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 229950006356 aplaviroc Drugs 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 229950007936 apricitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950003870 astodrimer Drugs 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N bazlitoran Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]2[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(=O)(S)O[C@H]4C[C@@H](O[C@@H]4COP(=O)(S)O[C@H]5C[C@@H](O[C@@H]5COP(=O)(S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(=O)(S)O[C@H]7C[C@@H](O[C@@H]7COP(=O)(S)O[C@H]8C[C@@H](O[C@@H]8COP(=O)(S)O[C@H]9C[C@@H](O[C@@H]9COP(=O)(S)O[C@H]%10C[C@@H](O[C@@H]%10COP(=O)(S)O[C@@H]%11[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]%12[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]%13C[C@@H](O[C@@H]%13COP(=O)(S)O[C@H]%14C[C@@H](O[C@@H]%14COP(=O)(S)O[C@H]%15C[C@@H](O[C@@H]%15COP(=O)(S)O[C@H]%16C[C@@H](O[C@@H]%16COP(=O)(S)O[C@H]%17C[C@@H](O[C@@H]%17COP(=O)(S)O[C@H]%18C[C@@H](O[C@@H]%18CO)N%19C=CC(=NC%19=O)N)N%20C=C(C)C(=O)NC%20=O)n%21cnc%22c(N)ncnc%21%22)N%23C=C(C)C(=O)NC%23=O)N%24C=CC(=NC%24=O)N)N%25C=C(C)C(=O)NC%25=O)O[C@H]([C@@H]%12OC)n%26cnc%27C(=O)NC(=Nc%26%27)N)O[C@H]([C@@H]%11OC)N%28C=CC(=O)NC%28=O)N%29C=C(C)C(=NC%29=O)N)n%30ccc%31C(=O)NC(=Nc%30%31)N)N%32C=C(C)C(=O)NC%32=O)N%33C=C(C)C(=O)NC%33=O)N%34C=CC(=NC%34=O)N)N%35C=C(C)C(=O)NC%35=O)N%36C=CC(=NC%36=O)N)N%37C=C(C)C(=O)NC%37=O)O[C@H]([C@@H]2OC)n%38cnc%39C(=O)NC(=Nc%38%39)N)O[C@H]1N%40C=CC(=O)NC%40=O HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002782 besifovir Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229950004159 bictegravir Drugs 0.000 description 1
- SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N bictegravir Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]2CC[C@@H](C2)N1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=C(F)C=C(F)C=C1F SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229950004237 birinapant Drugs 0.000 description 1
- 108010063132 birinapant Proteins 0.000 description 1
- WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N bit225 Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C12 WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N brecanavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C)=N1 JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N 0.000 description 1
- 229950009079 brecanavir Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229950005928 cabotegravir Drugs 0.000 description 1
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 1
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001357 celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N cenicriviroc Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N 0.000 description 1
- 229950011033 cenicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 229950002672 censavudine Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000003467 cheek Anatomy 0.000 description 1
- OKYYOKGIPDRZJA-CPSXWDTOSA-N chembl2103792 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 OKYYOKGIPDRZJA-CPSXWDTOSA-N 0.000 description 1
- AQGRVUSIDHAVKU-GDWCLCACSA-N chembl369267 Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1\C=N\NC(=O)N\N=C\C1=CC=C(O)C=C1O AQGRVUSIDHAVKU-GDWCLCACSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930016920 cichoric acid Natural products 0.000 description 1
- 235000006193 cichoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005338 clevudine Drugs 0.000 description 1
- GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N clevudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1[C@H](F)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 1
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229950002550 copanlisib Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N dicaffeoyl-L-tartaric acid Natural products O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 1
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950003141 doravirine Drugs 0.000 description 1
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 229940093470 ethylene Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 description 1
- 229950004912 etrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000218 etynodiol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229950003232 fosalvudine tidoxil Drugs 0.000 description 1
- 229950010812 fostemsavir Drugs 0.000 description 1
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical compound C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011117 fozivudine tidoxil Drugs 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950008209 gedatolisib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 108010085930 heberbiovac-HB Proteins 0.000 description 1
- 229940065376 hepagam b Drugs 0.000 description 1
- 108010050151 hepatitis B hyperimmune globulin Proteins 0.000 description 1
- 229940036107 hepatitis b immunoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 229960002348 hepatitis b surface antigen vaccine Drugs 0.000 description 1
- SZWIAFVYPPMZML-YNEHKIRRSA-N heptyl n-[5-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-oxo-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-yl]carbamate Chemical compound C1NC(NC(=O)OCCCCCCC)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 SZWIAFVYPPMZML-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108010034964 igantibe Proteins 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009034 indoximod Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical compound C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 description 1
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 108700043043 inosine glycyl-cysteinyl-glutamate disodium Proteins 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 108010021315 integrin beta7 Proteins 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000009384 kangtai Substances 0.000 description 1
- AXESYCSCGBQJBL-SZPBEECKSA-N largazole Chemical class O=C([C@@]1(C)N=C2SC1)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@H](/C=C/CCSC(=O)CCCCCCC)CC(=O)NCC1=NC2=CS1 AXESYCSCGBQJBL-SZPBEECKSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229940017804 levomefolate Drugs 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- CJZRVARTODENJN-UHFFFAOYSA-N litenimod Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C(O1)CC(O)C1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC(C(O1)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)CC1N1C=CC(N)=NC1=O CJZRVARTODENJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011554 litenimod Drugs 0.000 description 1
- 229940023832 live vector-vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229940126582 mRNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229960005011 metenkefalin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MMHHPKCJJIFLBQ-QFIPXVFZSA-N methyl (2s)-2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-3-[4-[6-(dimethylamino)-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl]phenyl]propanoate Chemical group N([C@@H](CC=1C=CC(=CC=1)N1C(C2=CC(=CC=C2N(C)C1=O)N(C)C)=O)C(=O)OC)C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl MMHHPKCJJIFLBQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FVNJBPMQWSIGJK-HNNXBMFYSA-N methyl (4r)-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N=C(NC(C)=C2C(=O)OC)C=2C(=CC(F)=CN=2)F)=CC=C(F)C=C1Cl FVNJBPMQWSIGJK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FEFIBEHSXLKJGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[3-(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7h-purin-9-yl)propyl-(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C12=NC(OCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)N1CCCN(CC=1C=C(CC(=O)OC)C=CC=1)CCCN1CCOCC1 FEFIBEHSXLKJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- KHASNRBNVBIREH-IZEXYCQBSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-phosphonooxyhexyl]amino]-1-oxo-3,3-diphenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)NCCCC[C@@H](COP(O)(O)=O)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHASNRBNVBIREH-IZEXYCQBSA-N 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 108010041596 mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 description 1
- WOUUWUGULFOVHG-UHFFFAOYSA-N mivotilate Chemical compound S1CSC1=C(C(=O)OC(C)C)C(=O)NC1=NC(C)=CS1 WOUUWUGULFOVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008403 mivotilate Drugs 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229950007627 motolimod Drugs 0.000 description 1
- WXRNKMCXPUWCHR-UHFFFAOYSA-N n,5-dimethylhexan-3-amine Chemical compound CCC(NC)CC(C)C WXRNKMCXPUWCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DPHPCLGZSLZAGL-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-(2-methylpropyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)CC=1SC(C=2SC=CN=2)=NC=1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 DPHPCLGZSLZAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060932 nabi-hb Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- NXPPAOGUKPJVDI-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-diol Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(O)=CC=C21 NXPPAOGUKPJVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 229960002667 norelgestromin Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 229950004852 panulisib Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N phenylethyl ester of caffeic acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195126 picroside Natural products 0.000 description 1
- KEUKDVIGAVVGLF-RUYHYXBRSA-N picroside I Natural products OC[C@]12O[C@H]1[C@@H]3O[C@@H](O[C@@H]4O[C@H](COC(=O)C=Cc5ccccc5)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)C=C[C@@H]3[C@H]2O KEUKDVIGAVVGLF-RUYHYXBRSA-N 0.000 description 1
- AKNILCMFRRDTEY-UHFFFAOYSA-N picroside II Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)OC2C3C(C(OC=C3)OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C3(CO)OC32)=C1 AKNILCMFRRDTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004941 pictilisib Drugs 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005769 pilaralisib Drugs 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 108010089520 pol Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229950001452 pradefovir Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 229940099982 prolastin Drugs 0.000 description 1
- XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N propagermanium Chemical compound OC(=O)CC[Ge](=O)O[Ge](=O)CCC(O)=O XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002828 propagermanium Drugs 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N prostratin Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)C[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003244 quercetin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 108700018720 recombinant interferon alpha 2b-like Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical class C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229950006764 rigosertib Drugs 0.000 description 1
- OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N rigosertib Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC(O)=O)=C1 OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M rigosertib sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC([O-])=O)=C1 VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N rintatolimod Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N 0.000 description 1
- 229950006564 rintatolimod Drugs 0.000 description 1
- OCJRRXHWPBXZSU-BNCZGPJRSA-N rovafovir etalafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@@H]1C=C(F)[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 OCJRRXHWPBXZSU-BNCZGPJRSA-N 0.000 description 1
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 description 1
- 108010078070 scavenger receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014452 scavenger receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 108010048106 sifuvirtide Proteins 0.000 description 1
- WIOOVJJJJQAZGJ-ISHQQBGZSA-N sifuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WIOOVJJJJQAZGJ-ISHQQBGZSA-N 0.000 description 1
- 229940121497 sintilimab Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229950007865 sonolisib Drugs 0.000 description 1
- 229950002089 spebrutinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 description 1
- 229950008214 tenalisib Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 229940111505 videx ec Drugs 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150059019 vif gene Proteins 0.000 description 1
- QMLQPHUSDUODMB-MFQMBSFASA-N vir-576 Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CSSC1 QMLQPHUSDUODMB-MFQMBSFASA-N 0.000 description 1
- 230000008299 viral mechanism Effects 0.000 description 1
- XLGQSYUNOIJBNR-UHFFFAOYSA-N vonafexor Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)O)=CC2=C(Cl)C=1N(CC1)CCN1S(=O)(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl XLGQSYUNOIJBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 229950001576 voxtalisib Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XLTFNNCXVBYBSX-UHFFFAOYSA-N wogonin Chemical compound COC1=C(O)C=C(O)C(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 XLTFNNCXVBYBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本發明係關於替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之鹽及/或共晶體之新穎晶型、醫藥調配物及其用於治療病毒感染之治療用途。
Description
本發明係關於替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之鹽及/或共晶體之新穎晶型及其醫藥調配物與治療用途。
在一些實施例中,本發明係關於替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之新穎晶型。 在一些實施例中,本發明係關於固體半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,本發明係關於結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。在一些實施例中,本發明係關於結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II。 在一些實施例中,本發明係關於固體癸二酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,本發明係關於結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。 在一些實施例中,本發明係關於固體萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,本發明係關於結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。 在一些實施例中,本發明係關於固體乳清酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,本發明係關於結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。在一些實施例中,本發明係關於結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II。在一些實施例中,本發明係關於結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III。 在一些實施例中,本發明係關於固體香草酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,本發明係關於結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺。 在一些實施例中,本發明係關於固體雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,本發明係關於結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺。 在一些實施例中,本發明係關於治療HIV感染之方法,其係藉由投與治療有效量之本文所提供之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體來達成。 在一些實施例中,本發明係關於本文所提供之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體,其用於治療HIV感染之方法中。 在一些實施例中,本發明係關於本文所提供之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之用途,其用以製造用於治療HIV感染之藥劑。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2017年1月31日提出申請之美國臨時申請案第62/452,428號之優先權權益,該申請案之揭示內容之全部內容以引用方式併入本文中。 在下列說明中,陳述某些具體細節以提供對本發明之各個實施例之透徹理解。然而,熟習此項技術者將理解,本發明可在沒有該等細節之情形下實踐。下文闡述若干實施例且應理解,本發明擬視為對所主張標的物之例示,且並不意欲將隨附申請專利範圍限於所闡釋之具體實施例。本發明通篇使用之標題僅係出於便利性來提供且並不解釋為以任何方式來限制申請專利範圍。闡釋於任一標題下之實施例可與闡釋於任何其他標題下之實施例進行組合。 定義 除非上下文另外需要,否則在本說明書及申請專利範圍通篇中,應將詞語「包括(comprise)」及其變化形式(例如「包括(comprises)」及「包括(comprising)」)解釋為開放之包含性意義,亦即如「包含但不限於」。 貫穿本說明書對「一個實施例」或「一實施例」之提及意指,結合該實施例所闡述之特定特徵、結構或特性包含於本發明之至少一實施例中。因此,貫穿本說明書在各個地方中出現之片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」未必全部係指相同實施例。另外,特定特徵、結構或特性可以任一適合方式組合於一或多個實施例中。 參考貫穿本說明書提及「化合物」之實施例包含本文所揭示之替諾福韋埃拉酚胺之固體、結晶、鹽及共晶體形式。 出現之片語「化合物」或「本文所闡述之化合物」係指替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體。因此,「替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體」包括半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I、半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II、癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I、萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I、乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I、乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II及替諾福韋埃拉酚胺晶型III。 另外,「替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體」包括香草酸替諾福韋埃拉酚胺及雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺。 本文所揭示之本發明亦意欲涵蓋替諾福韋埃拉酚胺之經同位素標記(藉由使用具有不同原子質量或質量數之原子代替一或多個原子)之所有醫藥上可接受之鹽及/或共晶體。可納入所揭示化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素,例如分別為2
H、3
H、11
C、13
C、14
C、13
N、15
N、15
O、17
O、18
O、31
P、32
P、35
S、18
F、36
Cl、123
I及125
I。該等經放射性標記之化合物可用於幫助測定或量測化合物之有效性,例如藉由表徵作用位點或模式或至藥理學重要作用位點之結合親和力。替諾福韋埃拉酚胺之某些經同位素標記之鹽及/或共晶體(例如納入放射性同位素者)可用於藥物及/或基板組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3
H)及碳-14(亦即14
C)因其易於納入且容易檢測而尤其可用於此目的。 使用諸如氘(亦即2
H)等較重同位素取代可因較高代謝穩定性而提供某些治療優點。舉例而言,活體內半衰期可有所增加或可減小劑量需求。因此,在一些情況下,較重同位素可係較佳的。 經正電子發射同位素(例如11
C、18
F、15
O及13
N)取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢查受質受體佔據情況。替諾福韋埃拉酚胺之經同位素標記之鹽及/或共晶體通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備,或可藉由與闡述於如下文所陳述實例中者類似使用經適當同位素標記之試劑代替先前採用之未標記試劑來製備。 「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示化合物足夠穩健,從而可在自反應混合物分離至可用純度時及調配為有效治療劑時存活。 「可選」或「視情況」意指隨後所闡述之事件或情況可或可不發生,且該陳述包含其中該事件或情況發生之情形及其不發生之情形。舉例而言,「視情況經取代之芳基」意指,芳基可或可不經取代且該闡述包含經取代芳基及未經取代之芳基。 「醫藥上可接受之賦形劑」包含(但不限於)由美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家養動物中之任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑及/或乳化劑或上述試劑中之一或多者之組合。 「醫藥組合物」係指本發明化合物(例如替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體)及業內通常接受用於將生物活性化合物遞送至哺乳動物(例如人類)之介質之調配物。此一介質由此包含所有醫藥上可接受之賦形劑。 「有效量」或「治療有效量」係指在投與有需要之患者時足以實現治療可應用化合物之疾病狀態、病狀或病症之本發明化合物之量。此一量足以誘發組織系統或患者之由研究者或臨床醫師所尋求之生物或醫學反應。構成治療有效量之本發明化合物之量將端視諸如以下等因素而有所變化:化合物及其生物活性、用於投與之組合物、投與時間、投與途徑、化合物之排泄速率、治療持續時間、所治療疾病狀態或病症之類型及其嚴重程度、與本發明化合物組合或同時使用之藥物及患者之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食。熟習此項技術者通常可根據其自有知識、最新技術及本發明來測定此一治療有效量。 除非另外指示,否則本文所用之術語「治療(treating)」意指逆轉、緩解、抑制該術語所應用之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀之進展,或加以預防。本文所用之術語「治療(treatment)」係指如上文剛剛定義之「治療(treating)」之處理動作。在某些實施例中,術語「治療(treatment)」欲指投與本發明之化合物或組合物以緩解或消除HIV感染症狀及/或以減小患者中之病毒負荷。在某些實施例中,本文所用之術語「治療(treatment)」欲指投與本發明之化合物或組合物以緩解或消除HIV感染症狀及/或以減小患者中之病毒負荷。在某些實施例中,本文所用之術語「治療(treatment)」另外或替代地欲指投與本發明之化合物或組合物以維持患者中之減小之病毒負荷。在某些實施例中,本文所用之術語「治療(treatment)」另外或替代地欲指在個體暴露於病毒後投與本發明之化合物或組合物以作為一線療法之後續或額外療法(例如用於維持低病毒負荷)。 「預防(prevention或preventing)」意指使得不發生疾病或病狀之臨床症狀之任何疾病或病狀治療。術語「預防」亦涵蓋在個體暴露於病毒之前投與治療有效量之本發明之化合物或組合物(例如暴露前預防),從而預防出現疾病症狀及/或預防病毒在血液中達到可檢測濃度。 術語「個體」或「患者」係指已為或將為治療、觀察或實驗之目標之動物,例如哺乳動物(包含人類)。本文所闡述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中,個體係哺乳動物(或患者)。在一些實施例中,個體(或患者)係人類、家養動物(例如狗及貓)、農場動物(例如牛、馬、綿羊、山羊及豬)及/或實驗室動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、狗及猴)。在一些實施例中,個體(或患者)係人類。「有需要之人類(或患者)」係指可能已經或懷疑患有將受益於某一治療(例如使用本文所揭示之化合物根據本申請案進行治療)之疾病或病狀之人類。 本文所用之術語「抗病毒劑」欲指有效抑制病毒在人類中之形成及/或複製之藥劑(化合物或生物試劑),包含(但不限於)干擾病毒在人類中之形成及/或複製所需之宿主或病毒機制之藥劑。 本文所用之術語「HIV複製抑制劑」欲指能夠減小或消除HIV在宿主細胞中之複製能力(不論係在活體外、離體抑或在活體內)之藥劑。
本文所提及之「約」某一值或參數包含(且闡述)之涉及該值或參數本身之實施例。舉例而言,提及「約X」之闡述包含「X」之闡述。同樣,除非上下文另外明確指示,否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包含複數個指示物。因此,舉例而言,所提及之「化合物」包含複數個該化合物且所提及之「分析」包含提及一或多種分析及熟習此項技術者已知之其等效形式。 「醫藥上可接受」或「生理學上可接受」係指可用於製備適用於獸醫或人類醫藥應用之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。 「單位劑型」係適於作為用於個體(例如人類個體及其他哺乳動物)之物理離散單位,每一單位含有經計算以產生期望治療效應之預定量之活性材料與適宜醫藥賦形劑之組合。 在提及(例如) XRPD圖案或DSC溫度記錄圖時,術語「實質上如……中所展示」係指溫度記錄圖或圖形未必與本文所繪示者相同,但在熟習此項技術者所考慮之實驗誤差或偏差之範圍內。 在一些實施例中,關於化合物之特定晶型之術語「實質上純」或「實質上游離」意指,包括該晶型之組合物含有小於99%、小於95%、小於90%、小於85%、小於80%、小於75%、小於70%、小於65%、小於60%、小於55%、小於50%、小於40%、小於30%、小於20%、小於15%、小於10%、小於5%或小於1重量%之其他物質(包含其他晶型及/或雜質)。在某些實施例中,「實質上純」或「實質上不含」係指某一物質不含其他物質(包含其他晶型及/或雜質)。雜質可(例如)包含來自化學反應之副產物或剩餘試劑、污染物、降解產物、其他晶型、水及溶劑。 替諾福韋埃拉酚胺之鹽及 / 或共晶體之晶型
期望研發可用於合成替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體的晶型。替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之晶型可為合成替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之中間體。晶型可在某些條件下具有可適用於醫學或醫藥應用之性質,例如生物可用性、穩定性、純度及/或可製造性。 替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之晶型(包含實質上純之晶型)可提供適於用作醫藥組合物中之活性成分之生物可用性及穩定性優點。醫藥藥物物質或活性成分之晶體結構之變化可影響醫藥藥物產物或活性成分之溶解速率(其可影響生物可用性等)、可製造性(例如處置便利性、持續製備已知強度劑量之能力)及穩定性(例如熱穩定性、儲放壽命等)。該等變化可影響呈不同劑量或遞送形式(例如溶液或固體口服劑型,包含錠劑及膠囊)之醫藥組合物之製備或調配。與其他形式(例如非晶體或非晶型形式)相比,晶型可提供期望或適宜之吸濕性、粒度控制、溶解速率、溶解性、純度、物理及化學穩定性、可製造性、產率及/或製程控制。因此,替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之晶型可提供許多優點,例如改良:化合物之製造製程、化合物之藥物產物形式之穩定性或儲存性、化合物之藥物物質之穩定性或儲存性及/或作為活性劑之化合物之生物可用性及/或穩定性。 發現,使用某些溶劑及/或製程可產生可展現一或多種上述有益特性之不同晶型之本文所闡述替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體。製備本文所闡述晶型之製程及該等晶型之表徵詳細闡述於下文中。 熟習此項技術者應理解,可使用公認命名系統及符號來命名或鑑別化合物結構。舉例而言,可使用公用名稱、系統或非系統性名稱來命名或鑑別化合物。化學技術中之公認命名系統及符號包含(但不限於)美國化學文摘服務社(Chemical Abstract Service,CAS)及國際純化學及應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry,IUPAC)之命名系統及符號。因此,上文所提供替諾福韋埃拉酚胺之化合物結構亦可在IUPAC及CAS登記號379270-37-8下命名或鑑別為(S)-2-(((S)-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸異丙酯。 在一些實施例中,揭示固體替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體。在一些實施例中,揭示替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之晶型。 半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供固體半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,提供半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺之晶型。在一些實施例中,提供結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。在一些實施例中,提供結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II。半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
在一些實施例中,提供結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I,其中晶體結構展現實質上如圖1中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I可展現實質上如圖2中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I適用於(a)-(b)中之至少一者或兩者:(a)結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有實質上如圖1中所展示之XRPD圖案;(b)結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有實質上如圖2中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有下列性質: 實質上如圖1中所展示之XRPD圖案 實質上如圖2中所展示之DSC溫度記錄圖 在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個2θ (°)反射之XRPD圖案,其中XRPD圖案中之最大強度實質上如圖1中所展示。 在某些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°及22.3° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°及22.3° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°及22.3° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°及22.3° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°及22.3° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°及22.3° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°、22.3°、19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。 在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、11.2°、13.1°、13.8°、14.8°、15.8°、17.4°、19.0°、20.1°、21.0°、22.3°、23.8°、25.7°及28.8° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。 在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°、22.3°、19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在21.0°、15.8°、11.2°、28.8°、13.1°、30.6°、32.9°及13.8° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°、22.3°、19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在21.0°、15.8°、11.2°、28.8°、13.1°、30.6°、32.9°及13.8° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°、22.3°、19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在21.0°、15.8°、11.2°、28.8°、13.1°、30.6°、32.9°及13.8° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°、22.3°、19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在21.0°、15.8°、11.2°、28.8°、13.1°、30.6°、32.9°及13.8° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°、22.3°、19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在21.0°、15.8°、11.2°、28.8°、13.1°、30.6°、32.9°及13.8° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°、22.3°、19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在21.0°、15.8°、11.2°、28.8°、13.1°、30.6°、32.9°及13.8° (+/- 0.2°)中之五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°、22.3°、19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在21.0°、15.8°、11.2°、28.8°、13.1°、30.6°、32.9°及13.8° (+/- 0.2°)中之六處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、14.8°、22.3°、19.0°、25.7°、20.1°、23.8°及17.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在21.0°、15.8°、11.2°、28.8°、13.1°、30.6°、32.9°及13.8° (+/- 0.2°)中之七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在7.4°、8.4°、10.6°、11.2°、13.1°、13.8°、14.8°、15.8°、17.4°、19.0°、20.1°、21.0°、22.3°、23.8°、25.7°、28.8°、30.6°及32.9° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由7.4°、8.4°、10.6°、11.2°、13.1°、13.8°、14.8°、15.8°、17.4°、19.0°、20.1°、21.0°、22.3°、23.8°、25.7°、28.8°、30.6°及32.9° (+/- 0.2°)組成之群中之任五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由7.4°、8.4°、10.6°、11.2°、13.1°、13.8°、14.8°、15.8°、17.4°、19.0°、20.1°、21.0°、22.3°、23.8°、25.7°、28.8°、30.6°及32.9° (+/- 0.2°)組成之群中之任七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由7.4°、8.4°、10.6°、11.2°、13.1°、13.8°、14.8°、15.8°、17.4°、19.0°、20.1°、21.0°、22.3°、23.8°、25.7°、28.8°、30.6°及32.9° (+/- 0.2°)組成之群中之任十處之XRPD圖案。半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 II
在一些實施例中,提供結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II,其中晶體結構展現實質上如圖3中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II可展現實質上如圖4中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II適用於(a)-(b)中之至少一者或兩者:(a)結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有實質上如圖3中所展示之XRPD圖案;(b)結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有實質上如圖4中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有下列性質: 實質上如圖3中所展示之XRPD圖案 實質上如圖4中所展示之DSC溫度記錄圖 在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個2θ (°)反射之XRPD圖案,其中XRPD圖案中之最大強度實質上如圖3中所展示。 在某些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在5.5°、10.9°、16.2°、22.1°及23.2° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在5.5°、10.9°、16.2°、22.1°及23.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在24.1°、27.6°及29.0° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在5.5°、10.9°、16.2°、22.1°及23.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在24.1°、27.6°及29.0° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在5.5°、10.9°、16.2°、22.1°及23.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在24.1°、27.6°及29.0° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在5.5°、10.9°、16.2°、22.1°、23.2°及24.1° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在5.5°、10.9°、16.2°、22.1°、23.2°、24.1°、27.6°及29.0° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。 在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在選自由5.5°、10.9°、16.2°、22.1°、23.2°、24.1°、27.6°及29.0° (+/- 0.2°)組成之群中之任五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由5.5°、10.9°、16.2°、22.1°、23.2°、24.1°、27.6°及29.0° (+/- 0.2°)組成之群中之任七處之XRPD圖案。 癸二酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供固體癸二酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,提供癸二酸替諾福韋埃拉酚胺之晶型。在一些實施例中,提供結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
在一些實施例中,提供結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I,其中晶體結構展現實質上如圖5中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I可展現實質上如圖6中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I適用於下列(a)-(b)中之至少一者、至少兩者或全部:(a)結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有實質上如圖5中所展示之XRPD圖案;(b)結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有實質上如圖6中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有下列性質: 實質上如圖5中所展示之XRPD圖案 實質上如圖6中所展示之DSC溫度記錄圖 在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個2θ (°)反射之XRPD圖案,其中XRPD圖案中之最大強度實質上如圖5中所展示。 在某些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°及19.8° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°及19.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.8°、15.7°、18.7°、19.3°及22.1° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°及19.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.8°、15.7°、18.7°、19.3°及22.1° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°及19.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.8°、15.7°、18.7°、19.3°及22.1° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°及19.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.8°、15.7°、18.7°、19.3°及22.1° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°及19.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.8°、15.7°、18.7°、19.3°及22.1° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、14.8°、15.7°、18.7°、19.3°、19.8°及22.1° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。 在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、14.8°、15.7°、18.7°、19.3°、19.8°及22.1° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在11.7°、12.6°、20.9°、23.4°、23.8°、26.2°、28.2°及29.0° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、14.8°、15.7°、18.7°、19.3°、19.8°及22.1° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在11.7°、12.6°、20.9°、23.4°、23.8°、26.2°、28.2°及29.0° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、14.8°、15.7°、18.7°、19.3°、19.8°及22.1° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在11.7°、12.6°、20.9°、23.4°、23.8°、26.2°、28.2°及29.0° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、14.8°、15.7°、18.7°、19.3°、19.8°及22.1° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在11.7°、12.6°、20.9°、23.4°、23.8°、26.2°、28.2°及29.0° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、14.8°、15.7°、18.7°、19.3°、19.8°及22.1° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在11.7°、12.6°、20.9°、23.4°、23.8°、26.2°、28.2°及29.0° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、14.8°、15.7°、18.7°、19.3°、19.8°及22.1° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在11.7°、12.6°、20.9°、23.4°、23.8°、26.2°、28.2°及29.0° (+/- 0.2°)中之五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、14.8°、15.7°、18.7°、19.3°、19.8°及22.1° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在11.7°、12.6°、20.9°、23.4°、23.8°、26.2°、28.2°及29.0° (+/- 0.2°)中之六處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、14.8°、15.7°、18.7°、19.3°、19.8°及22.1° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在11.7°、12.6°、20.9°、23.4°、23.8°、26.2°、28.2°及29.0° (+/- 0.2°)中之七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、11.7°、12.6°、14.8°、15.7°、18.7°、19.3°、19.8°、20.9°、22.1°、23.4°、23.8°、26.2°、28.2°及29.0° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、10.5°、11.7°、12.6°、14.0°、14.8°、15.7°、16.9°、18.7°、19.3°、19.8°、20.9°、21.6°、22.1°、22.9°、23.4°、23.8°、25.3°、26.2°、26.5°、27.4°、28.2°、28.7°、29.0°、33.3°及37.9° (+/- 0.2°)組成之群中之任五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、10.5°、11.7°、12.6°、14.0°、14.8°、15.7°、16.9°、18.7°、19.3°、19.8°、20.9°、21.6°、22.1°、22.9°、23.4°、23.8°、25.3°、26.2°、26.5°、27.4°、28.2°、28.7°、29.0°、33.3°及37.9° (+/- 0.2°)組成之群中之任七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由5.3°、6.6°、9.4°、9.6°、10.5°、11.7°、12.6°、14.0°、14.8°、15.7°、16.9°、18.7°、19.3°、19.8°、20.9°、21.6°、22.1°、22.9°、23.4°、23.8°、25.3°、26.2°、26.5°、27.4°、28.2°、28.7°、29.0°、33.3°及37.9° (+/- 0.2°)組成之群中之任十處之XRPD圖案。 萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供固體萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,提供萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺之晶型。在一些實施例中,提供結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
在一些實施例中,提供結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I,其中晶體結構展現實質上如圖7中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I可展現實質上如圖8中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I適用於下列(a)-(b)中之至少一者或全部者:(a)結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有實質上如圖7中所展示之XRPD圖案;(b)結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有實質上如圖8中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有下列性質: 實質上如圖7中所展示之XRPD圖案 實質上如圖8中所展示之DSC溫度記錄圖 在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個2θ (°)反射之XRPD圖案,其中XRPD圖案中之最大強度實質上如圖7中所展示。 在某些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°及19.2° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°及19.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°及19.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°及19.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°及19.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°及19.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°、19.2°、19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。 在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°、19.2°、19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在9.8°、13.2°、15.5°、16.5°、17.8°、23.0°、24.1°及26.0° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°、19.2°、19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在9.8°、13.2°、15.5°、16.5°、17.8°、23.0°、24.1°及26.0° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°、19.2°、19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在9.8°、13.2°、15.5°、16.5°、17.8°、23.0°、24.1°及26.0° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°、19.2°、19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在9.8°、13.2°、15.5°、16.5°、17.8°、23.0°、24.1°及26.0° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°、19.2°、19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在9.8°、13.2°、15.5°、16.5°、17.8°、23.0°、24.1°及26.0° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°、19.2°、19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在9.8°、13.2°、15.5°、16.5°、17.8°、23.0°、24.1°及26.0° (+/- 0.2°)中之五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°、19.2°、19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在9.8°、13.2°、15.5°、16.5°、17.8°、23.0°、24.1°及26.0° (+/- 0.2°)中之六處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、13.6°、15.3°、19.2°、19.4°、19.8°、20.6°、23.8°及27.2° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在9.8°、13.2°、15.5°、16.5°、17.8°、23.0°、24.1°及26.0° (+/- 0.2°)中之七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.9°、7.8°、9.8°、13.2°、13.6°、15.3°、15.5°、16.5°、17.8°、19.2°、19.4°、19.8°、20.6°、23.0°、23.8°、24.1°、26.0°及27.2° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由3.9°、7.8°、9.8°、10.3°、11.6°、13.2°、13.6°、15.3°、15.5°、16.5°、17.8°、18.2°、19.2°、19.4°、19.8°、20.1°、20.6°、23.0°、23.3°、23.8°、24.1°、24.5°、26.0°、27.2°、28.3°、29.5°、32.2°、34.3°、35.2°、36.9°、38.2°及39.2° (+/- 0.2°)組成之群中之任五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由3.9°、7.8°、9.8°、10.3°、11.6°、13.2°、13.6°、15.3°、15.5°、16.5°、17.8°、18.2°、19.2°、19.4°、19.8°、20.1°、20.6°、23.0°、23.3°、23.8°、24.1°、24.5°、26.0°、27.2°、28.3°、29.5°、32.2°、34.3°、35.2°、36.9°、38.2°及39.2° (+/- 0.2°)組成之群中之任七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由3.9°、7.8°、9.8°、10.3°、11.6°、13.2°、13.6°、15.3°、15.5°、16.5°、17.8°、18.2°、19.2°、19.4°、19.8°、20.1°、20.6°、23.0°、23.3°、23.8°、24.1°、24.5°、26.0°、27.2°、28.3°、29.5°、32.2°、34.3°、35.2°、36.9°、38.2°及39.2° (+/- 0.2°)組成之群中之任十處之XRPD圖案。 乳清酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供固體乳清酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,提供乳清酸替諾福韋埃拉酚胺之晶型。在一些實施例中,提供結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。在一些實施例中,提供結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II。在一些實施例中,提供結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III。乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
在一些實施例中,提供結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I,其中晶體結構展現實質上如圖9中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I可展現實質上如圖10中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I適用於下列(a)-(b)中之至少一者或全部者:(a)結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有實質上如圖9中所展示之XRPD圖案;(b)結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有實質上如圖10中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有下列性質: 實質上如圖9中所展示之XRPD圖案 實質上如圖10中所展示之DSC溫度記錄圖 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個2θ (°)反射之XRPD圖案,其中XRPD圖案中之最大強度實質上如圖9中所展示。 在某些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.0°、5.9°、8.9°及11.8° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.0°、5.9°、8.9°及11.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.8°、16.0°、17.7°、18.7°及21.5° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.0°、5.9°、8.9°及11.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.8°、16.0°、17.7°、18.7°及21.5° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.0°、5.9°、8.9°及11.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.8°、16.0°、17.7°、18.7°及21.5° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.0°、5.9°、8.9°及11.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.8°、16.0°、17.7°、18.7°及21.5° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.0°、5.9°、8.9°及11.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.8°、16.0°、17.7°、18.7°及21.5° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.0°、5.9°、8.9°、11.8°、14.8°、16.0°、17.7°、18.7°及21.5° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.0°、3.5°、5.9°、8.9°、11.8°、14.8°、16.0°、17.7°、18.7°及21.5° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在27.2°、28.7°及31.5° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.0°、3.5°、5.9°、8.9°、11.8°、14.8°、16.0°、17.7°、18.7°及21.5° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在27.2°、28.7°及31.5° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.0°、3.5°、5.9°、8.9°、11.8°、14.8°、16.0°、17.7°、18.7°及21.5° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在27.2°、28.7°及31.5° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在3.0°、3.5°、5.9°、8.9°、11.8°、14.8°、16.0°、17.7°、18.7°、21.5°、27.2°、28.7°及31.5° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由3.0°、3.5°、5.9°、8.9°、11.8°、14.8°、16.0°、17.7°、18.7°、21.5°、27.2°、28.7°及31.5° (+/- 0.2°)組成之群中之任五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由3.0°、3.5°、5.9°、8.9°、11.8°、14.8°、16.0°、17.7°、18.7°、21.5°、27.2°、28.7°及31.5° (+/- 0.2°)組成之群中之任七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I具有2θ反射角度在選自由3.0°、3.5°、5.9°、8.9°、11.8°、14.8°、16.0°、17.7°、18.7°、21.5°、27.2°、28.7°及31.5° (+/- 0.2°)組成之群中之任十處之XRPD圖案。乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 II
在一些實施例中,提供結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II,其中晶體結構展現實質上如圖11中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II可展現實質上如圖12中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II適用於下列(a)-(b)中之至少一者或全部者:(a)結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有實質上如圖11中所展示之XRPD圖案;(b)結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有實質上如圖12中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有下列性質: 實質上如圖11中所展示之XRPD圖案 實質上如圖12中所展示之DSC溫度記錄圖 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個2θ (°)反射之XRPD圖案,其中XRPD圖案中之最大強度實質上如圖11中所展示。 在某些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在3.4°、3.8°、6.9°、10.3°及13.8° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在3.4°、6.9°、10.3°及13.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在15.4°、17.3°、19.0°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在3.4°、6.9°、10.3°及13.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在15.4°、17.3°、19.0°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在3.4°、6.9°、10.3°及13.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在15.4°、17.3°、19.0°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在3.4°、6.9°、10.3°及13.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在15.4°、17.3°、19.0°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在3.4°、6.9°、10.3°及13.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在15.4°、17.3°、19.0°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在3.4°、6.9°、10.3°、13.8°、15.4°、17.3°、19.0°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在3.4°、6.9°、10.3°、13.8°、15.4°、17.3°、19.0°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在18.4°及21.6° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在3.4°、6.9°、10.3°、13.8°、15.4°、17.3°、19.0°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在18.4°及21.6° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在3.4°、6.9°、10.3°、13.8°、15.4°、17.3°、18.4°、19.0°、21.6°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在選自由3.4°、3.8°、6.9°、10.3°、13.8°、15.4°、17.3°、18.4°、19.0°、21.6°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)組成之群中之任五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在選自由3.4°、3.8°、6.9°、10.3°、13.8°、15.4°、17.3°、18.4°、19.0°、21.6°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)組成之群中之任七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II具有2θ反射角度在選自由3.4°、3.8°、6.9°、10.3°、13.8°、15.4°、17.3°、18.4°、19.0°、21.6°、22.8°及29.0° (+/- 0.2°)組成之群中之任十處之XRPD圖案。乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 III
在一些實施例中,提供結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III,其中晶體結構展現實質上如圖13中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III可展現實質上如圖14中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III適用於下列(a)-(b)中之至少一者或全部者:(a)結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有實質上如圖13中所展示之XRPD圖案;(b)結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有實質上如圖14中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有下列性質: 實質上如圖13中所展示之XRPD圖案 實質上如圖14中所展示之DSC溫度記錄圖 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個2θ (°)反射之XRPD圖案,其中XRPD圖案中之最大強度實質上如圖13中所展示。 在某些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在3.8°、9.4°、12.4°、15.7°及19.0° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在3.8°、9.4°、12.4°、15.7°及19.0° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在8.3°、16.4°、24.5°、26.6°及28.9° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在3.8°、9.4°、12.4°、15.7°及19.0° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在8.3°、16.4°、24.5°、26.6°及28.9° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在3.8°、9.4°、12.4°、15.7°及19.0° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在8.3°、16.4°、24.5°、26.6°及28.9° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在3.8°、9.4°、12.4°、15.7°及19.0° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在8.3°、16.4°、24.5°、26.6°及28.9° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在3.8°、9.4°、12.4°、15.7°及19.0° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在8.3°、16.4°、24.5°、26.6°及28.9° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在3.8°、8.3°、9.4°、12.4°、15.7°、16.4°、19.0°、24.5°、26.6°及28.9° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。 在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在3.8°、8.3°、9.4°、12.4°、15.7°、16.4°、19.0°、24.5°、26.6°及28.9° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在6.9°、22.8°及27.6° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在3.8°、8.3°、9.4°、12.4°、15.7°、16.4°、19.0°、24.5°、26.6°及28.9° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在6.9°、22.8°及27.6° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在3.8°、8.3°、9.4°、12.4°、15.7°、16.4°、19.0°、24.5°、26.6°及28.9° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在6.9°、22.8°及27.6° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在3.8°、6.9°、8.3°、9.4°、12.4°、15.7°、16.4°、19.0°、22.8°、24.5°、26.6°、27.6°及28.9° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在選自由3.8°、6.9°、8.3°、9.4°、12.4°、15.7°、16.4°、19.0°、22.8°、24.5°、26.6°、27.6°及28.9° (+/- 0.2°)組成之群中之任五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在選自由3.8°、6.9°、8.3°、9.4°、12.4°、15.7°、16.4°、19.0°、22.8°、24.5°、26.6°、27.6°及28.9° (+/- 0.2°)組成之群中之任七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III具有2θ反射角度在選自由3.8°、6.9°、8.3°、9.4°、12.4°、15.7°、16.4°、19.0°、22.8°、24.5°、26.6°、27.6°及28.9° (+/- 0.2°)組成之群中之任十處之XRPD圖案。 香草酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供固體香草酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,提供香草酸替諾福韋埃拉酚胺之晶型。香草酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺,其中晶體結構展現實質上如圖15中所展示之XRPD圖案。結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺可展現實質上如圖16中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺適用於下列(a)-(b)中之至少一者、至少兩者或全部:(a)結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有實質上如圖15中所展示之XRPD圖案;(b)結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有實質上如圖16中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有下列性質: 實質上如圖15中所展示之XRPD圖案 實質上如圖16中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個2θ (°)反射之XRPD圖案,其中XRPD圖案中之最大強度實質上如圖15中所展示。 在某些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°及22.8° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.2°、15.2°、19.0°及19.8° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.2°、15.2°、19.0°及19.8° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.2°、15.2°、19.0°及19.8° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.2°、15.2°、19.0°及19.8° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在14.2°、15.2°、19.0°及19.8° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°、14.2°、15.2°、19.0°、19.8°及22.8° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。 在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°、14.2°、15.2°、19.0°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在10.8°、12.3°、18.4°、19.8°、22.1°、25.0°及32.4° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°、14.2°、15.2°、19.0°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在10.8°、12.3°、18.4°、19.8°、22.1°、25.0°及32.4° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°、14.2°、15.2°、19.0°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在10.8°、12.3°、18.4°、19.8°、22.1°、25.0°及32.4° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°、14.2°、15.2°、19.0°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在10.8°、12.3°、18.4°、19.8°、22.1°、25.0°及32.4° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°、14.2°、15.2°、19.0°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在10.8°、12.3°、18.4°、19.8°、22.1°、25.0°及32.4° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°、14.2°、15.2°、19.0°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在10.8°、12.3°、18.4°、19.8°、22.1°、25.0°及32.4° (+/- 0.2°)中之五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°、14.2°、15.2°、19.0°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在10.8°、12.3°、18.4°、19.8°、22.1°、25.0°及32.4° (+/- 0.2°)中之六處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°、14.2°、15.2°、19.0°及22.8° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在10.8°、12.3°、18.4°、19.8°、22.1°、25.0°及32.4° (+/- 0.2°)中之七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在6.6°、9.3°、10.8°、12.3°、14.2°、15.2°、18.4°、19.0°、19.8°、22.1°、22.8°、25.0°及32.4° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在選自由6.6°、9.3°、10.8°、12.3°、14.2°、15.2°、15.9°、18.4°、19.0°、19.8°、21.6°、22.1°、22.8°、25.0°、27.7°及32.4° (+/- 0.2°)組成之群中之任五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在選自由6.6°、9.3°、10.8°、12.3°、14.2°、15.2°、15.9°、18.4°、19.0°、19.8°、21.6°、22.1°、22.8°、25.0°、27.7°及32.4° (+/- 0.2°)組成之群中之任七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在選自由6.6°、9.3°、10.8°、12.3°、14.2°、15.2°、15.9°、18.4°、19.0°、19.8°、21.6°、22.1°、22.8°、25.0°、27.7°及32.4° (+/- 0.2°)組成之群中之任十處之XRPD圖案。 雙 - 羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供固體雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺。在一些實施例中,提供雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之晶型。雙 - 羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺,其中晶體結構展現實質上如圖17中所展示之XRPD圖案。結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺可展現實質上如圖18中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺適用於下列 (a)-(b)中之至少一者、至少兩者或全部:(a)結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有實質上如圖17中所展示之XRPD圖案;(b)結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有實質上如圖18中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有下列性質: 實質上如圖17中所展示之XRPD圖案 實質上如圖18中所展示之DSC溫度記錄圖。 在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個2θ (°)反射之XRPD圖案,其中XRPD圖案中之最大強度實質上如圖17中所展示。 在某些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、14.4°及15.4° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、14.4°及15.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、11.2°、18.8°、21.7°及25.5° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、14.4°及15.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、11.2°、18.8°、21.7°及25.5° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、14.4°及15.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、11.2°、18.8°、21.7°及25.5° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、14.4°及15.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、11.2°、18.8°、21.7°及25.5° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、14.4°及15.4° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、11.2°、18.8°、21.7°及25.5° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、11.2°、14.4°、15.4°、18.8°、21.7°及25.5° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。 在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、11.2°、14.4°、15.4°、18.8°、 21.7°及25.5° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、14.7°、21.9°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)中之一或多處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、11.2°、14.4°、15.4°、18.8°、 21.7°及25.5° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、18.8°、21.7°、21.9°、25.5°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)中之一處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在44.5°、8.9°、11.2°、14.4°、15.4°、18.8°、 21.7°及25.5° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、14.7°、21.9°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)中之兩處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、11.2°、14.4°、15.4°、18.8°、 21.7°及25.5° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、14.7°、21.9°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)中之三處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、11.2°、14.4°、15.4°、18.8°、 21.7°及25.5° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、14.7°、21.9°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)中之四處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、11.2°、14.4°、15.4°、18.8°、21.7°及25.5° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、14.7°、21.9°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)中之五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、11.2°、14.4°、15.4°、18.8°、 21.7°及25.5° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、14.7°、21.9°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)中之六處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、8.9°、11.2°、14.4°、15.4°、18.8°、21.7°及25.5° (+/- 0.2°)及2θ反射角度在7.7°、14.7°、21.9°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)中之七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在4.5°、7.7°、8.9°、11.2°、13.4°、14.4°、14.7°、15.4°、15.7°、17.0°、18.3°、18.8°、 21.7°、21.9°、25.5°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在選自由4.5°、7.7°、8.9°、11.2°、13.4°、14.4°、14.7°、15.4°、15.7°、17.0°、18.3°、18.8°、 21.7°、21.9°、25.5°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)組成之群中之任五處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在選自由4.5°、7.7°、8.9°、11.2°、13.4°、14.4°、14.7°、15.4°、15.7°、17.0°、18.3°、18.8°、 21.7°、21.9°、25.5°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)組成之群中之任七處之XRPD圖案。在一些實施例中,結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺具有2θ反射角度在選自由4.5°、7.7°、8.9°、11.2°、13.4°、14.4°、14.7°、15.4°、15.7°、17.0°、18.3°、18.8°、 21.7°、21.9°、25.5°、25.9°、32.9°、33.8°及36.5° (+/- 0.2°)組成之群中之任十處之XRPD圖案。 醫藥組合物 出於投與目的,在某些實施例中,以原始化學物質形式投與本文所闡述之化合物或將其調配為醫藥組合物。本發明醫藥組合物包括治療有效量之本文所提供之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體及醫藥上可接受之賦形劑。替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體以有效治療所關注特定疾病或病狀之量存在於組合物中。熟習此項技術者可(例如)如本文所闡述來測定替諾福韋埃拉酚胺之活性鹽及/或共晶體。熟習此項技術者可易於測定適當之治療有效濃度及劑量。在某些實施例中,替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體以約5 mg至約1,000 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中,替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體以約5 mg至約100 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中,替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體以約20 mg至約75 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中,替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體以約25 mg至約50 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中,替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體以約25 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中,替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體以約50 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中,替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體以約75 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中,替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體以約100 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中,替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體以約25 mg、28 mg、30 mg、33 mg、35 mg、38 mg、40 mg、43 mg、45 mg、48 mg或約50 mg之量存在於醫藥組合物中。 在一些實施例中,所投與之本發明醫藥組合物可為長效調配物。在一些實施例中,投與個體之本發明醫藥組合物可保持活性至少10天。在一些實施例中,投與個體之本發明醫藥組合物可保持活性至少15天。在一些實施例中,投與個體之本發明醫藥組合物可保持活性至少30天。在一些實施例中,投與個體之本發明醫藥組合物可保持活性至少60天。在一些實施例中,投與個體之本發明醫藥組合物可保持活性至少90天。在一些實施例中,投與個體之本發明醫藥組合物可保持活性長達6個月。 可經由用於類似用途之投與藥劑之任何接受模式來以純形式或以適當醫藥組合物形式投與本發明化合物。可藉由組合本發明化合物與適當之醫藥上可接受之賦形劑來製備本發明醫藥組合物,且可將其調配成呈固體、半固體、液體或氣態形式之製劑(例如錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射、吸入劑、凝膠、微球體及氣溶膠)。可藉由組合本發明化合物與適當之醫藥上可接受之賦形劑來製備本發明醫藥組合物,且可將其調配成呈固體、半固體、液體或氣態形式之製劑(例如固體分散液及固體溶液)。投與該等醫藥組合物之典型途徑包含(但不限於)口服、局部、經皮、吸入、非經腸(包含皮下、肌內、靜脈內、真皮內、鞘內及硬膜外)、舌下、經頰、直腸、陰道、鼻內及經肺。在一具體實施例中,醫藥組合物係皮下注射劑。在一具體實施例中,醫藥組合物係呈單位劑型,其中該單位劑型係皮下注射劑。在一具體實施例中,醫藥組合物係錠劑。本發明醫藥組合物係經調配,以便使得含於組合物其中的活性成分投與患者時係具有生物可利用性。投與個體或患者之組合物採用一或多個劑量單位形式,其中(例如)錠劑可為單一劑量單位,且呈氣溶膠形式之本發明化合物之容器可容納複數個劑量單位。熟習此項技術者已知或瞭解製備該等劑型之實際方法;舉例而言,參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy
,第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)。在任何情形下,待投與組合物係含有治療有效量之本發明化合物以用於根據本發明教示內容來治療所關注之疾病或病狀。 在一些實施例中,可經由肌內注射來投與本發明醫藥組合物。特定而言,所提及之「活性」包含維持最小濃度(Cmin)高於用於HIV之有效濃度。 可藉由醫藥技術中熟知之方法來製備本發明醫藥組合物。舉例而言,可藉由組合本發明化合物與無菌蒸餾水以形成溶液來製備意欲藉由注射投與之醫藥組合物。可添加表面活性劑或其他溶解賦形劑以促進形成均質溶液或懸浮液。表面活性劑係以非共價方式與本發明化合物相互作用以促進化合物在水性遞送系統中之溶解或均質懸浮之化合物。 在其他實施例中,可藉由混合治療有效量之本發明化合物與至少一種醫藥上可接受之適宜賦形劑以形成固體預調配物組合物來製備意欲經口投與之固體醫藥組合物,該固體預調配物組合物則可易於再分成等效單位劑型(例如錠劑、丸劑及膠囊)。因此,在一些實施例中,提供一種醫藥組合物,其包含治療有效量之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。 以治療有效量來投與本發明化合物,該治療有效量端視包含以下之各種因素而有所變化:所用具體化合物之活性;化合物之代謝穩定性及作用時長;患者之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食;投與模式及時間;排泄速率;藥物組合;特定病症或病狀之嚴重程度;及經受療法之個體。在一些實施例中,只要患者發生感染、潛在感染或為預防感染,則可單獨投與本發明化合物或與其他抗病毒劑組合投與,每天一次或每天兩次或每天三次或每天四次(例如持續數年、數月、數週或數天)。在一些實施例中,可每7天一次單獨或與其他抗病毒劑組合來投與本發明化合物。在一些實施例中,可每14天一次單獨或與其他抗病毒劑組合來投與本發明化合物。在一些實施例中,可每21天一次單獨或與其他抗病毒劑組合來投與本發明化合物。在一些實施例中,可每28天一次單獨或與其他抗病毒劑組合來投與本發明化合物。在一些實施例中,可每月一次單獨或與其他抗病毒劑組合來投與本發明化合物。 亦提供包括如本文所闡述之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之組合物。在一特定實施例中,提供包括本文所闡述之替諾福韋埃拉酚胺之一種鹽及/或共晶體之組合物。在一特定實施例中,提供包括本文所闡述之替諾福韋埃拉酚胺之兩種鹽及/或共晶體之組合物。在一特定實施例中,提供包括本文所闡述之替諾福韋埃拉酚胺之三種鹽及/或共晶體之組合物。在一特定實施例中,提供包括本文所闡述之替諾福韋埃拉酚胺之四種鹽及/或共晶體之組合物。在其他實施例中,本文所闡述之組合物可包括實質上純之晶型,或可實質上不含其他晶型及/或雜質。 在一些實施例中,該組合物包括替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之晶型。在某些實施例中提供包括如本文所闡述之晶型之組合物,其中組合物內之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體實質上較純(亦即實質上純之本文所闡述之半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I、半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II、癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I、萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I、乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I、乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II及替諾福韋埃拉酚胺晶型III)。在包括替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之晶型之組合物的特定實施例中,存在於組合物中之至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體係本文所揭示之一種晶型。在某些實施例中,該組合物包含至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之一種晶型。 在某些實施例中提供包括如本文所闡述之晶型之組合物,其中組合物內之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體係實質上純之如本文所闡述之香草酸替諾福韋埃拉酚胺及/或雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺。在包括替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之晶型之組合物的特定實施例中,存在於組合物中之至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體係如本文所揭示之香草酸替諾福韋埃拉酚胺或雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺。在某些實施例中,該組合物包含至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%之如本文所揭示之香草酸替諾福韋埃拉酚胺或雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺。 在包括本文所揭示之晶型之組合物之其他實施例中,存在於組合物中之小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%、小於約10%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%或小於約1%之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體係替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體的其他非晶型或晶體形式及/或雜質。 在包括本文所揭示之晶型之組合物之其他實施例中,相對於所存在晶型之質量,雜質佔總質量之小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%或小於約1%。雜質可(例如)包含來自合成替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之副產物、污染物、降解產物、其他晶型、非晶型形式、水及溶劑。在某些實施例中,雜質包含來自合成替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之製程之副產物。在某些實施例中,雜質包含來自合成替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之製程之污染物。在某些實施例中,雜質包含替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之降解產物。在某些實施例中,雜質包含替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之其他晶型。在某些實施例中,雜質包含替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之其他晶型及/或替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之非晶型形式。在某些實施例中,雜質包含水或溶劑。在包括本文所揭示之晶型之組合物之某些實施例中,雜質係選自由以下組成之群:來自合成替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之副產物、污染物、降解產物、其他晶型、非晶型形式、水、溶劑及其組合。 組合療法
在某些實施例中,提供治療或預防患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之HIV感染的方法,其包括向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑之組合。在一實施例中,提供治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之HIV感染的方法,其包括向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑之組合。 在一實施例中,提供醫藥組合物,其包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。 在某些實施例中,本發明提供治療HIV感染之方法,其包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種適於治療HIV感染之其他治療劑的組合。 在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與兩種其他治療劑進行組合。在其他實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與三種其他治療劑進行組合。在其他實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與四種其他治療劑進行組合。一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑可為選自相同種類治療劑之不同治療劑,及/或其可選自不同種類之治療劑。HIV 組合療法之投與
在某些實施例中,將本文所揭示之化合物與一或多種其他治療劑一起投與。共投與本文所揭示之化合物與一或多種其他治療劑通常係指同時或依序投與本文所揭示之化合物及一或多種其他治療劑,從而治療有效量之本文所揭示之化合物及一或多種其他治療劑皆存在於患者身體中。在依序投與時,該組合可以兩次或更多次投與來投與。 共投與包含在投與一或多種其他治療劑之單位劑量之前或之後投與本文所揭示化合物之單位劑量。舉例而言,本文所揭示之化合物可在投與一或多種其他治療劑數秒、數分鐘或數小時內投與。在一些實施例中,首先投與本文所揭示之化合物之單位劑量,隨後在數秒或數分鐘內投與一或多種其他治療劑之單位劑量。或者,首先投與一或多種其他治療劑之單位劑量,隨後在數秒或數分鐘內投與本文所揭示之化合物之單位劑量。在其他實施例中,首先投與本文所揭示之化合物之單位劑量,隨後在數小時時段(例如1-12小時)之後投與一或多種其他治療劑之單位劑量。在其他實施例中,首先投與一或多種其他治療劑之單位劑量,隨後在數小時時段(例如1-12小時)之後投與本文所揭示之化合物之單位劑量。 在某些實施例中,將本文所揭示之化合物與一或多種其他治療劑組合成用於同時投與患者之單位劑型(例如呈用於經口投與之固體劑型)。 在某些實施例中,將式(I)化合物調配為錠劑,該錠劑可視情況含有一或多種可用於治療HIV之其他化合物。在某些實施例中,錠劑可含有用於治療HIV之另一活性成分,例如HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、逆轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。 在某些實施例中,該等錠劑適於每天一次之投藥。HIV 組合療法
在上述實施例中,其他治療劑可為抗HIV劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑、逆轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點 (或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物偶聯物、基因修飾劑、基因編輯劑(例如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、引導核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(例如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T及經改造T細胞受體、TCR-T)、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚合拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM結構域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環狀素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶起始複合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合。 在一些實施例中,其他治療劑係選自由以下組成之群:用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白及其組合。HIV 組合藥物
組合藥物之實例包含ATRIPLA®
(依法韋侖(efavirenz)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)及恩曲他濱(emtricitabine));COMPLERA®
(EVIPLERA®
;利匹韋林(rilpivirine)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);STRIBILD®
(埃替格韋(elvitegravir)、科比司他(cobicistat)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);TRUVADA®
(富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱;TDF+FTC);DESCOVY® (替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱);ODEFSEY® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林);GENVOYA® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱、科比司他及埃替格韋);達如那韋(darunavir)、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱及科比司他;依法韋侖、拉米夫定(lamivudine)及富馬酸替諾福韋二吡呋酯;拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯;替諾福韋及拉米夫定;替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱;半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱;半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林;半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱、科比司他及埃替格韋;COMBIVIR®
(齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定;AZT+3TC);EPZICOM®
(LIVEXA®
;硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)及拉米夫定;ABC+3TC);KALETRA®
(ALUVIA®
;洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir));TRIUMEQ®
(德羅格韋(dolutegravir)、阿巴卡韋(abacavir)及拉米夫定);TRIZIVIR®
(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定;ABC+AZT+3TC);阿紮那韋(atazanavir)及科比司他;硫酸阿紮那韋(atazanavir sulfate)及科比司他;硫酸阿紮那韋及利托那韋;達如那韋及科比司他;德羅格韋(dolutegravir)及利匹韋林;德羅格韋及利匹韋林鹽酸鹽;德羅格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定;拉米夫定、奈韋拉平(nevirapine)及齊多夫定;雷特格韋(raltegravir)及拉米夫定;多拉維林(doravirine)、拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯;多拉維林、拉米夫定及替諾福韋二吡呋酯;德羅格韋+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定 +阿巴卡韋、拉米夫定 +富馬酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定 +齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋 +利托那韋 +齊多夫定 +拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱 +利匹韋林鹽酸鹽、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定;Vacc-4x及羅米地辛(romidepsin);及APH-0812。其他 HIV 藥物
用於治療HIV之其他藥物之實例包含醋孟南(acemannan)、阿利泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮(deferiprone)、加米穆恩(Gamimune)、美騰法琳(metenkefalin)、那曲酮(naltrexone)、普羅斯叮(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、伊姆格羅(Immuglo)及VIR-576。HIV 蛋白酶抑制劑
HIV蛋白酶抑制劑之實例包含胺普那韋(amprenavir)、阿紮那韋、貝卡那韋(brecanavir)、達如那韋、呋山那韋(fosamprenavir)、呋山那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈芬那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈芬那韋、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋(tipranavir)、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008及TMC-310911。HIV 逆轉錄酶抑制劑
逆轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑之實例包含達匹韋林(dapivirine)、地拉韋定(delavirdine)、甲磺酸地拉韋定、多拉維林、依法韋侖、依曲韋林(etravirine)、香菇多醣(lentinan)、奈韋拉平、利匹韋林、AIC-292、KM-023及VM-1500。 逆轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑之實例包含阿德福韋(adefovir)、阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipivoxil)、阿烏迪恩(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋埃拉酚胺、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX®
及VIDEX EC®
(去羥肌苷(didanosine),ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、森薩夫定(censavudine)、去羥肌苷、艾夫他濱(elvucitabine)、非替那韋(festinavir)、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉維林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、疊氮膦(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮昔他濱(zalcitabine)、齊多夫定、GS-9131、GS-9148及KP-1461。HIV 整合酶抑制劑
1 HIV整合酶抑制劑之實例包含埃替格韋、薑黃素(curcumin)、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙基酯、咖啡酸苯乙基酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素衍生物、雷特格韋、德羅格韋、JTK-351、比克替拉維(bictegravir)、AVX-15567、卡波替拉維(cabotegravir) (長效可注射)、二酮基喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德根(ledgin)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169及卡波替拉維。 HIV非催化位點或別位整合酶抑制劑(NCINI)之實例包含CX-05045、CX-05168及CX-14442。HIV 進入抑制劑
HIV進入(融合)抑制劑之實例包含西克維羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附接抑制劑、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。 CCR5抑制劑之實例包含阿普維羅(aplaviroc)、維立維羅(vicriviroc)、馬拉維羅(maraviroc)、西克維羅、PRO-140、阿達他維(adaptavir) (RAP-101)、尼非維羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (Haimipu)。 gp41抑制劑之實例包含艾博韋肽(albuvirtide)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韋肽生物改良藥、恩夫韋肽生物類似物、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋肽(sifuvirtide)。 CD4附接抑制劑之實例包含艾巴利珠單抗(ibalizumab)及CADA類似物。 gp120抑制劑之實例包含Radha-108 (來西特爾(receptol)) 3B3-PE38、BanLec、基於膨潤土之奈米醫藥、福斯特薩維-胺丁三醇(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831及BMS-663068。 CXCR4抑制劑之實例包含普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (Haimipu)。HIV 成熟抑制劑
HIV成熟抑制劑之實例包含BMS-955176及GSK-2838232。潛伏逆轉劑
潛伏逆轉劑之實例包含組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑(例如萬科(velcade))、蛋白質激酶C (PKC)活化劑、BET-溴結構域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、PMA、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid或suberoyl, anilide, and hydroxamic acid))、IL-15、JQ1、二硫龍(disulfram)、兩性黴素B (amphotericin B)及泛素抑制劑(例如拉格唑拉(largazole)類似物及GSK-343)。 HDAC抑制劑之實例包含羅米地辛、伏立司他(vorinostat)及帕比司他(panobinostat)。 PKC活化劑之實例包含吲哚內醯胺、普羅斯卓汀(prostratin)、巨大戟醇B (ingenol B)及DAG-內酯。衣殼抑制劑
衣殼抑制劑之實例包含衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、HIV核衣殼p7 (NCp7)抑制劑(例如偶氮二甲醯胺)、HIV p24衣殼蛋白抑制劑、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列。基於免疫之療法
基於免疫之療法之實例包含類鐸受體調節劑,例如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13;程式化細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑;程式化死亡-配體1 (Pd-L1)調節劑;IL-15激動劑;DermaVir;介白素-7;硫酸羥氯喹片(羥基氯喹);普留淨(proleukin) (阿地介白素(aldesleukin),IL-2);干擾素α;干擾素α-2b;干擾素α-n3;聚乙二醇化干擾素α;干擾素γ;羥基脲(hydroxyurea);嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil) (MPA)及其酯衍生物嗎替麥考酚酯(MMF);利巴韋林(ribavirin);雷他莫德(rintatolimod)、聚合物聚乙烯亞胺(PEI);蓋龐(gepon);雷他莫德;IL-12;WF-10;VGV-1;MOR-22;BMS-936559;CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、諾爾飛龍(normferon)、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、重組介白素-15、RPI-MN、GS-9620及IR-103。磷酸肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑
PI3K抑制劑之實例包含艾代拉裡斯(idelalisib)、阿派西普(alpelisib)、布帕裡斯(buparlisib)、CAI乳清酸鹽、庫盤尼西(copanlisib)、杜維裡斯(duvelisib)、戈達托裡斯(gedatolisib)、奈拉替尼(neratinib)、帕奴利塞(panulisib)、哌立福辛(perifosine)、匹克昔布(pictilisib)、匹拉昔布(pilaralisib)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、瑞格色替(rigosertib)、瑞格色替鈉、索尼昔布(sonolisib)、他賽昔布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。α -4/ β -7 拮抗劑
整聯蛋白α-4/β-7拮抗劑之實例包含PTG-100、TRK-170、阿裡魯單抗(abrilumab)、艾羅珠單抗(etrolizumab)、甲基卡羅格拉斯(carotegrast methyl)及維多珠單抗(vedolizumab)。 HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白 HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白之實例包含DARTs®
、DUOBODIES®
、BITES®
、XmAbs®
、TandAbs®
、Fab衍生物、bnAB (廣泛中和性HIV-1抗體)、BMS-936559、TMB-360及靶向HIV gp120或gp41者、靶向HIV之抗體募集分子、抗CD63單株抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、CCR5雙特異性抗體、抗nef單一結構域抗體、抗Rev抗體、駱駝源抗CD18抗體、駱駝源抗ICAM-1抗體、DCVax-001、gp140靶向抗體、基於gp41之HIV治療抗體、人類重組mAb (PGT-121)、艾巴利珠單抗、伊姆格羅、MB-66 以此一方式靶向HIV者之實例包含巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010 (伊匹單抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、MGD-014及VRC07。藥物動力學增強劑
藥物動力學增強劑之實例包含科比司他及利托那韋。其他治療劑
其他治療劑之實例包含揭示於以下文獻中之化合物:WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。HIV 疫苗
HIV疫苗之實例包含肽疫苗、重組亞單元蛋白質疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、CD4源肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1亞型C疫苗、瑞穆內(Remune)、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分支DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、poly-ICLC佐劑化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001及病毒樣顆粒疫苗(例如假病毒體疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、偶聯物多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、I i-key/MHC種類II表位混合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分支Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV載體HIV gag疫苗、重組肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治療性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變體gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗。HIV 組合療法
在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之其他治療劑進行組合;ATRIPLA®
(依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);COMPLERA®
(EVIPLERA®
;利匹韋林、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);STRIBILD®
(埃替格韋、科比司他、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);TRUVADA®
(富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱;TDF +FTC);DESCOVY® (替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱);ODEFSEY® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林);GENVOYA® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱、科比司他及埃替格韋);阿德福韋;阿德福韋二匹伏酯;科比司他;恩曲他濱;替諾福韋;替諾福韋二吡呋酯;富馬酸替諾福韋二吡呋酯;替諾福韋埃拉酚胺;半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺;TRIUMEQ®
(德羅格韋、阿巴卡韋及拉米夫定);德羅格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定;雷特格韋;雷特格韋及拉米夫定;馬拉維羅;恩夫韋肽;ALUVIA®
(KALETRA®
;洛匹那韋及利托那韋);COMBIVIR®
(齊多夫定及拉米夫定;AZT+3TC);EPZICOM®
(LIVEXA®
;硫酸阿巴卡韋及拉米夫定;ABC+3TC);TRIZIVIR®
(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定;ABC+AZT+3TC);利匹韋林;利匹韋林鹽酸鹽;硫酸阿紮那韋及科比司他;阿紮那韋及科比司他;達如那韋及科比司他;阿紮那韋;硫酸阿紮那韋;德羅格韋;埃替格韋;利托那韋;硫酸阿紮那韋及利托那韋;達如那韋;拉米夫定;普羅斯叮;呋山那韋;呋山那韋鈣-依法韋侖;依曲韋林;奈芬那韋;甲磺酸奈芬那韋;干擾素;去羥肌苷;司他夫定;茚地那韋;硫酸茚地那韋;替諾福韋及拉米夫定;齊多夫定;奈韋拉平;沙奎那韋;甲磺酸沙奎那韋;阿地介白素;紮昔他濱;替拉那韋;胺普那韋;地拉韋定;甲磺酸地拉韋定;Radha-108 (來西特爾);拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯;依法韋侖、拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯;疊氮膦;拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定;阿巴卡韋;及硫酸阿巴卡韋。 熟習此項技術者將瞭解,上文所列示之其他治療劑可包含於上文所列示之一個以上種類中。特定種類並不意欲限制彼等種類中所列示之彼等化合物之功能性。 在一具體實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與逆轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑及逆轉錄酶之HIV非核苷抑制劑進行組合。在另一具體實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與逆轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物進行組合。在其他實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與逆轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑、逆轉錄酶之HIV非核苷抑制劑及藥物動力學增強劑進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種逆轉錄酶之HIV核苷抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑進行組合。在另一實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與兩種逆轉錄酶之HIV核苷或核苷酸抑制劑進行組合。 在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋埃拉酚胺或半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺進行組合。 在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋埃拉酚胺或半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺進行組合。 在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與第一其他治療劑(其選自由硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋埃拉酚胺及半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺組成之群)及第二其他治療劑(其選自由恩曲他濱及拉米夫定組成之群)進行組合。 在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與第一其他治療劑(其選自由替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋埃拉酚胺及半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺組成之群)及第二其他治療劑進行組合,其中第二其他治療劑係恩曲他濱。 如本文所揭示之化合物(例如替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體)可以本文所闡述化合物之任何劑量量(例如1 mg至500 mg替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體)與一或多種其他治療劑進行組合。 在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與5-30 mg富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺及200 mg恩曲他濱進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30 mg富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺及200 mg恩曲他濱進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與10 mg富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺及200 mg恩曲他濱進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與25 mg富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺及200 mg恩曲他濱進行組合。如本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物)可以化合物之任何劑量量(例如1 mg至500 mg化合物)與本文所提供之藥劑進行組合,如同每一組合之劑量具體地且個別地列示一般。 在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與200-400 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯及200 mg恩曲他濱進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯及200 mg恩曲他濱進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與300 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯及200 mg恩曲他濱進行組合。如本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物)可以化合物之任何劑量量(例如1 mg至500 mg化合物)與本文所提供之藥劑進行組合,如同每一組合之劑量具體地且個別地列示一般。 在一實施例中,提供套組,其包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑之組合。節育 ( 避孕 ) 組合療法
用於節育(避孕)之治療劑包含乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、雌二醇戊酸酯、乙烯雌二醇(ethinyl Estradiol)、炔諾醇(ethynodiol)、依託孕烯(etonogestrel)、L-5-甲基四氫葉酸鹽(levomefolate)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕醇(lynestrenol)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、美雌醇(mestranol)、米非司酮(mifepristone)、米索前列醇(misoprostol)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、甲基孕酮(norelgestromin)、炔諾酮(norethindrone)、異炔諾酮(noretynodrel)、諾孕酯(norgestimate)、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸西格索尼(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)及任何其組合。 在一實施例中,提供套組,其包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑之組合。基因療法及細胞療法
基因療法及細胞療法包含:基因修飾以使基因沉默;直接殺死感染細胞之基因方式;設計輸注免疫細胞以代替大部分患者自有免疫系統以增強對感染細胞之免疫反應,或活化患者自有免疫系統以殺死感染細胞,或尋找並殺死感染細胞;修飾細胞活性以進一步改變針對感染之內源性免疫反應性之基因方式。 樹突狀細胞療法之實例包含AGS-004。基因編輯劑
基因體編輯系統係選自由以下組成之群:CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、引導內核酸酶系統及大範圍核酸酶系統。 靶向HIV之CRISPR/Cas9系統之實例包含EBT101。CAR-T 細胞療法
改造免疫效應細胞之群體以表現嵌合抗原受體(CAR),其中CAR包括HIV抗原結合結構域。HIV抗原包含HIV套膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合位點、gp120上之CD4誘導性結合位點、gp120上之N聚醣、gp120之V2、gp41上之膜鄰近區域。免疫效應細胞係T細胞或NK細胞。在一些實施例中,T細胞係CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。 HIV CAR-T之實例包含VC-CAR-T。TCR-T 細胞療法
改造TCR-T細胞以靶向存在於病毒感染細胞表面上之HIV源肽。HBV 組合
在某些實施例中,提供治療或預防患有感染或處於患有感染之風險下之人類之HBV感染的方法,其包括向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)其他治療劑之組合。在一實施例中,提供治療患有感染或處於患有感染之風險下之人類之HBV感染的方法,其包括向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)其他治療劑之組合。 在某些實施例中,本發明提供治療HBV感染之方法,其包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)適於治療HBV感染之其他治療劑的組合。 在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與兩種其他治療劑進行組合。在其他實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與三種其他治療劑進行組合。在其他實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與四種其他治療劑進行組合。一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑可為選自相同種類治療劑之不同治療劑,及/或其可選自不同種類之治療劑。HBV 組合療法之投與
在某些實施例中,在組合本文所揭示之化合物與如上文所闡述之一或多種其他治療劑時,以同時或依序方案來投與組合物之組分。在依序投與時,該組合可以兩次或更多次投與來投與。 共投與本文所揭示之化合物與一或多種其他治療劑通常係指同時或依序投與本文所揭示之化合物及一或多種其他治療劑,從而治療有效量之每一藥劑存在於患者身體中。 共投與包含在投與一或多種其他治療劑之單位劑量之前或之後投與本文所揭示化合物之單位劑量。本文所揭示之化合物可在投與一或多種其他治療劑數秒、數分鐘或數小時內投與。舉例而言,在一些實施例中,首先投與本文所揭示之化合物之單位劑量,隨後在數秒或數分鐘內投與一或多種其他治療劑之單位劑量。或者,在其他實施例中,首先投與一或多種其他治療劑之單位劑量,隨後在數秒或數分鐘內投與本文所揭示之化合物之單位劑量。在一些實施例中,首先投與本文所揭示之化合物之單位劑量,隨後在數小時時段(例如1-12小時)之後投與一或多種其他治療劑之單位劑量。在其他實施例中,首先投與一或多種其他治療劑之單位劑量,隨後在數小時時段(例如1-12小時)之後投與本文所揭示之化合物之單位劑量。 在某些實施例中,將本文所揭示之化合物與一或多種其他治療劑組合成用於同時投與患者之單位劑型(例如呈用於經口投與之固體劑型)。 在某些實施例中,將本文所闡述之化合物調配為錠劑,該錠劑可視情況含有一或多種可用於治療HBV之其他化合物。在某些實施例中,錠劑可含有用於治療HBV之另一活性成分。 在某些實施例中,該等錠劑適於每天一次之投藥。HBV 組合療法
在上述實施例中,其他治療劑可為抗HBV劑。舉例而言,其他治療劑可選自由以下組成之群:HBV組合藥物、用於治療HBV之其他藥物、3-二氧酶(IDO)抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、載脂蛋白A1調節劑、精胺酸酶抑制劑、B-及T-淋巴球衰減蛋白抑制劑、布魯頓氏(Bruton's)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、CCR2趨化介素拮抗劑、CD137抑制劑、CD160抑制劑、CD305抑制劑、CD4激動劑及調節劑、靶向HBcAg之化合物、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、親環素抑制劑、細胞介素、細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、內核酸酶調節劑、後生修飾劑、類法呢醇X受體激動劑、基因修飾劑或編輯劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV抗體、HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV複製抑制劑、HBV RNAse抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制劑、HBx抑制劑、B型肝炎大套膜蛋白調節劑、B型肝炎大套膜蛋白刺激劑、B型肝炎結構蛋白調節劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑、肝炎病毒結構蛋白抑制劑、HIV-1逆轉錄酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑、IAP抑制劑、IL-2激動劑、IL-7激動劑、免疫球蛋白激動劑、免疫球蛋白G調節劑、免疫調節劑、吲哚胺-2、核糖核苷酸還原酶抑制劑、干擾素激動劑、干擾素α 1配體、干擾素α 2配體、干擾素α 5配體調節劑、干擾素α配體、干擾素α配體調節劑、干擾素α受體配體、干擾素β配體、干擾素配體、干擾素受體調節劑、介白素-2配體、ipi4抑制劑、離胺酸去甲基酶抑制劑、組織蛋白去甲基酶抑制劑、KDM5抑制劑、KDM1抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞科G成員1抑制劑、淋巴球-活化基因3抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、微RNA (miRNA)基因療法藥劑、Axl調節劑、B7-H3調節劑、B7-H4調節劑、CD160調節劑、CD161調節劑、CD27調節劑、CD47調節劑、CD70調節劑、GITR調節劑、HEVEM調節劑、ICOS調節劑、Mer調節劑、NKG2A調節劑、NKG2D調節劑、OX40調節劑、SIRPα調節劑、TIGIT調節劑、Tim-4調節劑、Tyro調節劑、Na+-牛磺膽酸共轉運多肽(NTCP)抑制劑、天然殺手細胞受體2B4抑制劑、NOD2基因刺激劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、肽基脯胺醯基異構酶抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、重組清除劑受體A (SRA)蛋白、重組胸腺素α-1、視黃酸可誘導基因1刺激劑、逆轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、RNA DNA聚合酶抑制劑、短干擾RNA (siRNA)、短合成髮夾RNA (sshRNA)、SLC10A1基因抑制劑、SMAC模擬物、Src酪胺酸激酶抑制劑、干擾素基因刺激蛋白(STING)激動劑、NOD1刺激劑、T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑、T細胞表面醣蛋白CD8調節劑、胸腺素激動劑、胸腺素α 1配體、Tim-3抑制劑、TLR-3激動劑、TLR-7激動劑、TLR-9激動劑、TLR9基因刺激劑、類鐸受體(TLR)調節劑、病毒核糖核苷酸還原酶抑制劑、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其組合。 在某些實施例中,將本文所闡述之化合物調配為錠劑,該錠劑可視情況含有一或多種可用於治療HBV之其他化合物。在某些實施例中,錠劑可含有用於治療HBV之另一活性成分,例如3-二氧酶(IDO)抑制劑、載脂蛋白A1調節劑、精胺酸酶抑制劑、B-及T-淋巴球衰減蛋白抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、CCR2趨化介素拮抗劑、CD137抑制劑、CD160抑制劑、CD305抑制劑、CD4激動劑及調節劑、靶向HBcAg之化合物、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、核心蛋白別位調節劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、親環素抑制劑、細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、內核酸酶調節劑、後生修飾劑、類法呢醇X受體激動劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV複製抑制劑、HBV RNAse抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、HBx抑制劑、B型肝炎大套膜蛋白調節劑、B型肝炎大套膜蛋白刺激劑、B型肝炎結構蛋白調節劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑、肝炎病毒結構蛋白抑制劑、HIV-1逆轉錄酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑、IAP抑制劑、IL-2激動劑、IL-7激動劑、免疫調節劑、吲哚胺-2抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、介白素-2配體、ipi4抑制劑、離胺酸去甲基酶抑制劑、組織蛋白去甲基酶抑制劑、KDM1抑制劑、KDM5抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞科G成員1抑制劑、淋巴球環化基因3抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、Axl調節劑、B7-H3調節劑、B7-H4調節劑、CD160調節劑、CD161調節劑、CD27調節劑、CD47調節劑、CD70調節劑、GITR調節劑、HEVEM調節劑、ICOS調節劑、Mer調節劑、NKG2A調節劑、NKG2D調節劑、OX40調節劑、SIRPα調節劑、TIGIT調節劑、Tim-4調節劑、Tyro調節劑、Na+-牛磺膽酸共轉運多肽(NTCP)抑制劑、天然殺手細胞受體2B4抑制劑、NOD2基因刺激劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、肽基脯胺醯基異構酶抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、逆轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、RNA DNA聚合酶抑制劑、SLC10A1基因抑制劑、SMAC模擬物、Src酪胺酸激酶抑制劑、干擾素基因刺激蛋白(STING)激動劑、NOD1刺激劑、T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑、T細胞表面醣蛋白CD8調節劑、胸腺素激動劑、胸腺素α 1配體、Tim-3抑制劑、TLR-3激動劑、TLR-7激動劑、TLR-9激動劑、TLR9基因刺激劑、類鐸受體(TLR)調節劑、病毒核糖核苷酸還原酶抑制劑及其組合。 在某些實施例中,將本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之其他治療劑進行組合:HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環素抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi內核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法呢醇X受體激動劑、HBV抗體、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素激動劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2、3-二氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物。HBV 組合藥物
用於治療HBV之組合藥物之實例包含TRUVADA®
(富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱);ABX-203、拉米夫定及PEG-IFN-α;ABX-203阿德福韋及PEG-IFNα;及INO-1800 (INO-9112及RG7944)。其他 HBV 藥物
用於治療HBV之其他藥物之實例包含α-羥基托酚酮(alpha-hydroxytropolone)、阿朵維爾(amdoxovir)、β-羥基胞嘧啶核苷、CCC-0975、艾夫他濱、依折麥布(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦甙(gentiopicrin、gentiopicroside)、JNJ-56136379、硝唑尼特(nitazoxanide)、比林帕特(birinapant)、NOV-205 (莫裡沙恩(molixan),BAM-205)、寡苷酸、(mivotilate)、費羅恩(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、Ka Shu Ning、阿羅菲龍(alloferon)、WS-007、Y-101 (Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai (Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苦苷(picroside)、DasKloster-0039、海普蘭台(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、經還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551及ZH-2N及揭示於US20150210682、(Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)及US2015031687A (Roche)中之化合物。HBV 疫苗
HBV疫苗包含預防性疫苗及治療性疫苗。HBV預防性疫苗之實例包含Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M (LBVP-0101;LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎預防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B®
、重組B型肝炎疫苗(肌內,Kangtai Biological Products)、重組B型肝炎疫苗(多形漢遜酵母酵母(Hansenual polymorpha yeast),肌內、Hualan Biological Engineering)、重組B型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗及DTaP-rHB-Hib疫苗。 HBV治療性疫苗之實例包含HBsAG-HBIG複合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB (靜脈內)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC (NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐劑化疫苗、HepB-v、RG7944 (INO-1800)、重組VLP基治療性疫苗(HBV感染,VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910 AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050及Lm HBV。HBV DNA 聚合酶抑制劑
HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包含阿德福韋(HEPSERA®
)、恩曲他濱(EMTRIVA®
)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®
)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋二匹伏酯、富馬酸替諾福韋二匹伏酯、替諾福韋十八烷基氧基乙基酯、CMX-157、倍司福韋(besifovir)、恩替卡韋(entecavir) (BARACLUDE®
)、馬來酸恩替卡韋、替比夫定(telbivudine) (TYZEKA®
)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林、拉米夫定(EPIVIR-HBV®
)、疊氮膦、泛昔洛韋(famciclovir)、福索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天門冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯及HS-10234。免疫調節劑
免疫調節劑之實例包含雷他莫德、艾咪朵爾鹽酸鹽(imidol hydrochloride)、ingaron、dermaVir、硫酸羥氯喹片(羥基氯喹)、普留淨、羥基脲、嗎替麥考酚酯(MPA)及其酯衍生物嗎替麥考酚酯(MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亞胺(PEI)、蓋龐、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765及IR-103。類鐸受體 (TLR) 調節劑
TLR調節劑包含TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13之調節劑。TLR3調節劑之實例包含雷他莫德、聚-ICLC、RIBOXXON®
、Apoxxim、RIBOXXIM®
、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。 TLR7調節劑之實例包含GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特(imiquimod)、瑞喹莫德(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795及揭示於US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)中之化合物。 TLR8調節劑之實例包含莫托莫德(motolimod)、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463及揭示於US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)中之化合物。 TLR9調節劑之實例包含BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、來非莫德(leftolimod) (MGN-1703)、利泰莫德(litenimod)及CYT-003-QbG10。干擾素 α 受體配體
干擾素α受體配體之實例包含干擾素α-2b (INTRON A®
)、聚乙二醇化干擾素α-2a (PEGASYS®
)、聚乙二醇化干擾素α-1b、干擾素α 1b (HAPGEN®
)、Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干擾素α-2a (YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron (干擾素γ)、rSIFN-co (重組高效複合干擾素)、Ypeg干擾素α-2b (YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干擾素α-2b (PEG-INTRON®
)、Bioferon、Novaferon、Inmutag (Inferon)、MULTIFERON®、干擾素α-n1(HUMOFERON®
)、干擾素β-1a (AVONEX®
)、Shaferon、干擾素α-2b (Axxo)、Alfaferone、干擾素α-2b (BioGeneric Pharma)、干擾素-α 2 (CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干擾素α-2b (IFN,Laboratorios Bioprofarma)、干擾素α 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b (Zydus-Cadila)、干擾素α 2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干擾素α-2b (Amega)、干擾素α-2b (Virchow)、ropeg干擾素α-2b、rHSA-IFNα-2a (重組人類血清白蛋白干擾素α 2a融合蛋白)、rHSA-IFNα 2b、重組人類干擾素α-(1b, 2a, 2b)、聚乙二醇化干擾素α-2b (Amega)、聚乙二醇化干擾素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b (Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b及Interapo (Interapa)。透明質酸酶抑制劑
透明質酸酶抑制劑之實例包含阿托麥爾(astodrimer)。B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 抑制劑
HBsAg抑制劑之實例包含HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031及REP-006及REP-9AC′。 HBsAg分泌抑制劑之實例包含BM601。細胞毒性 T- 淋巴球相關蛋白 4 (ipi4) 抑制劑
細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑之實例包含AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹單抗(ipilumimab)、貝拉西普(belatacept)、PSI-001、PRS-010、Probody mAbs、曲美目單抗(tremelimumab)及JHL-1155。親環素抑制劑
親環素抑制劑之實例包含CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175及揭示於US8513184 (Gilead Sciences)、US20140030221 (Gilead Sciences)、US20130344030 (Gilead Sciences)及US20130344029 (Gilead Sciences)中之化合物。HBV 病毒進入抑制劑
HBV病毒進入抑制劑之實例包含Myrcludex B。靶向病毒 mRNA 之反義寡核苷酸
靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸之實例包含ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404。短干擾 RNA (siRNA) 及 ddRNAi 。
siRNA之實例包含TKM-HBV (TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA及ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。 DNA引導之RNA干擾(ddRNAi)之實例包含BB-HB-331。內核酸酶調節劑
內核酸酶調節劑之實例包含PGN-514。核糖核苷酸還原酶抑制劑
核糖核苷酸還原酶之抑制劑之實例包含瑞米多克(Trimidox)。HBV E 抗原抑制劑
HBV E抗原抑制劑之實例包含漢黃芩素(wogonin)。共價閉合環狀 DNA (cccDNA) 抑制劑
cccDNA抑制劑之實例包含BSBI-25及CHR-101。類法呢醇 X 受體激動劑
類法呢醇x受體激動劑之實例係(例如)EYP-001。HBV 抗體
靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體之實例包含GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN及全人類單株抗體療法(B型肝炎病毒感染,Humabs BioMed)。 HBV抗體(包含單株抗體及多株抗體)之實例包含Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big (Hepatitis B Hyperimmune)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(靜脈內,pH4,HBV感染,Shanghai RAAS Blood Products)及Fovepta (BT-088)。 全人類單株抗體係(例如) HBC-34。CCR2 趨化介素拮抗劑
CCR2趨化介素拮抗劑之實例包含丙帕鍺(propagermanium)。胸腺素激動劑
胸腺素激動劑之實例包含胸腺法新(Thymalfasin)、重組胸腺素α 1 (GeneScience)細胞介素
細胞介素之實例包含重組IL-7、CYT-107、介白素-2 (IL-2, Immunex)、重組人類介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及西莫白介素(celmoleukin)。核蛋白調節劑
核蛋白調節劑可為HBV核心或衣殼蛋白抑制劑。核蛋白調節劑之實例包含AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非賽定(morphothiadine mesilate)、JNJ-379及DVR-23。衣殼組裝抑制劑係(例如) AB-423。 衣殼抑制劑之實例包含揭示於以下文獻中之化合物:US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、US20140343032 (Roche)、WO2014037480 (Roche)、US20130267517 (Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)。視黃酸可誘導基因 1 刺激劑
視黃酸可誘導基因1之刺激劑之實例包含SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170、RGT-100。NOD2 刺激劑
NOD2刺激劑之實例包含SB-9200。磷酸肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑
PI3K抑制劑之實例包含艾代拉裡斯、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕裡斯、CDZ-173、 CLR-457、匹克昔布、奈拉替尼、瑞格色替、瑞格色替鈉、EN-3342、TGR-1202、阿派西普、杜維裡斯、IPI-549、UCB-5857、他賽昔布、XL-765、戈達托裡斯、ME-401、VS-5584、庫盤尼西、CAI乳清酸鹽、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴利塞、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、匹拉昔布、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索尼昔布、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、 HMPL-689、泰納裡昔布(tenalisib)、沃塔裡昔布(voxtalisib)及CLR-1401。吲哚胺 -2, 3- 二氧酶 (IDO) 路徑抑制劑
IDO抑制劑之實例包含埃帕司他(epacadostat) (INCB24360)、瑞米司他(resminostat) (4SC-201)、因西莫德(indoximod)、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218及揭示於US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)及WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)中之化合物。PD-1 抑制劑
PD-1抑制劑之實例包含尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110及mDX-400。PD-L1 抑制劑
PD-L1抑制劑之實例包含阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、德瓦魯單抗(durvalumab)、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072及BMS-936559。重組胸腺素 α -1
重組胸腺素α-1之實例包含NL-004及聚乙二醇化胸腺素α-1。布魯頓氏酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑
BTK抑制劑之實例包含ABBV-105、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、達沙替尼(dasatinib)、依魯替尼(ibrutinib)、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、司培替尼(spebrutinib)、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025及揭示於US20140330015 (Ono Pharmaceutical)、US20130079327 (Ono Pharmaceutical)及US20130217880 (Ono Pharmaceutical)中之化合物。KDM 抑制劑
KDM5抑制劑之實例包含揭示於WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)及US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)中之化合物。 KDM1抑制劑之實例包含揭示於US9186337B2 (Oryzon Genomics)中之化合物及GSK-2879552、RG-6016或Y-2001。HBV 複製抑制劑
B型肝炎病毒複製抑制劑之實例包含異噻氟定(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038及新加替爾(Xingantie)。精胺酸酶抑制劑
精胺酸酶抑制劑之實例包含CB-1158、C-201及瑞米司他。HBV 組合療法
在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種或四種選自由以下組成之群之其他治療劑進行組合:阿德福韋(HEPSERA®)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)。在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自由以下組成之群之第一其他治療劑進行組合:阿德福韋(HEPSERA®)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)。在一實施例中,提供醫藥組合物,其包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種或一至三種或一至四種)其他治療劑及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。HBV DNA 聚合酶抑制劑組合療法
在一具體實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑進行組合。在另一具體實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少一種選自由以下組成之群之其他治療劑進行組合:免疫調節劑、TLR調節劑、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、靶向HBcAg之化合物、親環素抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、siRNA、miRNA基因療法藥劑、內核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組SRA蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、sshRNA、HBV抗體(包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®
、DUOBODIES®
、BITES®
、XmAbs®
、TandAbs®
、Fab衍生物或TCR樣抗體)、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素激動劑、細胞介素、核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、精胺酸酶抑制劑、STING激動劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、天然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴球活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4) 抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞科G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴球衰減蛋白抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、後生修飾劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因修飾劑或編輯劑(例如CRISPR,包含CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制劑、SMAC模擬物、KDM5抑制劑、IDO抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑。 在另一具體實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下藥劑進行組合:HBV DNA聚合酶抑制劑、一或兩種選自由免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包含靶向之B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®
、DUOBODIES®
、BITES®
、XmAbs®
、TandAbs®
、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑組成之群之其他治療劑及一或兩種選自由HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)組成之群之其他治療劑。 在另一具體實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少選自由以下組成之群之第二其他治療劑進行組合:免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®
、DUOBODIES®
、BITES®
、XmAbs®
、TandAbs®
、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑。 在另一具體實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少選自由以下組成之群之第二其他治療劑進行組合:HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)。HBV 藥物組合療法
在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下藥劑進行組合:第一其他治療劑,其選自由以下組成之群:阿德福韋(HEPSERA®
)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®
)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®
)、替比夫定(TYZEKA®
)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®
);及至少第二其他治療劑,其選自由以下組成之群:免疫調節劑、TLR調節劑、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、靶向HBcAg之化合物、親環素抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、siRNA、miRNA基因療法藥劑、內核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組SRA蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、sshRNA、HBV抗體(包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®、DUOBODIES®
、BITES®
、XmAbs®
、TandAbs®
、Fab衍生物及TCR樣抗體)、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素激動劑、細胞介素、核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、IDO抑制劑、重組胸腺素α-1、精胺酸酶抑制劑、STING激動劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、天然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴球活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、ipi4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞科G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴球衰減蛋白抑制劑、後生修飾劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因修飾劑或編輯劑(例如CRISPR,包含CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制劑、SMAC模擬物、KDM5抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑。 在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下藥劑進行組合:第一其他治療劑,其選自由以下組成之群:阿德福韋(HEPSERA®
)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®
)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®
)、替比夫定(TYZEKA®
)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®
);及至少第二其他治療劑,其選自由以下組成之群:聚乙二醇化干擾素α-2b (PEG-INTRON®
)、MULTIFERON®
、干擾素α 1b (HAPGEN®
)、干擾素α-2b (INTRON A®
)、聚乙二醇化干擾素α-2a (PEGASYS®
)、干擾素α-n1(HUMOFERON®
)、利巴韋林、干擾素β-1a (AVONEX®
)、Bioferon、Ingaron、Inmutag (Inferon)、Algeron、Roferon-A、寡苷酸、Zutectra、Shaferon、干擾素α-2b (AXXO)、Alfaferone、干擾素α-2b (BioGeneric Pharma)、Feron、干擾素-α 2 (CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干擾素α-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma)、干擾素α 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b (Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干擾素α-2b (Amega)、干擾素α-2b (Virchow)、聚乙二醇化干擾素α-2b (Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b (Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、介白素-2 (IL-2, Immunex)、重組人類介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、阿羅菲龍及西莫白介素。 在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下藥劑進行組合:第一其他治療劑,其選自由以下組成之群:阿德福韋(HEPSERA®
)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®
)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®
)、替比夫定(TYZEKA®
)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®
);及至少第二其他治療劑,其選自由以下組成之群:免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®、DUOBODIES®
、BITES®
、XmAbs®
、TandAbs®
、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑。 在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下藥劑進行組合:第一其他治療劑,其選自由以下組成之群:阿德福韋(HEPSERA®
)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®
)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®
)、替比夫定(TYZEKA®
)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®
);及至少第二其他治療劑,其選自由以下組成之群:HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。 在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下藥劑進行組合:第一其他治療劑,其選自由以下組成之群:阿德福韋(HEPSERA®
)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®
)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®
)、替比夫定(TYZEKA®
)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®
);一種、兩種或三種選自由以下組成之群之其他治療劑:免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®
、DUOBODIES®
、BITES®
、XmAbs®
、TandAbs®
、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑;及一或兩種選自由以下組成之群之其他治療劑:HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。 在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下藥劑進行組合:第一其他治療劑,其選自由以下組成之群:阿德福韋(HEPSERA®
)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®
)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®
)、替比夫定(TYZEKA®
)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®
);一或兩種選自由以下組成之群之其他治療劑:免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®
、DUOBODIES®
、BITES®
、XmAbs®
、TandAbs®
、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑;及一或兩種選自由以下組成之群之其他治療劑:HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。 在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下藥劑進行組合:第一其他治療劑,其選自由以下組成之群:阿德福韋(HEPSERA®
)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®
)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®
)、替比夫定(TYZEKA®
)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®
);及一種、兩種、三種或四種選自由以下組成之群之其他治療劑:免疫調節劑、TLR7調節劑、TLR8調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®
、DUOBODIES®
、BITES®
、XmAbs®
、TandAbs®
、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑、NOD2刺激劑、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。 在一特定實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與諸如揭示於以下文獻中之化合物進行組合:美國公開案第2010/0143301號(Gilead Sciences)、美國公開案第2011/0098248號(Gilead Sciences)、美國公開案第2009/0047249號(Gilead Sciences)、美國專利第8722054號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0045849號(Janssen)、美國公開案第2014/0073642號(Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、美國公開案第2014/0350031號(Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、美國公開案第2008/0234251號(Array Biopharma)、美國公開案第2008/0306050號(Array Biopharma)、美國公開案第2010/0029585號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2011/0092485號(Ventirx Pharma)、US2011/0118235 (Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0082658號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0219615號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0066432號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0088085號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0275167號(Novira Therapeutics)、美國公開案第2013/0251673號(Novira Therapeutics)、美國專利第8513184號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0030221號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344030號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344029號(Gilead Sciences)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國公開案第2014/0343032號(Roche)、WO2014037480 (Roche)、美國公開案第2013/0267517號(Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)、US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)、美國公開案第2014/0330015號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0079327號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0217880號(Ono Pharmaceutical)、WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)及US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)、US9186337B2 (Oryzon Genomics)及用於治療HBV之其他藥物及其組合。 在某些實施例中,如本文所揭示之化合物(例如替諾福韋埃拉酚胺之任何鹽及/或共晶體)可以本文所揭示化合物之任何劑量量(例如10 mg至1000 mg替諾福韋埃拉酚胺之任何鹽及/或共晶體)與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)其他治療劑進行組合。 在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與5-30 mg富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30 mg富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與10 mg富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與25 mg富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺進行組合。如本文所揭示之化合物(例如替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體)可以化合物之任何劑量量(例如50 mg至500 mg化合物)與本文所提供之藥劑進行組合,如同每一組合之劑量具體地且個別地列示一般。 在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與100-400 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與100-150、100-200, 100-250、100-300、100-350、150-200、150-250、150-300、150-350、150-400、200-250、200-300、200-350、200-400、250-350、250-400、350-400或300-400 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與300 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與250 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯進行組合。在某些實施例中,將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與150 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯進行組合。如本文所揭示之化合物(例如替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體)可以化合物之任何劑量量(例如50 mg至500 mg化合物)與本文所提供之藥劑進行組合,如同每一組合之劑量具體地且個別地列示一般。 在一實施例中,提供套組,其包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種或一至三種或一至四種)其他治療劑之組合。 XRPD 數據
在某些實施例中,藉由使用X射線粉末繞射圖案(XRPD)測得之晶格間平面間隔測定來表徵晶型。通常藉由峰強度對峰位置(亦即繞射角度2θ,以°表示)之繪圖來表示XRPD繞射圖。可根據峰位置及其相對強度來選擇給定XRPD之特性峰以便利地區分此結晶結構與其他結晶結構。 在PANanalytical XPERT-PRO繞射儀上於環境條件下於下列實驗設置下收集XRPD圖案:45 KV,40 mA,Kα1=1.5406 Å,掃描範圍:2 - 40°,步長:0.0084或0.0167°,量測時間:5 min。 熟習此項技術者認識到,同一化合物之給定晶型之XRPD峰位置及/或強度之量測將在誤差界限內有所變化。2θ度數值容許適當之誤差界限。通常,誤差界限由「±」表示。舉例而言,約「8.7±0.3」之2θ度數表示約8.7+0.3 (亦即約9.0)至約8.7-0.3 (亦即約8.4)之範圍。端視試樣製備技術、施加至儀器之校準技術、人類操作變化等,熟習此項技術者認識到,XRPD之適當誤差界限可為±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1、±0.05或更小。在本發明之某些實施例中,XRPD誤差界限為±0.05。在本發明之某些實施例中,XRPD誤差界限為±0.1。在本發明之某些實施例中,XRPD誤差界限為±0.2。在本發明之某些實施例中,XRPD誤差界限為±0.5。 用於XRPD分析之方法及設備之其他細節闡述於實例部分中。 結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD峰展示於下表1A中。表 1A :
結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD峰
結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之XRPD峰展示於下表1B中。表 1B :
結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之
XRPD峰
結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD峰展示於下表1C中。表 1C :
結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之
XRPD峰
結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD峰展示於下表1D中。表 1D :
結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD峰
結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD峰展示於下表1E中。表 1E :
結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD峰
結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之XRPD峰展示於下表1F中。表 1F :
結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之XRPD峰
結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III之XRPD峰展示於下表1G中。表 1G :
結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III之XRPD峰
結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺之XRPD峰展示於下表1H中。表 1H :
結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺之XRPD峰
結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之XRPD峰展示於下表1I中。表 1I :
結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之XRPD峰 晶型製備
合成替諾福韋埃拉酚胺之一種方法先前已闡述於2001年7月20日提出申請之PCT公開案第WO2002/008241號中。此參考文獻之全部內容且具體而言關於合成替諾福韋埃拉酚胺之內容以引用方式併入本文中。 舉例而言,在一態樣中,提供產生包括替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之一或多種晶型之組合物之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體與適宜溶劑或適宜溶劑之混合物以產生包括替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之一或多種晶型的組合物。在另一態樣中,提供產生包括替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之一或多種晶型之組合物之另一方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體與適宜溶劑或適宜溶劑之混合物。 特定溶劑或溶劑組合或溶劑組合方法之選擇會影響一種替諾福韋埃拉酚胺晶型較另一晶型之傾向性形成。適用於形成晶體之溶劑可包含(例如):四氫呋喃、丙酮、乙醇、乙腈、異丙醇、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、甲苯、水及其任何混合物。 雜質之存在可影響一種替諾福韋埃拉酚胺晶型較另一晶型之傾向性形成。在一些實施例中,藉由包括具有雜質之替諾福韋埃拉酚胺之製程來製備該形式。在另一實施例中,藉由包括實質上純替諾福韋埃拉酚胺之製程來製備該形式。 在另一態樣中,亦提供根據本文所闡述之任一方法所產生之替諾福韋埃拉酚胺之一或多種晶型。在另一態樣中,亦提供根據本文所闡述之任一方法所產生之替諾福韋埃拉酚胺之鹽及/或共晶體之一或多種晶型。 應理解,與製備以實驗室規模所產生之替諾福韋埃拉酚胺之方法相比,製備本文所闡述晶型之方法可產生數量及品質之差異。 半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供製備半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與雙羥萘酸。在一些實施例中,提供製備半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與雙羥萘酸及四氫呋喃。在一些實施例中,提供製備半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括在約50℃至60℃下組合替諾福韋埃拉酚胺與雙羥萘酸及四氫呋喃。在一些實施例中,提供製備半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括在約50℃至60℃下於開口小瓶中在天然蒸發下組合替諾福韋埃拉酚胺與雙羥萘酸及四氫呋喃。半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
在一些實施例中,提供產生包括結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之組合物之方法,其中該方法包括組合半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺與溶劑。在一些實施例中,產生包括結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之組合物之方法包括組合半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺與選自水、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚及甲苯及其任何混合物之溶劑。 提供藉由組合半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺及溶劑所產生之結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。提供藉由組合半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺及溶劑所產生之結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I,其中溶劑係選自水、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚及甲苯及其任何混合物。半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 II
在一些實施例中,提供產生包括結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之組合物之方法,其中該方法包括組合半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺與溶劑。在一些實施例中,產生包括結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之組合物之方法包括組合半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺與二氯甲烷。 提供藉由組合半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺及溶劑所產生之結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II。提供藉由組合半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺及二氯甲烷所產生之結晶半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II。 癸二酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供製備癸二酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與癸二酸。在一些實施例中,提供製備癸二酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與癸二酸及丙酮。在一些實施例中,提供製備癸二酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括在開口小瓶中於天然蒸發下組合替諾福韋埃拉酚胺與癸二酸及丙酮。癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
在一些實施例中,提供產生包括結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之組合物之方法,其中該方法包括組合癸二酸替諾福韋埃拉酚胺與溶劑。在一些實施例中,產生包括結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之組合物之方法包括組合癸二酸替諾福韋埃拉酚胺與選自四氫呋喃及庚烷及其任何混合物之溶劑。 提供藉由組合癸二酸替諾福韋埃拉酚胺及溶劑所產生之結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。提供藉由組合癸二酸替諾福韋埃拉酚胺及選自四氫呋喃及庚烷及其任何混合物之溶劑所產生之結晶癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。 萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供製備萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與2-萘磺酸。在一些實施例中,提供製備萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與2-萘磺酸及丙酮。萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
在一些實施例中,提供產生包括結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之組合物之方法,其中該方法包括在開口小瓶中於天然蒸發下組合替諾福韋埃拉酚胺與2-萘磺酸及丙酮。
提供藉由在開口小瓶中於天然蒸發下組合替諾福韋埃拉酚胺與2-萘磺酸及丙酮所產生之結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。 乳清酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供製備乳清酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與乳清酸。在一些實施例中,提供製備乳清酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與乳清酸及丙酮。乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
在一些實施例中,提供產生包括結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之組合物之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與乳清酸及丙酮。
提供藉由組合替諾福韋埃拉酚胺與乳清酸及丙酮所產生之結晶萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 II
在一些實施例中,提供產生包括結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之組合物之方法,其中該方法包括組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I與溶劑。在一些實施例中,產生包括結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之組合物之方法包括組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I與選自異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯或其組合之溶劑。在一些實施例中,產生包括結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之組合物之方法包括組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I與溶劑,其中溶劑係異丙醇。在一些實施例中,產生包括結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之組合物之方法包括組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I與溶劑,其中溶劑係四氫呋喃。在一些實施例中,產生包括結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之組合物之方法包括組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I與溶劑,其中溶劑係乙酸乙酯。在一些實施例中,產生包括結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之組合物之方法包括組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I與溶劑,其中溶劑係甲苯。 提供藉由組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I及溶劑所產生之結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II。提供藉由組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I及選自異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯或其組合之溶劑所產生之結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II。提供藉由組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I及溶劑所產生之結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II,其中溶劑係異丙醇。提供藉由組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I及溶劑所產生之結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II,其中溶劑係四氫呋喃。提供藉由組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I及溶劑所產生之結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II,其中溶劑係乙酸乙酯。提供藉由組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I及溶劑所產生之結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II,其中溶劑係甲苯。乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 II
在一些實施例中,提供產生包括結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III之組合物之方法,其中該方法包括組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I與溶劑。在一些實施例中,產生包括結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III之組合物之方法包括組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I與溶劑,其中溶劑係水。 提供藉由組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I及溶劑所產生之結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III。提供藉由組合乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I及溶劑所產生之結晶乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III,其中溶劑係水。 香草酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供製備香草酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與香草酸。在一些實施例中,提供製備香草酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與香草酸及丙酮。在一些實施例中,提供製備香草酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括在約50℃之溫度下組合替諾福韋埃拉酚胺與香草酸及丙酮。香草酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供產生包括結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺之組合物之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與香草酸及溶劑。在一些實施例中,提供產生包括結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺之組合物之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與香草酸及丙酮。 本文提供藉由組合替諾福韋埃拉酚胺與香草酸及丙酮所產生之結晶香草酸替諾福韋埃拉酚胺。 雙 - 羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供製備雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸及溶劑。在一些實施例中,提供製備雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括在四氫呋喃中組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸。在一些實施例中,提供製備雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括在四氫呋喃中組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸且其中蒸發四氫呋喃並使用第二溶劑代替。在一些實施例中,提供製備雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括在四氫呋喃中組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸且其中蒸發四氫呋喃並使用二氯甲烷代替。在一些實施例中,提供製備雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之方法,其中該方法包括在四氫呋喃(THF)中組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸,其中蒸發四氫呋喃並使用二氯甲烷代替,且其中蒸發二氯甲烷。雙 - 羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺
在一些實施例中,提供產生包括結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之組合物之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸及溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中,提供產生包括結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之組合物之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸及THF。在一些實施例中,提供產生包括結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之組合物之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸及THF,隨後蒸發THF。在一些實施例中,提供產生包括結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之組合物之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸及THF,蒸發THF,添加二氯甲烷,並蒸發二氯甲烷。在一些實施例中,提供產生包括結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之組合物之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸及THF之第一步驟、蒸發THF之第二步驟;添加二氯甲烷之第三步驟,及蒸發二氯甲烷之第四步驟。在一些實施例中,提供產生包括結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之組合物之方法,其中該方法包括藉由在THF中組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸來產生雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺晶種,其中然後使用雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺晶種來對1-羥基-2-萘甲酸於選自甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯或其混合物之溶劑中之溶液加晶種。在一些實施例中,提供產生包括結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之組合物之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸及丙酮。在一些實施例中,提供產生包括結晶雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之組合物之方法,其中該方法包括組合替諾福韋埃拉酚胺與1-羥基-2-萘甲酸及丙酮,隨後蒸發丙酮。 製造藥物產物中之用途
亦提供本文所闡述之晶型在製造藥物產物中之用途。本文所闡述之一或多種晶型(例如本文所闡述之化合物)可用於產生藥物產物之製造製程中。本文所闡述之一或多種晶型(例如本文所闡述之化合物)可用作產生藥物產物之製造製程中之中間體。 在某些實施例中,使用替諾福韋埃拉酚胺之結晶鹽及/或共晶體來製造活性醫藥成分。在某些實施例中,使用半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I來製造活性醫藥成分。在某些實施例中,使用半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II來製造活性醫藥成分。在某些實施例中,使用癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I來製造活性醫藥成分。在某些實施例中,使用萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I來製造活性醫藥成分。在某些實施例中,使用乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I來製造活性醫藥成分。在某些實施例中,使用乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II來製造活性醫藥成分。在某些實施例中,使用乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III來製造活性醫藥成分。 在某些實施例中,使用香草酸替諾福韋埃拉酚胺來製造活性醫藥成分。在某些實施例中,使用雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺來製造活性醫藥成分。 製品及套組
可製備包括本文所闡述之一或多種晶型(例如本文所闡述之化合物)並調配於一或多種醫藥上可接受之賦形劑或其他成分中之組合物,置於適當容器中,並加以標記以用於治療指示病狀。因此,亦涵蓋一種製品(例如容器),其包括本文所闡述之一或多種晶型之劑型及含有化合物使用說明書之標記。 在一些實施例中,製品係包括本文所闡述之一或多種晶型之劑型及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或其他成分之容器。在本文所闡述之製品之一些實施例中,劑型係溶液。 亦涵蓋套組。舉例而言,套組可包括醫藥組合物之劑型及含有關於使用組合物來治療醫學病狀之說明書之包裝插頁。在另一實施例中,套組可包括多個個別劑型,每一劑型包括治療有效量之如本文所闡述之化合物;及關於將該等劑型投與有需要之人類之說明書。每一個別劑型可包括治療有效量之如本文所闡述之化合物與至少一種醫藥有效賦形劑之組合。個別劑型可呈(例如)用於經口、非經腸或局部投與之溶液、錠劑、丸劑、膠囊、藥袋、舌下藥劑、凍乾粉劑、噴霧乾燥粉劑或液體組合物之形式。套組中之使用說明書可用於治療HIV
病毒感染。說明書可針對本文所闡述之病毒感染及方法中之任一者。說明書可用於預防或治療現有病毒感染。 在某些實施例中,本文所闡述之結晶或鹽形式可潛在地展現改良性質。舉例而言,在某些實施例中,本文所闡述之結晶或鹽形式可潛在地展現改良之穩定性。該改良之穩定性可對本文所闡述化合物之製造具有潛在有益影響,例如使得能夠在延長時間段內儲存製程中間體。改良之穩定性亦可潛在地有益於本文所闡述化合物之組合物或醫藥組合物。在某些實施例中,本文所闡述之結晶或鹽形式亦可潛在地改良本文所闡述化合物之產率,或潛在地改良本文所闡述化合物之品質。在某些實施例中,本文所闡述之結晶、鹽及溶劑合物形式亦可展現改良之藥物動力學性質及/或潛在改良之生物可用性。 方法半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
在約50℃至60℃下混合替諾福韋埃拉酚胺(約1 g)與雙羥萘酸(約0.4 g)及四氫呋喃(約10 mL)。將溶液置於具有開口蓋之玻璃小瓶中並使其蒸發。將試樣進一步在烘箱中乾燥。將固體與乙腈混合。分離半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I並如下文所論述進行表徵。亦發現,可使用乙醇、丙酮、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、四氫呋喃或甲苯代替乙腈以形成半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I。 在產生半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之另一方法中,在約70℃下組合替諾福韋埃拉酚胺(約10 g)、雙羥萘酸(約4 g)及四氫呋喃(約150 mL)。過濾溶液並蒸發。將固體在約40℃下溶於丙酮(約100 mL)中並冷卻至約室溫。添加半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之晶種。分離半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I並如下文所論述進行表徵。半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 II
將半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I (約100 mg)與二氯甲烷(約1mL)混合。分離半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II並如下文所論述進行表徵。癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
將替諾福韋埃拉酚胺(約1 g)與癸二酸(約0.4 g)及丙酮(約10 mL)混合。將溶液置於具有開口蓋之玻璃小瓶中並使其蒸發。分離癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I並如下文所論述進行表徵。萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
將替諾福韋埃拉酚胺(約1 g)與2-萘磺酸(約0.4 g)及丙酮(約10 mL)混合。將溶液置於具有開口蓋之玻璃小瓶中並使其蒸發。分離萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I並如下文所論述進行表徵。乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 I
將替諾福韋埃拉酚胺(約1 g)與乳清酸(約0.3 g)及丙酮(約10 mL)混合。將溶液置於具有開口蓋之玻璃小瓶中並使其蒸發。分離乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I並如下文所論述進行表徵。乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 II
將乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I與乙酸異丙酯在約室溫下混合不少於12小時。分離乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II並如下文所論述進行表徵。亦發現,可使用四氫呋喃、乙酸乙酯或甲苯代替乙酸異丙酯以形成乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II。乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型 III
將乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I與水在約室溫下混合不少於12小時。分離乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III並如下文所論述進行表徵。 香草酸替諾福韋埃拉酚胺
將1 g替諾福韋埃拉酚胺游離鹼在50℃下溶於10 mL丙酮中,過濾並與0.35 g (1當量)香草酸混合以獲得溶液。將溶液在約21℃下攪拌過夜以形成漿液。藉由過濾分離漿液並在50℃及真空下乾燥。 雙 - 羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺
將4 g替諾福韋埃拉酚胺游離鹼與1.5當量1-羥基-2-萘甲酸在10 mL THF中混合以形成溶液,乾燥以在約50℃下於旋轉蒸發儀中發泡。在約21℃下於1 mL DCM中攪拌200 mg至500 mg所得固體。在使蓋開口下蒸發試樣且變成稠糖漿。將糖漿進一步在57℃下蒸發且其在16小時時段期間發生結晶。使用此結晶材料對替諾福韋埃拉酚胺與1.5當量1-羥基-2-萘甲酸在溶劑(例如甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、MIBK、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯)中之溶液加晶種,且其皆結晶為相同形式。 或者,將4 g替諾福韋埃拉酚胺游離鹼在50℃下溶於40 mL丙酮中,過濾,裝填3.16 g 1-羥基-萘甲酸(2當量)以形成溶液。將溶液在50℃下於旋轉蒸發儀中乾燥成發泡體,並再溶於40 mL IPAc(乙酸異丙酯)中。使用雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之晶體對溶液加晶種,超音波處理,且隨後立即形成稠漿液。使用16 mL IPAc稀釋漿液,過濾,並在50℃下於真空烘箱中乾燥三天。 藉由各種分析技術(包含X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)及熱重分析(TGA))使用下述程序來表徵本發明晶型。X 射線粉末繞射 (XRPD)
:在PANanalytical XPERT-PRO繞射儀上於環境條件下於下列實驗設置下收集XRPD圖案:45 KV,40 mA,Kα1=1.5406 Å,掃描範圍:2 - 40°,步長:0.0084或0.0167°,量測時間:5 min。 半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD圖案表示於圖1中。 半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之XRPD圖案表示於圖3中。 癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD圖案表示於圖5中。 萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD圖案表示於圖7中。 乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD圖案表示於圖9中。 乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之XRPD圖案表示於圖11中。 乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III之XRPD圖案表示於圖13中。 香草酸替諾福韋埃拉酚胺之XRPD圖案表示於圖15中。 雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之XRPD圖案表示於圖17中。差示掃描量熱法 (DSC)
:在配備有50位置自動採樣儀之TA儀器Q2000系統上收集DSC溫度記錄圖。使用經驗證銦來校準能量及溫度。通常,將於具針孔鋁盤中之1 – 5 mg每一試樣以10℃/min自25℃加熱至300℃。在整個量測中於試樣上維持50 mL/min下之乾燥氮吹掃。將熔融吸熱之起點報告為熔點。 半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之DSC表示於圖2中。 半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之DSC表示於圖4中。 癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之DSC表示於圖6中。 萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之DSC表示於圖8中。 乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之DSC表示於圖10中。 乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之DSC表示於圖12中。 乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III之DSC表示於圖14中。 香草酸替諾福韋埃拉酚胺之DSC表示於圖16中。 雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之DSC表示於圖18中。 溶解度篩選
在含有預稱量固體之小瓶中,在大約22℃下以小增量添加去離子水。藉由渦旋混合器攪動固體/液體混合物並保持於室溫下。繼續添加去離子水並重複混合直至固體完全溶解為止。藉由前述程序量測各種鹽之溶解度且值反映於下表2中。表 2
鹽形式之較低溶解度(與半富馬酸鹽相比)提供對應於長效調配物之延長持續時間之釋放。 每一參考文獻(包含所有專利、專利申請案及本申請案中所引用之公開案)之全部內容以引用方式併入本文中,如同其中之每一者個別地併入一般。另外,應瞭解,在本發明之上述教示內容中,熟習此項技術者可對本發明作出某些改變或修改,且該等等效內容仍在由本申請案之隨附申請專利範圍所定義之本發明範圍內。每一參考文獻(包含所有專利、專利申請案及本申請案中所引用之公開案)之全部內容以引用方式併入本文中,如同其中之每一者個別地併入一般。另外,應瞭解,在本發明之上述教示內容中,熟習此項技術者可對本發明作出某些改變或修改,且該等等效內容仍在由本申請案之隨附申請專利範圍所定義之本發明範圍內。
圖 1
展示半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD圖案。圖 2
展示半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之DSC溫度記錄圖。圖 3
展示半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之XRPD圖案。圖 4
展示半雙羥萘酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之DSC溫度記錄圖。圖 5
展示癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD圖案。圖 6
展示癸二酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之DSC溫度記錄圖。圖 7
展示萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD圖案。圖 8
展示萘磺酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之DSC溫度記錄圖。圖 9
展示乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之XRPD圖案。圖 10
展示乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型I之DSC溫度記錄圖。圖 11
展示乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之XRPD圖案。圖 12
展示乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型II之DSC溫度記錄圖。圖 13
展示乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III之XRPD圖案。圖 14
展示乳清酸替諾福韋埃拉酚胺晶型III之DSC溫度記錄圖。圖 15
展示香草酸替諾福韋埃拉酚胺之XRPD圖案。圖 16
展示香草酸替諾福韋埃拉酚胺之DSC溫度記錄圖。圖 17
展示雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之XRPD圖案。圖 18
展示雙-羥萘甲酸替諾福韋埃拉酚胺之DSC溫度記錄圖。
Claims (22)
- 一種癸二酸替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型,其係晶型I,其特徵在於具有2-θ在約5.3°、6.6°、9.4°、9.6°及19.8°±0.2°處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
- 如請求項1之晶型,其中該X射線粉末繞射(XRPD)圖案具有2-θ在約14.8°、15.7°、18.7°、19.3°及22.1°±0.2°處之其他峰。
- 如請求項2之晶型,其中該X射線粉末繞射(XRPD)圖案具有2-θ在約11.7°、12.6°、20.9°、23.4°、23.8°、26.2°、28.2°及29.0°±0.2°處之其他峰。
- 如請求項1之晶型,其特徵在於如圖5中所陳述之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
- 如請求項1之晶型,其特徵在於如圖6中所陳述之差示掃描量熱法(DSC)圖案。
- 一種醫藥組合物,其包括治療有效量之如請求項1之晶型及醫藥上可接受之賦形劑。
- 如請求項6之醫藥組合物,其進一步包括一至三種其他治療劑。
- 如請求項7之醫藥組合物,其中該等其他治療劑各自具有對抗HIV之活性。
- 如請求項6之醫藥組合物,其中該醫藥組合物係呈單位劑型。
- 如請求項9之醫藥組合物,其中該單位劑型係皮下注射劑。
- 如請求項9之醫藥組合物,其中該單位劑型係注射劑。
- 如請求項9之醫藥組合物,其中該單位劑型係肌內注射劑。
- 如請求項9之醫藥組合物,其中該晶型係於懸浮液中。
- 一種如請求項1至5中任一項之晶型之用途,其用以製造用於治療人類之病毒感染之藥劑。
- 如請求項14之用途,其中該病毒感染係由HIV引起。
- 如請求項14之用途,其中該藥劑係供注射投予。
- 如請求項14之用途,其中該藥劑係供肌內注射投予。
- 如請求項14之用途,其中該藥劑係供皮下注射投予。
- 如請求項18之用途,其中該晶型係於懸浮液中。
- 如請求項15之用途,其中該晶型係於長效調配物中。
- 如請求項20之用途,其中該長效調配物可保持活性至少30天。
- 如請求項21之用途,其中該長效調配物維持最小濃度(Cmin)高於HIV治療之有效濃度。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762452428P | 2017-01-31 | 2017-01-31 | |
US62/452,428 | 2017-01-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201831190A TW201831190A (zh) | 2018-09-01 |
TWI714820B true TWI714820B (zh) | 2021-01-01 |
Family
ID=61224541
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111140896A TWI820984B (zh) | 2017-01-31 | 2018-01-23 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
TW107102293A TWI714820B (zh) | 2017-01-31 | 2018-01-23 | 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
TW112137480A TW202402300A (zh) | 2017-01-31 | 2018-01-23 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
TW109143905A TWI784370B (zh) | 2017-01-31 | 2018-01-23 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111140896A TWI820984B (zh) | 2017-01-31 | 2018-01-23 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW112137480A TW202402300A (zh) | 2017-01-31 | 2018-01-23 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
TW109143905A TWI784370B (zh) | 2017-01-31 | 2018-01-23 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10287307B2 (zh) |
EP (1) | EP3577125B1 (zh) |
JP (3) | JP2020505411A (zh) |
KR (3) | KR20190112765A (zh) |
CN (2) | CN115925747A (zh) |
AR (1) | AR110768A1 (zh) |
AU (3) | AU2018216738B2 (zh) |
CA (2) | CA3049028C (zh) |
TW (4) | TWI820984B (zh) |
WO (1) | WO2018144390A1 (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI820984B (zh) | 2017-01-31 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
EP3960740B1 (en) | 2017-08-01 | 2023-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections |
CN108997428B (zh) * | 2018-06-13 | 2021-04-13 | 中山大学 | 一种替诺福韦艾拉酚胺与香草酸的共晶及其制备方法 |
KR102054104B1 (ko) * | 2019-04-30 | 2019-12-09 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 테노포비어 알라펜아미드 염 및 이의 제조방법 |
WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
WO2021016543A1 (en) * | 2019-07-25 | 2021-01-28 | Romark Laboratories L.C. | Antiviral combinations of thiazolide compounds |
EP4017476A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
WO2021165995A1 (en) | 2020-02-20 | 2021-08-26 | Cipla Limited | Novel salts and/or co-crystals of tenofovir alafenamide |
Family Cites Families (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0903341A1 (en) | 1997-07-22 | 1999-03-24 | Akzo Nobel N.V. | "Novel ortho-mercaptoaniline compounds" |
NZ535408A (en) | 2000-07-21 | 2006-09-29 | Gilead Sciences Inc | Method for selecting prodrugs of phosphonate nucleotide analogues |
CA2517281A1 (en) | 2003-03-10 | 2004-10-14 | Pfizer Inc. | Phosphate/sulfate ester compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein interacting nima (pin1) |
EP1628685B1 (en) | 2003-04-25 | 2010-12-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
PL216369B1 (pl) | 2004-07-27 | 2014-03-31 | Gilead Sciences | Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV |
TWI404537B (zh) | 2005-08-19 | 2013-08-11 | Array Biopharma Inc | 作為類鐸受體(toll-like receptor)調節劑之8-經取代苯并氮雜呯 |
TWI382019B (zh) | 2005-08-19 | 2013-01-11 | Array Biopharma Inc | 作為類鐸受體(toll-like receptor)調節劑之胺基二氮雜呯 |
AU2008271127C1 (en) | 2007-06-29 | 2014-04-17 | Gilead Sciences, Inc. | Purine derivatives and their use as modulators of Toll-like receptor 7 |
EA019259B1 (ru) | 2007-11-16 | 2014-02-28 | Джилид Сайенсиз, Инк. | Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека |
AU2009268739B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-05-08 | Incyte Holdings Corporation | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
ES2438496T3 (es) | 2008-08-01 | 2014-01-17 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso |
UY32306A (es) | 2008-12-09 | 2010-07-30 | Gilead Sciences Inc | Derivados de pteridinona y pirimidinodiazepinona y composiciones farmacéuticas que modulan en forma selectiva los receptores tipo toll, métodos y usos |
WO2010101967A2 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors |
US8338441B2 (en) | 2009-05-15 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
BR112012003703A2 (pt) | 2009-08-18 | 2020-12-08 | Ventrix Phramaceuticals, INC. | Benzoazepinas substituídas como moduladores do receptor tipo toll |
JP5756804B2 (ja) | 2009-08-18 | 2015-07-29 | ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドVentiRx Pharmaceuticals,Inc. | Toll様レセプターモジュレーターとしての置換ベンゾアゼピン |
US8507507B2 (en) | 2009-10-22 | 2013-08-13 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
US9186337B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-11-17 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae |
US20130165489A1 (en) | 2010-05-03 | 2013-06-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof |
PL2578585T3 (pl) | 2010-05-31 | 2017-01-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Pochodna purynonu jako inhibitor kinazy btk |
US20120149708A1 (en) | 2010-06-17 | 2012-06-14 | George Mason University | Modulators of viral transcription, and methods and compositions therewith |
ES2634490T3 (es) | 2010-07-02 | 2017-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Derivados de ácido napht-2-ylacetico para tratar el sida |
PE20130525A1 (es) | 2010-07-02 | 2013-05-05 | Gilead Sciences Inc | Derivados de acido 2 quinolinil acetico como compuestos antivirales frente a vih |
SG10201506874UA (en) * | 2010-09-01 | 2015-10-29 | Arena Pharm Inc | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
JP5965402B2 (ja) | 2010-09-08 | 2016-08-03 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | N−[5−[4−(5−{[(2r,6s)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1h−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミドの多形体および塩 |
US9102668B2 (en) | 2010-09-08 | 2015-08-11 | Glaxo Group Limited | Polymorphs and salts |
WO2012045089A2 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of allergic diseases |
SG189071A1 (en) | 2010-10-01 | 2013-05-31 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | Therapeutic use of a tlr agonist and combination therapy |
AR084217A1 (es) | 2010-12-10 | 2013-05-02 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae |
AU2012205486B2 (en) | 2011-01-12 | 2017-02-02 | Array Biopharma, Inc. | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
PL2663555T3 (pl) | 2011-01-12 | 2017-08-31 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora toll-podobnego |
ES2643389T3 (es) | 2011-02-12 | 2017-11-22 | Globeimmune, Inc. | Producto terapéutico basado en levadura para infección por hepatitis B crónica |
ES2887303T3 (es) | 2011-04-08 | 2021-12-22 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas |
AU2012245187B2 (en) | 2011-04-21 | 2016-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use |
CA2835229C (en) | 2011-05-18 | 2020-05-05 | Janssen R&D Ireland | Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
AU2012278976B2 (en) | 2011-07-06 | 2017-05-11 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of HIV |
CN102863512B (zh) | 2011-07-07 | 2016-04-20 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 抗病毒化合物 |
IN2014DN01012A (zh) * | 2011-08-16 | 2015-05-15 | Gilead Sciences Inc | |
EP2786996B1 (en) | 2011-11-29 | 2016-09-14 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Purinone derivative hydrochloride |
WO2013091096A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Condensed triclyclic compounds as inhibitors of hiv replication |
US8629274B2 (en) | 2011-12-21 | 2014-01-14 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
DK2794624T3 (da) * | 2011-12-22 | 2019-07-22 | Geron Corp | Guanin-analoger som telomerase-substrater og påvirkere af telomer-længde |
EA039373B1 (ru) | 2012-02-08 | 2022-01-19 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций |
RU2014142598A (ru) | 2012-03-31 | 2016-05-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые 4-метилдигидропиримидины для лечения и профилактики инфекции вируса гепатита в |
US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
CA2850881C (en) | 2012-04-20 | 2021-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection |
SI2861604T1 (sl) | 2012-06-08 | 2017-05-31 | Gilead Sciences, Inc. | Makrociklični inhibitorji flavivirusov |
NZ703066A (en) | 2012-06-08 | 2016-10-28 | Gilead Sciences Inc | Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses |
AR091279A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae |
KR102280589B1 (ko) | 2012-08-10 | 2021-07-22 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염 또는 추가 질환의 치료를 위한 알킬피리미딘 유도체 |
BR112015004161B8 (pt) | 2012-08-28 | 2022-11-08 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivado bicíclico fusionado de sulfamoíla e seu uso no tratamento e prevenção de infecção por vírus da hepatite b, bem como composição farmacêutica e produto que o compreende |
UY34993A (es) | 2012-08-28 | 2014-02-28 | Janssen R & D Ireland | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b |
CN103665043B (zh) * | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
JP6113285B2 (ja) | 2012-09-10 | 2017-04-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防用の6−アミノ酸ヘテロアリールジヒドロピリミジン |
EA030698B1 (ru) | 2012-10-02 | 2018-09-28 | Эпитерапьютикс Апс | Ингибиторы деметилаз гистонов |
BR112015007586B1 (pt) | 2012-10-10 | 2021-02-09 | Janssen Sciences Ireland Uc | derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |
KR101268466B1 (ko) | 2012-11-12 | 2013-06-04 | 유병수 | 사축형 윈드 터빈 |
DK2925729T3 (en) | 2012-11-16 | 2018-01-22 | Janssen Sciences Ireland Uc | HETEROCYCLIC SUBSTITUTED 2-AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS |
CA2894399A1 (en) | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
JP6256772B2 (ja) | 2012-12-19 | 2018-01-10 | セルジーン クオンティセル リサーチ,インク. | ヒストンデメチラーゼ阻害剤 |
ES2718495T3 (es) | 2012-12-21 | 2019-07-02 | Celgene Quanticel Res Inc | Inhibidores de la histona desmetilasa |
SG11201504857SA (en) | 2012-12-21 | 2015-07-30 | Gilead Sciences Inc | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
US20140221380A1 (en) | 2012-12-27 | 2014-08-07 | Japan Tobacco Inc. | SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR |
AU2014220717B2 (en) | 2013-02-21 | 2018-03-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
CA2901022C (en) | 2013-02-27 | 2021-05-04 | Epitherapeutics Aps | Substituted pyridine compounds as inhibitors of histone demethylases |
PL2961732T3 (pl) | 2013-02-28 | 2017-09-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoilo-aryloamidy i ich stosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B |
US9738637B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-08-22 | Celgene Quantical Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
US8993771B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-03-31 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
BR112015022545A2 (pt) | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Constellation Pharmaceuticals Inc | compostos de pirazolo e os usos disso |
US9527829B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-12-27 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
EP2970211B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-26 | Quanticel Pharmaceuticals Inc | Histone demethylase inhibitors |
EP2981536B1 (en) | 2013-04-03 | 2017-06-14 | Janssen Sciences Ireland UC | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US9380972B2 (en) * | 2013-04-15 | 2016-07-05 | Becton, Dickinson And Company | Biological fluid collection device and biological fluid collection and testing system |
LT2997019T (lt) | 2013-05-17 | 2018-11-26 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoiltiofenamido dariniai ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
JP6533217B2 (ja) | 2013-05-17 | 2019-06-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための6−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類 |
WO2014195724A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Cipla Limited | An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine |
WO2015002434A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | Dong-A St Co.,Ltd | Novel tenofovir disoproxil salt and the preparation method thereof |
SG11201600522UA (en) | 2013-07-25 | 2016-02-26 | Janssen Sciences Ireland Uc | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
KR20150025993A (ko) | 2013-08-30 | 2015-03-11 | 동아에스티 주식회사 | 테노포비어 디소프록실 산부가염 및 이의 제조방법 |
US9895380B2 (en) | 2013-09-11 | 2018-02-20 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis B virus infection |
WO2015040640A2 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
KR20160127714A (ko) | 2013-11-14 | 2016-11-04 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 아제판 유도체 및 b형 간염 감염의 치료 방법 |
IN2014MU00118A (zh) * | 2014-01-14 | 2015-08-28 | Mylan Lab Ltd | |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
CA2931329A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
MX367689B (es) | 2014-02-06 | 2019-09-02 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b. |
HUE041734T2 (hu) | 2014-03-07 | 2019-05-28 | Hoffmann La Roche | Új, 6-tagú gyûrûvel kondenzált heteroarildihidropirimidinek hepatitisz B vírusfertõzés kezelésére és megelõzésére |
US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
FR3020810B1 (fr) | 2014-05-06 | 2016-05-06 | Servier Lab | Nouveau sel de l'ivabradine et son procede de preparation. |
CN106459032B (zh) | 2014-05-13 | 2019-04-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢喹嗪酮类 |
CN105085571A (zh) * | 2014-05-20 | 2015-11-25 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途 |
US10987322B2 (en) | 2014-06-06 | 2021-04-27 | Flexus Biosciences, Inc. | Immunoregulatory agents |
WO2016012470A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid |
RU2664329C1 (ru) | 2014-08-14 | 2018-08-16 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b |
AU2015306662A1 (en) | 2014-08-27 | 2017-03-09 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for inhibiting histone demethylases |
EP3204379B1 (en) | 2014-10-10 | 2019-03-06 | Genentech, Inc. | Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors |
US9637485B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-05-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
WO2016081940A1 (en) * | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Huntington Alloys Corporation | Ni-Cr-Mo-Ta-Nb WELDING FILLER METALS, WELDING FILLER METAL CONSUMABLES, WELD DEPOSITS, METHODS OF MAKING WELD DEPOSITS, AND WELDMENTS THEREOF |
CN104558036A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-29 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法 |
AR103222A1 (es) | 2014-12-23 | 2017-04-26 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la preparación de análogos de 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina |
US9676793B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-06-13 | Hoffmann-Laroche Inc. | Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same |
CN107108610B (zh) | 2014-12-30 | 2019-06-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防肝炎b病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶化合物 |
EP3240913A1 (en) | 2014-12-31 | 2017-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | A novel high-throughput method for quantification of hbv cccdna from cell lysate by real-time pcr |
MA41338B1 (fr) | 2015-01-16 | 2019-07-31 | Hoffmann La Roche | Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses |
EP3250685A1 (en) | 2015-01-27 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Recombinant hbv cccdna, the method to generate thereof and the use thereof |
EP3256471B1 (en) | 2015-02-11 | 2018-12-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
CZ2015384A3 (cs) | 2015-06-05 | 2016-12-14 | Zentiva, K.S. | Pevné formy Tenofovir alafenamidu |
US9777028B2 (en) * | 2015-06-17 | 2017-10-03 | Gilead Sciences, Inc. | Co-crystals, salts and solid forms of tenofovir alafenamide |
CA2921336A1 (en) * | 2015-06-30 | 2016-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations |
TWI820984B (zh) | 2017-01-31 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
-
2018
- 2018-01-23 TW TW111140896A patent/TWI820984B/zh active
- 2018-01-23 TW TW107102293A patent/TWI714820B/zh active
- 2018-01-23 AR ARP180100144A patent/AR110768A1/es unknown
- 2018-01-23 TW TW112137480A patent/TW202402300A/zh unknown
- 2018-01-23 TW TW109143905A patent/TWI784370B/zh active
- 2018-01-29 CA CA3049028A patent/CA3049028C/en active Active
- 2018-01-29 CN CN202211484773.2A patent/CN115925747A/zh active Pending
- 2018-01-29 KR KR1020197025206A patent/KR20190112765A/ko not_active IP Right Cessation
- 2018-01-29 CA CA3168042A patent/CA3168042A1/en active Pending
- 2018-01-29 KR KR1020217034440A patent/KR20210133314A/ko not_active IP Right Cessation
- 2018-01-29 US US15/882,784 patent/US10287307B2/en active Active
- 2018-01-29 WO PCT/US2018/015770 patent/WO2018144390A1/en unknown
- 2018-01-29 JP JP2019541123A patent/JP2020505411A/ja active Pending
- 2018-01-29 EP EP18705239.4A patent/EP3577125B1/en active Active
- 2018-01-29 CN CN201880009292.1A patent/CN110234655A/zh active Pending
- 2018-01-29 AU AU2018216738A patent/AU2018216738B2/en active Active
- 2018-01-29 KR KR1020217012232A patent/KR20210047978A/ko not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-03-21 US US16/360,763 patent/US11440928B2/en active Active
-
2020
- 2020-11-25 JP JP2020195169A patent/JP2021028338A/ja active Pending
-
2021
- 2021-02-10 AU AU2021200857A patent/AU2021200857B2/en active Active
- 2021-10-28 JP JP2021176746A patent/JP2022009683A/ja active Pending
-
2022
- 2022-08-11 US US17/885,883 patent/US20230091736A1/en active Pending
- 2022-12-07 AU AU2022283687A patent/AU2022283687A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2022283687A1 (en) | 2023-02-02 |
JP2022009683A (ja) | 2022-01-14 |
WO2018144390A1 (en) | 2018-08-09 |
KR20210133314A (ko) | 2021-11-05 |
AU2021200857A1 (en) | 2021-03-11 |
AR110768A1 (es) | 2019-05-02 |
TW202122091A (zh) | 2021-06-16 |
TW202402300A (zh) | 2024-01-16 |
AU2018216738A1 (en) | 2019-07-11 |
AU2021200857B2 (en) | 2022-09-08 |
KR20190112765A (ko) | 2019-10-07 |
CN110234655A (zh) | 2019-09-13 |
US20190233448A1 (en) | 2019-08-01 |
EP3577125B1 (en) | 2024-05-15 |
EP3577125A1 (en) | 2019-12-11 |
TWI820984B (zh) | 2023-11-01 |
CA3049028A1 (en) | 2018-08-09 |
CA3168042A1 (en) | 2018-08-09 |
US11440928B2 (en) | 2022-09-13 |
KR20210047978A (ko) | 2021-04-30 |
US20230091736A1 (en) | 2023-03-23 |
TW201831190A (zh) | 2018-09-01 |
CA3049028C (en) | 2022-10-04 |
JP2021028338A (ja) | 2021-02-25 |
US10287307B2 (en) | 2019-05-14 |
US20180265530A1 (en) | 2018-09-20 |
CN115925747A (zh) | 2023-04-07 |
TWI784370B (zh) | 2022-11-21 |
JP2020505411A (ja) | 2020-02-20 |
TW202308656A (zh) | 2023-03-01 |
AU2018216738B2 (en) | 2021-03-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI714820B (zh) | 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 | |
US10407438B2 (en) | Crystalline forms of darunavir | |
EP3661937B1 (en) | Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections | |
US20200347036A1 (en) | Solid forms of an hiv protease inhibitor | |
US20220296619A1 (en) | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |