EA030698B1 - Ингибиторы деметилаз гистонов - Google Patents

Ингибиторы деметилаз гистонов Download PDF

Info

Publication number
EA030698B1
EA030698B1 EA201500394A EA201500394A EA030698B1 EA 030698 B1 EA030698 B1 EA 030698B1 EA 201500394 A EA201500394 A EA 201500394A EA 201500394 A EA201500394 A EA 201500394A EA 030698 B1 EA030698 B1 EA 030698B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
amino
ethyl
pyridine
carbamoyl
Prior art date
Application number
EA201500394A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500394A1 (ru
Inventor
Марк Лабель
Томас Босен
Мукунд Мехротра
Казим Кхан
Фарман Уллах
Original Assignee
Эпитерапьютикс Апс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эпитерапьютикс Апс filed Critical Эпитерапьютикс Апс
Publication of EA201500394A1 publication Critical patent/EA201500394A1/ru
Publication of EA030698B1 publication Critical patent/EA030698B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соединения, способные модулировать активность деметилаз гистонов (HDME) и которые подходят для предотвращения и/или лечения заболеваний, в патогенезе которых задействована дисрегуляция генома, таких как, например, рак. В изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений в качестве лекарственного средства. Соединения имеют формулу (I)

Description

изобретение относится к соединениям, способным модулировать активность деметилаз гистонов (HDME) и подходящим для предотвращения и/или лечения заболеваний, в патогенезе которых задействована дисрегуляция генома, таких как, например, рак.
Уровень техники
ДНК эукариотических клеток упакована в хроматин за счет того, что ДНК закручена вокруг гистоновых белков с образованием нуклеосом, которые являются основными единицами хроматина. Одной из важнейших функций хроматина является определение участков активной и подавленной транскрипции путем изменения упорядоченной структуры хроматина. Указанные изменения оказывают выраженное действие на клеточную функцию, так как они влияют на фундаментальные процессы, такие как дифференцировка, пролиферация и апоптоз, и их часто в целом называют "эпигенетическими", так как они могут приводить к наследуемым изменениям, при которых не происходит изменение последовательности гена (Quina, A.S. et al. (2006), Biochem. Pharmacol. 72; 1563-1569).
Указанные точно контролируемые изменения хроматина опосредованы изменениями гистоновых белков, ассоциированных с ДНК в нуклеосоме. Важно отметить, что N-терминальные хвосты гистона в гистоне Н3 и гистоне Н4 подвержены указанным ковалентным изменениям, включая изменения при метилировании, ацетилировании, фосфорилировании и убиквитинировании. Присоединение или удаление указанных групп в гистонах опосредовано специфическими ферментами, например метилтрансферазами гистонов и деметилазами гистонов в случае метальных групп, ацетилтрансферазами гистонов и деацетилазами гистонов в случае ацетильных групп, и т.д. Нарушение контролирования и регуляции активности или экспрессии указанных "эпигенетических" ферментов может приводить к заболеванию. В частности, дисрегуляция активности эпигенетических ферментов особенно важна в случае раковых заболеваний вследствие влияния эпигенетики на дифференцировку, пролиферацию и апоптоз клеток, но эпигенетика также может быть вовлечена и в случае других заболеваний, таких как метаболические, воспалительные, нейродегенеративные и сердечнососудистые заболевания. Таким образом, селективная модуляция нарушенной активности эпигенетических ферментов может обладать большим потенциалом для лечения заболеваний человека (Kelly, T.K. et al. (2010), Nat. Biotechnol. 28; 1069-1078, и Cloos, P.a.C. et al. (2008), Genes. Dev. 22; 115-1140).
Метилирование и деметилирование остатков лизина в хвосте гистона Н3 представляют собой важные эпигенетические метки, определяющие транскрипционно-активный и неактивный хроматин. Например, метилирование лизина 9 в гистоне Н3 (H3K9) обычно связывают с эпигенетически подавленным хроматином (Fischle, W. et al. (2003), Curr. Opinion Cell Biol. 15, 172-83; Margueron, R. et al. (2005), Curr Opinion Genet. Dev. 15, 163-76), тогда как метилирование лизина 4 в гистоне 3 связывают с транскрипционно-активным хроматином. Аналогично, метка лизина 27 в гистоне Н3 (H3K27) является репрессивной в случае ди- и триметилированных состояний, и в то же время известно, что метка лизина 26 в гистоне Н3 связана с активацией генов (Barski, A. et al. (2007), Cell, 129, 823-37; Vakoc, C. et al. (2006), Mol. Cell. Biol. 26, 9185-95; Wagner, E.J & Carpenter, P.B. (2012), Nature Mol. Cell Biol. 13, 115-26). Тем не менее, существует множество исключений из указанных общих правил ассоциации между состояниями метилирования эпигенетических меток и действием, которое они оказывают на транскрипцию.
В исследованиях мышей с нокаутом SUV39H1 было продемонстрировано, что потеря триметилированного варианта метки H3K9 приводит к нарушениям хромосом и вызывает предрасположенность к раку (Peters, A.H. et al., Cell 107, 323-37, 2001). Был выявлен белок JMJD2C (KDM4C, GASC1), который стирает метку H3K9 (деметилаза гистонов) и, таким образом, может способствовать развитию рака при отсутствии строгого контролирования его экспрессии и активности (Cloos, P. et al. (2006), Nature 442, 307-11; Klose, R.J. et al. (2006), Nature 442, 312-16; Liu, G. et al. (2009), Oncogene 28, 4491-500). Например, было показано, что при повышенной экспрессии в клетках JMJD2C индуцирует рост, не зависящий от трансформированных фенотипов, таких как фактор роста, "безъякорный" рост и образование маммосферы (Liu, G. et al. (2009), Oncogene 28, 4491-500). Эти открытия подтверждены повышенной экспрессией JMJD2C в разнообразных опухолях человека, таких как плоскоклеточная карцинома, метастатическая карцинома легких, рак простаты, рак груди и некоторые другие раковые заболевания (Yang, Z.Q. et al. (2000), Cancer Res. 60, 4735-39; Yang, Z.Q. et al. (2001), Jpn. J. Cancer Res. 92, 423-28; Hu, N. et al. (2005), Cancer Res. 65, 2542-46; Liu, G. et al. (2009), Oncogene 28, 4491-500; Wissmann, M. et al. (2007), Nat. Cell Biol. 9, 347-53), что указывает на высокую значимость JMJD2C в качестве онкогена.
Белок JMJD2A (KDM4A, JHDM3A) имеет свойства, схожие со свойствами JMJD2C. JMJD2A имеет последовательность, каталитический домен JmjC которой в высокой степени идентичен JMJD2C, стирает метку Н31<9. кроме того, как было показано, при раке простаты происходит его повышенная экспрессия (Cloos, P. et al., Nature 442, 307-11, 2006). Было показано, что JMJD2A взаимодействует с эстрогеновым рецептором альфа (ER-альфа), а повышенная экспрессия JMJD2A усиливает эстроген-зависимую транскрипцию, а понижающая регуляция JMJD2A ослабляла транскрипцию целевого гена ER-альфа в семенной жидкости, циклина D1 (Kawazu et al. (2011), PLoS One 6; Berry et al. (2012), Int J. Oncol 41). Кроме того, было показано, что в каталитически неактивном JMJD2A снижена способность стимуляции транскрипции, опосредованной ER-альфа, что позволяет предположить, что ингибиторы JMJD2A могут быть
- 1 030698
эффективными для лечения ER-альфа-положительных опухолей груди (Berry et al. (2012), Int J. Oncol 41).
Аналогично, было выявлено, что "старатель" триметилированного варианта метки H3K4, JARID1B (KDM5B, PLU1), также является возможным онкогеном. Вероятнее всего, при раковых заболеваниях JARID1B действует как репрессор гена-репрессора опухоли посредством удаления триметилирования H3K4, что приводит к пониженной активации транскрипции в пораженных участках хроматина. Онкогенный потенциал JARID1B продемонстрирован посредством стимуляции пролиферации клеточных линий и дополнительно подтвержден в исследованиях экспрессии JARID1B с использованием кшРНК с нокдауном, в которых было показано ингибирование пролиферации клеток рака груди человека MCF7, клеток рака мочевого пузыря SW780 и RT4, клеток рака легких А549 и LC319, а также опухолевых клеток мышей 4Т1 in vitro и/или в экспериментах с проведением ксенотрансплантации мышам (Yamane K. et al. (2007), Mol. Cell 25, 801-12; Hayami S. et al. (2010), Mol. Cancer 9, 59; Catchpole S et al. (2011), Int. J. Oncol. 38, 1267-77). В заключении, повышенная экспрессия JARID1B происходит при раке простаты, и она связана со злокачественными образованиями и плохим прогнозом (Xiang Y. et al. (2007), PNAS 104).
JARID1A (KDM5A, RBP2) также стирает три- и диметилированный вариант метки H3K4. Повышенная экспрессия JARID1A происходит при раке желудка (Zeng et al. (2010), Gastroenterology 138), амплификацию соответствующего гена наблюдают при карциноме шейки матки (Hidalgo et al. (2005), ВМС Cancer 5). Было выдвинуто предположение, что JARID1A представляет собой тонко настроенный инструмент контроля экспрессии прогестероновых рецепторов посредством эстрогенов (Stratmann and Haendler (2011), FEBS J. 278). JARID1A совместно с JARID1B задействован в поддержании медленно растущей популяции раковых клеток, требуемых для непрерывного роста опухоли и резистентных к цитотоксичной терапии и терапии направленного действия (Roesch, et al. (2010), Cell 141; Sharma, et al. (2010), Cell 141). JARID1A требуется для возникновения и прогрессирования опухоли у мышей Rb+/- и мышей с дефицитом Men-1 (Lin, et al. (2011), PNAS 108). Данные, полученные Пазини (Pasini), показывают, что JARID1A связывается с целевыми генами белков группы Polycomb, которые участвуют в регуляции важных клеточных процессов, таких как эмбриогенез, пролиферация клеток и самообновление стволовых клеток, посредством транскрипционной репрессии генов, предопределяющих судьбу клетки (Pasini et al. (2008), Genes & Dev 22). Кроме того, было показано, что JARID1A также связывается с комплексом PRC2 и является регулятором целевых генов PRC2 (Pasini et al. (2008), Genes & Dev 22).
Была показана повышенная экспрессия другого вероятного онкогена, JHDM1B (KDM2B, FBXL10), стирающего диметилированный вариант метки H3K36, при раковых заболеваниях человека (Tzatsos A. et al. (2009), PNAS 106 (8), 2641-6; Не, J. et al. (2011), Blood 117 (14), 3869-80). Нокдаун FBXL10 приводит к старению фибробластов эмбрионов мышей (MEF), которое можно предотвращать путем экспрессии каталитически активного (но не каталитически неактивного) JHDM1B (Pfau R et al. (2008), PNAS 105(6), 1907-12; He J. et al. (2008), Nat Struct Mol Biol 15, 1169-75). JHDM1B деметилирует H3K36me2 генасупрессора опухоли Ink4b (p15Ink4b) и, таким образом, подавляет экспрессию указанного гена, опосредующего старение, в MEF и клетках лейкоза (Не, J. et al. (2008), Nat Struct Mol Biol 15, 1165-75; He, J. et al. (2011), Blood 117 (14), 3869-80). Xe (He) с соавторами дополнительно показали каталитическую зависимость JHDM1B, так как для развития лейкоза в модели ОМЛ у мышей требуется проявление каталитической активности.
Ингибиторы класса эпигенетических ферментов, называемого деметилазами гистонов, и в частности вероятных онкогенов JARID1B, JARID1A, JMJD2C, JMJD2A и JHDM1B могут представлять собой новый способ вмешательства при раковых и других пролиферативных заболеваниях. Поскольку рак, которому подвержены миллионы людей по всему миру, остается одним из наиболее опасных заболеваний, сохраняется острая необходимость в соединениях, эффективно и специфическим образом воздействующих на рак.
В вариантах реализации изобретения предложена группа новых соединений, способных модулировать активность деметилаз гистонов (HDME), и, по меньшей мере, некоторые из таких соединений подходят для предотвращения и/или лечения заболеваний, в патогенезе которых задействована дисрегуляция генома, таких как, например, рак. В качестве еще одного примера, полагают, что нарушения питания или недостаток питания обладают неблагоприятным эпигенетическим действием, и, таким образом, можно ожидать, что соединения согласно настоящему изобретению будут обладать благоприятным действием при лечении указанных последствий недостаточного питания. Кроме того, было обнаружено, что эпигенетические изменения связаны с поведением. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для изменения поведения. В качестве альтернативы или в дополнение указанные соединения могут подходить для исследования степени ингибирования различных деметилаз сходными соединениями при изучении структуры и функциональности и механизма действия деметилаз.
- 2 030698
Краткое описание изобретения
Соответственно, в изобретении предложено соединение общей формулы (I)
R1 представляет собой -Н;
R2 представляет собой -Н;
Z выбран из простой связи и С1-4алкилена;
R6 выбран из -Н, О1-8алкила и С2-8алкенила;
R7 выбран из О1-8алкила, С2-8алкенила, -Z-гетероциклила, -Z-гетероарила и -Z-арила, при этом алкил, гетероциклил, гетероарил и арил могут быть необязательно замещены одним или более независимо выбранными R8; или в качестве альтернативы R6 и R7 совместно с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать N-гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более независимо выбранными R8;
каждый R8 независимо выбран из О1-6алкила, -Z-гетероциклила, -Z-гетероарила, -Z-арила, -ZNR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9 и -CN, при этом алкил, гетероциклические группы, гетероарил и арил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-4алкила, -Zарила и -Z-OR9;
каждый R9 независимо выбран из -Н и ^^алкила; и
каждый из R10 и R11 независимо выбран из -Н, ^^алкила, С3-10циклоалкила, или в качестве альтернативы R10 и R11 совместно с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать Nгетероциклическое кольцо;
или его изомер или смесь изомеров или фармацевтически приемлемая соль.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, и необязательно одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, разбавителей и/или носителей.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), определенному в настоящем описании, для применения в качестве лекарственного средства.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), определенному в настоящем описании, для применения для лечения HDME-зависимого заболевания, например для лечения рака.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), определенному в настоящем описании, для применения для получения фармацевтической композиции для лечения HDME-зависимого заболевания, такого как рак.
Дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения HDME-зависимого заболевания у субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), определенного в настоящем описании.
Соединения формулы (I), определенные в настоящем описании, можно применять для лечения HDME-зависимых заболеваний посредством ингибирования HDME. Ингибирование HDME может обеспечивать новый подход для предотвращения и лечения рака и других пролиферативных заболеваний. При отдельном введении или введении необязательно в виде комбинации с антинеопластическими соединениями соединения согласно настоящему изобретению увеличивают эффективность лечения HDME-зависимых заболеваний. Как будет показано ниже, соединения согласно настоящему изобретению обладают цитостатическим или антипролиферативным действием в отношении раковых клеток.
Подробное описание изобретения
Соединения формулы (I).
Как отмечалось выше, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
Приведенное выше определение соединений формулы (I) относится к приведенным в настоящем описании выражениям "соединения формулы (I)", как определено в настоящем описании, "соединение
- 3 030698
формулы (I), определенное в настоящем описании" или просто "соединения формулы (I)" и т.д. Следует понимать, что указанные ссылки охватывают не только приведенную выше общую формулу, но также каждый и любой из вариантов реализации и т.д., обсуждаемых выше или далее. Также следует понимать, что если не указано противоположное, указанные ссылки также охватывают изомеры, смеси изомеров, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства соединений формулы (I).
Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что текущие результаты и исследования рентгеновской кристаллографии дают основания считать, что фрагмент НООС-пиридинСН2-М< в формуле (I) играет важную роль при разработке соединений, способных модулировать активность деметилаз гистонов (HDME). Кроме того, полагают, что комбинация заместителей -A-Y влияет на появление аффинности к указанным деметилазам гистонов. Деметилазы гистонов содержат атом железа, который определяет их активность. Кроме того, полагают, что атом азота пиридина и атом азота в формуле (I) также влияют на связывание конкретной полости в деметилазах гистонов, где расположен атом железа, вероятно за счет непосредственного образования хелатов железа.
Также полагают, что цепь A-Y, непосредственно или за счет заместителей, взаимодействует с участком деметилазы, в котором расположена лизиновая цепь субстрата. Экспериментальные результаты, приведенные ниже в примерах, явным образом демонстрируют, что существует широкий диапазон возможных групп -A-Y, модулирующих активность различных деметилаз, что позволяет проводить селективное ингибирование. Некоторые деметилазы содержат участок лизиновой цепи, содержащий кислотные остатки, и соединения, содержащие основные группы в Y, обладают повышенной активностью в отношении указанных ферментов. Аналогично, некоторые деметилазы более эффективно ингибируются соединениями, содержащими неполярные группы в цепи Y. Однако другие деметилазы более эффективно ингибируются соединениями, содержащими незаряженные полярные группы в цепи Y. При этом другие деметилазы более эффективно ингибируются соединениями, содержащими незаряженные полярные группы в цепи Y.
Более конкретно, полагают, что карбоксильный заместитель пиридинового кольца влияет на связывание с конкретной полостью деметилаз гистонов.
Кроме того, полагают, что соединения формулы (I) предпочтительно должны иметь молекулярную массу по меньшей мере 130 или по меньшей мере 150 или по меньшей мере 180 или по меньшей мере 250, но не более 1000 или не более 800 или не более 500 или не более 400, включая любой диапазон, определенный указанными предпочтительными верхними и нижними пределами, такой как 130-1000 г/моль или 150-1000 г/моль, такой как 180-800 г/моль, например, 225-600 г/моль или 250-500 г/моль или от 250 до 400.
Независимые приемлемые варианты включают
Y, представляющий собой
R10
R6
где n равен от 1 до 3;
Y, представляющий собой
(СН2)т-СН3
где n равен от 1 до 3, а каждый m независимо равен от 0 до 2.
На основании проведенных исследований и результатов, полученных к настоящему времени, полагают, что следующие соединения (пронумерованные от 1 до 45), включая их изомеры, смеси изомеров, а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, представляются особенно интересными:
- 4 030698
1 2-( {[3 -(1 Н-имидазол-1 -ил)пропил]амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
2 2-( {[2-(диметиламино)этил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
3 2-({[(2К)-2,3-дигидроксипропил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота
4 2-{[(циклопропилметил)амино]метил}пиридин-4-карбоновая кислота
5 2-{[(циклопропилметил)амино]метил}пиридин-4-карбоновая кислота
6 2-( {[2-(диметиламино)этил] (метил)амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
7 2- {[метил(проп-2-ин-1 -ил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота
8 2-{[(2-фторэтил)амино]метил}пиридин-4-карбоновая кислота
9 2- {[(фуран-2-илметил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота
10 2-( {[(5 -фенилфуран-2-ил)метил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
11 2-({[(2,4-диметоксифенил)метил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота
12 2-({[2-(метилсульфанил)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота
13 2-( {[2-оксо-2-(пирролидин-1 -ил)этил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
14 2-[({ [бутил(метил)карбамоил]метил}амино)метил]пиридин-4-карбоновая кислота
15 2-( {[(1 -метил-1 Η-1,3 -бензодиазол-2-ил)метил]амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
16 2-[({2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)метил]пиридин-4карбоновая кислота
17 2-[({[бис(проп-2-ен-1-ил)карбамоил]метил}амино)метил]пиридин-4-карбоновая кислота
18 2-[({2-оксо-2-[(2К)-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}амино)метил]· пиридин-4-карбоновая кислота
19 2-( {[(3R)-1 -[(трет-бутокси)карбонил] пирролид ин-3 -ил] амино } метил)пирид ин-4карбоновая кислота
20 2-( {[(3R)-1 -[(трет-бутокси)карбонил] пирролид ин-3 -ил] амино } метил)пирид ин-4карбоновая кислота
- 5 030698
21 2-{[(3-{[3 -(пирролид ин-1 -ил)пропил] амино } пропил)амино]метил } пиридин-4карбоновая кислота
22 2-{[(3-метилбутил)амино]метил}пиридин-4-карбоновая кислота
23 2-[({[(2-карбамоилэтил)(метил)карбамоил]метил}амино)метил]пиридин-4-карбоновая
кислота
24 2-[({2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)метил]пиридин-4карбоновая кислота
25 2- {[({ метил [3 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)пропил] карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота
26 2-{[({[(1 -этилпирролид ин-2-ил)метил] карбамоил} метил)амино] метил} пиридин-4карбоновая кислота
27 2-{[({метил[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4-карбоновая кислота
28 2-({[(ЗК)-1-(3-фенилпропил)пирролидин-3-ил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота
29 2-({[({1- [(2-метоксифенил)метил] пипер идин-4-ил } карбамоил)метил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
30 2-{[({[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4карбоновая кислота
31 2-{[({[1-(фуран-2-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}метил)амино]метил}-пиридин4-карбоновая кислота
32 2-({[({1- [(5 -фенил фуран-2-ил)метил]пиперидин-4-ил } карбамоил)метил]амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
33 2-[({[(2-цианоэтил)(этил)карбамоил]метил}амино)метил]пиридин-4-карбоновая кислота
34 2-({[2-(1 -бутилпирролидин-2-ил)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота
35 2-{[({[1-(3,7-д иметилокт-6-ен-1 -ил)пирролидин-3 -ил] карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота
- 6 030698
36 2-{[(3-{ [(2-фторфенил)метил] (метил)амино } пропил)амино]метил } пиридин-4карбоновая кислота
37 2-( {[(1 Я)-2-гидрокси-1 - { метил [3 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)пропил] карбамоил } этил] амино }метил)пиридин-4-карбоновая кислота
38 2-[({2-[3-(1Н-1,3 -бензодиазол-2-илметил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил } амино)метил]пиридин-4-карбоновая кислота
39 2-{[({[1-(2-фенилэтил)пирролидин-3-ил]карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4карбоновая кислота
40 2-( {[3 -(4-бензилпиперидин-1 -ил)пропил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
41 2-[({ 3 - [(2-феноксиэтил)амино] пропил } амино)метил] пиридин-4-карбоновая кислота
42 2-[({ [метил( { 4- [(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]фенил } метил)карбамоил] метил } амино)метил]пиридин-4-карбоновая кислота
43 2-({[2-(2-бензилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота
44 2-( {[( { 4- [бензил(циклопропил)амино] бутил } (метил)карбамоил)метил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
45 2-[({2-[(28)-1-бензилпирролидин-2-ил]этил}амино)метил]пиридин-4-карбоновая кислота
46 2-( {[3 -(пирролидин-1 -ил)пропил]амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
47 метил-2-( {[3 -(пирролидин-1 -ил)пропил]амино } метил)пиридин-4-карбоксилат
48 2-({[4-(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота
49 2-{ [({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4карбоновая кислота
50 (5-метил-2-оксо-2Н-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 2-({[4-(диэтиламино)бутил]амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты
51 4-метоксифениловый эфир 2-({ [4-(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин-4карбоновой кислоты
- 7 030698
52 2-(этоксикарбонил)фениловый эфир 2-({[4-(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин-4-карбоновой кислоты
53 2-(диметиламино)этиловый эфир 2-({[4-(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин-4 карбоновой кислоты
54 3-(диметиламино)пропиловый эфир 2-({[4-(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин-4-карбоновой кислоты
55 {4-[(этоксикарбонил)амино]фенил}метиловый эфир 2-({[4-(диэтиламино)бутил]амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты
56 2,6-диметоксифениловый эфир 2-({[4-(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин-4карбоновой кислоты
57 2,6-диметилфениловый эфир 2-({[4-(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин-4карбоновой кислоты
58 4-метоксифениловый эфир 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4-карбоновой кислоты
59 2-(этоксикарбонил)фениловый эфир 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4-карбоновой кислоты
60 {4-[(этоксикарбонил)(метил)амино]фенил}метиловый эфир 2-({[4-(диэтиламино)бутил] амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты
61 4-трет-бутилфениловый эфир 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4-карбоновой кислоты
62 4-оксопентан-2-иловый эфир 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4-карбоновой кислоты
63 4-(трифторацетамидо)бутан-2-иловый эфир 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино]метил } пиридин-4-карбоновой кислоты
64 4-(2,2,2-трифтор-М-метилацетамидо)бутан-2-иловый эфир 2-{[({[2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино]метил } пиридин-4-карбоновой кислоты
65 этил-2-{ [({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4карбоксилат
- 8 030698
66 5-(трифторацетамидо)пент-1-ен-3-иловый эфир 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино]метил } пиридин-4-карбоновой кислоты
67 5-(2,2,2-трифтор-1М-метилацетамидо)пент-1-ен-3-иловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино]метил } пиридин-4-карбоновой кислоты
68 2-(2-{ [({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино] метил} пир ид ин-4карбонилокси)-3-(гексадеканоилокси)пропиловый эфир гексадекановой кислоты
69 1 -(2- {[( {[2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4карбонилокси)-3-(гексадеканоилокси)пропан-2-иловый эфир гексадекановой кислоты
70 метил-2-{ [({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4карбоксилат
71 2-J [(J [2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил)амино]метил J-Nметансульфонил-1М-метилпиридин-4-карбоксамид
72 1М-[2-(диметиламино)этил]-1М-этил-2-({[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-карбонил)пиридин-2-ил]метил}амино)ацетамид
73 пропан-2-иловый эфир 3-(2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4-карбонилокси)-4-(трифторацетамидо)бутановой кислоты
74 пропан-2-иловый эфир 3-(2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4-карбонилокси)-5-(трифторацетамидо)пентановой кислоты
75 2-{ [({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил)амино] метил}-Ν-( пиридин-4ил)пиридин-4-карбоксамид
76 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}-1М-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-4-карбоксамид
77 2-J [(J [2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил)амино]метил }-N-(l-метил-1 Нпиразол-5-ил)пиридин-4-карбоксамид
78 2-(пиперидин-1 -илметил)пиридин-4-карбоновая кислота
79 2-(азетидин-1 -илметил)пиридин-4-карбоновая кислота
80 2,2,2-трифторэтиловый эфир 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4-карбоновой кислоты
- 9 030698
81 2-({этил[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота
82 2-( { бутил[2-оксо-2-(пиперидин-1 -ил)этил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
83 2-({бензил[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота
84 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}-1М-(1,3-оксазол-2ил)пиридин-4-карбоксамид
85 2,6-бис(пропан-2-илокси)фениловый эфир 2-{ [({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино]метил } пиридин-4-карбоновой кислоты
86 2-{[(2-метилпропил)[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]амино]метил}пиридин-4карбоновая кислота
87 2-( {[2-оксо-2-(пиперидин-1 -ил)этил] (пропил)амино } метил)пиридин-4-карбоновая
кислота
88 2-( {[2-оксо-2-(пиперидин-1 -ил)этил] (пропан-2-ил)амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
89 2-{ [({[2-(д иметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил }-Ы-(1-метил-1Нимидазол-2-ил)пиридин-4-карбоксамид
90 2-фторэтиловый эфир 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил } -пиридин-4-карбоновой кислоты
91 2,2-дифторэтиловый эфи 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4-карбоновой кислоты
92 2-( {[(1S)-1 -(трет-бутилкарбамоил)-З -метилбутил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота
93 2-( { метил [(2 8)-4-метил-1 -оксо-1 -(пиперидин-1 -ил)пентан-2-ил] амино } метил)-пиридин4-карбоновая кислота
Дополнительные соединения, представляющие особый интерес, проиллюстрированы ниже в табл. 1 и в других примерах.
Определения.
Термин "алкил", используемый в настоящем описании, относится к насыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи. Углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до 8 атомов углерода (О1-8алкил), более предпочтительно от одного до шести атомов углерода (О1-6алкил), в частности от одного до четырех атомов углерода (С1-4алкил), включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил, изогексил, гептил и октил. В предпочтительном варианте реализации "алкил" представляет собой С1-4алкильную группу, которая, в частности, может включать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. Соответственно, термин "алкилен" обозначает соответствующий бирадикал (-алкил-).
Термин "циклоалкил", используемый в настоящем описании, относится к циклической алкильной группе, предпочтительно содержащей от трех до десяти атомов углерода (С3-10циклоалкил), например, от трех до восьми атомов углерода (О3-8циклоалкил), предпочтительно от трех до шести атомов углерода (С3-6циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Кроме того, термин "циклоалкил", используемый в настоящем описании, также может включать полициклические группы, такие как, например, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.1]гептанил, декалинил и адамантил. Соответственно, термин "циклоалкилен" обозначает соответствующий бирадикал (-циклоалкил-).
Термин "алкенил", используемый в настоящем описании, относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи или к циклическим углеводородам, содержащим одну или более двойных связей, включая диены, триены и полиены. Как правило, алкенильная группа содержит от двух до восьми атомов
- 10 030698
углерода (С2-8алкенил), например, от двух до шести атомов углерода (С2-балкенил), в частности от двух до четырех атомов углерода (С2-4алкенил), включая по меньшей мере одну двойную связь. Примеры алкенильных групп включают этенил; 1- или 2-пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил или 1,3-бут-диенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил или 1,3-гекс-диенил или 1,3,5-гекс-триенил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-октенил или 1,3октадиенил или 1,3,5-октатриенил или 1,3,5,7-октатетраенил или циклогексенил. Соответственно, термин "алкенилен" обозначает соответствующий бирадикал (-алкенил-).
Термин "алкинил", используемый в настоящем описании, относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей одну или более тройных связей, включая диины, триины и полиины. Как правило, алкинильная группа содержит от двух до восьми атомов углерода (С2-8алкинил), например, от двух до шести атомов углерода (С2-6алкинил), в частности от двух до четырех атомов углерода (С2-4алкинил), включая по меньшей мере одну тройную связь. Примеры предпочтительных алкинильных групп включают этинил; 1- или 2-пропинил; 1-, 2- или 3-бутинил или 1,3-бут-диинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5гексинил или 1,3-гекс-диинил или 1,3,5-гекс-триинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-октинил или 1,3-октдиинил или 1,3,5-окт-триинил или 1,3,5,7-окт-тетраинил. Соответственно, термин "алкинилен" обозначает соответствующий бирадикал (-алкинил-).
Термины "галоген-" и "галоген", используемые в настоящем описании, относятся к фтору, хлору, брому или йоду. Таким образом, тригалогенметильная группа представляет собой, например, трифторметильную группу или трихлорметильную группу. Предпочтительно термины "галоген-" и "галоген" обозначают фтор или хлор.
Термин "фторалкил", используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе, такой как определено в настоящем изобретении, замещенной одним или более атомами галогена, представляющего собой фтор, предпочтительно к перфторированной группе. Термин "перфторалкил", используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе, такой как определено в настоящем изобретении, в которой все атомы водорода заменены на атомы фтора. Предпочтительные фторалкильные группы включают трифторметил, пентафторэтил и т.д.
Термин "алкокси", используемый в настоящем описании, относится к группе "алкил-О-", где алкил является таким, как определено выше.
Термин "гидроксиалкил", используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе (такой как определено выше), замещенной одним или более гидрокси. Примеры гидроксиалкильных групп включают НО-СН2-, НО-СН2-СН2- и СН3-СН(ОН)-.
Термин "окси", используемый в настоящем описании, относится к группе "-О-". Термин "оксо", используемый в настоящем описании, относится к группе "=О".
Термин "амин", используемый в настоящем описании, относится к первичным (R-NH2, R Ψ Н), вторичным (R2-NH, R Ψ Н) и третичным (R3-N, R Ψ Н) аминам. Предполагается, что замещенный амин обозначает амин, в котором по меньшей мере один из атомов водорода заменен на заместитель.
Термин "карбамоил", используемый в настоящем описании, относится к группе "H2N(C=O)-".
Термин "арил", используемый в настоящем описании, если не указано иное, включает системы карбоциклических ароматических колец, полученные из ароматического углеводорода путем удаления атома водорода. Кроме того, арил включает би-, три- и полициклические системы колец. Примеры предпочтительных арильных фрагментов включают фенил, нафтил, инденил, инданил, флуоренил, бифенил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, пенталенил, азуленил и бифениленил. Предпочтительными "арилами" являются фенил, нафтил или инданил, в частности фенил, если не указано иное. Любой используемый арил может быть необязательно замещен. Соответственно, термин "арилен" обозначает соответствующий бирадикал (-арил-).
Термин "гетероарил", используемый в настоящем описании, относится к ароматическим группам, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно от одного до трех гетероатомов. Кроме того, гетероарил включает би-, три- и полициклические группы, где по меньшей мере одно кольцо, входящее в состав группы, является ароматическим, и по меньшей мере одно из колец содержит гетероатом, выбранный из О, S и N. Гетероарил также включает системы колец, замещенные одним или более оксо-фрагментами. Примеры предпочтительных гетероарильных фрагментов включают N-гидрокситетразолил, N-гидрокситриазолил, N-гидроксиимидазолил, фуранил, триазолил, пиранил, тиадиазинил, бензотиофенил, дигидробензо[Ъ]тиофенил, ксантенил, изоинданил, акридинил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, птеридинил, азепинил, диазепинил, имидазолил, тиазолил, карбазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, триазинил, изоиндолил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, бензофурил, фуропиридинил, пирролопиримидинил, азаиндолил, пиразолинил и пиразолидинил. Неограниченными примерами частично гидрированных производных являются 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил и 1-окталин. Соответ- 11 030698
ственно, термин "гетероарилен" обозначает соответствующий бирадикал (-гетероарил-).
Термин "гетероциклил", используемый в настоящем описании, относится к циклическим неароматическим группам, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов и более предпочтительно от одного до трех гетероатомов. Кроме того, гетероциклил включает би-, три- и полициклические неароматические группы и по меньшей мере одно из колец содержит гетероатом, выбранный из О, S и N. Гетероциклил также включает системы колец, замещенные одним или более оксо-фрагментами. Примерами гетероциклических групп являются оксетан, пирролидинил, пирролил, 3Н-пирролил, оксоланил, фуранил, тиоланил, тиофенил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолидинил, 3Н-пиразолил, 1,2-оксазолил, 1,3-оксазолил, 1,2-тиазолил,
1.3- тиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, пиперидинил, пиридинил, оксанил, 2-Н-пиранил, 4-Н-пиранил, тианил, 2Н-тиопиранил, пиридазинил, 1,2-диазинанил, пиримидинил, 1,3-диазинанил, пиразинил, пиперазинил,
1.4- диоксинил, 1,4-диоксанил, 1,3-диазинанил, 1,4-оксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,4оксатианил, бензофуранил, изобензофуранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хромаил, изохроманил, 4Н-хроменил, Ш-изохроменил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, индолизинил, Ш-пирролизинил, 4Н-хинолизинил и аза-8бицикло[3.2.1]октан. Соответственно, термин "гетероциклилен" обозначает соответствующий бирадикал (-гетероциклил-).
Термин "N-гетероциклическое кольцо", используемый в настоящем описании, относится к гетероциклилу или гетероарилу, такому как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота и связанному через атом азота. Примерами указанных N-гетероциклических колец являются пирролидинил, пирролил, 3И-пирролил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолидинил, 3И-пиразолил, 1,2-оксазолил, 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил, пиперидинил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиперазинил, морфолинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, пиразинил, тетразолил и т.д.
Изомеры.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис-трансизомеров), оптических изомеров или стереоизомеров, таких как диастереомеры, а также таутомеров. Соответственно, следует понимать, что определение соединений формулы (I) включает любой и каждый отдельный изомер, соответствующий указанной структурной формуле: формуле (I), включая цис-трансизомеры, стереоизомеры и таутомеры, а также рацемические смеси указанных соединений и их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, предполагается, что определение соединений формулы (I) также охватывает все R- и S-изомеры любой химической структуры, присутствующие в любом соотношении, например, при избытке (т.е. энантиомерном избытке или диастереомерном избытке) одного из возможных изомеров и соответственно при относительном недостатке других изомеров.
Диастереоизомеры, т.е. несовместимые стереохимические изомеры, можно разделять при помощи традиционных средств, таких как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация. Оптические изомеры можно получать путем разделения рацемических смесей согласно традиционным способам, например, путем получения диастереомерных солей с использованием обработки оптически активной кислотой или основанием. Примеры соответствующих кислот включают без ограничений винную, диацетилвинную, дибензоилвинную, дитолуоилвинную и камфорсульфоновую кислоту. Смесь диастереомеров можно разделять путем кристаллизации с последующим выделением оптически активных оснований из указанных солей. Альтернативный способ разделения оптических изомеров включает применение колонки для хиральной хроматографии, подобранной оптимальным образом для максимизации разделения энантиомеров. Другой доступный способ включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем взаимодействия соединений формулы (I) с оптически чистой кислотой в активированной форме или с оптически чистым изоцианатом. Синтезированные диастереоизомеры можно разделять при помощи традиционных средств, таких как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация, а затем гидролизовать с получением энантиомерно чистого соединения. Оптически активные соединения формулы (I) также можно получать с использованием оптически активных исходных веществ и/или с использованием хирального катализатора. Указанные изомеры могут иметь форму свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли. Примеры способов хирального разделения приведены в Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2nd ed. by G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001.
Фармацевтически приемлемые соли.
Соединение формулы (I) может быть обеспечено в любой форме, подходящей для предполагаемого введения, в частности в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств соединения формулы (I).
Фармацевтически приемлемые соли относятся к солям соединений формулы (I), которые рассматривают как приемлемые для клинического и/или ветеринарного применения. Типовые фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные в результате взаимодействия соединений формулы (I) с минеральной или органической кислотой или органическим или неорганическим основанием. Указанные соли известны как соли присоединения кислот и соли присоединения оснований, соответственно. Следует понимать, что природа конкретного противоиона, являющегося составной частью любой соли, не так важна, если соль в целом является фармацевтически приемлемой и если противоион не придает нежела- 12 030698
тельные качества соли в целом. Указанные соли можно получать при помощи способов, известных специалистам. Фармацевтически приемлемые соли, например, представляют собой соли, описанные и обсуждаемые в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 и в более поздних изданиях, а также в Энциклопедии фармацевтической технологии.
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают соли присоединения кислот, полученные из неорганических кислот, например, хлороводородной, бромоводородной, серной, азотной, йодоводородной, метафосфорной или фосфорной кислоты; и органических кислот, например, янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, трифторуксусной, яблочной, молочной, муравьиной, пропановой, гликолевой, глюконовой, камфорсульфоновой, изотионовой, слизевой, гентизиновой, изоникотиновой, сахарной, глюкуроновой, фуровой, глутаминовой, аскорбиновой, антраниловой, салициловой, фенилуксусной, миндальной, эмбоновой (памовой), этансульфоновой, пантотеновой, стеариновой, сульфиниловой, альгиновой и галактуроновой кислоты; и арилсульфокислоты, например, бензолсульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, метансульфокислоты или нафталинсульфокислоты; и соли присоединения оснований, полученные из щелочных металлов и щелочноземельных металлов и органических оснований, таких как К,К-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин; и соли, полученные за счет внутримолекулярных взаимодействий.
Сольваты.
Соединение формулы (I) может быть обеспечено в растворимой или нерастворимой формах совместно с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и т.д. Растворимые формы также могут включать гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, гемигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.д.
Пролекарства.
Соединение формулы (I) может быть обеспечено в виде пролекарства. Предполагается, что термин "пролекарство", используемый в настоящем описании, обозначает соединение, которое под воздействием определенных физиологических условий высвобождает соединение формулы (I), которое впоследствии может осуществлять желаемое биологическое действие. Типовым примером является лабильный сложный эфир карбоновой кислоты, в частности группа пиридинкарбоновой кислоты в соединении формулы (I), который, например, способен высвобождать латентную группу карбоновой кислоты.
Иллюстративными примерами сложных эфиров группы карбоновой кислоты (в частности, пиридинкарбоновой кислоты) являются сложные C1-6алкиловые эфиры, например метиловые эфиры, этиловые эфиры, 2-пропиловые эфиры, фениловые эфиры, 2-аминоэтиловые эфиры и т.д., включая (5-метил-2оксо-2Н-1,3-диоксо-4-ил)метиловые эфиры, 4-метоксифениловые эфиры, 2-(этоксикарбонил)фениловые эфиры, {4-[(этоксикарбонил)(метил)амино]фенил}метиловые эфиры, 2-(диметиламино)этиловые эфиры, 3-(диметиламино)пропиловые эфиры, [(этоксикарбонил)амино]фенилметиловые эфиры, 2,6диметоксифениловые эфиры, 2,6-диметилфениловые эфиры, 4-трет-бутилфениловые эфиры, 4оксопентан-2-иловые эфиры, 4-(трифторацетамидо)бутан-2-иловые эфиры, 4-(2,2,2-трифтор-Лметилацетамидо)бутан-2-иловые эфиры, 5-(трифторацетамидо)пент-1-ен-3-иловые эфиры, 5-(2,2,2трифтор-Л-метилацетамидо)пент-1 -ен-3-иловые эфиры, 1,3-бис-(гексадеканоилокси)пропан-2-иловые эфиры, 2,3-бис-(гексадеканоилокси)пропиловые эфиры, 4-оксо-4-(пропан-2-илокси)-1(трифторацетамидо)бутан-2-иловые эфиры, 1-оксо-1-(пропан-2-илокси)-5-(трифторацетамидо)пентан-3иловые эфиры, 2,2,2-трифторэтиловые эфиры, 2,6-бис-(пропан-2-илокси)фениловые эфиры, 2фторэтиловые эфиры, 2,2-дифторэтиловые эфиры и т.д.
В частности, пролекарство согласно настоящему изобретению может иметь форму
представлять собой любой из примеров пролекарств, приведенных выше или показанных далее. В частности, каждый R13 независимо может быть выбран из C1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-10циклоалкила и арилокси, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и арилокси могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -ОН, арила, гетероарила,
арилокси, гетероарилокси, F, сульфонамидного фрагмента и С3-6циклоалкила; а один R13 в (R13)2N- может представлять собой и предпочтительно представляет собой -Н.
- 13 030698
Способы получения соединений формулы (I).
Соединения формулы (I), определенные в настоящем описании, можно получать при помощи традиционных способов химического синтеза, например, тех, что описаны в экспериментальных примерах, с использованием легкодоступных исходных веществ. Исходные вещества для способов, описанных в настоящем изобретении, известны, или их можно легко получать при помощи традиционных способов из коммерчески доступных химических реагентов.
Конечные продукты реакций, описанных в настоящем изобретении, можно выделять при помощи традиционных способов, например, путем экстракции, кристаллизации, перегонки, хроматографии и т.д.
Далее описаны некоторые возможные способы получения соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) можно получать согласно следующему описанию. Подходящие стадии, которые можно применять для получения соединений, известны специалистам. Описанные ниже способы приведены в качестве неограничивающих примеров способов получения соединений.
В способах А-С показано получение соединений согласно настоящему изобретению. Подходящие способы получения промежуточных соединений описаны далее.
Получение соединений формулы (I).
Способ А.
Соединение формулы (I) можно получать согласно схеме 1 при комнатной температуре или путем нагревания в течение периода до нескольких часов с использованием растворителя, такого как ДМСО, спирт или тетрагидрофуран, и основания, такого как LiOH, KOH или NaOH. При необходимости применяют способ очистки, такой как хроматография на силикагеле.
Способ В.
Соединение формулы (I) можно получать согласно схеме 1 при комнатной температуре или путем нагревания в течение периода до нескольких часов с использованием растворителя, такого как вода, ДМСО или спирт или тетрагидрофуран, и водной кислоты. При необходимости применяют способ очистки, такой как хроматография на силикагеле.
Способ С.
Соединение формулы (I) можно получать из галогенидов или трифлатов (X = галоген, OTf) согласно схеме 2 при комнатной температуре или путем нагревания в течение периода до нескольких часов с использованием растворителя, такого как толуол или тетрагидрофуран, основания, такого как карбонат цезия или трет-бутоксид калия, катализатора, такого как комплекс Pd, необязательно соли, такой как хлорид лития, и монооксида углерода. При необходимости применяют способ очистки, такой как хроматография на силикагеле.
Получение промежуточных веществ синтеза соединений формулы (I).
Схема 3
Способ D.
Промежуточные вещества (i) можно получать из 2-формилпиридинов согласно схеме 3 в одном реакторе или при помощи многостадийного способа путем смешивания амина, необязательно содержащего ортогонально защищенные реакционноспособные участки, и восстановителя, такого как NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3 или Et3SiH, при комнатной температуре или путем нагревания в течение периода до нескольких часов с использованием растворителя, такого как спирт, ДХЭ, ДХМ, вода или толуол, необязательно с добавлением катализатора, такого как кислота или кислота Льюиса. Необязательно можно
- 14 030698
удалять защитные группы, и при необходимости используют способ очистки, такой как хроматография на силикагеле.
Способ Е.
Промежуточные вещества (ii) можно получать из 2-формилпиридинов согласно схеме 4 аналогично способу D.
Способ F.
Промежуточные вещества (iv) можно получать из (ш) согласно схеме 5, где R' представляет собой подходящую защитную группу или R1, с использованием растворителя, такого как ДМФА или ТГФ, основания, такого как пространственно затрудненный третичный амин, дегидратирующего агента, такого как EDCI или DCC, и амина путем смешивания при комнатной или при более высокой температуре в течение периода до нескольких часов. Необязательно можно удалять указанную защитную группу, и при необходимости используют способ очистки, такой как хроматография на силикагеле.
Способ G.
Промежуточные вещества (vi) можно получать из (v) согласно схеме 6 аналогично способу F.
Способ Н.
Промежуточные вещества (viii) можно получать согласно схеме 7 из (vii), где R' представляет собой подходящую защитную группу или R1, a R" представляет собой ортогональную защитную группу, которую можно селективно удалять, например, R": 'Bu в присутствии R': CF3CO удаляют путем обработки трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре в течение нескольких часов. При необходимости используют способ очистки, такой как хроматография на силикагеле.
Способ I.
- 15 030698
Промежуточные соединения (х) можно получать из (ix) согласно схеме 8 аналогично способу Н.
Схема 9
Способ J.
Промежуточные соединения (xii) можно получать из альдегидов и промежуточных соединений (xi) согласно схеме 9 в одном реакторе или при помощи многостадийного способа путем смешивания с амином (R': R1 или подходящая защитная группа) и восстановителем, таким как NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3 или Et3SiH при комнатной температуре или путем нагревания в течение периода до нескольких часов с использованием растворителя, такого как спирт, ДХЭ, ДХМ, вода или толуол, необязательно с добавлением катализатора, такого как кислота или кислота Льюиса. Необязательно можно удалять защитные группы, и при необходимости используют способ очистки, такой как хроматография на силикагеле.
Способ K.
Промежуточные вещества (xii) можно получать из (xi) согласно схеме 9 с использованием растворителя, такого как ДМФА или ТГФ, необязательно основания и подходящих электрофильных соединений, таких как эпоксид, алифатический, аллил- или бензилбромид, хлорид или сульфонат. При необходимости используют способ очистки, такой как хроматография на силикагеле.
Способ L.
Промежуточные вещества (xiv) можно получать из (xiii) согласно схеме 10 аналогично способу J. Способ М.
Промежуточные вещества (xiv) можно получать из (xiii) согласно схеме 10 аналогично способу K.
Схема 11
Способ N.
Промежуточные вещества (xvi) можно получать из промежуточных веществ (xv) согласно схеме 11 в одном реакторе или при помощи многостадийного способа путем смешивания с амином, необязательно содержащим ортогонально защищенные реакционноспособные участки, и восстановителем, таким как NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3 или Et3SiH при комнатной температуре или путем нагревания в течение периода до нескольких часов с использованием растворителя, такого как спирт, ДХЭ, ДХМ, вода или толуол, необязательно с добавлением катализатора, такого как кислота или кислота Льюиса. Необязательно можно удалять защитные группы, и при необходимости используют способ очистки, такой как хроматография на силикагеле.
Способ О.
- 16 030698
Промежуточные вещества (xviii) можно получать из промежуточных веществ (xvii) согласно схеме 12 аналогично способу N.
Ингибирующее действие.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения формулы (I), определенные в настоящем изобретении, обладают ингибирующим действием в отношении активности одной или более HDME. С этой точки зрения указанные одна или более HDME могут представлять собой любую HDME, тем не менее, предпочтительно одна или более HDME выбраны из семейства JmjC (Jumonji), более предпочтительно указанные одна или более HDME представляют собой HDME, принадлежащие к семейству JmjC человека, а еще более предпочтительно представляют собой HDME, принадлежащие к семействам KDM6, KDM5, KDM4 или KDM2. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенному в настоящем описании, для способа ингибирования HDME. Способ включает приведение клетки в контакт с соединением формулы (I). В родственном варианте реализации в предложенном способе соединение присутствует в количестве, которое является эффективным для достижения концентрации, достаточной для ингибирования деметилирования гистона в клетке.
Таким образом, предпочтительно в исследовании деметилирования гистонового субстрата указанной HDME предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, способные снижать или предпочтительно ингибировать указанное деметилирование под действием указанной HDME. Указанный гистоновый субстрат может представлять собой любой гистон, но предпочтительно представляет собой гистон Н3 или его фрагмент, еще более предпочтительно: фрагмент, содержащий K4, K9, K27 или K36 из Н3. Предпочтительно указанное ингибирование определяют по значению IC50 указанного соединения формулы (I) в указанном исследовании деметилирования.
Предпочтительные соединения формулы (I) имеют значение IC50, составляющее 1 мкМ или менее, более предпочтительно менее 300 нМ, например, менее 100 нМ, менее 50 нМ в отношении деметилирования любого из указанных гистоновых субстратов под действием любой из указанных HDME. Таким образом, наиболее предпочтительные соединения формулы (I) имеют значение IC50, составляющее 1 мкМ или менее, более предпочтительно менее 500 нМ, например менее 100 нМ, менее 50 нМ в отношении деметилирования гистона Н3, метилированного по меньшей мере по одному лизину.
В предпочтительном варианте реализации IC50 определяют согласно приведенному ниже описанию примера 2. Таким образом, особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), которые имеют значение IC50, составляющее 1 мкМ или менее, более предпочтительно менее 500 нМ, например, менее 100 нМ, например, менее 50 нМ при определении IC50 согласно описанию, приведенному в одном из описанных далее примеров.
Особенно предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, которые приводят к уменьшению размера опухоли и/или уменьшению количества метастазов при исследовании в модели ксенотрансплантатов (Morton and Houghton, Nature Protocols, 2 (2) 247-250, 2007).
Фармацевтические композиции.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, и необязательно одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, разбавителей и/или носителей. Соединения формулы (I) можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами в виде единственной или нескольких доз. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, разбавители и вспомогательные вещества включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители.
Фармацевтические композиции можно вводить в состав совместно с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными адъювантами и вспомогательными веществами согласно традиционным способам, таким как те, что описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins.
Фармацевтические композиции, полученные путем объединения соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами, можно легко вводить в виде различных лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, пастилки, сиропы, суппозитории, инъецируемые растворы и т.д. В порошках носитель представляет собой мелкодисперсное твердое вещество, такое как тальк или крахмал, которое присутствует в смеси с мелкодисперсным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимыми свойствами связывания, в подходящем соотношении и прессуют в форме с желаемым размером.
Фармацевтические композиции, в частности, можно получать для введения при помощи любого подходящего способа, такого как пероральный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) способ. Следует понимать, что предпочтительный способ зависит от общего состояния и возраста субъекта, подвергающегося лечению, природы состояния, подвергающегося лечению, и выбранного активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные фор- 17 030698
мы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. Если это возможно, то их можно получать с использованием покрытий, таких как кишечнорастворимые покрытия, или их можно получать для обеспечения контролируемого высвобождения активного ингредиента, такого как замедленное или пролонгированное высвобождение, согласно способам, хорошо известным в данной области техники.
В случае перорального введения в виде таблетки или капсулы соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, можно подходящим образом объединять совместно с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, таким как этанол, глицерин, вода или т.п. Кроме того, при необходимости в смесь можно добавлять подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, вкусоароматические добавки и красители. Подходящие связывающие вещества включают, например, лактозу, глюкозу, крахмал, желатин, аравийскую камедь, трагакантовую камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.д. Смазывающие вещества включают, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.д. Разрыхлители включают, например, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь, гликолят крахмал натрия, кросповидон, кроскармеллозу натрия и т.д. Дополнительные вспомогательные вещества для капсул включают макроголы или липиды.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, активное соединение формулы (I) смешивают с одним или более вспомогательными веществами, такими как те, что описаны выше, и другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, для получения твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения формулы (I). Предполагается, что термин "гомогенный" означает, что соединение формулы (I) равномерно распределено в композиции таким образом, что композицию можно легко разделять на стандартные лекарственные формы с одинаковой эффективностью, такие как таблетки или капсулы.
Жидкие композиции для перорального или парентерального введения соединения формулы (I) включают, например, водные растворы, сиропы, эликсиры, водные или масляные суспензии и эмульсию с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или природные камеди, такие как трагакант, альгинат, аравийская камедь, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, желатин, метилцеллюлоза или поливинилпирролидон.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъецируемые растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, которые перед применением необходимо восстанавливать в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях. Для парентерального введения можно применять растворы, содержащие соединение формулы (I), в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. При необходимости указанные водные растворы следует подходящим образом забуферить, и сначала жидкий разбавитель делают изотоничным с использованием достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Указанные определенные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. Масляные растворы подходят для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций.
Получение всех указанных растворов в стерильных условиях можно легко осуществлять при помощи стандартных фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Подразумевается, что инъецируемые композиции в виде депо также включены в объем настоящего изобретения.
В дополнение к указанным выше ингредиентам композиции соединения формулы (I) могут включать один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, вкусоароматические добавки, краситель, поверхностно-активные агенты, загустители, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и т.д.
Подходящая дозировка соединения формулы (I) зависит от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, подвергающегося лечению, и других факторов, хорошо известных лечащим врачам. Соединение можно вводить, например, перорально, парентерально или местно согласно различным схемам дозирования, например, ежедневно или с интервалами, такими как недельные интервалы. В целом, однократная дозировка находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,05 до 75 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от 0,1 до 25 мг/кг массы тела. Соединение можно вводить в виде болюса (т.е. дневную дозу полностью вводят за один раз) или в виде отдельных доз два или более раз в день. Принимая во внимание известные факторы, такие как вес, возраст и состояние человека, подвергающегося лечению, тяжесть поражения и конкретный способ введения, компетентный врач может изменять указанные выше диапазоны дозировок.
Соединение формулы (I) также можно получать в виде фармацевтической композиции, содержащей одно или более дополнительных активных веществ по отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами в виде одной или не- 18 030698
скольких доз. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, разбавители и вспомогательные вещества являются такими, как описано выше в настоящем изобретении, а одно или более дополнительных активных веществ могут представлять собой любые активные вещества или предпочтительно активное вещество, такое как описано далее в разделе "Комбинированное лечение".
Клинические состояния и другие применения соединений.
Соединения формулы (I), определенные в настоящем описании, подходят для лечения HDMEзависимого заболевания, нарушения или состояния. Лечение может включать введение млекопитающему, предпочтительно человеку, более предпочтительно человеку, страдающему от HDME-зависимого заболевания, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), определенного в настоящем описании.
Указанная HDME может представлять собой любую HDME, тем не менее, предпочтительно HDME согласно настоящему способу выбрана из семейства JmjC (Jumonji), описанного в Cloos et al., Genes & Development 22, 1115-1140, 2008, содержание которой включено в настоящее изобретение во всей полноте посредством ссылки. Более предпочтительно указанная HDME представляет собой HDME, принадлежащую к семейству JmjC человека.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенному в настоящем описании, для применения для лечения HDME-зависимого заболевания, например, для лечения рака.
Под термином "HDME-зависимое заболевание" понимают любое заболевание, характеризующееся повышенной экспрессией и/или активностью HDME, по меньшей мере, в нескольких случаях заболевания, или заболевание, улучшение которого обеспечивается в результате снижения активности HDME. Таким образом, заболевание, подвергающееся лечению ингибиторами HDME, т.е. соединениями формулы (I), может представлять собой пролиферативное или гиперпролиферативное заболевание, включая доброкачественные или злокачественные опухоли, например пролиферативное или гиперпролиферативное заболевание, выбранное из группы, состоящей из карциномы головного мозга, почки, печени, надпочечной железы, мочевого пузыря, груди, желудка (например, опухоли желудка), яичников, пищевода, толстой кишки, прямой кишки, простаты, поджелудочной железы, легкого, влагалища, щитовидной железы, саркомы, глиобластом, множественной миеломы или рака желудочно-кишечного тракта, например, карциномы толстой кишки или колоректальной аденомы, или опухоли области головы и шеи, гиперпролиферации клеток эпидермиса, например, псориаза, гиперплазии простаты, неоплазии, включая неоплазию клеток эпителия, включая карциному молочных желез, и лейкоз.
В одном из вариантов реализации соединения формулы (I), определенные в настоящем описании, подходят для лечения одного или более раковых заболеваний. Термин "рак" относится к любому раковому заболеванию, вызванному пролиферацией неопластических клеток, такому как солидные опухоли, неоплазмы, карциномы, саркомы, лейкоз, лимфомы и т.д. В частности, раковые заболевания, которые поддаются лечению с применением соединений, композиций и способов согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими: болезни сердца: саркому (ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосаркому), миксому, рабдомиому, фиброму, липому и тератому; болезни легких: бронхогенную карциному (плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному), альвеолярную (бронхиолярную) карциному, бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную гамартому, мезотелиому; болезни желудочнокишечного тракта: пищевода (плоскоклеточную карциному, аденокарциному, лейомиосаркому, лимфому), желудка (карциному, лимфому, лейомиосаркому), поджелудочной железы (проточную аденокарциному, инсулиному, глюкагоному, гастриному, карциноидные опухоли, випому), тонкого кишечника (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму, фиброму), толстого кишечника (аденокарциному, тубулярную аденому, ворсинчатую аденому, гамартому, лейомиому); мочеполового тракта: почки (аденокарциному, опухоль Вильмса, нефробластому, лимфому, лейкоз), мочевого пузыря и мочеиспускательного канала (плоскоклеточную карциному, переходно-клеточную карциному, аденокарциному), простаты (аденокарциному, саркому), яичек (семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициально-клеточную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли, липому); печень: гепатому (печеночноноклеточную карциному), холангиокарциному, гепатобластому, ангиосаркому, печеночноклеточную аденому, гемангиому; костей: остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (ретикулоклеточную саркому), множественную миелому, злокачественную гигантоклеточную опухоль хордому, остеохондрому (косте-хрящевые экзостозы), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гигантоклеточные опухоли; нервной системы: черепа (остеому, гемангиому, гранулому, ксантому, деформирующий остеит), оболочки головного мозга (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), головного мозга (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому [пинеалому], мультиформную глиобластому, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому, врожденные опухоли), позвоночника (нейрофиброму, менингиому, глиому, саркому); гинекологические заболевания: матки (карциному эндометрия), шейки матки (карциному шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), яичников (карциному яичников, серозную цистаденокарци- 19 030698
ному, муцинозную цистаденокарциному, неклассифицированную карциному, гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому, злокачественную тератому), наружных половых органов (плоскоклеточную карциному, интраэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому, меланому), влагалища (светлоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, ботриоидную саркому (эмбриональную рабдомиосаркому), фаллопиевых труб (карциному); гематологические заболевания: крови (острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественную миелому, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому (злокачественную лимфому); кожи: злокачественную меланому, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, диспластический невус кротовых, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, псориаз; и надпочечной железы: нейробластому.
В одном из вариантов реализации соединения формулы (I), определенные в настоящем описании, подходят для лечения одного или более раковых заболеваний, выбранных из группы, состоящей из: лейкоза, включая острые лейкозы и хронические лейкозы, такие как острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ) и лейкоз из ворсистых клеток; лимфом, таких как кожная Т-клеточная лимфома (CTCL), некожные периферические Т-клеточные лимфомы, лимфомы, связанные с Т-клеточным лимфотропным вирусом человека (HTLV), такие как Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (ATLL), болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, крупноклеточные лимфомы, диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (DLBCL); лимфомы Беркитта; мезотелиомы, первичной лимфомы центральной нервной системы (ЦНС); множественной миеломы; детских солидных опухолей, таких как опухоли головного мозга, нейробластома, ретинобластома, опухоль Вильмса, опухоли кости и саркомы мягких тканей, распространенных солидных опухолей взрослых, таких как раковые заболевания области головы и шеи (например, полости рта, гортани и пищевода), раковые заболевания мочеполовых путей (например, простаты, мочевого пузыря, почки, матки, яичников, яичек, прямой кишки и толстой кишки), рак легких, рак груди, рак поджелудочной железы, меланома и другие раковые заболевания кожи, рак желудка, опухоли мозга, рак печени и рак щитовидной железы.
В другом очень предпочтительном варианте реализации соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, подходит для лечения плоскоклеточных карцином. Предпочтительно указанные плоскоклеточные карциномы представляют собой раковые заболевания типа карцином плоского эпителия, которые могут возникать во многих различных органах, включая кожу, губы, рот, пищевод, мочевой пузырь, простата, легкие, влагалище и шейка матки; рак головного мозга, то есть нейробластому, глиобластому и другие злокачественные и доброкачественные опухоли головного мозга; рак груди, рак поджелудочной железы и множественную миелому.
В другом варианте реализации соединения формулы (I), определенные в настоящем описании, подходят для лечения рака головного мозга, опухолей взрослых, таких как раковые заболевания области головы и шеи (например, полости рта, гортани и пищевода), раковые заболевания мочеполовых путей (например, простаты, мочевого пузыря, почки, матки, яичников, яичек, прямой кишки и толстой кишки) и рак груди.
Другие формы рака, для лечения которых подходят соединения формулы (I), можно найти в Stedman's Medical Dictionary (Lippincott Williams & Wilkins, 28th Ed., 2005), содержание которого включено в настоящее изобретение во всей полноте посредством ссылки.
В другом родственном варианте реализации заболевание, поддающееся лечению соединениями формулы (I), определенными в настоящем описании, выбрано из персистирующих пролиферативных или гиперпролиферативных состояний, таких как ангиогенез, такого как псориаз; саркомы Капоши; рестеноза, например, рестеноза, вызванного стентом; эндометриоза; болезни Ходжкина; лейкоза; гемангиомы; ангиофибромы; заболеваний глаз, таких как неоваскулярная глаукома; заболеваний почек, таких как гломерулонефрит; злокачественного нефросклероза; тромботических микроангиопатических синдромов; отторжения трансплантата и гломерулопатии; фибротических заболеваний, таких как цирроз печени; пролиферативных заболеваний мезангиальных клеток; повреждений нервной ткани; и подавления реокклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, применяемого для сосудистого протезирования, или после установки механических устройств для раскрытия сосудов, таких как, например, стенты, в качестве иммуноподавляющих средств, в качестве вспомогательного средства при безрубцовом заживлении ран и для лечения возрастных пятен и контактного дерматита.
Соединения формулы (I) являются подходящими в качестве активных агентов в фармацевтических композициях, которые являются эффективными, в частности, для лечения заболеваний вследствие пролиферации или гиперпролиферации клеток и/или заболеваний, связанных с дисрегуляцией экспрессии генов. Указанные фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) совместно с другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, носителями и разбавителями. Фраза "терапевтически эффективное количество", используемая в настоящем описании, обозначает вводимое хозяину или в клетку, ткань или орган хозяина количество, необходимое для достижения терапевтического действия, такого как ослабление или в качестве альтер- 20 030698
нативы излечение, например, противоопухолевого действия, например, снижения или предпочтительно ингибирования пролиферации злокачественных раковых клеток, доброкачественных опухолевых клеток или других пролиферативных клеток или любого другого HDME-зависимого заболевания.
Другой аспект изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным антинеопластическим соединением и фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, носителем или разбавителем.
Способ лечения.
Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний у субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), определенного в настоящем описании. Заболевание может представлять собой любое заболевание или нарушение, отмеченное в настоящем описании, такое как, например, указано в разделе "HDME-зависимые заболевания", а соединение можно вводить отдельно или в виде фармацевтической композиции, такой как, например, указана в разделе "Фармацевтические композиции".
Таким образом, изобретение также относится к соединению формулы (I), определенному в настоящем описании, для применения в качестве лекарственного средства.
Термин "лечить" и "лечение", используемый в настоящем описании, если не указано иное, относится к обращению вспять, ослаблению, подавлению течения или предотвращению заболевания, нарушения или состояния, в отношении которого используют указанный термин, или одного или более симптомов указанного заболевания, нарушения или состояния, и включает введение соединения формулы (I) для предотвращения проявления симптомов или осложнений или ослабления симптомов или осложнений или устранения заболевания, состояния или нарушения. Предпочтительно способ лечения приводит к излечению или облегчению состояния.
В предпочтительном варианте реализации указанного аспекта изобретения способ представляет собой способ лечения HDME-зависимого заболевания у субъекта, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), определенного в настоящем описании.
HDME-зависимое заболевание может представлять собой любое HDME-зависимое заболевание, описанное выше в настоящем изобретении. Предпочтительно HDME-зависимое заболевание представляет собой плоскоклеточные карциномы или любые другие раковые состояния, указанные выше.
Таким образом, изобретение также относится к соединению формулы (I), определенному в настоящем описании, для применения для лечения HDME-зависимого заболевания, например, для лечения рака.
Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, для получения фармацевтической композиции для лечения HDME-зависимого заболевания.
В одном из вариантов реализации способа лечения HDME-зависимого заболевания соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, вводят в комбинации с одним или более дополнительными активными веществами. Активные вещества могут представлять собой любые активные вещества и предпочтительно активное вещество, описанное в разделе "Комбинированное лечение" настоящей заявки. Более предпочтительно одно или более дополнительных активных веществ выбраны из группы, состоящей из антипролиферативных или антинеопластических агентов.
Комбинированное лечение.
Соединение формулы (I) также можно применять более эффективно в комбинации с одним или более другими антипролиферативными или антинеопластическими агентами. Указанные антипролиферативные агенты включают, но не ограничиваются ими, другие ингибиторы HDME, ингибиторы протеасомы, включая бортезомиб (Велкейд (Valcade)) и карфилзомиб, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; агенты, обладающие активностью в отношении микротрубочек; алкилирующие агенты; ингибиторы деацетилазы гистонов; соединения, вызывающие процессы дифференцировки клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы mTOR; антинеопластические антиметаболиты; соединения платины; соединения, направленно действующие/уменьшающие активность протеин- или липидкиназ, и дополнительные антиангиогенные соединения; соединения, которые направленно действуют, снижают или ингибируют активность белковой или липидной фосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ангиостатические стероиды; ингибиторы метионин-аминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Ras; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасомы; агенты, используемые для лечения гематологических злокачественных опухолей; соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность Flt-3; ингибиторы Hsp90; темозоломид (TEMOD AL(R)); лейковорин; иммуностимулирующие агенты, такие как BCG, IL-2 или IFN-α, антитела, такие как ритуксимаб или герцептин, и вакцины против рака.
- 21 030698
Соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, также можно применять более эффективно в комбинации с известными способами лечения, например, с введением гормонов или методиками повреждения опухолевых клеток, в частности ионизирующим излучением.
Соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, также можно применять в качестве радиосенсибилизатора, включая, например, лечение опухолей с низкой чувствительностью к радиационной терапии.
Под термином "комбинация" понимают фиксированную комбинацию в одной стандартной лекарственной форме или набор элементов для комбинированного введения, где соединение формулы (I) и партнер по комбинации можно вводить независимо в один момент времени или по отдельности с временными интервалами, что, в частности, обеспечивает совместное, например, синергическое действие, партнеров по комбинации, или любую его комбинацию.
Фраза "ингибитор ароматазы", используемая в настоящем описании, относится к соединению, ингибирующему выработку эстрогенов, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Термин включает, но не ограничивается ими, стероиды, в частности атаместан, экземестан и форместан и в частности вещества, отличные от стероидов, а именно аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой AROMASIN. Форместан можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой LENTARON. Фадрозол можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой AFEMA. Анастрозол можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой ARIMIDEX. Летрозол можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой FEMARA или FEMAR. Аминоглутетимид можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой ORIMETEN. Комбинация согласно настоящему изобретению, содержащая химиотерапевтический агент, представляющий собой ингибитор ароматазы, особенно подходит для лечения опухолей, положительных в отношении рецепторов гормонов, например, опухолей груди.
Термин "антиэстроген", используемый в настоящем описании, относится к соединению, которое антагонизирует действие эстрогенов на уровне рецептора эстрогенов. Термин включает, но не ограничивается ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифена гидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой NOLVADEX. Ралоксифена гидрохлорид можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой EVISTA. Составы фулвестранта можно получать согласно описанию патента США № 4659516, или его можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой FASLODEX. Комбинация согласно настоящему изобретению, содержащая химиотерапевтический агент, представляющий собой антиэстроген, особенно подходит для лечения опухолей, положительных в отношении рецепторов эстрогенов, например, опухолей груди.
Термин "антиандроген", используемый в настоящем описании, относится к любому веществу, способному ингибировать биологическое действие андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается им, бикалутамид (CASODEX), который можно вводить в состав, например, согласно описанию патента США № 4636505.
Фраза "агонист гонадорелина", используемая в настоящем описании, включает, но не ограничивается ими, абареликс, госерелин и госерелина ацетат. Госерелин описан в патенте США № 4100274, и его можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой ZOLADEX. Составы абареликса можно получать, например, согласно описанию патента США № 5843901.
Фраза "ингибитор топоизомеразы I", используемая в настоящем описании, включает, но не ограничивается ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотекан и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (соединение AI, описанное в публикации международной заявки на патент WO99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой CAMPTOSAR. Топотекан можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой HYCAMTIN.
Фраза "ингибитор топоизомеры II", используемая в настоящем описании, включает, но не ограничивается ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая состав в виде липосом, например, CAELYX), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон, а также подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой ETOPOPHOS. Тенипозид можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой VM 26-BRISTOL. Доксорубицин можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой ADRIBLASTIN или ADRIAMYCIN. Эпирубицин можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой FARMORUBICIN. Идарубицин можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой ZAVEDOS. Митоксантрон можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой NOVANTRON.
Фраза "агент, обладающий активностью в отношении микротрубочек" относится к агенту, стабили- 22 030698
зирующему микротрубочки, дестабилизирующему микротрубочки, и к ингибиторам полимеризации микротубулина, включая, но не ограничиваясь ими, таксаны, например, паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды винка, например, винбластин, включая винбластина сульфат, винкристин, включая винкристина сульфат, и винорелбин, дискодермолиды, кохицин и эпотилоны и их производные, например, эпотилон В или D или их производные. Паклитаксел можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой TAXOL. Доцетаксел можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой TAXOTERE. Винбластина сульфат можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой VINBLASTIN R.P. Винкристина сульфат можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой FARMISTIN. Дискодермолид можно получать, например, согласно описанию патента США № 5010099. Также включены производные эпотилона, описанные в публикации международной заявки на патент WO 98/10121, в патенте США № 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247. Включены эпотилон А и/или В.
Фраза "алкилирующий агент", используемая в настоящем описании, включает, но не ограничивается ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (BCNU или Gliadel). Циклофосфамид можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой CYCLOSTIN. Ифосфамид можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой HOLOXAN.
Фраза "ингибиторы деацетилазы гистонов" или "ингибиторы HDAC" относится к соединениям, которые ингибируют по меньшей мере один фермент из класса, известного как деацетилазы гистонов, и которые в целом обладают антипролиферативной активностью. Описанные ранее ингибиторы HDAC включают соединения, предложенные, например, в WO 02/22577, включая ^гидрокси-3-[4-{[(2гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил}фенил]-2Е-2-пропенамид, ^гидрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения также включают субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA). Другие описанные ингибиторы HDAC включают масляную кислоту и ее производные, включая фенилбутират натрия, талидомид, трихостатин А и трапоксин.
Термин "антинеопластический антиметаболит" включает, но не ограничивается ими, 5-фторурацил или 5-FU, капецитабин, гемцитабин, агенты, деметилирующие ДНК, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, а также антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой XELODA. Гемцитабин можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой GEMZAR. Также включено моноклональное антитело трастузумаб, которое можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой HERCEPTIN.
Фраза "соединение платины", используемая в настоящем описании, включает, но не ограничивается ими, карбоплатин, цисплатин, цис-платину и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой CARBOPLAT. Оксалиплатин можно вводить, например, в форме, реализуемой на рынке, например, под торговой маркой ELOXATIN.
Методики, в которых используют разрушение опухолевых клеток, относятся к таким методикам как ионизирующее излучение. Фраза "ионизирующее излучение", указанная выше и далее, обозначает ионизирующее излучение, которое обеспечено электромагнитными лучами (такими как рентгеновские лучи и гамма-лучи) или частицами (такими как альфа- и бета-частицы). Ионизирующее излучение обеспечено в виде радиационной терапии, но не ограничено ей, и хорошо известно в данной области техники. См., например, Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, в Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, vol. 1, p. 248-275 (1993).
Фраза "ангиостатические стероиды", используемая в настоящем описании, относится к агентам, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, таким как анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11[альфа]-эпигидрокортизол, кортексолон, 17[альфа]-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.
Другие химиотерапевтические агенты включают, но не ограничиваются ими, растительные алкалоиды, гормональные агенты и антагонисты; модификаторы биологического ответа, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; или другие агенты или агенты, имеющие другой или неизвестный механизм действия.
Структуру активных агентов, определенных кодовым номером, родовым названием или торговой маркой, можно найти в последних изданиях справочника "The Merck Index" или в базах данных, например, в Patents International (например, IMS World Publications).
Вышеуказанные соединения, которые можно применять в комбинации с соединением формулы (I), можно получать и вводить согласно описанию, приведенному в области техники, например, в документах, указанных выше.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в способе составления профиля функционального или структурного подобия деметилаз гистонов, включающем исследование выборки, состоящей по меньшей мере из двух деметилаз гистонов, и выборки, состоящей по мень- 23 030698
шей мере из двух соединений формулы 1, и определение степени, в которой каждое указанное соединение формулы 1 ингибирует активность каждой из указанных деметилаз гистонов, и вычисление коэффициента подобия, отражающего степень подобия деметилаз гистонов в отношении ингибирования указанных деметилаз гистонов указанными соединениями.
Примеры
Пример 1. Примеры соединений формулы (I).
Общие способы и материалы.
Ниже в табл. 1 приведены примеры соединений согласно настоящему изобретению и указаны способы, которые можно применять для их синтеза. Все химические реагенты приобретали в Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, Matrix, Combiblock, Oakwood и Chembridge. Использовали безводные растворители марки Aldrich Sure/Seal™. Все взаимодействия проводили в атмосфере сухого азота с использованием сухих растворителей. Прохождение реакций отслеживали путем тонкослойной хроматографии, проводимой на 0,25-мм пластинах с силикагелем Sigma-Aldrich (60А, флуоресцентный индикатор). Пятна визуализировали в УФ-свете (254 нм). Колоночную флэш-хроматографию проводили на системе Biotage SNAP Flash System или на колонке с силикагелем 60 (размер частиц 0,032-0,063 мм), полученной в Silicycle, Inc. Масс-спектры ИЭР (ионизация электронным распылением) с низким разрешением получали на массспектрометре Micromass Quattro Ultima в режиме ионизации электронным распылением положительных (ИЭР+) или отрицательных (ИЭР-) ионов. Спектры 1H ЯМР получали на спектрометре Bruker AM-300, калибровали с использованием остаточного недейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Спектры обрабатывали с использованием Spinworks, версия 2.5 (разработанного доктором Кирком Маратом (Dr. Kirk Marat), химический факультет Университета Манитобы). Препаративную ВЭЖХ проводили на Waters 2996 с использованием фотодиодного матричного детектора, устройства контроля Waters 600, насоса Waters 100 и автоматического дозатора Waters 717, детектирование проводили в УФ диапазоне при 254 и 280 нм. Скорость потока: 15 мл/мин, время анализа 30 мин. Растворители: 0-100% (Н2О-МеОН) с добавлением ТФУ (0,1%) и без нее. Использовали колонку Supelco С18, 25 смх21,2 мм, размер частиц 10 мкм.
Этил-2-формилпиридин-4-карбоксилат получали аналогично описанию Queguiner, G. and Pastour, P. (Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Serie C: Sciences Chimiques (1969), 268(2), 182-5).
- 24 030698
Таблица 1
Структура № Название Способ синтеза ЯМР
0. ОН т 2-({[3-(1Н-имидазол- Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ
ио ^3 1 1 -ил)пропил] амино } метил)пиридин-4- А ppm: 8,10 (s, 1Н), 7,98 (dd, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,65 (t, 1H),
карбоновая кислота 4,58 (s, 2H), 4,50 (t, 2H).
0 он т 2-({[2- Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ
о....... н N СН3 Ш' 3 сн3 2 (д иметиламино)этил] амино}метил)пиридин -4-карбоновая кислота А ppm: 8,03 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,0 (s, 6H).
ΗΟγ° 2-({[(2R)-2,3- Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ
А μΐ он 3 дигидроксипропил] - А ppm: 8,12 (s, 1H), 4,04 (m, 1H),
Αι·^Α^ А^ОН амино}метил)пиридин 3,62 (m, 2H), 3,35 (m, 1H),
-4-карбоновая кислота 3,18 (dd, 1H).
0. он А 2- Ή ЯМР (300 МГЦ, CD3OD), δ
X J г Ν 4 {[(циклопропилметил) А ppm: 4,56 (s, 2H), 3,08 (d, 2H),
Г амино] метил } пиридин 1,21 (m, 1H), 0,75 (m, 2H),
4-4 -4-карбоновая кислота 0,47 (m, 2H).
НО ,0
т 2- Щ ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ
if X н Г Л N сн3 сн3 5 {[(циклопропилметил) амино] метил } пиридин -4-карбоновая кислота А ppm: 8,0 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,80 (s, 6H).
0 ОН V 2-({[2-
.....J....... 0........... сн3 (д иметиламино)этил] - Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ
n сн3 6 (метил)амино } метил)- А ppm: 8,16 (s, 1H), 4,76 (s, 2H),
сн3 пиридин-4-карбоновая 3,80 (s, 4H).
кислота
но ° 2- {[метил(проп-2-ин- Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ
А сн 3 .ОН 7 1 -ил)амино] метил } - А ppm: 7,93 (s, 1H), 3,77 (s, 2H),
А^А пиридин-4-карбоновая 3,39 (s, 2H).
кислота
"X 2-{[(2-фторэтил)- Щ ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ
А н 8 амино] метил } пиридин А ppm: 7,85 (s, 1H), 4,65 (t, 1H),
АА -4-карбоновая кислота 4,49 (t, 1H), 4,02 (s, 2H).
- 25 030698
НО .0 HN 1 °с 9 2-{[(фуран-2ил метил)амино] метил } пиридин-4карбоновая кислота А Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,72 (s, 1Н), 6,30 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,78 (s, 2H).
но X XX HN 1...... Ρ 10 2-({ [(5-фенилфуран-2ил)метил] амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота А Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,85 (s, 2H).
0 он С Г МНсн3 ρ н3сг° 11 2-({[(2,4диметоксифенил)метил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота А Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,84 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,70 (s, 2H).
°γ0Η А н Λ Ν снз 12 2-({[2(метилсульфанил)этил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота А Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,85 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,67 (t, 2H).
О он X ό..........й S....., су 13 2-({[2-оксо-2(пирролидин-1ил)этил ] амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота В Ή ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): δ ppm: 7,70 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,40 (m, 6H).
НО О Cl к........А........................ сн3 14 2[( {[бутил(метил)карбамоил] метил} амино)метил] пиридин -4-карбоновая кислота В Ή ЯМР (300 МГц, MeOH-d4), δ ppm: 7,7 (s, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,4 (s, 2H) 3,2 (m, 2H).
HOV° X νηό нзС 15 2-({ [(1 -метил-1 Η-1,3 бензодиазол-2ил)метил] амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота А Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,84 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
ΗΟγ° ОххРс^ 16 2-[({2-[4-(2метоксиэтил)пиперазин-1 -ил] -2оксоэтил } амино)метил]пиридин-4карбоновая кислота В Ή ЯМР (300 МГц, MeOH-d4), δ ppm: 7,7 (s, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,3 (s, 3H), 1,8 (m, 8H).
- 26 030698
- 27 030698
0. ОН СН3 X 0 (X^n^jln Хх хсЬ 29 2-({[({l-[(2метоксифенил)метил]пиперидин-4ил } карбамоил)метил] амино}метил)пиридин -4-карбоновая кислота Е Щ ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,82 (s, 1Н), 7,26 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,24 (s, 2H).
О он CXn s х^хх Η 30 2-{[({[1-(3фенилпропил)пиперидин-4ил]карбамоил } метил)амино] метил } пиридин -4-карбоновая кислота Е Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,84 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,96 (m, 2H).
0 он X......................„ iXj.......ΐ.....ο..........ο Η 31 2-{[({[1-(фуран-2илметил)пиперидин4-ил]карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота Е Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,56 (s, 2H).
О ОН X Γ\ χ_^ΝΧχΧΧΧ 32 2-({[({1-[(5фенилфуран-2ил)метил]пиперидин4-ил } карбамоил)метил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота Е Щ ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,82 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,92 (s, 2H).
HO ^0 X ......> О.........s 5......J........ J H3C 33 2-[({ [(2-цианоэтил)(этил)карбамоил]метил } амино)метил] пиридин-4-карбоновая кислота В Ή ЯМР (300 МГц, MeOH-d4), δ ppm: 7,7 (s, 1H), 4,0 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 1,2 (t, 3H).
°V OH Xl^“' 34 2-({[2-(1бутилпирролидин-2ил)этил ] амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота D Щ ЯМР (300 МГц, метанолd4), δ ppm: 8,00 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,58-3,13 (m, 6H), 1,01 (t, 3H).
H3C 0 OH H 3 C CH 3 ii.....8.........A.....0 N N H 35 2-{[({[1-(3,7диметилокт-6-ен-1 ил)пирролидин-3 ил]карбамоил } метил)амино] метил } пиридин -4-карбоновая кислота Е Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,72 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,28 (s, 2H).
°γ0Η CV.,%TO F 36 2-{[(3-{[(2фторфенил)метил](метил)амино}пропил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота С Щ ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,85 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,48 (t, 2H).
- 28 030698
0 он X о γ^Ν Т/> L сн3 N-J он н3с" 37 2-( {[(1 К)-2-гидрокси1 - { метил [3 -(1 -метил1 Н-имид азол-2-ил)пропил] карбамоил } этил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота А Щ ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 8,32 (s, 1Н), 7,75 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,20 (s, 2H).
HV +А X 3 VvX J? VH N~"\J XX 38 2-[({2-[3-(1Н-1,3бензодиазол-2илметил)пиперидин1 -ил] -2-оксоэтил } амино)метил] пиридин -4-карбоновая кислота В Ή ЯМР (300 МГц, MeOH-d4), δ ppm: 7,9 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H).
о он iLx. X' Н 39 2-{[({[1-(2фенилэтил)пирролидин-3ил]карбамоил } метил)амино] метил } пиридин -4-карбоновая кислота Е Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 8,52 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,28 (m, 2H).
но о О Ох^х 40 2-({[3-(4бензилпиперидин-1 ил)пропил] амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота С Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,85 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 3,92 (s, 2H), 3,35 (s, 2H).
НО .0 X ............... Ок.......................а, - X 41 2-[({3-[(2феноксиэтил)амино]пропил } амино)метил] пиридин-4-карбоновая кислота С Щ ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ ppm: 7,82 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,70 (m, 4H).
НО .0 Л ." „ +J,,ll,r· ^ ,-,ун5 0нз кДхХ 42 2-[({ [метил({4-[(4метилпиперазин-1 ил)метил] фенил } метил)карбамоил] метил} амино)метил] пиридин-4-карбоновая кислота В Ή ЯМР (300 МГц, MeOH-d4), δ ppm: 7,7 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,6 (s, 2H).
Н0Т° хх ζΧχ-ΛΧθ О 43 2-({[2-(2бензилпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил]амино}метил)пиридин -4-карбоновая кислота В Ή ЯМР (300 МГц, MeOH-d4), δ ppm: 7,7 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,4 (s, 2H).
X „ X Х+л.^Х, сн3 V 44 2-({[({4-[бензил(циклопропил)амино] бутил } (метил)карбамоил)метил] амино}метил)пиридин -4-карбоновая кислота F Ή ЯМР (300 МГц, MeOH-d4), δ ppm: 7,80 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
- 29 030698
СН он 45 2-[({2-[(2S)-lбензилпирролидин-2ил ]этил } амино)метил ] пиридин-4-карбоновая кислота D Ή ЯМР (300 МГц, MeOH-d4), δ ppm: 7,74 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 4,38 (s, 2H).
£ - C
О о 46 2-({ [3 -(пирролидин-1 ил)пропил] амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота А Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,54 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,58-2,50 (m, 4H), 1,90 (s, 2H), 1,83-1,73 (m, 4H).
0 n'%XQP' "О 47 метил-2-({[3(пирролидин-1ил)пропил] амино } метил)пиридин-4карбоксилат G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,82 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,46-3,36 (m, 6H), 3,22 (t, 2H), 2,29-2,39 (m, 2H), 2,142,09 (m, 4H).
χ^χ-S^A"А N' Aо 48 2-({[4(диэтиламино)бутил]амино } метил)пирид ин -4-карбоновая кислота А Ή ЯМР (300 МГц,) δ CD3OD 8,54 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65-2,43 (m, 8H), 1,55 -1,48 (m, 4H), 1,03 (t, 6H).
^сн3 сн3 0 "Ί он /А 49 2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота В Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,55 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,52-3,31 (m, 4H), 2,452,51 (m, 2H), 2,27 (m ,6H), 1,11-1,19 (m, 3H).
H3C< 1 Нз\ 0 fY> 50 (5 -метил-2-оксо-2Н1,3-диоксол-4ил)метиловый эфир 2({[4(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин -4-карбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,80 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,10-3,40 (m, 8H), 1,70-1,98 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 6H).
- 30 030698
Η3ΟχΧ4χΝ'' J P о / tv 51 4-метоксифениловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил ] амино } метил)пиридин-4карбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,88 (d, 1Н), 8,13 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,27-3,16 (m, 8H), 1,90 - 1,85 (m, 4H), 1,33 (t, 6H).
i Y 4°^ / V XCH3 // V—'N HN--\ ^CH3 ___ N ^ch3 52 2-(этоксикарбонил)фениловый эфир 2({[4(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин -4-карбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,93 (dd, 1Η), 8,18 (s 1H), 8,15 - 8,07 (m, 2H), 7,83 - 7,62 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,47-2,99 (m, 10H), 2,011,73 (m, 2H), 1,34 (td, 9H).
H,CT H3C Y о / /CH3 1 CH3 53 2-(диметиламино)этиловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин -4-карбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,83 (d, 1Η), 8,09 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 4,76 (t, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,25 (m, 8H), 3,02 (s, 6H), 1,85 (m, 4H), 1,36 (t, 6H).
- 31 030698
A Ji /0 54 3 -(диметиламино)пропиловый эфир 2({[4(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин -4-карбоновой кислоты G Щ ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,81 (d, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 4,50 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,26 (m, 8H), 2,98 (s, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,38 (t, 6H).
Н.,С' N λ Н3СХ Хснз
—O'"4»,,,^ 0 сн3 55 {4{[(этоксикарбонил)амино] ф енил } метилов ый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил ] амино } метил)пиридин-4карбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,70 (d, 1H ), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,20 (m, 9H), 1,30 (m, 9H).
н,с^ н 3 с N снз νΆ u<° 56 2,6диметоксифениловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил ] амино } метил)пиридин-4карбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,89 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,77 (d, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,29-3,13 (d, 8H), 1,921,80 (m, 4H), 1,33 (t, 6H).
- 32 030698
CH3 γ— нУ °H3cY 57 2,6диметилфениловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил ] амино} метил)пиридин-4карбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,90 (d, 1Н ), 8,20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,2 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 6H).
СН3 0 к 0 Υ Jk Υ сн3 ^СГ 58 4-метоксифениловый эфир 2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридинокарбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 6H), 2,95 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
Υί 0 Υ yVyy^y A/\hV" 0 Ш 59 2-(этоксикарбонил)фениловый эфир 2{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4карбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,90 (d, 1H ), 8,20 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 1,25 (m, 6H).
"ΐ·-0^4 tj4 Q-v-v, г"· Ych3 60 { 4- [(этоксикарбонил)(метил)амино] фенил} метиловый эфир 2({[4(диэтиламино)бутил]амино}метил)пиридин -4-карбоновой кислоты G Ή-ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,80 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 6H), 1,20 (t, 3H)
- 33 030698
63
4(трифторацетамидо)бутан-2-иловый эфир 2-{[({Р(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридинокарбоновой кислоты
'НЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,80 (d, IH), 7,98 (nnip.s, IH), 7,9 (d, 2H), 5,20 (m, IH), 4,9 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (d,
3H), 1,2 (t, 3H).
- 34 030698
^снз СН3 0 F "sAo СН 0 64 4-(2,2,2-τρπφτορ-Νметилацетамидо)бутан-2-иловый эфир 2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридинокарбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,80 (d, 1Н), 8,0 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 6H), 3,2 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (d, 3H), 1,2 (t, 3H).
ггУ 0Α0 Н3с-^ 1 сн3 сн3 65 этил-2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4карбоксилат Общий способ В Ή ЯМР (300 МГц, CDC13): δ 8,7 (d, 1Η), 7,9 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,5-3,3 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,3 (s, 6H), 1,3 (t, 3H), 1,1 (t, 3H).
сн3 0 N^^0 „!СХх^„А/й0Му°' V, ° 0Ϊ 0Н2 У 66 5(трифторацетамидо)пент-1 -ен-3 -иловый эфир 2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4карбоновой кислоты G ЯЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,84 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 6,04-5,93 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 2,98 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
- 35 030698
СН з О N СН з F н 3 с A N N ^СИ, ^%н2 67 5-(2,2,2-τρπφτορ-Νметилацетамидо)пент-1 -ен-3 -иловый эфир 2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4карбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,85 (d, IH), 8,02 (s, IH), 7,96 (d, IH), 6,05-5,93 (m, IH), 5,39 (d, IH), 5,29 (d, IH), 3,40 (m, 3H), 1,25 (t, 3H).
См. ниже 68 2-(2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4карбонилокси)-3 (гексадеканоилокси)пропиловый эфир гексадекановой кислоты G ЯЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,85 (d, IH), 8,05 (s, IH), 7,90 (d, IH), 5,50 (m, IH), 4,50 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 1,30 (m, 57H), 0,90 (m, 6H)
- 36 030698
Ал NH о f Al /А °5^/° А\ ус >-о о> А 69 1-(2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4карбонилокси)-3 (гексадеканоилокси)пропан-2-иловый эфир гексадекановой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,80 (d, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 1,20-1,50 (m, 73H).
г / н3сх хсн3 А сн3 Ан3
сн3 0 Н3С \Λ^Ν \/ ^CHj Оу °-сн3 70 метил-2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4карбоксилат G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,80 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
сн3 0 Is ^СН3 θΑ; НАА О//Ан3 71 2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } N-метансу л ьфонил-N метилпиридин-4карбоксамид G Ή ЯМР (300 МГц, D2O): δ 8,71 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 4,48 (s, 2H ), 4,20 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,30-3,24 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 1,10(1, 3H).
Л Т4-[2-(диметиламино)- Ή ЯМР (300 МГц, D2O): δ
СН3 0 1 II н этил]-И-этил-2-({ [4- 8,66 (d, 1H), 7,58-7,46 (m, 2H),
/ААл (2-оксо-1,3- 4,46 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,79
г 72 оксазолидин-3- G (t, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,31-
*Άη3 °Х) карбонил)пиридин-2- 3,25 (m, 2H), 3,17-3,11 (m,
ил]метил } амино)- 2H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,86 (s,
ацетамид 6H), 1,12-1,07 (m, 3H).
- 37 030698
ZN Н3с сн3 СН3 0 1т Юх V j γ ^NH А, F 73 пропан-2-иловый эфир 3-(2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4карбонилокси)-4(трифторацетамидо)бутановой кислоты G 'НЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,83 (d, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), 1,30- 1,16 (m, 9H).
сн3 0 F н 3 с N ν N L 0 1 .0 0 Yh, О^СНз СН3 74 пропан-2-иловый эфир 3-(2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил}метил)амино] метил } пиридин-4карбонилокси)-5(трифторацетамидо)пентановой кислоты G 'НЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,83 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,80-3,69 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 1,40- 1,36 (m, 9H).
СН3 0 „Ζ^Ύ—!—А/.у к I U ^сн3 75 2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } 14-(пиридин-4ил)пиридин-4карбоксамид G 'НЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,73 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,33-3,31 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 1,26 (t, 3H).
- 38 030698
Н3<А 1 сн3 ^СН3 ''Ύ"' 0 0VJ — сн3 76 2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил} N-(5 -метил-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-4карбоксамид G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,84 (d, 1Н), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,84-3,79 (m, 2H), 3,433,36 (m, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 1,27-1,22 (m, 3H).
н3с^ гг 1 сн3 f/CH3 -·Χ· л HIST 'Όα Λ ΧΝ \ сн3 77 2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } N-(1 -метил- 1Нпиразол-5ил)пиридин-4карбоксамид G Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,84 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 1,26-1,21 (m, 3H).
но^'ό [ > Ί 0 78 2-(пиперидин-1 илметил)пиридин-4карбоновая кислота А Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H)
но 0 N О 79 2-(азетидин-1 илметил)пиридин-4карбоновая кислота А Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,25 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 1,90 (m, 2H) ppm.
- 39 030698
СН3 0 F к 0 СН3 80 2,2,2трифторэтиловый эфир 2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридинокарбоновой кислоты G Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,89 (d, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 5,09 (q, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,27 (q, 2H), 2,85 (s, 6H), 1,13 (t, 3H).
θΥΊΎΤ7" ^сн3 81 2-({этил[2-оксо-2(пиперидин-1 -ил)этил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота I Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,48 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,54 (m, 6H), 1,10 (t, 3H).
VyO / О'У^'ОН 82 2-( { бутил [2-оксо-2(пиперидин-1ил)этил ] амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота I Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,50 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,51 (m, 8H), 1,28 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
H° 0 γΌ θΝΑ0 83 2-({бензил[2-оксо-2(пиперидин-1 ил)этил] амино} метил)пиридин-4карбоновая кислота I Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,49 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,48-7,08 (m, 5H), 3,85 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,31 (m, 4H), 1,731,33 (m, 6H).
- 40 030698
|/CH3 Η%"^Νγν сн3 0 13 НМ^т/ ТА 84 2-{[({Р(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } Ы-(1,3-оксазол-2ил)пиридин-4карбоксамид G 'НЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,76 (d, IH ), 7,94 (s, IH), 7,89 (d, IH), 7,65 (s, IH), 7,50 (s, IH), 4,51 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,37-3,23 (m, 4H), 2,92 (s, 6H), 1,21-1,16 (m, 3H).
СН3 0 Νζ „,А—НМА ^сн3 сн3 оУ^СН. АА Н3С^Ан3 85 2,6-бис(пропан-2илокси)фениловый эфир 2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4карбоновой кислоты G 'НЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,94 (m, IH), 8,16 (s, IH), 8,11 (d, IH), 7,18 (t, IH), 6,75 (d, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), 1,30- 1,00 (m, 15H).
УО
НО \-/
СН, N-О 86 2- {[(2-метилпропил)[2-оксо-2-(пиперидин1 -ил)этил ] амино] метил } пиридин-4карбоновая кислота I Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,48 (d, IH), 7,99 (s, IH), 7,71 (d, IH), 3,79 (s, 2H), 3,55 3,37 (m, 4H), 3,32 (s, 2H), 2,34 (d, 2H), 1,82 (m, IH), 1,56 (m, 6H), 0,88 (d, 6H).
Н3С 0 ,-,' - > :ί г он 87 2-({[2-оксо-2(пиперидин-1ил)этил] (пропил)амино}метил)пиридин -4-карбоновая кислота I Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,48 (d, IH), 7,97 (s, IH), 7,71 (d, IH), 3,80 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,69-2,26 (m, 2H), 1,75 - 1,45 (m, 8H), 0,87 (t, 3H).
θϊΤτΑ" НзС-^СНз 88 2-({[2-оксо-2(пиперидин-1ил)этил] (пропан-2 ил)амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота I Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,45 (d, IH), 8,00 (s, IH), 7,69 (d, IH), 3,76 (s, 2H), 3,45 3,37 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,12 -2,93 (m, IH), 1,73 - 1,36 (m, 6H), 1,13 (d, 6H).
- 41 030698
- 42 030698
H3C Ж. r H3C \......NH / ^сн H3c 3 Ν-Ο 92 2-({[(lS)-l-(TpeTбутилкарбамоил)-3 метилбутил ] амино}метил)пиридин-4карбоновая кислота В Ш ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,51 (d, IH), 7,87 (s, IH), 7,71 (d, IH), 3,84 (d, 2H), 3,31 (s, IH), 3,11 (dd, IH), 1,82-1,64 (m, IH), 1,53 - 1,40 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 0,90 (dd, 6H).
0
λ Ό 2-({метил[(28)-4- Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ
метил-1-оксо-1- 8,46 (d, IH), 7,96 (s, IH), 7,70
h3c—ς ν- (пиперидин-1- (d, IH), 3,98 - 3,65 (m, 3H),
СЩ3С )-Ν 93 ил)пентан-2- А 3,57 (m, 3H), 2,81 (s, IH), 2,28
ил] амино } метил)- (s, 3H), 1,95 - 1,79 (m, IH),
Α_у пиридин-4-карбоновая 1,76-1,41 (m, 6H), 0,93 (dd,
Ο = ОН кислота 6H).
Иллюстративные примеры получения соединений, приведенных в табл. 1, показаны далее. 2-({[2-(Диметиламино)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота (№ 2)
Общий способ А (гидролиз сложного эфира).
Сложный эфир (этил-2-({[2-(диметиламино)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоксилат (а)) растворяли в МеОН-ТГФ-Н2О (1:1:1) и добавляли LiOH (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, прохождение реакции отслеживали путем ТСХ. Удаляли растворители в вакууме. Обрабатывали путем растворения в воде и экстрагировали Et2O. Водный щелочной слой подкисляли 1н. HCl до рН 1 и раствор концентрировали досуха с получением соли хлороводородной кислоты титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, метанол-й4) δ ppm: 8,82 (dd, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,0 (s, 6H).
ИЭР-МС: 224 [М+1].
- 43 030698
2-({[2-Оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота (№ 13)
Получали при помощи общего способа А из этил-2-({2,2,2-трифтор-М-[2-оксо-2-(пирролидин-1ил)этил]ацетамидо}метил)пиридин-4-карбоксилата (е). Обрабатывали путем растирания твердого остатка с Et2O с получением соли хлороводородной кислоты титульного соединения в виде белого порошка.
1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): δ 8,4 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 3,7 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (m, 6H), 1,5 (m, 4H).
2-{[(3-{ [3-(Пирролидин-1 -ил)пропил] амино } пропил)амино]метил } пиридин-4-карбоновая кислота
(№ 21).
Получали при помощи общего способа А из этил-2-{[2,2,2-трифтор-М-(3-{[3-(пирролидин-1ил)пропил]амино}пропил)ацетамидо]метил}пиридин-4-карбоксилата (j). Обработка приводила к получению соли хлороводородной кислоты титульного соединения в виде белого липкого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, D2O): δ 8,72 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,92-3,25 (m, 8H), 1,84-2,25 (m, 8H).
ИЭР-МС: 321,40 [М+Н].
- 44 030698
2-({[(3К)-1-(3-Фенилпропил)пирролидин-3-ил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота (№ 28)
Получали при помощи общего способа А из этил-2-({2,2,2-трифтор-П-[(3Я)-1-(3фенилпропил)пирролидин-3-ил]ацетамидо}метил)пиридин-4-карбоксилата (n). Выделяли в виде литиевой соли после обработки путем растворения остатка в минимальном количестве воды и экстракции ДХМ. Водную фазу выпаривали досуха с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,50 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,20 (m, 5H), 3,85 (s, 2Н), 3,1-2,4 (m, 8H), 2,25 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,90-1,55 (m, 3Н).
ИЭР-МС: 340 [М+1].
2-({[({1- [(2-Метоксифенил)метил]пиперидин-4-ил}карбамоил)метил] амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота (№ 29)
Получали при помощи общего способа А из этил-2-({2,2,2-трифтор-Х-[({1-[(2метоксифенил)метил]пиперидин-4-ил}карбамоил)метил] ацетамидо } метил)пиридин-4-карбоксилата (q) с использованием 2 эквивалентов LiOH. Выделяли в виде литиевой соли после обработки путем растворения остатка в минимальном количестве воды и экстракции ДХМ. Водную фазу выпаривали досуха с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества.
'И ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,54 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,94 (m, 2Н), 3,90 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (m, 3Н), 3,62 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,24 (m, 2Н), 1,90 (m, 3Н), 1,60 (m, 2H).
- 45 030698
ИЭР-МС:411 [М-Н].
2-({[( {4-[Бензил(циклопропил)амино] бутил} (метил)карбамоил)метил] амино} метил)пиридин-4карбоновая кислота (№ 44)
Получали при помощи общего способа А из этил-2-(^[-[({4-[бензил(циклопропил)амино]бутил}(метил)карбамоил)метил]-2,2,2-трифторацетамидо}метил)пиридин-4-карбоксилата (u) с использованием 2,5 эквивалентов LiOH. Выделяли в виде литиевой соли после обработки путем растворения остатка в минимальном количестве воды и экстракции ДХМ. Водную фазу выпаривали досуха с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,50 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 3,90 (s, 2Н), 3,70 (s, 2H), 3,50-3,40 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,50 (m, 4H), 0,50 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
ИЭР-МС: 425 [М+1].
2-{[({ [2-(Диметиламино)этил] (этил)карбамоил} метил)амино]метил} - №-(пиридин-4-ил)пиридин-4карбоксамид (№ 75)
Титульное соединение получали при помощи общего способа D из трет-бутил-№-({[2(диметиламино)этил] (этил)карбамоил} метил)-№-( {4- [(пиридин-4-ил)карбамоил] пиридин-2ил}метил)карбамата (у) в виде желтой маслянистой жидкости.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,73 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,62 (s, 2Н), 4,30 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,33-3,31 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 1,26 (t, 3Н).
ИЭР-МС: 486 [М+1].
- 46 030698
4-Оксопентан-2-иловый эфир 2- {[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил} пиридин-4-карбоновой кислоты (№ 62)
Титульное соединение получали при помощи общего способа D из 4-оксопентан-2-илового эфира 2({[(трет-бутокси)карбонил] ({[2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил}метил)амино } метил)пиридин-4карбоновой кислоты (аа) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,75 (d, 1H), 7,90-8,10 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 1,20-1,50 (m, 6H).
ИЭР-МС: 393 [М+1].
2-({Этил[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота (№ 81)
Титульное соединение получали при помощи общего способа А из этил-2-({этил[2-оксо-2(пиперидин-1-ил)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,48 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (m, 4Н), 3,36 (s, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,54 (m, 6H), 1,10 (t, 3Н).
ИЭР-МС: 306 [М+1].
Промежуточные вещества.
Этил-2-({[2-(диметиламино)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоксилат (а).
Общий способ В (восстановительное аминирование).
В смесь альдегида (этил-2-формилпиридин-4-карбоксилата) (1,0 экв.) и амина (Ы1,Ы1-диметилэтан1,2-диамина) (1,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане добавляли АсОН (1,0 экв.), затем NaBH(OAc)3 (2,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Обработка водными растворами (EtOAc/NaHCO3) и очистка путем колоночной хроматографии (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1) приводи- 47 030698
ли к получению титульного соединения в виде бесцветного клейкого вещества.
'll ЯМР (300 МГц, метанол-dz,): δ 8,68 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 4,34 (q, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,32 (t, 3Н).
Этил-2-({[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]амино}метил)пиридин-4-карбоксилат (b).
Получали при помощи общего способа В из этил-2-формилпиридин-4-карбоксилата и трет-бутил-2аминоацетата. Титульное соединение выделяли путем колоночной хроматографии (EtOAc/гексаны) в виде желтой маслянистой жидкости.
'H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): δ 8,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,3 (q, 2), 3,8 (s, 2H), 3,3 (s, 2H), 1,4 (s, (H), 1,3 (t, 3Н).
ИЭР-МС: 295 [М+1].
Этил-2-{[(3-гидроксипропил)амино]метил}пиридин-4-карбоксилат.
Получали при помощи общего способа В из этил-2-формилпиридин-4-карбоксилата и 3аминопропан-1-ола.
'll ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ ppm: 8,72 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 4,45 (q, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,40 (t, 3Н).
Этил-2-({[(3И)-1-[(трет-бутокси)карбонил]пирролидин-3-ил]амино}метил)пиридин-4-карбоксилат
(k).
Получали при помощи общего способа В из этил-2-формилпиридин-4-карбоксилата и трет-бутил(3И)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата. Колоночная хроматография (МеОН/ДХМ) приводила к получению титульного соединения в виде зеленоватой маслянистой жидкости.
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,70 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,50 (q, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,60-3,33 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,90-1,72 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,41 (t, 3Н).
ИЭР-МС: 350 [М+1].
Этил-2-{[2,2,2-трифтор-Ы-(3-{[3-(пирролидин-1-ил)пропил]амино}пропил)ацетамидо]метил}пиридин-4-карбоксилат (j).
Получали при помощи общего способа В из этил-2-{[2,2,2-трифтор-Ы-(3оксопропил)ацетамидо]метил}пиридин-4-карбоксилата (i) и 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амина. Колоночная хроматография (МеОН/ДХМ) приводила к получению титульного соединения.
'H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,66 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 4,42 (q, 2H), 3,98 (s, 2Н), 3,56 (m, 4H), 2,42-2,75 (m, 8H), 1,86 (m, 8H), 1,40 (t, 3Н).
Этил-2-{[Ы-({[4-(циклопропиламино)бутил](метил)карбамоил}метил)-2,2,2трифторацетамидо] метил} пиридин-4 -карбоксилат (t).
Получали при помощи общего способа В из этил-2-[(2,2,2-трифтор-Ы-{[метил(4оксобутил)карбамоил]метил}ацетамидо)метил]пиридин-4-карбоксилата (s) и циклопропиламина. Колоночная хроматография (EtOAc/гексаны) приводила к получению титульного соединения в виде желтой маслянистой жидкости.
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,70 (dd, 1H), 7,85 (ss, 1H), 7,74 (dd, 1H), 4,95 (dd, 2H), 4,40 (q, 2Н), 4,32 (ss, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,85-1,30 (m, 8H), 0,53-0,34 (m, 4H).
ИЭР-МС: 459 [М+1].
Этил-2-({2,2,2-трифтор-Ы-[(3К)-1-(3-фенилпропил)пирролидин-3-ил]ацетамидо}метил)пиридин-4карбоксилат (n).
Получали при помощи общего способа В из 3-фенилпропаналя этил-2-({2,2,2-трифтор-Ы-[(3К)пирролидин-3-ил]ацетамидо}метил)пиридин-4-карбоксилата (m).
'll ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,70 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,24 (m, 5H), 4,95 (q, 2Н), 4,37 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,43 (t, 3H).
Этил-2-({2,2,2-трифтор-Ы-[({1-[(2-метоксифенил)метил]пиперидин-4ил}карбамоил)метил]ацетамидо}метил)пиридин-4-карбоксилат (q).
Получали при помощи общего способа В из 2-метоксибензальдегида и этил-2-[(2,2,2-трифтор-Ы{[(пиперидин-4-ил)карбамоил]метил}ацетамидо)метил]пиридин-4-карбоксилата (р).
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,75 и 8,71 (2d, 1H; ротамер), 7,91-7,78 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,99-7,86 (m, 2Н), 4,95 и 4,72 (2s, 2Н, ротамер), 4,45 (q, 2Н), 4,30 и 4,08 (2s, 2Н; ротамер), 3,83 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 2Н), 1,40 (t, 3H).
Этил-2-({Ы-[({4-[бензил(циклопропил)амино]бутил}(метил)карбамоил)метил]-2,2,2трифторацетамидо } метил) пиридин-4 -карбоксилат (u).
Получали при помощи общего способа В из бензальдегида и этил-2-{[Ы[-({[4(циклопропиламино)бутил](метил)карбамоил}метил)-2,2,2-трифторацетамидо]метил}пиридин-4карбоксилата (t).
'H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,70 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 4,83 (dd, 2H), 4,40 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,91 (m, 3H), 2,49 (m, 2H),
- 48 030698
1,70 (m, 1H), 1,40 (m, 7H), 0,50 (m, 2H), 0,45 (m, 2H).
Этил-2-({[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоксилат (ас).
Титульное соединение получали при помощи общего способа В из этил-2-({этил[2-оксо-2(пиперидин-1-ил)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоксилата и ацетальдегида в виде желтой маслянистой жидкости.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,67 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,89 (s, 2Н), 3,46 (m, 4H), 2,68 (q, 2H), 1,77-1,33 (m, 6H), 1,40 (t, 3H), 1,08 (t, 3H).
Этил-2-({этил[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоксилат (ab).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,68 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 1,58 (m, 6H), 1,40 (t, 3H).
Этил-2-(Щ-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,2,2-трифторацетамидо}метил)пиридин-4-карбоксилат
(с).
Общий способ С (получение трифторацетамида и/или трифторацетата).
В раствор амина (или спирта) (этил-2-({[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]амино}метил)пиридин-4карбоксилата (b)) в безводном ДХМ добавляли DIPEA (1,5 экв.). Смесь перемешивали при 0°C и по каплям добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1,5 экв.) После завершения добавления смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 ч. Реакцию гасили водным NaHCO3. Обработка водными растворами приводила к получению титульного соединения.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3), (ротамеры): δ 8,7 (dd, 1H), 7,8 (ss, 1H), 7,7 (dd, 1H), 4,8 (ss, 2H), 4,3 (q, 2), 4,2 (ss, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,3 (t, 3H).
Этил-2-[(2,2,2-трифтор-Н-{3-[(трифторацетил)окси]пропил}ацетамидо)метил]пиридин-4карбоксилат (g).
Получали при помощи общего способа С из этил-2-{[(3-гидроксипропил)амино]метил}пиридин-4карбоксилата (f) с использованием 7 экв. DIPEA и 5 экв. ангидрида трифторуксусной кислоты.
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3), (ротамеры): δ 8,75 (два дублета, 1H), 7,80 (m, 2H), 4,80 (два синглета, 2Н), 4,40 (m, 4H), 3,70 (два t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,45 (m, 3H).
Этил-2-({N-[(3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]пирролидин-3-ил]-2,2,2трифторацетамидо } метил) пиридин-4 -карбоксилат (1).
Получали при помощи общего способа С из этил-2-({[(3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]пирролидин3- ил]амино}метил)пиридин-4-карбоксилата (k). Время взаимодействия составляло 12 ч. Титульное соединение выделяли в виде желтой маслянистой жидкости.
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,70 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 4,74-4,71 (m, 3H), 4,43 (q, 2H), 3,69-3,27 (m, 4H), 2,19-2,01 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (t, 3H).
ИЭР-МС: 446 [М+1].
2-(N-{ [4-(Этоксикарбонил)пиридин-2-ил]метил}-2,2,2-трифторацетамидо)уксусная кислота (d).
Общий способ D (кислоты из сложных трет-бутиловых эфиров или амины из третбутоксикарбаматов).
Сложный эфир (или карбамат) (этил-2-({М-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,2,2трифторацетамидо}метил)пиридин-4-карбоксилат (с)) растворяли в ДХМ и добавляли трифторуксусную кислоту (0,1-1 экв. объем ДХМ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме с получением титульного соединения.
'H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,75 (m, 1H), 7,8-8,00 (m, 2H), 5,45-4,99 (2s, 2H; ротамер), 4,20-4,40 (m, 4H), 1,40 (t, 3H).
Этил-2-({2,2,2-трифтор-N-[(3R)-пирролидин-3-ил]ацетамидо}метил)пирцдин-4-карбоксилат (m).
Получали при помощи общего способа D из этил-2-({N[-[(3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]пирролидин-3-ил]-2,2,2-трифторацетамидо}метил)пиридин-4-карбоксилата (l).
'll ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,67 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,39 (q, 2H), 3,97 (d, 2Н), 3,843,64 (m, 3H), 3,51-3,45 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,39 (t, 3H).
ИЭР-МС: 446 [М+1].
Этил-2-[(2,2,2-трифтор-Н-{[(пиперидин-4-ил)карбамоил]метил}ацетамидо)метил]пиридин-4карбоксилат (р).
Получали при помощи общего способа D из этил-2-({М-[({1-[(трет-бутокси)карбонил]-пиперидин4- ил}карбамоил)метил]-2,2,2-трифторацетамидо}метил)пиридин-4-карбоксилата (о). Очистка путем колоночной хроматографии (МеОН/ДХМ и 1% NH4OH) приводила к получению титульного соединения в виде коричневой пены.
'H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,75 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 5,00 и 4,90 (2s, 2H, ротамер), 4,42 (q, 2H), 4,32 и 4,12 (2s, 2H; ротамер), 3,95 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,38 (t, 3H).
Этил-2-({2,2,2-трифтор-Н-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]ацетамидо}метил)пиридин-4карбоксилат (е).
Общий способ Е (получение сложных эфиров, амидов и сульфонамидов).
- 49 030698
Амин (пирролидин) (или спирт или сульфонамид) (2 экв.) добавляли в раствор кислоты (2-(N-{[4(этоксикарбонил)пиридин-2-ил]метил}-2,2,2-трифторацетамидо)уксусной кислоты (d)) (1 экв.) в ДМФА. Охлаждали до 0°C, после чего добавляли EDC-HCl (1,5 эквивалента) и этил(гидроксилиминоцианоацетат (оксима; 1,5 эквивалента). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Обработка водными растворами и очистка путем колоночной хроматографии приводили к получению титульного соединения.
'H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,75 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 4,90-4,30 (две группы из синглета и q, 6H, ротамер), 3,45 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,38 (t, 3H).
Этил-2-(Щ-[({1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил}карбамоил)метил]-2,2,2трифторацетамидо}метил)пиридин-4-карбоксилат (о).
Получали при помощи общего способа Е из трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата и 2-(N{[4-(этоксикарбонил)пиридин-2-ил]метил}-2,2,2-трифторацетамидо)уксусной кислоты (d) с получением титульного соединения в виде коричневой пены.
'Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,70 и 8,60 (2d, 1H; ротамер), 7,80 (m, 2H), 4,90 и 4,78 (2s, 2H; ротамер), 4,42 (q, 2H), 4,30 и 4,10 (2s, 2H; ротамер), 4,10 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (t, 3H).
Этил-2-[(2,2,2-трифтор-Ы-{[(4-гидроксибутил)(метил)карбамоил]метил}ацетамидо)метил]пиридин-4-карбоксилат (r).
Получали при помощи общего способа Е из 4-(метиламино)бутан-1-ола и 2-(N-{[4(этоксикарбонил)пиридин-2-ил]метил}-2,2,2-трифторацетамидо)уксусной кислоты (d).
'll ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,70 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,41 (m, 3H), 4,34 (s, 1H), 3,67 (q, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,74-1,52 (m, 1H), 1,43 (t, 3H).
ИЭР-МС: 420 [M+1].
4-Г идроксипентан-2-иловый эфир 2-({ [(трет-бутокси)карбонил]({ [2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил}метил)амино}метил)пиридин-4-карбоновой кислоты (z).
Получали при помощи общего способа Е из 2-({[(трет-бутокси)карбонил]({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино}метил)пиридин-4-карбоновой кислоты (х) и пентан2,4-диола. Очистка путем колоночной хроматографии (10-15% МеОН/ДХМ) приводила к получению титульного соединения в виде коричневой маслянистой жидкости.
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,50 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,55 (m, 2Н), 4,20, 4,10 (2s, 2H), 2,25 (2s, 6H), 1,40 (m, 12H), 1,20 (m, 6H).
ИЭР-МС: 495 [М+1].
Этил-2-{[2,2,2-трифтор-Х-(3-оксопропил)ацетамидо]метил}пиридин-4-карбоксилат (i).
Общий способ F (окисление спиртов до альдегидов и кетонов по Сверну).
ДМСО (4,0 экв.) разбавляли ДХМ и охлаждали до -78°C, добавляли оксалилхлорид (2,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор спирта (этил-2-{[2,2,2-трифтор-Х-(3гидроксипропил)ацетамидо]метил}пиридин-4-карбоксилата (h)) в ДХМ и смесь перемешивали еще 1 час. Затем добавляли Et3N (5,0 экв.) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Обработка водными растворами и колоночная хроматография приводили к получению титульного соединения.
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3), (ротамеры): δ 9,80 (два синглета, 1H), 8,70 (два дублета, 1H), 7,80 (m, 2Н), 4,90/4,75 (два синглета, 2Н), 4,45 (m, 2H), 3,95/3,75 (m, 2H), 2,90 (два t, 2H), 1,45 (m, 3H).
Этил-2-[(2,2,2-трифтор-Х-{[метил(4-оксобутил)карбамоил]метил}ацетамидо)метил]пиридин-4карбоксилат (s).
Получали при помощи общего способа Е из этил-2-[(2,2,2-трифтор-И-{[(4гидроксибутил)(метил)карбамоил]метил}ацетамидо)метил]пиридин-4-карбоксилата (r). Очищали путем колоночной хроматографии (EtOAc/гексаны).
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,85 (m, 1H), 8,70 (dd, 1H), 7,9 (ss, 1H), 7,80 (dd, 1H), 4,93 (ss, 2Н), 4,43 (ss, 2Н), 4,35 (q, 2), 3,01 (ss, 3H), 1,44 (t, 3H).
ИЭР-МС: 418 [M+1].
4-Оксопентан-2-иловый эфир 2-({ [(трет-бутокси)карбонил]({ [2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил}метил)амино}метил)пиридин-4-карбоновой кислоты (аа).
Получали при помощи общего способа F из 4-гидроксипентан-2-илового эфира 2-({[(третбутокси)карбонил]({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино}метил)пиридин-4карбоновой кислоты (z). Очистка путем колоночной хроматографии (10% МеОН/ДХМ) приводила к получению титульного соединения в виде коричневой маслянистой жидкости.
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,60 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,60 (m, 2Н), 4,15, 4,00 (2s, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,40 (m, 14H), 1,10 (m, 6H).
ИЭР-МС: 493 [М+1].
Этил-2-({ [(трет-бутокси)карбонил]({ [2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил}метил)амино}метил)пиридин-4-карбоксилат (v).
Общий способ G (введение Вос-защиты аминов).
- 50 030698
Амин (этил-2-{ [({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил}пиридин-4карбоксилат (№ 65)) (1 экв.) и Boc2O (1,2 экв.) растворяли в ТГФ/Н2О. Добавляли твердый NaHCO3 (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищали путем колоночной хроматографии, элюируя с градиентом 0-10% МеОН в ДХМ, с получением титульного продукта в виде желтой маслянистой жидкости.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,52 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 4,65 (m, 2Н), 4,23 (m, 2Н), 3,45 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 6H), 1,43 (m, 9H), 1,19 (m, 3H).
трет-Бутил-Н-({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)-Н-({4-[(пиридин-4ил)карбамоил]пиридин-2-ил}метил)карбамат (у).
Общий способ Н (получение сложных эфиров, амидов и сульфонамидов).
Et3N (3,0 экв.) и ангидрид пропанфосфоновой кислоты (2,0 экв.) добавляли в раствор амина (пиридин-4-амина) (или спирта или сульфонамида) (1,5 экв.) и кислоты (2-({[(трет-бутокси)карбонил]({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино}метил)пиридин-4-карбоновой кислоты (х)) (1,0 экв.) в ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ, удаляли ДМФА в вакууме, разбавляли ДХМ и промывали водой с получением титульного соединения в виде коричневой маслянистой жидкости. Очищали путем колоночной хроматографии или использовали без дополнительной очистки.
'H ЯМР (300 МГц, D2O): δ 8,59 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,35-4,32 (m, 2Н), 3,713,66 (m, 2H), 3,38-3,24 (m, 2H), 3,13-3,06 (m, 4H), 2,90 (s, 6H), 1,20-1,15 (m, 12H).
Этил-2-{[2,2,2-трифтор-Н-(3-гидроксипропил)ацетамидо]метил}пиридин-4-карбоксилат (h).
Получали при помощи общего способа А из этил-2-[(2,2,2-трифтор-Н-{3-[(трифторацетил)окси] пропил}ацетамидо)метил]пиридин-4-карбоксилата (g). Очищали путем флэш-хроматографии с получением титульного соединения.
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3), (ротамеры): δ 8,74 (два d, 1H), 7,80 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,45 (m, 3H).
2-({ [(трет-Бутокси)карбонил]({ [2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил}метил)амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота (х).
Титульное соединение получали при помощи общего способа А из этил-2-({[(третбутокси)карбонил]({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино}метил)пиридин-4карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
'H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,67 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,42 (m, 2Н), 4,14 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 2,44 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,43 (m, 12H), 1,15 (m, 3H).
Промежуточные амины.
Бензил-Ы-[(Ш)-2-гидрокси-1 -{метил[3 -(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)пропил]карбамоил}этил] карбамат.
Реакционную смесь, содержащую метил[3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропил]амин (1,1 экв.), (2R)2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-гидроксипропановую кислоту (1,0 экв.), HATU (1,2 экв.) и DIPEA (1,4 экв.) в ДМФА, перемешивали при комнатной температуре до того момента, как анализ ТСХ не указывал на завершение реакции. Затем реакционную смесь разделяли в EtAOc/нас. NaHCO3. EtOAc экстракт концентрировали с получением титульного соединения.
(2R)-2-Амино-3 -гидрокси-Ы-метил-Н-[3 -(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)пропил]пропанамид.
Смесь бензил-Н-[(Ш)-2-гидрокси-1-{метил[3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропил]карбамоил}этил]карбамата и 10% Pd/C (5 мас.%) в МеОН перемешивали в атмосфере водорода (40 psi) до того момента, как анализ ТСХ не указывал на отсутствие исходного вещества. Затем смесь фильтровали через подложку целита и концентрировали с получением титульного соединения.
2-Амино-Н-[2-(диметиламино)этил]-Ы-этилацетамид.
Получали при помощи общего способа Е из Вос-глицина и [2-(диметиламино)этил](этил)амина. Последующая обработка HCl в МеОН приводила к получению титульного продукта в виде гидрохлорида.
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3,41 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,52 (шир.Б, 2H), 1,11 (m, 3H).
Промежуточные спирты.
2,2,2-Трифтор-И-(3-гидроксибутил)ацетамид.
Общий способ I (получение трифторацетамидов).
Этил-2,2,2-трифторацетат добавляли при 0°C в раствор 4-аминобутан-2-ола в МТБЭ. Смесь нагревали до КТ и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Выпаривали растворитель в вакууме с получением титульного соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.
'H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,0 (шир.Б, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (d, 6H).
трет-Бутил-Н-(3-гидроксибутил)карбамат.
Титульное соединение получали при помощи общего способа G из 4-аминобутан-2-ола в виде бесцветного вязкого вещества.
- 51 030698
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ ppm: 5,0 (шир.Б, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,4 (шир.Б, 1H), 3,2 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,2 (d, 3H).
ИЭР-МС: 224 [M+1].
4 -(Метиламино)бутан-2 -о л.
LAH добавляли при 0°C в раствор трет-бутил-3-гидроксибутилкарбамата в ТГФ. Смесь нагревали до КТ и грели при 70°C при перемешивании в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакцию гасили 10% раствором NaOH. Обработка водными растворами приводила к получению титульного продукта в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ ppm: 3,9 (m, 1H), 3,6 (шир.Б, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,2 (d, 3H).
2.2.2- Трифтор-^(3-гидроксибутил)-^метилацетамид.
Титульный продукт получали при помощи общего способа I из 4-(метиламино)бутан-2-ола в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (d, 3H).
ИЭР-МС: 200 [М+1].
2.2.2- Трифтор-^(3-гидроксипент-4-ен-1-ил)ацетамид.
Титульное соединение получали при помощи общего способа I из 5-аминопент-1-ен-3-ола в виде коричневой пены.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,50 (шир.Б, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 2H).
2.2.2- Трифтор-^(3-оксопропил)ацетамид.
^(3,3-Диэтоксипропил)-2,2,2-трифторацетамид получали при помощи общего способа I из 3,3диэтоксипропан-1-амина и этилтрифторацетата, а затем обрабатывали 2 М HCl с получением титульного соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,81 (s, 1H), 7,15 (шир.Б, 1H), 3,64 (q, 2H), 2,83 (t, 2H).
Триметил({[1-(пропан-2-илокси)этенил]окси})силан.
В раствор пропан-2-илацетата (1 экв.) в ТГФ добавляли LDA (1,1 экв.) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли TMSC1 (1 экв.), затем оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Экстрагировали гексаном, промывали водой, солевым раствором и концентрировали с получением титульного соединения.
Пропан-2-иловый эфир 3-гидрокси-5-(трифторацетамидо)пентановой кислоты.
В раствор 2,2,2-трифтор-^(3-оксопропил)ацетамида (1 экв.) в ДХМ добавляли триметил({[1(пропан-2-илокси)этенил]окси})силан (1 экв.) и TiCl4 (1 экв.) при -78°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Экстрагировали ДХМ, промывали водой, солевым раствором и концентрировали с получением титульного соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,65 (шир.Б, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,46 (d, 2H), 1,85-1,61 (m, 2H), 1,25 (d, 6H).
Пропан-2-иловый эфир 3-гидрокси-4-(трифторацетамидо)бутановой кислоты.
Получали при помощи общего способа I из пропан-2-илового эфира 4-амино-3-гидроксибутановой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,94 (шир.Б, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,57-2,40 (m, 2H), 1,27 (d, 6H).
Пример 2. Исследования деметилазы лизина гистонов AlphaLISA для определения значения IC50.
В настоящем примере продемонстрирована способность соединений согласно настоящему изобретению ингибировать активность исследуемых ферментов in vitro (табл. 2а).
Исследования проводили аналогично протоколу, описанному PerkinElmer (Roy et al. Техническая заметка PerkinElmer: AlphaLISA № 12, апрель 2011). Результаты приведены в табл. 3.
Общий способ.
Ферменты растворяли в буфере для ферментов и инкубировали в течение 10 мин, после чего добавляли 5 мкл в 5 мкл 3% растворов соединений в ДМСО в буфер для фермента. Инкубировали еще 10 мин, после чего добавляли 5 мкл раствора субстрата и реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение заданного периода времени. Добавляли 10 мкл акцепторных зерен, суспендированных в заданных разбавлениях в эпигенетическом буфере (Perkin Elmer AL008) из исходного раствора, и суспензию инкубировали в течение 60 мин без доступа света при комнатной температуре, после этого добавляли 10 мкл суспензии (в заданных разбавлениях в эпигенетическом буфере) донорных зерен стрептавидина (Perkin Elmer 6760002) в эпигенетическом буфере. После инкубации при комнатной температуре без доступа света проводили анализ планшетов. Условия реакций приведены в табл. 2b.
- 52 030698
Таблица 2а
Ферменты
Название белка Поставщик/ источник Последовательность Экспрессирующий организм
KDM2A (FBXL10) BPS, Bioscience, США 1-650 Бактерия
KDM3B (JMJD1B) BRIC 842-1761 Бактерия
KDM4A (JMJD2A) BPS, Bioscience, США 1-350 E.coli
KDM4B (JMJD2B) BPS 2-500 Бактерия
KDM4C (JMJD2C) BRIC, Дания 1-349 E.coli
KDM5 (JARID1C) BPS 2-1560 Бактерия
KDM5B (PLU-1) BRIC 1-809 E.coli
KDM6A (UTX) BRIC 919-1401 E.coli
KDM6B (JMJD3) BPS 1043-конец Бактерия
KDM7 (PHF8) BRIC 1-1322 Бактерия
KDM3A (JMJD1A) BPS, Bioscience, США 2-конец Бактерия
Субстраты:
ВК9МЗ:
ВК9М2:
ВК9М1:
НЗК4МЗВ:
ВК27МЗ:
BH3K36M2
BHOTHH-ARTKQTAR(KMe3)STGGKAPRKQ-NH2 (Casio, Дания) BHOTHH-ARTKQTAR(KMe2)STGGKAPRKQ-NH2 (AnaSpec 64359) BHOTHH-ARTKQTAR(KMei)STGGKAPRKQ-NH2 (AnaSpec 64358) H-ART(Kme3)QTARKSTGGKAPRKQLA-NH-6noTHH (Casio, Дания) BHOTHH-ATKAAR(Kme3)SAPATGGVKKPHRY-NH2? (Casio, Дания) RKAAPATGGVK(Me2)KPHRYRPGTVK-(BHOTHH)? (Anaspec)
Буфер для фермента: 50 мМ Hepes (pH см. в таблице 2b), 0,003% Tween-20, 0,1% БСА; 5 мкМ (NH4)2Fe(SO4)2
Буфер А: 50 мМ Hepes (pH см. в таблице 2b), 0,003% Tween-20, 0,1% БСА
- 53 030698
Таблица 2b
Условия реакций
Фермент Фермент Раствор субстрата Акцепторные зерна Донорные зерна Время инкубации
KDM2B Буфер А, pH 8,0 Конечная концентрация фермента: 2 нМ Буфер А, pH 8,0 + 25 мкМ LAsc, 10 мкМ a-KG. Конечная КОНЦ. субстрата (BH3K36M2): 50 нМ H3K36M1 (PerkinElmer Custom, 10120327RS) разбавлены 1:200 из исходного раствора Разбавлены 1:200 из исходного раствора 60 мин
KDM3A Буфер А, pH 7,4 Конечная концентрация фермента: 1,6 нМ Буфер А, pH 7,4 + 25 мкМ LAsc, 10 мкМ a-KG. Конечная КОНЦ. субстрата (ВК9М2): 100 нМ НЗК9Ме1 (самоконъюгированные) Разбавлены 1:200 из исходного раствора Разбавлены 1:200 из исходного раствора 60 мин
KDM3B Буфер А, pH 7,4 Конечная концентрация Буфер А, pH 7,4 + 25 мкМ LAsc, 10 мкМ НЗК9Ме1 (самоконъюгированные) Разбавлены 1:200 из исходного Разбавлены 1:200 из исходного раствора 60 мин
- 54 030698
фермента: 0,1 нМ a-KG. Конечная КОНЦ. субстрата (ВК9М2): 100 нМ раствора
KDM4A Буфер А, pH 7,4 Конечная концентрация фермента: 0,2 нМ Буфер А, pH 7,4 + 25 мкМ LAsc, 10 мкМ a-KG. Конечная КОНЦ. субстрата (ВК9МЗ): 100 нМ НЗК9Ме2 (кат.№ AL117, Perkin Elmer) Разбавлены 1:400 из исходного раствора Разбавлены 1:400 из исходного раствора 60 мин
KDM4B Буфер А, pH 7,4 Конечная концентрация фермента: 1 нМ Буфер А, pH 7,4 + 25 мкМ LAsc, 10 мкМ a-KG. Конечная КОНЦ. субстрата (ВК9МЗ): 100 нМ НЗК9Ме2 (кат.№ AL117, Perkin Elmer) Разбавлены 1:400 из исходного раствора Разбавлены 1:400 из исходного раствора 60 мин
KDM4C Буфер А, pH 7,4 Конечная концентрация фермента: 1 нМ Буфер А, pH 7,4 + 25 мкМ LAsc, 10 мкМ a-KG. Конечная КОНЦ. субстрата (ВК9МЗ): 200 нМ НЗК9Ме2 (кат.№ AL117, Perkin Elmer) Разбавлены 1:400 из исходного раствора Разбавлены 1:400 из исходного раствора 60 мин
KDM5B Буфер А, pH 7,4 Конечная концентрация фермента: 2 нМ Буфер А, pH 7,4 + 25 мкМ LAsc, 10 мкМ a-KG. Конечная концентрация субстрата (НЗК4МЗВ): НЗК4Ме2-1 (Perkin Elmer AL116) Разбавлены 1:200 из исходного раствора Разбавлены 1:200 из исходного раствора 20 мин
- 55 030698
200 нМ
KDM5C Буфер А, pH 7,4 Конечная концентрация фермента: 1 нМ Буфер А, pH 7,4 + 25 мкМ LAsc, 10 мкМ a-KG. Конечная КОНЦ. субстрата (НЗК4МЗВ): 100 нМ НЗК4Ме2-1 (Perkin Elmer AL116) Разбавлены 1:200 из исходного раствора Разбавлены 1:200 из исходного раствора 30 мин
KDM6A Буфер А, pH 7,4 Конечная концентрация фермента: 2 нМ Буфер А, pH 7,4 + 25 мкМ LAsc, 10 мкМ a-KG. Конечная КОНЦ. субстрата (ВК27МЗ): 100 нМ НЗК27ше2-1 (Perkin Elmer AL121) Разбавлены 1:200 из исходного раствора Разбавлены 1:200 из исходного раствора 60 мин
KDM6B Буфер А, pH 7,4 Конечная концентрация фермента: 1 нМ Буфер А, pH 7,4 + 25 мкМ LAsc, 10 мкМ a-KG. Конечная КОНЦ. субстрата (ВК27МЗ): 50 нМ H3K27me2 (Perkin Elmer AL121) Разбавлены 1:200 из исходного раствора Разбавлены 1:200 из исходного раствора 60 мин
KDM7 Буфер А, pH 7,4 Конечная концентрация фермента: 2,5 нМ Буфер А, pH 7,4 + 25 мкМ LAsc, 10 мкМ a-KG. Конечная КОНЦ. субстрата (ВК9М2): 100 нМ НЗК9Ме1 (самоконъюгированные) Разбавлены 1:200 из исходного раствора Разбавлены 1:200 из исходного раствора 60 мин
- 56 030698
Таблица 3
Ингибирование HDME
- 57 030698
НО. 0 "Ν^Χ HN X °А 2-({ [(5-фенилфуран-2ил)метил ] амино } метил )-пиридин-4карбоновая кислота + + ++
0 ОН
X 2-({[(2,4-
N ] rNHCH3 диметоксифенил)метил + + + + + + +++
ί.......ό ] амино } метил)пирид ин
и т Н3С'° -4-карбоновая кислота
<ν°Η 2-({[2-
а н сн. (метилсульфанил)этил] амино } метил)пиридин- +++ + +++
4-карбоновая кислота
0 он 2-({[2-оксо-2-
X (пирролидин-1-
о..... н л ил)этил]- +++ +++ +++ + +++ +++ + ++ + +++
lX амино } метил)пиридин-
4-карбоновая кислота
н0 0 Ύ 2-[({ [бутил(метил)-
А. к 0 карбамоил] метил } - +++ +++ +++ + +++ + ++ + +++
^Х Ν CH3 амино)метил] пир ид ин-
сн3 4-карбоновая кислота
н0 ,;° 2-({[(1-метил-1Н-1,3-
т бензодиазол-2-
А H'lX ил)метил ] амино } метил ++ +++ +++ +++ + + +++
LX ΝΗ N ММ и η )пиридин-4-карбоновая
.3v_z кислота
НО .0 2-[({2-[4-(2-
X метоксиэтил)пиперазин
ζΧχ I -1 -ил] -2-оксоэтил } - +++ + +++
у X .Z.^CH3 амино)метил] пир ид ин-
4-карбоновая кислота
НО О
X СХ н N 0 Xn/\Xh2 2-[({ [бис(проп-2-ен-1 ил)карбамоил] метил }- +++ + +++
N I амино)метил] пир ид ин-
il CH2 4-карбоновая кислота
2-[({2-okco-2-[(2R)-2-
НО ^0 za (пирролидин-1-
X < / \_n илметил)пирролидин-
XI н N 0 A aX 1- +++ + +++
N l\K \ X/ ил]этил } амино)метил] пиридин-4-карбоновая
кислота
0 он 2-({[(3R)-l-[(TpeT-
X CH7 бутокси)карбонил] -
If X я O^-CH3 пирролидин-3 -ил]- + + +
X1 N —CH3 амино } метил)пиридин-
0 4-карбоновая кислота
- 58 030698
HO /О τ /.0 N /ΝΧχ? H3c 2-({[(3R)-l-[(TpeTбутокси)карбонил] пирролидин-3 -ил]амино } метил)пиридин4-карбоновая кислота + + +
но 0 X if X η η Г \ Z N ./// N //-// N //-// N // 2-{[(3-{[3(пирролидин-1ил)пропил] амино } пропил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота +++ + +++
0/ OH χ C <X N CH3 CH3 2- {[(3 -метилбутил)амино] метил } пир ид ин4-карбоновая кислота ++ + ++
HO 0 .X X2 :Xz.......°......ι.....0 CH3 2-[({[(2карбамоилэтил)(метил)карбамоил] метил } амино)метил] пиридин-4-карбоновая кислота +++ + +++
HO 0 X CXuX HO Z/Y//J 2-[({2-[2(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил] -2оксоэтил } амино)метил] -пиридин-4-карбоновая кислота +++ + +++
/=/ НО 0 H3C N N X И Y J CH3 2-{[({метил[3-(1метил-1 Н-имид азол-2ил)πpoπил]κapбaмoил}метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота +++ + +++
HO 0 X X........к.....,°.............. l\L N UZ H X H3cU 2-{[({[(1этилпирролидин-2ил)метил] карбамоил }метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота +++ + +++
HO /0 X X.........я........;.................... ChV'N 2- {[({ метил [(1 -метил1Н-пиразол-5ил)метил]карбамоил}метил)амино] метил } пир ид ин4-карбоновая кислота +++ + +++
0/ OH X CO 2-({[(3R)-l-(3фенилпропил)пирролидин-3 -ил]амино } метил)пиридин4-карбоновая кислота + + + ++ ++ + + +
0/ OH CHo XX 0^ 3 6-ЛХХЬ 2-({[({1-[(2метоксифенил)метил] пиперидин-4ил } карбамоил)метил ] амино } метил)пиридин- +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++
- 59 030698
4-карбоновая кислота
0. он т ____ CXxXNX^O 2-{[({[1-(3фенилпропил)пиперид ин-4-ил] карбамоил }метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота +++ + +++
О он 1¾.........К.......УО.......X 2-{[({[1-(фуран-2илметил)пиперидин-4ил] карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин4-карбоновая кислота +++ ++ +++
сг он CvXnXj XXX 2-({[({1-[(5фенилфуран-2ил)метил]пиперидин-4ил } карбамоил)метил ] амино } метил)пиридин4-карбоновая кислота +++ + +++
НО .0 X ,+N (X........К.........д.....J....... 1 н3с 2-[({ [(2-цианоэтил)(этил)карбамоил]метил } амино)метил] пиридин -4-карбоновая кислота +++ + +++
0 он I 00/СНз if X Ν /-^N\ 2-({[2-(1бутилпирролидин-2ил)этил ] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота +++ +++ + +++ +++ + + + +++
Н3С 0 ОН Н3С ^^Л-СН3 XxVNX 2-{[({[1-(3,7диметилокт-6-ен-1 ил)пирролидин-3 -ил] карбамоил }метил)амино] метил } пир ид ин4-карбоновая кислота +++ ++ +++ + +++ +++ ++ ++ + +++
0 он СХ..........я............................0 F 2-{[(3-{[(2фторфенил)метил](метил)амино } пропил)амино] метил } пир ид ин4-карбоновая кислота +++ + +++
0. ОН X СХхХ N Л N Л λ L сн3 νΧ OH H3CZ 2-({ [(1К)-2-гидрокси-1 {метил[3-(1-метил-1Нимидазол-2ил)пропил]карбамоил }этил] амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота +++ + ++ + +++ +++ + + +
H°V° z-л X X XX Η 0 М'Х Ч-ХЦ VNH XX 2-[({2-[3-(1Н-1,3бензодиазол-2илметил)-пиперидин-1 ил]-2оксоэтил} амино)метил] -пиридин-4-карбоновая +++ + +++
- 60 030698
кислота
о он ^Υ7 UUy X? Υ-""' ^YY Η 2-{ [({[ 1 -(2-фенилэтил)пирролидин-3 -ил]карбамоил}метил)амино] метил } пир ид ин4-карбоновая кислота +++ + +++
ио , 0 G J T............J [ί].........я.....................0 2-({[3-(4бензилпиперидин-1 ил)пропил]амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота +++ + +++
HO ,0 T ,..........., Q..........iv.........i...........0 2-[({3-[(2феноксиэтил)амино] пропил } амино)метил] пиридин-4карбоновая кислота +++ + +++
HO .0 X CX" Xn -000 0N 'CH 3 2-[({[метил({4-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил] фенил }метил)карбамоил] метил } амино)метил] пир ид ин4-карбоновая кислота +++ ++ +++
HO O 10.....в.........5. 077 00 2-({[2-(2бензилпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил] амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота +++ + +++
OH X XX CX Y _ _ Y CH3 77 2-({[({4-[бензил(циклопропил)амино] бутил}(метил)карбамоил)метил]амино } метил)пиридин4-карбоновая кислота +++ +++ +++ + +++ +++ ++
0 OH 0 " Y 2-[({2-[(2S)-lбензилпирролидин-2ил]этил } амино)метил] пиридин-4-карбоновая кислота +++ + +++
H° ° (Y_о 2-( {[3 -(пирролидин-1 ил)пропил] амино} метил)пиридин-4карбоновая кислота ++ +++ ++ +++ + + + +++
CH-, 1 0° (Y^Y> метил-2-({[3(пирролидин-1 -ил)пропил] амино } метил)пиридин-4-карбоксилат + ++
H0 0 (Y___ 0 2-({ [4-(диэтиламино)бутил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота +++ +++ + +++ + + + +++
Y0 X3 2-{[({[2(д иметил амино)этил ] (этил)карбамоил } метил )амино] метил } пиридин -4-карбоновая кислота +++ ++ +++ + +++ +++ + ++ + +++
См. ниже 4-метоксифениловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил]амино } метил)пиридин4-карбоновой кислоты ++ + +++
- 61 030698
2-(этоксикарбонил)фениловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил ] амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты ++ +
о. о ____сн3 X ν Си— ^сн. 2-(диметиламино)этиловый эфир 2-({[4-(диэтиламино)бутил ] амино} метил)пиридин-4-карбоновой кислоты +++ + +++
СН, 1 о. X Су хсн3 Хн3 3 -(д иметиламино)пропиловый эфир 2-({[4(д иэтиламино)бутил] амино } метил)пиридин-4карбоновой кислоты ++ + +++
См. ниже {4-[(этоксикарбонил)амино] фенил} метиловый эфир 2-({[4-(диэтиламино)бутил ] амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты ++ + +++
- 62 030698
Y СЪ__ к, 2,6диметоксифениловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил] амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты ++ + +++
,,,ΧΥ γ а 2,6-диметилфениловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил] амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты + + +++
См. ниже 4-метоксифениловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино]метил} пиридинокарбоновой кислоты ++ + +++
Чн3 0 4/V-3
См. ниже 2-(этоксикарбонил)фениловый эфир 2{[({[2(д иметил амино)этил ] (этил)карбамоил } метил )амино] метил } пиридин -4-карбоновой кислоты +++ +++ +++
(Γ^ι 0 ^СНз хЛх Xs А ° СН3 Ό' ύτ ^сн,
- 63 030698
См. ниже
{ 4- [(этоксикарбонил)(метил)амино] фенил } метиловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил] амино } метил)пирид ин-4карбоновой кислоты
+++
+++
См. ниже
4-трет-бутилфениловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновой кислоты
+++
YyV"' СНЧ О /Ч о сн3 н II 1 ^СН, 7, 4-оксопентан-2-иловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил] (этил)карбамоил} метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновой кислоты +++ +++
См. ниже 4-(трифторацетамидо)бутан-2-иловый эфир 2{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4карбоновой кислоты ++ ++
- 64 030698
4-(2,2,2-τρΗφτορ-Νметилацетамидо)бутан-2-иловый эфир 2-{[({[2(д иметил амино)этил ] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновой кислоты +++ +
у, О сн3 этил-2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4карбоксилат ++ +++ ++
См. ниже 5 -(трифторацетамидо)пент-1-ен-3-иловый эфир 2{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4карбоновой кислоты ++ +++ ++
См. ниже
5-(2,2,2-τρπφτορ-Νметилацетамид о)пент-1 -ен-3 -иловый эфир 2-{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновой кислоты
+++
++
- 65 030698
См. ниже
2-(2-( [({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] ме тил } пиридин-4-карбонилокси)-3 (гексадеканоилокси)-пропиловый эфир гексадекановой кислоты
++
См. ниже
1 -(2-{ [({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4-карбонилокси)-3 (гексадеканоилокси)-пропан-2-иловый эфир гексадекановой кислоты
++
- 66 030698
сн~ τ ifA 0 снз СЛлА^, ^сн3 метил-2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4карбоксилат +++ + +++ +++
См. ниже пропан-2-иловый эфир 3(2-{[({[2(д иметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4карбонилокси)-4(трифторацетамидо)бутановой кислоты ++ ++
/¾. н3с сн3 СН3 0 ГГ Hj0.' ^^NXs °1 у у / F
Ά УА °1aua Ее. пропан-2-иловый эфир 3-(2{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4карбонилокси)-5(трифторацетамдио)пентановой кислоты ++ +++
0 он А..0 2-(пиперидин-1илметил)пиридин-4-карбоновая кислота + +
С О" с\ N О 2-(азетидин-1 -илметил)пиридин-4-карбоновая кислота + + +
/ γ гтА 0 СН3 УУаА/А-с„, ^СИз 2,2,2-трифторэтиловый эфир 2{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил}метил)амино]метил } пиридин4-карбоновой кислоты +++ + +++
- 67 030698
0 он ΧυΙ0 2-({этил[2-оксо-2-(пиперидин1 -ил)этил]амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота ++ ++ ++
X X" υυΐχθ 2-( { бутил[2-оксо-2-(пиперид ин1-ил)этил]амино } метил)пирид ин-4карбоновая кислота + ++ +
Υ" (У) QJj/^ 2-({бензил[2-оксо-2(пиперидин-1ил)этил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота + ++ +
См. ниже 2,6-бис(пропан-2илокси)фениловый эфир 2{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил)амино] метил } пирид ин-4-карбоновой кислоты ++ ++
СНз О'^^СНз О СНз 1 1 II н II ι Г|^Х --- ---^СНз ^СНз H3C^YcH3
°ЖН Р ХХО 2- {[(2-метилпропил) [2оксо-2-(пиперидин-1 ил)этил ] амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота + ++ +++ +
- 68 030698
0 он 'Г3 οχχθ 2-({[2-оксо-2(пиперидин-1ил)этил](пропил)амино} метил)пиридин-4карбоновая кислота + ++ +++ ++
°\ /он 1 НзС\/СНз όΧιθ 2-({[2-оксо-2(пиперид ин-1 -ил)этил] (пропан-2-ил)амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота + ++ +++ +
г У 2-фторэтиловый эфир 2{[({[2(д иметил амино)этил ] (этил)карбамоил } метил) амино] метил } пирид ин4-карбоновая кислота ++ + +++ +++
-"сА^ 2,2-дифторэтиловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил) амино] метил } пирид ин4-карбоновой кислоты +++ + +++ +++
0 он ХиллΞ Н СН., Ύ сн3 2-({[(lS)-l-(TpeTбутилкарбамоил)-3 метилбутил ] амино}метил)пиридин-4карбоновая кислота + ++ ++ +
0 он Шл Л 2-({метил[(28)-4-метил1 -оксо-1 -(пиперидин-1 ил)пентан-2-ил] амино } метил)пиридин-4карбоновая кислота + +
- 69 030698
сн, 1 °\ .СН, rfV, 0 CH, С ХлХ YK \н3 ^сн. 2-{[({[2(д иметил амино)этил ] (этил)карбамоил } метил) амино] метил } -Νметансульфонил-Nметилпиридин-4карбоксамид +++ ++ + +++
ГЛ Y1 (Ъхл к, 1М-[2-(диметиламино)этил]-]8[-этил-2-({ [4-(2оксо-1,3 -оксазолид ин-3 карбонил)пиридин-2ил] метил } амино)ацетамид +++ + +++
9 0 ΝΗ rfY 0 сн, V 2-{[({[2(д иметил амино)этил] (этил)карбамоил } метил) амино] метил } -Ν(пиридин-4-ил)пиридин4-карбоксамид ++ +++
2-{[({[2(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил) амино] метил } -N-(5 метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)пиридин-4карбоксамид +++ +++
2-{[({[2(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил) амино] метил } -Ν-( 1 метил-1 Н-пиразол-5 ил)пиридин-4карбоксамид +++ +++
См. ниже 2-{[({[2(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил) амино] метил } -Ν-( 1,3 оксазол-2-ил)пиридин-4карбоксамид +++ +++
См. ниже 2-{ [({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил)амино] метил } -Ν-( 1 -метил-1Нимидазол-2-ил)пиридин-4карбоксамид ++ +++ +++
(а) +++: IC50 < 100 нМ; ++: 100 нМ < IC50 < 1000 нМ; + IC50 > 1000 Нм.
- 70 030698
Пример 3. Иммунофлуоресцентные клеточные исследования деметилазы лизина гистонов для определения значения IC50.
Иммунофлуоресцентные клеточные исследования деметилазы лизина гистонов для определения значения IC50, нетрансфицированные клетки.
В настоящем примере продемонстрирована способность соединений согласно настоящему изобретению ингибировать деметилирование H3K4 в раковой клеточной линии остеосаркомы человека.
Общий способ.
Собирали клетки U2OS и высевали в многолуночные планшеты в среду, содержащую соединение. В качестве среды использовали DMEM, содержащую 5% ЭБС и пенициллин/стрептавидин. После 20часовой инкубации клеток совместно с соединениями клетки промывали один раз PBS, собирали путем фиксации 4% водным раствором формальдегида и 2 раза промывали PBS. Затем увеличивали проницаемость клеток в PBS с использованием 0,2% Triton Х-100 в течение 10 мин при комнатной температуре. Блокировку проводили в PBS с использованием 0,2% Triton Х-100 и 5% ЭБС в течение 45 мин при комнатной температуре. Клетки инкубировали с первичным антителом aH3K4me3 (Cell Signaling, кат. № 9751S), разбавленным 1:1000 в блокирующем растворе, в течение ночи при 4°C. После инкубации с первичным антителом клетки 3 раза промывали PBS, инкубировали с вторичным антителом, разбавленным 1:1000 (козий антикроличий IgG с красителем Alexa fluor 594, Invitrogen, A11012), и Hoechst, 20 мкг/мл (Sigma, 33342), в блокирующем растворе и снова 3 раза промывали PBS. Наконец, добавляли PBS и проводили высокоэффективную визуализацию и анализ на IN Cell Analyzer 1000 (GE Healthcare). Значения IC50, приведенные в табл. 4, получали на основании среднего измеренного окрашивания метки H3K4me3 в клетках.
- 71 030698
Таблица 4
Ингибирование деметилазы лизина гистонов
Структура Название IC50
о_он н 2-{[({[1-(3фенилпропил)пиперид ин-4-ил] карбамоил } метил)амино] метил}пиридин-4карбоновая кислота +
сн3 метил-2-({[3(пирролидин-1 -ил)пропил] амино } метил)пиридин-4-карбоксилат ++
но я у ^сн3 2-({[4(д иэтиламино)бутил] амино } метил)пирид ин-4карбоновая кислота ++
НО 0 Ал 0 |Нз ^СН3 2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил)амино] метил } пир ид ин-4карбоновая кислота ++
0>СНз Ψ γ ίΐ н г. 4-метоксифениловый эфир 2-({[4(д иэтиламино)бутил] амино } метил)пирид ин-4карбоновой кислоты +++
- 72 030698
А 0 0 0 АГ 44 44 44 АН3 А 2-(этоксикарбонил)фениловый эфир 2-({[4(д иэтиламино)бутил] амино } метил)пирид ин-4карбоновой кислоты +++
0V°Y^N^CH3 α -4 \Α^χ\/\Χ ^сн3 2-(диметиламино)этиловый эфир 2-({[4(д иэтиламино)бутил] амино } метил)пирид ин-4карбоновой кислоты ++
CH, 1 X X AA XCH3 ii H ^CH3 3 -(д иметиламино)пропиловый эфир 2-({[4(д иэтиламино)бутил] амино } метил)пирид ин-4карбоновой кислоты ++
3 ΥΎΥ +. { 4- [(этоксикарбонил)амино] ф енил } метилов ый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил ] амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты +++
jA HA0/Y0A \ x\ AT 4< \X "\4 p/' ^CH A 2,6диметоксифениловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил ] амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты +++
- 73 030698
Н3(Х а. X X, 2,6-д иметилфениловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил ] амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты +++
А н . .Ν. .xs.
нз^о А 4-метоксифениловый
ό эфир 2-{[({[2-
т (диметиламино)-
°γ° этил] (этил)карбамоил } - +++
ίιΧ О снз метил)амино] метил } -
^SVX^. А пиридин-4-карбоновой
X, кислоты
X JX .сн3 1Г 2-(этоксикарбонил)фениловый эфир 2-
% X О {[({[2-
г (диметиламино)этил]- +++
X А- сн3 | (этил)карбамоил } метил)-
А Х·^ /N\ хн. амино] метил } пирид ин-4-
АСНз карбоновой кислоты
НА с, V X ΎΊ { 4- [(этоксикарбонил)-
АА X (метил)амино] ф енил} метиловый эфир 2-({[4(д иэтиламино)бутил] - +++
ίΐ н амино } метил)пирид ин-4-
А<А^ ''Ν^Χ',ΙΙ, X, карбоновой кислоты
СН3 Н3С. АСИ3 4-трет-бутилфениловый
ΓιΧ эфир 2-{[({[2-
АХ (диметиламино)-
этил] (этил)карбамоил} - +++
А О СНз метил)амино] метил } -
АА 1 " ХСНз пиридин-4-карбоновой
X.. кислоты
- 74 030698
°т°гтСНз 1 CH, 0 rfx 0 CH3 ^rr ^rr %/ th, X, 4-оксопентан-2-иловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновой кислоты +++
:ν^Ύ 0 CH3 XX. |1 0 снз F>XsXt>^tCHi X 4-(трифторацетамидо)бутан-2-иловый эфир 2{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4карбоновой кислоты +++
F CH3 :V^°x ° CH3 Π 0 CH3 kJXaXtN^^Cc„_ X 4-(2,2,2-τρπφτορ-Νметилацетамидо)бутан2-иловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4карбоновой кислоты +++
[/СНЗ °x° fXX 0 CH3 kX>Xk/X-H X этил-2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4карбоксилат +++
F Γ^Ν 0 CH3 :Αγ1^γ 'γΧΧ1Χ5ι xX^„, X F-ι 5 -(трифторацетамидо)пент-1-ен-З-иловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил) амино] метил } пир ид ин-4карбоновой кислоты +++
- 75 030698
н2сГ >γθ\, 0 СНз kxANx\AcH, Г 5-(2,2,2-τρπφτορ-Νметилацетамидо)пент-1 ен-3-иловый эфир 2{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридинокарбоновой кислоты +++
о'''' Ί И н3сх ^сн3 ο-/ γ ΙΐΓ 0 сн3 кГдП„/\Асн, г 2-(2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4карбонилокси)-3 (гексадеканоилокси)пропиловый эфир гексадекановой кислоты +++
( δ А сн3 1 1-(2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил)амино] метил } пир ид ин-4карбонилокси)-3 (гексадеканоилокси)пропан-2-иловый эфир гексадекановой кислоты +++
CH, 1 °γ° (Λ L СН, 1 /N\ ^сн, хсн3 метил-2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил) амино] метил } пир ид ин-4карбоксилат +++
- 76 030698
- 77 030698
б °<у° Г|% 0 СН3 —А, L. | 2,2,2-трифторэтиловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновой кислоты +++
О СН3 А—N О L Ан3 2- {[( {[2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } -N(1,3 -оксазол-2-ил)пиридин-4-карбоксамид ++
сн3 О^^СН, О СН3 ° k3 н3с^Ан3 2,6-бис(пропан-2илокси)фениловый эфир 2-{[({Р(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил) амино] метил } пирид ин-4карбоновой кислоты ++
Н С АAn 0 сн3 ?у“уЬО\А/\Асн, 0 L АН3 2- {[({[2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } -N(1 -метил-1 Н-имид азол-2ил)пиридин-4карбоксамид ++
[/СНз 0·^ сн3 о 2-фторэтиловый эфир 2{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил) амино] метил } пирид ин-4карбоновой кислоты +++
F У А® 1 Г I ι П н Т Г СН3 О N 9 2,2-дифторэтиловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил} метил) амино] метил } пирид ин-4карбоновой кислоты +++
+++: IC50 < 1мкМ; ++: 1 мкМ < IC50 < 50 мкМ; +: IC50 > 50 мкМ.
Пример 4. Исследования пролиферации клеток для определения значения ЕС50.
В настоящем примере продемонстрирована способность соединений согласно настоящему изобретению подавлять пролиферацию клеточной линии рака груди человека.
Общий способ.
Клетки MCF7 высевали в количестве 1250 клеток/лунка в 50 мкл среды/лунка в черные 96луночные планшеты. Клетки инкубировали в течение 24 ч, после чего добавляли соединение. Соединения разбавляли в полной среде (50 мкл/лунка) и добавляли в планшеты в двух повторностях. Общий объем среды в лунках составлял 100 мкл, а конечная концентрация ДМСО составляла 0,5%. В качестве полной среды использовали DMEM с GlutaMAX, содержащую 10% ЭБС и пенициллин/стрептавидин.
Через 120 ч после добавления соединений собирали содержимое планшетов и анализировали с ис- 78 030698
пользованием ATPlite 1 Step (Perkin Elmer, кат. № 6016739) согласно рекомендациям производителя. Вкратце, в каждую лунку добавляли 100 мкл раствора ATPlite, планшеты перемешивали на вортексе при 700 об/мин в течение 2 мин, затем 20 мин инкубировали без доступа света, после этого проводили анализ люминесценции на многоканальном анализаторе EnSpire 2300 (Perkin Elmer). Значения ЕС50 рассчитывали с использованием GraphPad Prism 6. Результаты приведены в табл. 5.
- 79 030698
о^^он о^СНз 2-( {[( {1 -[(2-метоксифенил)метил] пиперидин-4-ил}карбамоил)метил]амино } метил)пирид ин-4карбоновая кислота ++
сх οχτώ
но „э 2-[({ [(2-цианоэтил)(этил)карбамоил] метил } амино)метил] пиридин-4-карбоновая кислота ++
X 2- {[(3 - {[(2-фторфенил)метил] (метил)амино } пропил)амино] метил} пир идин-4-карбоновая кислота ++
НО^.0 (X .........X 2-( {[3 -(4-бензилпиперидин-1 ил)пропил] амино } метил)пирид ин4-карбоновая кислота ++
ΗΟχ.Ο (X1 2- [({ 3 - [(2-феноксиэтил)амино] пропил } амино)метил] пир ид ин-4карбоновая кислота ++
- 80 030698
- 81 030698
сн3 1 °\ УМ УХ 0х \/М/ ^сн3 ^hT AA AA AA AK \н3 Xch3 3-(диметиламино)пропиловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил]амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты ++
"^Ύ“Π 0 Ча\АЧА ίΐ н <А*АА^^^ААНз к3 { 4-[(этоксикарбонил)амино] фенил}метиловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил]амино } метил)пиридин-4карбоновой кислоты ++
h.^jCXo>". °А ^сн3 2,6-диметоксифениловый эфир 2({[4(диэтиламино)бутил]амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты +++
H3C^Y^CH3 ίχ, хсн3 ^Άη3 2,6-диметилфениловый эфир 2-({[4(диэтиламино)бутил]амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты +++
- 82 030698
н3с А 4-метоксифениловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновой кислоты ++
°γ° сх ^сн3 сн3 1 А \н.
А
Т А у. 2-(этоксикарбонил)фениловый эфир
2-{[({[2-
I (диметиламино)этил](этил)- ++
(ГА 0 сн3 карбамоил } метил)амино] метил } -
ОА J А чсн. пиридин-4-карбоновой кислоты
Ан3
“Ί Г
°тХ 1 { 4- [(этоксикарбонил)(метил)-
о амино] фенил (метиловый эфир 2-
ЧА ({[4- +++
ίίΊ (диэтиламино)бутил]амино } метил)-
пиридин-4-карбоновой кислоты
ч,
СНз
НзС\АСНз
Δ
4-трет-бутилфениловый эфир 2-
°γ° {[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } - +++
0 СН3 пиридин-4-карбоновой кислоты
ex. /sON^ 1 1 лч СНз
тн3
- 83 030698
°xy° 3 3 0 CH3 ^l\T ^l\T CH3 ^CH3 4-оксопентан-2-иловый эфир 2{[({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновой кислоты +++
:Vnrr OuYs^x < 4-(трифторацетамидо)бутан-2иловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновой кислоты +++
F CH3 TAr ШЛ-Х A 4-(2,2,2-τρπφτορ-Νметилацетамидо)бутан-2-иловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновой кислоты +++
^CH3 r^Tl о CH3 ζ A>! YU ------^CH3 ^CH3 этил-2- {[( {[2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоксилат +++
- 84 030698
0 Λ 0 Н2(Г Ч 0 сн3 1 Ϊ ! кСн3 5 -(трифторацетамидо)пент-1 -ен-3 иловый эфир 2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил} пир ид ин-4-карбоновой кислоты +++
5-(2,2,2-τρΗφτορ-Ν-
F I |Нз Ч 0 сн3 метилацетамидо)пент-1 -ен-3 -
с иловый эфир 2-{[({[2- +++
F Υ Υ т СН3 1 (диметиламино)этил](этил)-
0 Л 0 Н2(Г Чнз карбамоил } метил)амино]метил } пиридин-4-карбоновой кислоты
У [ и3с 2-(2-{ [({[2-(диметиламино)этил]-
ч ч оА>^| 0^ J ”^0 (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4-карбонилокси)-3 - +++
X (гексадеканоилокси)пропиловый
γ эфир гексадекановой кислоты
0 сн3
и XZ
^СН3
- 85 030698
А г Г о __/ н3с 1 -(2- {[( {[2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } пир ид ин-4-карбонилокси)-3 (гексадеканоилокси)пропан-2иловый эфир гексадекановой кислоты +++
о сн3 LXjvJL'-xA ' СИ. сн3
сн3 'γ' 6^-Х^ сн3 1 Чн3 метил-2-{[({[2(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновой кислоты +++
сн3 °^V/CH3 о [\К \ ^сн3 сн3 ' сн3 2- {[( {[2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил } метил)амино] метил } -N-метансу л ьфонил-N метилпиридин-4-карбоксамид +++
А ^сн3 сн3 1 '''CH, N - [2-(д иметил амино)этил ] -N-этил2-({ [4-(2-оксо-1,3 -оксазолидин-3 карбонил)пиридин-2-ил]метил}амино)ацетамид ++
- 86 030698
сн3 О^Хн3 пропан-2-иловый эфир 3-(2-{[({[2-
0 ХСНз (диметиламино)этил](этил)-
карбамоил } метил)амино] метил } - ++
г °^vxxxx'yX пиридин-4-карбонилокси)-4-
у 1 II н II yNH Ч/ 0 \ΝΧΗ;ί (трифторацетамидо)бутановой кислоты
ν' V сн3 Ί
F
Х° ΗΝ\ нзС^/Снз пропан-2-иловый эфир 3-(2-{[({[2-
Х-Д (диметиламино)этил](этил)-
, ΤΪ карбамоил } метил)амино] метил } - ++
Чу пиридин-4-карбонилокси)-5-
(трифторацетамидо)пентановой
fl 0 СН 3 UO'Jk/X'.CH, Хсн3 кислоты
X °γ° 2,2,2-трифторэтиловый эфир 2{[({[2-(диметиламино)этил](этил)-
y^Xl О сн3 карбамоил } метил)амино] метил } -
пиридин-4-карбоновой кислоты
Г о I
0 СН3 2- {[( {[2-(диметиламино)этил] (этил)карбамоил} метил)амино] метил } -N-( 1,3 -оксазол-2ил)пиридин-4-карбоксамид ++
- 87 030698
Пример 5. Иммунофлуоресцентные клеточные исследования деметилазы лизина гистонов для определения значения IC50.
В настоящем примере продемонстрирована способность соединений согласно настоящему изобретению ингибировать деметилирование специфического лизина Н3 в клеточной линии остеосаркомы человека, трансфицированной для экспрессии специфической деметилазы лизина гистонов.
Общий способ.
Клетки U2OS высевали за 24 ч до проведения трансфекции. Трансфекцию проводили с использованием реагента трансфекции Fugene HD согласно рекомендациям производителя. Через 6 ч после трансфекции собирали клетки и высевали в многолуночные планшеты в среду, содержащую соединение. В качестве среды использовали DMEM, содержащую 5% ЭБС и пенициллин/стрептавидин. После 20часовой инкубации клеток совместно с соединениями клетки один раз промывали PBS, собирали путем фиксации 4% водным раствором формальдегида и 2 раза промывали PBS. Затем увеличивали проницаемость клеток в PBS с использованием 0,2% Triton Х-100 в течение 10 мин при комнатной температуре. Блокировку проводили в PBS с использованием 0,2% Triton Х-100 и 5% ЭБС в течение 45 мин при комнатной температуре. Клетки инкубировали с первичными антителами, разбавленными до концентрации 1 мкг/мл в блокирующем растворе, в течение ночи при 4°C. В качестве первичных антител в исследовании использовали НА.11 (Covance, MMS-101P), а также антитела, детектирующие метки, указанные ниже в табл. 6. После инкубации с первичными антителами клетки 3 раза промывали PBS, инкубировали с вторичными антителами, разбавленными 1:1000 (козий антикроличий IgG с красителем Alexa fluor 594, Invitrogen, A11012; ослиный антимышиный IgG с красителем Alexa fluor 488, Invitrogen, А21202), и Hoechst, 20 мкг/мл (Sigma, 33342), в блокирующем растворе и снова 3 раза промывали PBS. Наконец, добавляли PBS и проводили высокоэффективную визуализацию и анализ на IN Cell Analyzer 1000 (GE Healthcare). Программное обеспечение установки анализировало отдельные клетки и разделяло их на НА+ (трансфицированные клетки) и НА- (нетрансфицированные клетки). Значения IC50, приведенные ниже в табл. 7, получали на основании среднего измеренного окрашивания меток, указанных ниже в табл. 6, в трансфицированных клетках.
Таблица 6
Название конструкта Поставщик/ источник Последовательность Детектируемая метка Первичное антитело, используемое для детектирования метки NCBI ID плазмиды
pCMVHA JMJD2C BRIC Полная цепь НЗК9шеЗ Abeam АЬ8898 ΝΜ_014663
pCMVHA JMJD2A BRIC Полная цепь НЗК9шеЗ Abeam АЬ8898 ΝΜ_015061
pCMVHA PLU1 BRIC Фрагмент (1-752) НЗК4те2 Millipore 07-030 NM_006618
- 88 030698
Таблица 7
Структура Название GASC1 (KDM4C) JMJD2A (KDM4A) PLU1 (KDM5B)
°Х" fl н Ά 2-({ [3 -(1 Н-имидазол-1 -ил)пропил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота + ++
0 он ίΐ н а Ах/хх /снз ΥΥ сн3 2-({[2-(диметиламино)этил]амино}метил)пиридин-4-карбоновая кислота ++ ++
Н° ° όχΑΛγ 2-( {[(2R)-2,3 -дигидроксипропил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота + +
° °н А £ 2- {[(циклопропилметил)амино]метил } пиридин-4-карбоновая кислота + ++
но 0 ίΐ н А /СН; V X 1 CHj 2-( {[4-(диметиламино)бутил] амино} метил)пиридин-4-карбоновая кислота + ++
0 он ii 'Нз A ААх х X АХ А^ 1 сн3 2-( {[2-(диметиламино)этил] (метил)амино} метил)пиридин-4-карбоновая кислота + +
но О Ay 2- {[метил(проп-2-ин-1 ил)амино] метил} пирид ин-4-карбоновая кислота + +
- 89 030698
но 0 А HN ό 2- {[(фуран-2-илметил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота ++ ++ ++
° °н fjL н А /ст ^5' 2-( {[2-(метилсульфанил)этил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота ++
0 он (Α:Αθ 2-( {[2-оксо-2-(пирролидин-1 ил)этил] амино } метил)пирид ин-4карбоновая кислота ++ +
но 0 снз 2- [( {[бутил(метил)карбамоил] метил } амино)метил]пиридин-4-карбоновая кислота ++ +
но 0 δ.....νο N н3с 2-( {[(1 -метил-1 Η-1,3 -бензод иазол-2ил)метил] амино }метил)пир ид ин-4карбоновая кислота + ++
но 0 Оааа^ Aw'-v 2-[( { 2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1 -ил] 2-оксоэтил } амино)метил] пиридин-4карбоновая кислота + +
но 0 ΜΑβαα^^=η· S сн2 2-[({ [бис(проп-2-ен-1 -ил)карбамоил]метил } амино)метил] пир ид ин-4карбоновая кислота ++ ++
- 90 030698
но 0 2- {[(3 - {[3 -(пирролидин-1 -ил)пропил]амино } пропил)амино] метил } пиридин-4карбоновая кислота + +
HO .0 nh2 CAtJJ 0 1 сн3 2-[({ [(2-карбамоилэтил)(метил)карбамоил]метил } амино)метил] пиридин4-карбоновая кислота +
r=\ Η3ο-ΝγΝ 1 сн3 2- {[({ метил [3 -(1 -метил- 1Н-имидазол-2ил)пропил] карбамоил } метил)амино] метил} пир идин-4-карбоновая кислота ++ ++
но 0 Hi3c 2- {[({[(1 -этилпирролидин-2ил)метил ] карбамоил } метил) амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота + ++
CH, 3 ✓ N H3C 2- {[({ метил [(1 -метил-1 Н-пиразол-5 ил)метил ] карбамоил } метил) амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота + +
0 0H Χχ^ 2-({ [(3R)-1 -(3 -фенилпропил)пирролидин3 -ил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота + ++
- 91 030698
о он 0^сн3 съавА н 2-({ [( {1 -[(2-метоксифенил)метил]пиперид ин-4-ил } карбамоил) метил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота ++
0 ои (Ах 0 (х^х и н 2- {[({[ 1 -(3 -фенилпропил)пиперидин-4ил] карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота + +
0 он (хдХХ 2- {[( {[ 1 -(фуран-2-илметил)пиперидин-4ил] карбамоил } метил)амино] метил } пиридин-4-карбоновая кислота + +
ΛλΌΧΟ 2-( {[({1 -[(5 -фенилфуран-2-ил)метил] пиперид ин-4-ил } карбамоил) метил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота + +
но 0 сххЛ „о 2- [( {[(2-цианоэтил)(этил)карбамоил]метил } амино)метил] пирид ин-4карбоновая кислота ++
0 0» Л х-1" 2-( {[2-( 1 -бутилпирролидин-2-ил)этил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота ++
0 он Х=_Ц) F 2-{ [(3 - {[(2-фторфенил)метил](метил)амино } пропил)амино] метил } пиридинокарбоновая кислота + ++
ίϊχχ.__ Ан3 V 2-( {[({4- [бензил(циклопропил)амино] бутил } (метил)карбамоил)метил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота +
- 92 030698
0 он 0^0 2-[({2-[(28)-1-бензилпирролидин-2ил]этил } амино)метил] пирид ин-4карбоновая кислота + ++
но 0 (ХА 2-( {[3 -(пирролидин-1 -ил)пропил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота ++ ++
сн, Ϋ X о метил-2-( {[3 -(пирролидин-1 ил)пропил] амино } метил)пирид ин-4карбоксилат ++ ++
НО хО 0 к, 2-( {[4-(диэтиламино)бутил] амино } метил)пиридин-4-карбоновая кислота ++ ++
но 0 ^сн3 2-{ [({[2-(диметиламино)этил](этил)карбамоил } метил)амино] метил } пирид ин4-карбоновая кислота + ++ ++
сн3 (У ф X__ 0' 4-метоксифениловый эфир 2-({[4(диэтил амино) бутил] амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты ++ +++
W 0 0 0 X. ’ 2-(этоксикарбонил)фениловый эфир 2( {[4-(диэтиламино)бутил] амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты ++ +++
I Vs ^Ф\Г ХН3 А3 2-(диметиламино)этиловый эфир 2-({[4(диэтил амино) бутил] амино } метил)пиридин-4-карбоновой кислоты ++ ++
- 93 030698
оператора, который определяет истинное значение, если удовлетворено любое одно или оба из указанных условий, в противоположность оператору "исключающее или", которое требует удовлетворения только одного из условий. Слово "содержащий" используют в смысле "включающий", но не "состоящий из". Все известные из уровня техники сведения, указанные выше, включены в настоящее изобретение посредством ссылки. Никакие ссылки на любые опубликованные документы, известные из уровня техники, приведенные в настоящем описании, не следует рассматривать как подтверждение или представление о том, что предложенные в указанном документе идеи были известны в Австралии или где-либо еще на момент подачи заявки на настоящий патент.
- 94 030698
Список ссылок
Catchpole S et al., Int. J. Oncol. 38, 1267-77, 2011
Cloos, P.a.C. et al. (2008), Genes. Dev. 22; 115-1140
Cloos, P. Et al., Nature 442, 307-11, 2006
Fischle, W., et. Al., Curr. Opinion Cell Biol. 15, 172-83, 2003
Hay ami S. et al. (2010) Mol. Cancer 9
He J et al., Blood 117 (14), 3869-80, 2011
He J et al. Nat Struct Mol Biol 15(11), 2008
Kelly, T.K. et al. (2010), “Epigenetic modifications as therapeutic targets”, Nat. Biotechnol. 28; 1069-1078
Klose, R.J. et al., Nature 442, 312-16, 2006
Liu, G. Et al., Oncogene 28, 4491-500, 2009
Margueron, R, et al., Curr. Opinion Genet. Dev. 15, 163-76, 2005
Morton and Houghton, “Establishment of human tumor xenografts in immunodeficient mice”, Nature Protocols, 2 (2) 247-250, 2007 Pfau R et al., PNAS 105(6), 1907-12, 2008
Queguiner, G. and Pastour, P., Comptes Rendus des Sdances de l'Acaddmie des Sciences, Sdrie C Sciences Chimiques, 268(2) 182-5, 1969,
Quina, A.S. et al. (2006), “Chromatin structure and epigenetics”, Biochem. Pharmacol. 72; 15631569
Roy et al. PerkinElmer Technical Note: AlphaLISA #12, Apr. 2011
Tzatsos A et al., PNAS 106 (8), 2641-6, 2009
Yamane K. et al., Mol. Cell 25, 801-12, 2007
Xiang Y. et al. (2007) PNAS 10

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I)
    где А представляет собой -CHR2C(O)-;
    Y представляет собой -NR6R7;
    R1 представляет собой -Н;
    R2 представляет собой -Н;
    Z выбран из простой связи и С1-4алкилена;
    R6 выбран из -Н, Аралкила и С2-8алкенила;
    R7 выбран из Аралкила, С2-8алкенила, -Z-гетероциклила, -Z-гетероарила и -Z-арила, причем алкил, гетероциклил, гетероарил и арил могут быть необязательно замещены одним или более независимо выбранными R8;
    или в качестве альтернативы R6 и R7 совместно с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать N-гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более независимо выбранными R8;
    каждый R8 независимо выбран из Аралкила, -Z-гетероциклила, -Z-гетероарила, -Z-арила, -ZNR10Rn, -Z-C(=O)-NR10Rn, -Z-OR9, -CN, причем алкил, гетероциклил, гетероарил и арил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, -Z-арила и -Z-OR9;
    каждый R9 независимо выбран из -Н и Аралкила;
    каждый из R10 и R11 независимо выбран из -Н, Аралкила, С3-10циклоалкила или в качестве альтернативы R10 и R11 совместно с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать Nгетероциклическое кольцо;
    где каждый арил представляет собой фенил; каждый гетероарил независимо выбран из группы, со- 95 030698
    стоящей из фуранила, имидазолила, пиразолила; каждый гетероциклил независимо выбран из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и пиперазинила;
    или его фармацевтически приемлемая соль, или соединение, выбранное из
    - 96 030698
    97
    030698
    и их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y представляет собой
    - 98 030698
    где n равен от 1 до 3.
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Y представляет собой
    где n равен от 1 до 3, а каждый m независимо равен от 0 до 2.
  4. 4. Соединение по п.1, где соединение выбрано из
    - 99 030698
    100 030698
    и их фармацевтически приемлемых солей.
  5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью модулировать активность деметилаз гистонов (HDME), содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-5 и необязательно одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, разбавителей или носителей.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая одно или более дополнительных активных веществ, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов ароматазы, антиэстрогенов, антиандрогенов,
    - 101 030698
    агонистов гонадорелина, ингибиторов топоизомеразы I, ингибиторов топоизомеразы II, агентов, обладающих активностью в отношении микротрубочек, алкилирующих агентов, ингибиторов деацетилазы гистонов, антинеопластических антиметаболитов, соединений платины и ангиостатических стероидов.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного средства для лечения HDME-зависимого пролиферативного или гиперпролиферативного заболевания.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения HDME-зависимого пролиферативного или гиперпролиферативного заболевания.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения фармацевтической композиции для лечения HDME-зависимого пролиферативного или гиперпролиферативного заболевания.
  11. 11. Способ лечения HDME-зависимого пролиферативного или гиперпролиферативного заболевания у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-5.
EA201500394A 2012-10-02 2013-10-01 Ингибиторы деметилаз гистонов EA030698B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261708806P 2012-10-02 2012-10-02
DKPA201200599 2012-10-02
US201361770050P 2013-02-27 2013-02-27
DKPA201370112 2013-02-27
PCT/EP2013/070457 WO2014053491A1 (en) 2012-10-02 2013-10-01 Inhibitors of histone demethylases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500394A1 EA201500394A1 (ru) 2015-11-30
EA030698B1 true EA030698B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=52781382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500394A EA030698B1 (ru) 2012-10-02 2013-10-01 Ингибиторы деметилаз гистонов

Country Status (33)

Country Link
US (3) US20150203453A1 (ru)
EP (3) EP2903968B1 (ru)
JP (2) JP6530313B2 (ru)
KR (1) KR102160320B1 (ru)
CN (2) CN107434803B (ru)
AP (1) AP2015008389A0 (ru)
AU (1) AU2018200876C1 (ru)
BR (1) BR112015007083A2 (ru)
CA (2) CA2885969C (ru)
CL (1) CL2015000829A1 (ru)
CR (1) CR20150217A (ru)
CY (1) CY1118695T1 (ru)
DK (1) DK2903968T3 (ru)
EA (1) EA030698B1 (ru)
ES (2) ES2617905T3 (ru)
HK (3) HK1207373A1 (ru)
HR (1) HRP20170358T1 (ru)
HU (1) HUE033380T2 (ru)
IL (2) IL237831A (ru)
LT (1) LT2903968T (ru)
MD (1) MD20150043A2 (ru)
ME (1) ME02597B (ru)
MX (1) MX2015003959A (ru)
NZ (1) NZ706635A (ru)
PE (1) PE20150998A1 (ru)
PH (2) PH12015500730A1 (ru)
PL (2) PL2903968T3 (ru)
PT (2) PT2903968T (ru)
RS (1) RS55764B1 (ru)
SG (2) SG11201502452RA (ru)
SI (2) SI3023415T1 (ru)
SM (1) SMT201700109B (ru)
WO (1) WO2014053491A1 (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2903968T3 (pl) 2012-10-02 2017-05-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory demetylaz histonowych
JP6514117B2 (ja) * 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
WO2015153498A1 (en) * 2014-03-31 2015-10-08 Epitherapeutics, Aps Inhibitors of histone demethylases
EA201790154A1 (ru) 2014-08-27 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз
US10030017B2 (en) 2014-09-17 2018-07-24 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
MX2017003466A (es) 2014-09-17 2017-07-13 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de histona desmetilasa.
KR20170048601A (ko) * 2014-09-17 2017-05-08 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 히스톤 탈메틸효소 억제제
AU2015340215B2 (en) 2014-10-29 2018-11-15 Dong-A St Co., Ltd Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (KDMs)
EP3708155A1 (en) * 2014-10-31 2020-09-16 Massachusetts Institute Of Technology Massively parallel combinatorial genetics for crispr
JP2018511621A (ja) * 2015-04-14 2018-04-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｂ型肝炎ウイルスを処置する方法
US10206930B2 (en) * 2015-08-14 2019-02-19 New York University Methods for treating T-cell acute lymphoblastic leukemia
EP3386594B1 (en) 2015-12-11 2023-05-03 The General Hospital Corporation Combination of a platelet-derived growth factor receptor alpha inhibitor and a histone lysine demethylase inhibitor for treating drug-tolerant glioblastoma
JP6883913B2 (ja) 2015-12-28 2021-06-09 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
JP6970681B2 (ja) * 2016-03-15 2021-11-24 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
WO2017198785A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Oxime derivatives useful as inhibitors of histone demethylase kdm4c
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
MX2018014377A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar infecciones por virus de hepatitis b usando inhibidores de proteina no estructural 5a (ns5a), proteina no estructural 5b (ns5b) o proteina no estructural 3 (ns3).
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CR20190181A (es) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Meganucleasas diseñadas específicamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b.
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
AU2019222644B2 (en) 2018-02-13 2021-04-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
CN108186643B (zh) * 2018-04-09 2021-04-20 徐州维康生物科技有限公司 一种具有协同抗骨肉瘤功效的药物组合物及其应用
CN108464984A (zh) * 2018-04-09 2018-08-31 徐州维康生物科技有限公司 一种治疗骨肉瘤的表观遗传药物
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CN108530381B (zh) * 2018-05-07 2021-09-21 上海科技大学 一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
EP3833347A4 (en) * 2018-08-06 2022-04-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. HISTONE-DEMETHYLAS-5 INHIBITORS AND USES THEREOF
CN109234313A (zh) * 2018-09-25 2019-01-18 上海交通大学医学院附属第九人民医院 共转染载体及其在抗骨肉瘤药物中的应用
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3873903B1 (en) 2018-10-31 2024-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
MX2022003658A (es) 2019-09-30 2022-04-25 Gilead Sciences Inc Vacunas contra el virus de la hepatitis b (vhb) y metodos para tratar el vhb.
CN110652589A (zh) * 2019-10-12 2020-01-07 中国人民解放军陆军军医大学 Gasc1抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN111073900B (zh) * 2019-12-09 2023-05-02 温氏食品集团股份有限公司 一种提高猪克隆胚胎发育效率的方法
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
CA3185067A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Kouichi Tamura Hypoimmunogenic cells
PE20230779A1 (es) 2020-08-07 2023-05-09 Gilead Sciences Inc Profarmacos de analogos de nucleotidos de fosfonamida y su uso farmaceutico
CN111905102A (zh) * 2020-09-04 2020-11-10 福建医科大学附属第一医院 Ezh2抑制剂在治疗胶质瘤中的应用
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CN114907317B (zh) * 2022-06-01 2023-06-13 郑州大学 一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010056549A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-20 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, bicyclic pyridine and related analogs as sirtuin modulators
WO2012007007A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Epitherapeutics Aps Inhibitors of hdme
CN102585150A (zh) * 2012-02-01 2012-07-18 嘉兴学院 织物涂饰用阴离子水性聚氨酯分散体的制备方法
EP2578569A1 (en) * 2010-05-27 2013-04-10 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic ring compound and h1 receptor antagonist

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8717374D0 (en) 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
DE69724269T2 (de) 1996-09-06 2004-06-09 Obducat Ab Verfahren für das anisotrope ätzen von strukturen in leitende materialien
US5874438A (en) 1996-10-11 1999-02-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP1135470A2 (en) 1998-11-20 2001-09-26 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US6620811B2 (en) 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
SI2130537T1 (sl) 2002-03-13 2013-01-31 Array Biopharma, Inc. N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
WO2006009734A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
CA2658362A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors
WO2009119088A1 (ja) * 2008-03-25 2009-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
CA2770307A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 The Wistar Institute Compositions containing jarid1b inhibitors and methods for treating cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012047156A1 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Astrazeneca Ab Isoxazol-3(2h)-one analogs as plasminogen inhibitors and their use in the treatment of fibrinolysis related diseases
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
WO2012135113A2 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Glaxosmithkline Llc Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
MX356486B (es) 2011-08-15 2018-05-30 Univ Utah Res Found Análogos sustituidos de la (e)-n' -(1-feniletiliden)benzohidrazida como inhibidores de la histona desmetilasa.
EP2772490B1 (en) * 2011-10-27 2016-04-06 Astellas Pharma Inc. Aminoalkyl-substituted n-thienyl benzamide derivative
WO2013081091A1 (ja) * 2011-12-01 2013-06-06 国立大学法人 千葉大学 非特異的腎集積が低減された放射性標識ポリペプチド作製用薬剤
WO2013123411A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for diagnosing and treating cancer
WO2013129435A1 (ja) * 2012-02-28 2013-09-06 協和発酵キリン株式会社 縮環チオフェン誘導体
PL2903968T3 (pl) 2012-10-02 2017-05-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory demetylaz histonowych
WO2014089364A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Quanticel Pharmaceuticals, Inc Histone demethylase inhibitors
RS56821B1 (sr) 2012-12-19 2018-04-30 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitori histon demetilaze
SG11201504946VA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Quanticel Pharmaceuticals Inc Histone demethylase inhibitors
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
JP6332654B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-30 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
WO2015153498A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Epitherapeutics, Aps Inhibitors of histone demethylases

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010056549A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-20 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, bicyclic pyridine and related analogs as sirtuin modulators
EP2578569A1 (en) * 2010-05-27 2013-04-10 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic ring compound and h1 receptor antagonist
WO2012007007A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Epitherapeutics Aps Inhibitors of hdme
CN102585150A (zh) * 2012-02-01 2012-07-18 嘉兴学院 织物涂饰用阴离子水性聚氨酯分散体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018200876A1 (en) 2018-02-22
US20140371195A1 (en) 2014-12-18
SG10201703682YA (en) 2017-06-29
CN107434803B (zh) 2020-05-05
AU2018200876B2 (en) 2019-09-19
JP2015532295A (ja) 2015-11-09
IL237831A (en) 2017-10-31
CR20150217A (es) 2015-06-11
PH12017501306A1 (en) 2019-02-27
DK2903968T3 (en) 2017-01-30
KR102160320B1 (ko) 2020-09-28
SI2903968T1 (sl) 2017-03-31
EP3150582A1 (en) 2017-04-05
PE20150998A1 (es) 2015-06-29
SMT201700109B (it) 2017-03-08
CN107434803A (zh) 2017-12-05
EP2903968B1 (en) 2016-12-07
AP2015008389A0 (en) 2015-04-30
ME02597B (me) 2017-06-20
CA3095019C (en) 2022-06-14
CY1118695T1 (el) 2017-07-12
PT2903968T (pt) 2017-03-13
MX2015003959A (es) 2015-11-16
IL253259A0 (en) 2017-08-31
CA2885969C (en) 2021-04-06
CA3095019A1 (en) 2014-04-10
WO2014053491A1 (en) 2014-04-10
US10189787B2 (en) 2019-01-29
CN104981458B (zh) 2017-07-21
KR20150063517A (ko) 2015-06-09
JP6530313B2 (ja) 2019-06-12
PL2903968T3 (pl) 2017-05-31
PT3023415T (pt) 2018-02-27
SI3023415T1 (en) 2018-01-31
CL2015000829A1 (es) 2015-12-04
US20150203453A1 (en) 2015-07-23
MD20150043A2 (ru) 2015-08-31
EA201500394A1 (ru) 2015-11-30
AU2018200876C1 (en) 2020-02-06
NZ706635A (en) 2018-08-31
HK1215710A1 (zh) 2016-09-09
US10221139B2 (en) 2019-03-05
RS55764B1 (sr) 2017-07-31
SG11201502452RA (en) 2015-05-28
ES2654143T3 (es) 2018-02-12
HRP20170358T1 (hr) 2017-04-21
ES2617905T3 (es) 2017-06-20
CN104981458A (zh) 2015-10-14
PH12015500730A1 (en) 2015-06-01
EP2903968A1 (en) 2015-08-12
CA2885969A1 (en) 2014-04-10
LT2903968T (lt) 2017-02-27
EP3023415A1 (en) 2016-05-25
HK1207373A1 (en) 2016-01-29
IL253259B (en) 2018-04-30
US20170320827A1 (en) 2017-11-09
HK1223612A1 (zh) 2017-08-04
BR112015007083A2 (pt) 2017-07-04
JP2018016661A (ja) 2018-02-01
PL3023415T3 (pl) 2018-06-29
EP3023415B1 (en) 2017-12-06
HUE033380T2 (en) 2017-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030698B1 (ru) Ингибиторы деметилаз гистонов
AU2014222756B2 (en) Inhibitors of histone demethylases
AU2018200982A1 (en) Inhibitors of histone demethylases
AU2015306662A1 (en) Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
OA17265A (en) Inhibitors of histone demethylases.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU