KR20150063517A - 히스톤 탈메틸효소의 저해제 - Google Patents

히스톤 탈메틸효소의 저해제 Download PDF

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Abstract

본 출원은, 게놈 조절장애가 발병에 연루된 질환, 예를 들어, 암의 예방 및/또는 치료에 유용한, 히스톤 탈메틸효소(HDME)의 활성을 조절할 수 있는 화합물을 개시한다. 본 출원은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물의 의약으로서의 용도를 개시한다. 상기 화합물은 화학식 (I) 형태를 취한다:

Description

히스톤 탈메틸효소의 저해제{INHIBITORS OF HISTONE DEMETHYLASES}
본 발명은, 게놈 조절장애가 발병에 연루된 질환, 예를 들어, 암의 예방 및/또는 치료에 유용한, 히스톤 탈메틸효소(HDME)의 활성을 조절할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
진핵세포의 DNA는 히스톤 단백질 주위의 DNA의 와인딩에 의해 염색질 내로 패키징되어 염색질의 기본 단위인 뉴클레오솜을 형성한다. 염색질의 중요한 기능 중 하나는 질서 정연한 염색질 구조를 변화시킴으로써 활성 및 침묵 전이의 영역을 결정하는 것이다. 이러한 변화는, 그들이 분화, 증식 및 세포자멸사로서 기본적 절차에 영향을 미치기 때문에 세포 기능에 대한 엄청난 효과를 가지고, 그들이 유전자 서열에서의 변화를 수반하지 않는 유전성 변화를 야기할 수 있기 때문에, "후성적(epigenetic)"으로서 총괄적으로 종종 지칭된다(Quina, A.S. et al. (2006), Biochem. Pharmacol. 72; 1563-1569).
이들 고도로 제어된 염색질 변화는 뉴클레오솜에서 DNA와 관련된 변질 히스톤 단백질에 의해 매개된다. 가장 주목할 만하게는, 히스톤 H3 및 히스톤 H4의 N-말단의 히스톤 꼬리는 메틸화, 아세틸화, 인산화 및 유비퀴틴화에서의 변화를 포함하는 그러한 공유 변화를 받는다. 히스톤 상에서 이들 기의 첨가 또는 제거는 특이적 효소, 예를 들어 히스톤 메틸 트랜스퍼라제 및 메틸기에 대한 히스톤 탈메틸효소, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 및 아세틸기에 대한 히스톤 데아세틸라제 등에 의해 매개된다. 이들 "후성적" 효소의 활성 또는 발현이 정확하게 제어되고 조절되지 않는 사건에서, 이는 질병을 야기할 수 있다. 특히, 암은 세포 분화, 증식 및 세포자멸사에서 후성 유전의 역할에 기인하는 조절장애가 있는 후성적 효소 활성에 관해 높은 중요성이 있는 영역이지만, 후성 유전은 또한 대사, 염증, 신경퇴행적 및 심장혈관 질환과 같은 다른 질환에서 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서 후성적 효소의 비정상적 작용의 선택적 조절은 인간 질환의 치료를 위한 큰 가능성을 보유할 수 있다(Kelly, T.K. et al. (2010), Nat. Biotechnol. 28; 1069-1078, 및 Cloos, P.a.C. et al. (2008), Genes. Dev. 22; 115-1140).
히스톤 H3 꼬리 상의 라이신 잔기의 메틸화 및 탈메틸화는 전사적으로 활성 및 불활성의 염색질을 기술하는 중요한 후성적 마크를 구성한다. 예를 들어, 히스톤 H3 상의 라이신 9(H3K9)의 메틸화는 보통 후성적으로 침묵인 염색질과 관련된 한편(Fischle, W., et. al. (2003), Curr. Opinion Cell Biol. 15, 172-83; Margueron, R., et al. (2005), Curr. Opinion Genet. Dev. 15, 163-76) 히스톤 3 상의 라이신 4의 메틸화는 전사적으로 활성인 염색질과 관련된다. 유사하게, 라이신 27 히스톤 H3(H3K27) 마크는 그의 다이- 및 트라이-메틸화된 상태에서 억제되는 반면, 라이신 36 히스톤 H3 마크는 유전자 활성화와 관련하여 발견된다(Barski, A. et al. (2007), Cell, 129, 823-37; Vakoc, C. et al. (2006) Mol. Cell. Biol. 26, 9185-95; Wagner, E.J. & Carpenter, P.B. (2012) Nature Mol. Cell Biol 13, 115-26). 그러나, 후성적 마크의 메틸화 상태와 그들이 전사된 효과 간의 관계의 이들 일반적 규칙으로부터의 다수의 면제가 있다.
SUV39H1 녹아웃마우스의 연구에 의해 기록되는 바와 같이, H3K9 마크의 트라이-메틸 변이체의 손실은 염색체 이상을 초래하고 암에 대한 성향을 갖게 한다(Peters, A.H. et al., Cell 107, 323-37, 2001). JMJD2C 단백질(KDM4C, GASC1)은 H3K9 마크(히스톤 탈메틸효소)의 지우개로서 동정되었고, 따라서 그의 발현 및 활성이 단단히 제어되지 않는다면 암을 촉진할 수 있다(Cloos, P. et al. (2006), Nature 442, 307-11; Klose, R.J. et al. (2006), Nature 442, 312-16; Liu, G. et al. (2009), Oncogene 28, 4491-500). 예를 들어, JMJD2C는, 그것이 세포 내에서 과발현된다면, 성장 인자 독립적 성장, 앵커리지(anchorage) 독립적 성장 및 유방암 줄기세포(mammosphere) 형성과 같은 형질전환된 표현형을 유발하는 것으로 나타났다(Liu, G. et al. (2009), Oncogene 28, 4491-500). 이들 발견점은 편평상피암, 전이성 폐암종, 전립선 암, 유방암 및 몇몇 다른 것과 같은 인간 종양의 범위에서 JMJD2C의 과발현에 의해 뒷받침되는데(Yang, Z.Q. et al. (2000) Cancer Res. 60, 4735-39; Yang, Z.Q. et al. (2001) Jpn. J. Cancer Res. 92, 423-28; Hu, N. et al. (2005) Cancer Res. 65, 2542-46; Liu, G. et al. (2009) Oncogene 28, 4491-500; Wissmann, M. et al. (2007) Nat. Cell Biol. 9, 347-53), 이는 종양유전자로서 JMJD2C의 잠재적 중요성을 나타낸다.
JMJD2A 단백질(KDM4A, JHDM3A)은 JMJD2C와 유사한 특성을 나타낸다. JMJD2A는 그의 JmjC 촉매적 도메인에서 JMJD2C에 대해 높은 서열 동일성을 나타내며, H3K9 마크의 지우개이고, 또한 전립선 암에서 과발현되는 것으로 나타났다(Cloos, P. Et al., Nature 442, 307-11, 2006). JMJD2A는 에스트로겐 수용기(receptor) 알파(ER-알파)와 상호작용하는 것으로 나타났고, JMJD2A의 과발현은 에스트로겐-의존적 전사를 향상시키고, JMJD2A의 하향조절은 중대한 ER-알파 표적 유전자인 사이클린 D1의 전사를 감소시킨다(Kawazu et al., (2011) PLoS One 6; Berry et al., (2012) Int J Oncol 41). 추가적으로, 촉매적으로 불활성인 JMJD2A는 ER-알파 매개 전사를 자극하는 그의 능력을 손상시키는 것으로 나타났는데, 이는 JMJD2A의 저해제가 ER-알파 양성 유방 종양의 치료에 유리할 수 있다는 것을 시사한다(Berry et al., (2012) Int J Oncol 41).
마찬가지로, H3K4 마크인 JARID1B(KDM5B, PLU1)의 트라이-메틸 변이체의 지우개는 또한 잠재적 종양 유전자로서 동정되었다. 암에서 JARID1B는 병에 걸린 염색질 영역에서 감소된 전사 활성화를 야기하는 H3K4 트라이-메틸화의 제거를 통해 종양 억제 유전자의 리프레서로서 작용할 가능성이 있다. JARID1B의 종양형성 가능성은 세포주에서의 그의 증식의 자극에 의해 입증되고, 추가로 MCF7 인간 유방암 세포에서, SW780 및 RT4 방광암 세포에서, A549 및 LC319 폐암 세포에서 및 시험관내 4T1 마우스 종양 세포에서 및/또는 마우스 이종이식 실험에서 증식의 저해를 나타내는 JARID1B 발현의 shRNA 녹다운 연구에 의해 추가로 입증되었다(Yamane K. et al. (2007), Mol. Cell 25, 801-12; Hayami S. et al. (2010) Mol. Cancer 9, 59; Catchpole S et al. (2011), Int. J. Oncol. 38, 1267-77). 최종적으로, JARID1B는 전립선 암에서 과발현되고, 악성 종양 및 불량한 예후와 관련된다(Xiang Y. et al. (2007) PNAS 104).
JARID1A(KDM5A, RBP2)는 또한 H3K4 마크의 트라이- 및 다이-메틸 변이체의 지우개이다. JARID1A는 위암에서 과발현되고(Zeng et al., (2010) Gastroenterology 138) 그의 유전자는 자궁경부 암종에서 증폭된다(Hidalgo et al, (2005) BMC Cancer 5). 이는 JARID1A가 에스트로겐에 의한 미조정 프로게스테론 수용기 발현 제어부라는 것을 시사하였다(Stratmann and Haendler (2011) FEBS J 278). JARID1B와 함께, JARID1A는 지속적 종양 성장에 필요하고 세포독성 및 표적화된 요법에 내성이 있는 암 세포의 느린 성장 집단의 유지에 연루되었다(Roesch, et al, (2010) Cell 141; Sharma, et al., (2010) Cell 141). JARID1A는 Rb+/- 및 Men1-결함 마우스에서 종양 개시 및 진행에 필요하다(Lin, et al., (2011) PNAS 108). 파시니(Pasini)로부터의 데이터는, JARID1A가 세포 운명 결정을 결정하는 유전자의 전사 억제를 통해 배 발생, 세포 증식, 및 줄기 세포 자기 재생과 같은 중요한 세포 과정을 조절하는데 연루된 폴리콤(Polycomb) 그룹 단백질 표적 유전자에 결합한다는 것을 나타낸다(Pasini et al., (2008) Genes & Dev 22). 추가적으로, JARID1A는 또한 PRC2 복합체에 결합하고, PRC2 표적 유전자의 조절자가 되는 것으로 나타났다(Pasini et al., (2008) Genes & Dev 22).
다른 가능한 종양 유전자, H3K36 마크의 다이-메틸 변이체의 지우개, JHDM1B(KDM2B, FBXL10)는 인간암에서 고도로 발현되는 것으로 나타났다(Tzatsos A et al. (2009), PNAS 106 (8), 2641-6; He, J. et al. (2011), Blood 117 (14), 3869-80). FBXL10의 녹다운은 촉매적 활성(그러나 촉매적 불활성은 아님) JHDM1B의 발현에 의해 구제될 수 있는 마우스 배아 섬유아세포(embryonic fibroblast: MEF)에서의 노화(senescence)를 야기한다(Pfau R et al. (2008), PNAS 105(6), 1907-12; He J et al. (2008), Nat Struct Mol Biol 15, 1169-75). JHDM1B가 종양-억제 유전자 Ink4b(p15Ink4b) 상의 H3K36me2를 탈메틸화하며, 이에 의해 MEF에서 그리고 백혈병 세포에서 이 노화-매개 유전자의 발현을 침묵시킨다(He, J. et al. (2008), Nat Struct Mol Biol 15, 1169-75; He, J. et al. (2011), Blood 117 (14), 3869-80). 촉매적 활성이 마우스 AML 모델에서 백혈병의 개발에 필요하기 때문에, JHDM1B의 촉매적 의존은 히(He) 등에 의해 추가로 나타낸다.
후성적 효소의 히스톤 탈메틸효소 분류의 저해제, 및 특히 잠재적 종양 유전자 JARID1B, JARID1A, JMJD2C, JMJD2A 및 JHDM1B는 암 및 기타 증식성 질환에서 개입을 위한 신규한 접근을 제공한다. 대부분의 대단히 파괴적인 질환 중 하나이며, 전세계의 수백만명의 사람들에게 영향을 미치는, 암에 대한 효능있고 특이적인 화합물에 대한 높은 필요가 남아있다.
본 발명의 실시형태는 히스톤 탈메틸효소(HDME)의 활성을 조절할 수 있는 신규한 계열의 화합물을 제공하며, 화합물 중 적어도 일부는, 게놈 조절장애가 발병에 연루된 질환, 예를 들어, 암의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 추가 예로서, 영양실조 또는 불량한 영양은 유해한 후성적 효과를 갖는 것으로 생각되며, 따라서 본 발명의 화합물은 불량한 영양의 이러한 효과를 치료함에 있어 유리한 효과를 가지는 것으로 예상될 수 있다. 더 나아가, 후성적 변화는 거동과 관련되는 것으로 발견되었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 거동 변형에서 유용할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이러한 화합물은 상이한 탈메틸효소가 탈메틸효소의 구조 및 기능성 및 작용 메커니즘의 연구와 유사한 화합물에 의해 저해되는 정도로 탐구하는 것이 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
식 중,
A는 -CHR2C(O)-, C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되되, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 선택적으로 하나 이상의 R3으로 치환될 수 있고;
Y는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 선택적으로 하나 이상의 R3으로 치환될 수 있고, R2와 함께 환식 구조를 형성할 수 있으며;
R1은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬로부터 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 더 바람직하게는 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 -A-Y와 함께 선택적으로 치환된 헤테로환식기를 함유하는 질소를 형성하며, 여기서 선택적 치환은 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 또는 C3-10 사이클로알킬일 수 있고, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있으며, Y와 함께 환식 구조를 형성할 수 있고;
각각의 R3은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로사이클릴렌 및 C3-6 사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 사이클로알킬, -N(R1)2, 카바모일 및 -OH로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카바모일 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6 및 R7은 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 선택적으로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8로 치환될 수 있거나; 또는, 대안적으로, R6 및 R7은 그들이 부착된 N-원자와 함께 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8로 선택적으로 치환된 N-헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R8은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로환식, 헤테로아릴 및 아릴은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 선택된 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있고; 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있으며, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 추가로 치환될 수 있고,
각각의 R9는 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있으며, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있고;
각각의 R10 및 R11은 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있으며, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있거나, 또는, 대안적으로, R10 및 R11은 그들이 부착된 N-원자와 함께 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환된 N-헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
단, Y는 A가 -CH2-일 때, H가 아니다.
R1이 -A-Y와 함께 선택적으로 치환된 헤테로환식기를 형성하는 경우, 이는 바람직하게는 선택적으로 치환된 C3-7, 예를 들어 C3-6 또는 C5-6 헤테로환식기이다.
R2가 Y와 함께 환식 구조를 형성하는 경우, R2는 바람직하게는 C1-C2 알킬렌이다. 환식 구조는 바람직하게는 선택적으로 치환된(하나 이상의 R3으로) 5 또는 6원, 선택적으로 헤테로환식인 고리이다.
본 발명의 바람직한 양태는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00002
식 중,
A는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되되, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 선택적으로 하나 이상의 R3으로 치환될 수 있고;
Y는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 하나 이상의 R3으로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R1은 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R2는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬로부터 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있으며;
각각의 R3은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로사이클릴렌 및 C3-6 사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 사이클로알킬, -N(R1)2, 카바모일 및 -OH로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카바모일 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6 및 R7은 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 선택적으로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8로 치환될 수 있거나; 또는, 대안적으로, R6 및 R7은 그들이 부착된 N-원자와 함께 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8로 선택적으로 치환된 N-헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로환식, 헤테로아릴 및 아릴은 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며; 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 추가로 치환될 수 있으며,
각각의 R9는 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
각각의 R10 및 R11은 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있거나, 또는, 대안적으로, R10 및 R11은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환된 N-헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며;
단, Y는 A가 -CH2-일 때, H가 아니다.
대안의 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것으로,
A는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되되, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 선택적으로 하나 이상의 R3으로 치환될 수 있고;
Y는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 선택적으로 하나 이상의 R3으로 치환될 수 있으며;
R1은 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R2는 -H, C1-4 알킬 및 C1-4 하이드록시알킬로부터 선택되며;
각각의 R3은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7으로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로사이클릴렌 및 C3-6 사이클로알킬렌으로부터 선택되고,
각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 사이클로알킬, -N(R1)2, 카바모일 및 -OH로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카바모일 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6 및 R7은 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8로 치환될 수 있거나; 또는, 대안적으로, R6 및 R7은 그들이 부착된 N-원자와 함께 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8로 선택적으로 치환된 N-헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로환식, 헤테로아릴 및 아릴은 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며; 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 추가로 치환될 수 있으며,
각각의 R9는 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Y-헤테로사이클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
각각의 R10 및 R11은 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있으며, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있거나, 또는, 대안적으로, R10 및 R11은 그들이 부착된 N-원자와 함께 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환된 N-헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
단, Y는, A가 -CH2-일 때, H가 아니다.
본 발명의 추가 양태는 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 및 선택적으로 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 의약으로서 사용을 위한 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 HDME 의존적 질환의 치료에서, 예컨대 암의 치료를 위한 사용을 위한 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 HDME 의존적 질환, 예컨대 암의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에서 사용을 위한 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 대상체에서 HDME 의존적 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 HDME를 저해함으로써 HDME 의존적 질환의 치료에서 사용될 수 있다. HDME를 저해하는 것은 암 및 다른 증식성 질환의 예방 및 치료에 대한 신규한 접근을 제공할 것이다. 단독으로 또는 선택적으로 항-종양성 화합물과 조합하여 투여되면, 본 발명의 화합물은 HDME 의존적 질환의 치료 효능을 증가시킨다. 이하에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 암세포에 대해 세포 분열 억제 또는 항-증식 작용을 가진다.
화학식 (I)의 화합물
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00003
.
화학식 (I)의 화합물의 상기 정의는 본 명세서에 정의한 바와 같은 표현 "화학식 (I)의 화합물", "본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물", 또는 단순히 "화학식 (I)의 화합물" 등에 의해 본 명세서에서 지칭된다. 이러한 언급은 상기 화학식뿐만 아니라 상기 논의한 또는 다음의 실시형태의 각각 및 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 달리 반대로 언급되지 않는 한, 이러한 언급은 또한 화학식 (I)의 화합물의 이성질체, 이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 프로드러그를 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
임의의 특정 이론으로 구속되지 않고, 현재의 결과 및 X-레이 결정학 연구는 HOOC-피리딘-CH2-N< 모티프(화학식 (I) 참조)가 히스톤 탈메틸효소(HDME)의 활성을 조절할 수 있는 화합물을 설계할 때 중요한 역할을 한다는 것을 믿도록 이유를 제공한다. 더 나아가, 치환체 조합 -A-Y는 상기 히스톤 탈메틸효소에 대한 친화도를 확립하는 역할을 한다는 것이 믿어진다. 히스톤 탈메틸효소는 그들의 활성에 따라서 철 원자를 함유한다. 더 나아가 화학식 (I)의 피리딘 질소 및 질소 원자는 아마도 철 자체의 킬레이션에 의해 철 원자가 놓이는 히스톤 탈메틸효소의 특정 구멍의 결합에서 어떤 역할을 하는 것으로 믿어진다.
또한, A-Y 쇄, 그 자체는 그의 치환체를 통해, 기질의 라이신 쇄를 수용하는 것으로 알려진 탈메틸효소의 영역과 상호작용하는 것으로 믿어진다. 이하의 실시예에서 제시하는 실험 결과가 명확하게 입증하는 바와 같이, 선택적 저해를 부여하는 다양한 탈메틸효소에서 활성을 조절하는 -A-Y기에 대해 넓은 범위의 가능성이 있다. 일부 탈메틸효소는 산성 잔기와 연결되는 라이신쇄 영역을 가지며, Y에서 염기성 기를 지니는 화합물은 이들 효소 상에서 향상된 효능을 나타낸다. 유사하게, 일부 탈메틸효소는 Y 쇄에서 비극성 기를 지니는 화합물에 의해 더 양호하게 저해된다. 또 다른 탈메틸효소는 Y 쇄에서 비하전 극성기를 지니는 화합물에 의해 더 양호하게 저해된다. 또 다른 탈메틸효소는 Y 쇄에서 비하전 극성기를 지니는 화합물에 의해 더 양호하게 저해된다.
더 구체적으로는, 피리딘 고리의 카복실산 치환체는 히스톤 탈메틸효소의 특정 구멍에 대한 결합을 함에 있어서 어떤 역할을 하는 것으로 믿어진다.
A는 전형적으로 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택된다.
A로서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 선택적으로 하나 이상의 R3으로 치환될 수 있다(추가로 이하 참조).
일 실시형태에서, A는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C3-10 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌, 특히 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌 및 헤테로사이클릴렌, 예컨대 -CHR2C(O)-, 또는 C1-8 알킬렌, 또는 헤테로사이클릴렌으로부터 선택된다. 이와 관련하여, R2는 상기 또는 이하에 그에 대해 제공된 값의 설정 중 어떤 것을 취할 수 있다.
특히, A는 -CH2C(O)- 또는 -CH2-CH2-일 수 있다.
Y는 전형적으로 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다. R6 및 R7에 대한 바람직한 값은 이하에 추가로 정의된다.
Y로서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 선택적으로 하나 이상의 R3으로 치환될 수 있다(추가로 이하 참조);
일 실시형태에서, Y는 -NR6R7이다. 일 변형에서, A는 -CHR2C(O)-, 특히 -CH2C(O)-이고, Y는 -NR6R7이다.
특히, -A-Y는 이하의 표 1의 화합물에서 예시되는 임의의 값 및 -A에 대한 임의의 예시된 값과 조합될 수 있는 것으로 나타낸 -Y의 임의의 값을 취할 수 있다.
다른 변형에서, A는 C1-8 알킬이고 Y는 -NR6R7이다. 본 실시형태 및 이들 변형 내의 일 시나리오에서, -NR6R7은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 1 내지 2개의 독립적으로 선택된 R8로 치환된 N-헤테로환식 고리를 표시한다. 이 실시형태 및 이들 변형 내의 다른 시나리오에서, Y는 -NR6R7이고, R6 및 R7 중 하나는 -H 또는 C1-6 알킬을 표시한다. 이 실시형태 및 이들 변형 내의 또 다른 시나리오에서, Y는 -NR6R7이고, 예를 들어, R6과 R7이 동일하도록, R6 및 R7은 C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 독립적으로 선택된다. 이 실시형태 및 이들 변형 내의 또 다른 시나리오에서, Y는 -NR6R7이고, R6 및 R7 중 하나는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, Y는 -H이다. 일 변형에서, A는 C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌 및 C3-10 사이클로알킬렌으로부터 선택된다. 다른 변형에서, A는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, Y는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다. 이들의 일 변형에서, A는 C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌으로부터, 특히 C1-8 알킬렌으로부터, 예컨대 C1-6 알킬렌으로부터, 특히 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다.
R1은 전형적으로 -H 및 C1-4 알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 뷰틸), 특히 -H 및 메틸로부터 선택되며, H가 바람직하다.
R2는 전형적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬로부터 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R2는 -H, C1-4 알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 뷰틸) 및 C1-4 하이드록시알킬(예컨대 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시뷰틸)로부터, 특히 -H, 메틸 및 하이드록시메틸로부터 선택되며, H가 바람직하다.
R3(A 및 Y의 의미의 일부에 대한 가능한 치환체)은 전형적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있으며, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있다. 다른 실시형태에서, R3은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있다.
Z는 전형적으로 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로사이클릴렌 및 C3-6 사이클로알킬렌으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, Z는 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, Z는 단일 결합으로부터 선택된다. Z기가 화학식 (I)에서 몇 번 나타날 수 있고 이러한 Z의 기는 독립적으로 선택된다는 것이 이해되어야 한다.
각각의 R4(헤테로사이클릴의 가능한 치환체)는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 사이클로알킬, -N(R1)2, 카바모일 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R5(헤테로아릴 및 아릴의 가능한 치환체)는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카바모일 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R6 및 R7(예를 들어, 모이어티 -NR6R7의)은 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 선택적으로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8로 치환될 수 있거나; 또는, 대안적으로, R6 및 R7은 그들이 부착된 N-원자와 함께 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8로 선택적으로 치환된 N-헤테로환식 고리를 형성할 수 있다.
각각의 R8은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로환식, 헤테로아릴 및 아릴은 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며; 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 추가로 치환될 수 있다.
각각의 R9는 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있다. 일 실시형태에서, 각각의 R9는 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있다.
각각의 (-NR10R11의 모이어티의) R10 및 R11은 -H, C1 -6 알킬, C1 -4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C3 -10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있으며, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있거나, 또는, 대안적으로, R10 및 R11은 그들이 부착된 N-원자와 함께 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환된 N-헤테로환식 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (I)에서, A가 -CH2-일 때, Y는 H가 아니라는 것이 이해되어야 한다. 일반적으로 말해서, 모이어티 -A-Y가 (수소 원자와 관련 없는) 원자 수 및/또는 분자량에 대해 특정 "크기"를 가진다면, 유리한 것으로 믿어진다. 또한 모이어티 -A-Y의 제한된 유연성은 특정 역할을 하는 것으로 나타난다.
따라서, 모이어티 -A-Y는 바람직하게는 40개 이하의 중원자, 예컨대 30개 이하의 중원자, 또는 25개 이하의 중원자, 또는 20개 이하의 중원자로 이루어져야 한다는 것이 믿어진다. 바람직하게는, 모이어티 -A-Y는 적어도 3개, 또는 적어도 4개, 또는 적어도 8개 또는 적어도 10개 중원자로 이루어질 것이다. 일부 실시형태에서, 모이어티 -A-Y는 바람직하게는 3 내지 40개 중원자, 예컨대 4 내지 30개 중원자, 또는 4 내지 25개 중원자, 또는 4 내지 20개, 또는 8 내지 30개, 또는 8 내지 20개, 또는 8 내지 15개 중원자로 이루어진다. 용어 "중원자"는 수소 원자(들)를 제외한 모이어티에서 모든 원자를 의미한다.
게다가, 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 적어도 130, 또는 적어도 150, 또는 적어도 180, 또는 적어도 250, 그러나 1000 이하, 또는 800 이하, 또는 500 이하, 또는 400 이하의 분자량을 가져야 하며, 이들 바람직한 상한 및 하한, 예컨대 130 내지 1,000g/㏖, 또는 150 내지 1,000g/㏖, 예컨대 180 내지 800g/㏖, 예를 들어 225 내지 600g/㏖ 또는 250 내지 500g/㏖, 또는 250 내지 400로부터 구성될 수 있는 임의의 범위 내일 수 있는 것으로 믿어진다.
일부 실시형태에서, 모이어티 -A-Y의 제한된 유연성을 도입하기 위해, 모이어티는 1 내지 4개 고리, 즉, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및/또는 아릴로부터 유래된 고리를 포함한다. 일부 변형에서, 모이어티 -A-Y는 단환식 사이클로알킬, 단환식 헤테로사이클릴, 단환식 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴 및 단환식 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 환식 모이어티를 포함한다. 알킬쇄 상의 알킬기 또는 하이드록실기와 같은 작은 치환체는 또한 유연성을 감소시키며, 특정 입체배좌를 선호한다.
-A-Y가 고리를 포함하지 않는다면, 적어도 1개, 예를 들어 1 내지 3개의 가지를 포함하는 것이 바람직할 수 있으며, 이들 각각은 독립적으로 1개의 중원자 내지 6개의 중원자, 예를 들어 1 내지 3개의 중원자, 또는 1 내지 2개의 중원자를 가질 수 있다는 것이 바람직할 수 있다. -A-Y는 적어도 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 적어도 1개의 질소 원자 또는 적어도 1개의 산소를 함유하여야 하는 것이 바람직하다.
독립적으로 채택가능한 선택사항은 하기를 포함한다:
Y는
Figure pct00004
이되,
여기서, n은 1 내지 3이며, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 상기 정의한 바와 같다.
Y는
Figure pct00005
이되,
여기서, n은 1 내지 3이고, 각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이다.
Y는 하나 이상의 R3으로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다.
지금까지 수행한 연구 및 얻은 결과에 기반하여, 이성질체, 이성질체의 혼합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 프로드러그를 포함하는 다음의 화합물(1 내지 45로 넘버링)은 특히 관심의 대상이 되는 것으로 믿어진다:
1 2-({[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
2 2-({[2-(다이메틸아미노)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
3 2-({[(2R)-2,3-다이하이드록시프로필]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
4 2-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
5 2-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
6 2-({[2-(다이메틸아미노)에틸](메틸)아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
7 2-{[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
8 2-{[(2-플루오로에틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
9 2-{[(퓨란-2-일메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
10 2-({[(5-페닐퓨란-2-일)메틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
11 2-({[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
12 2-({[2-(메틸설파닐)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
13 2-({[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
14 2-[({[뷰틸(메틸)카바모일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카복실산
15 2-({[(1-메틸-1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)메틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
16 2-[({2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]피리딘-4-카복실산
17 2-[({[비스(프로프-2-엔-1-일)카바모일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카복실산
18 2-[({2-옥소-2-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]에틸}아미노)메틸]-피리딘-4-카복실산
19 2-({[(3R)-1-[(tert-뷰톡시)카보닐]피롤리딘-3-일]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
20 2-({[(3R)-1-[(tert-뷰톡시)카보닐]피롤리딘-3-일]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
21 2-{[(3-{[3-(피롤리딘-1-일)프로필]아미노}프로필)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
22 2-{[(3-메틸뷰틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
23 2-[({[(2-카바모일에틸)(메틸)카바모일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카복실산
24 2-[({2-[2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]피리딘-4-카복실산
25 2-{[({메틸[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로필]카바모일}메틸)아미노]메틸}-피리딘-4-카복실산
26 2-{[({[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
27 2-{[({메틸[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]카바모일}메틸)아미노]-메틸}피리딘-4-카복실산
28 2-({[(3R)-1-(3-페닐프로필)피롤리딘-3-일]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
29 2-({[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카바모일)메틸]아미노}-메틸)피리딘-4-카복실산
30 2-{[({[1-(3-페닐프로필)피페리딘-4-일]카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
31 2-{[({[1-(퓨란-2-일메틸)피페리딘-4-일]카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
32 2-({[({1-[(5-페닐퓨란-2-일)메틸]피페리딘-4-일}카바모일)메틸]아미노}-메틸)피리딘-4-카복실산
33 2-[({[(2-사이아노에틸)(에틸)카바모일]메틸}아미노)메틸]피리딘-4-카복실산
34 2-({[2-(1-뷰틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
35 2-{[({[1-(3,7-다이메틸옥트-6-엔-1-일)피롤리딘-3-일]카바모일}메틸)아미노]-메틸}피리딘-4-카복실산
36 2-{[(3-{[(2-플루오로페닐)메틸](메틸)아미노}프로필)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
37 2-({[(1R)-2-하이드록시-1-{메틸[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로필]카바모일}-에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
38 2-[({2-[3-(1H-1,3-벤조다이아졸-2-일메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]-피리딘-4-카복실산
39 2-{[({[1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일]카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
40 2-({[3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
41 2-[({3-[(2-페녹시에틸)아미노]프로필}아미노)메틸]피리딘-4-카복실산
42 2-[({[메틸({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}메틸)카바모일]메틸}-아미노)메틸]피리딘-4-카복실산
43 2-({[2-(2-벤질피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
44 2-({[({4-[벤질(사이클로프로필)아미노]뷰틸}(메틸)카바모일)메틸]-아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
45 2-[({2-[(2S)-1-벤질피롤리딘-2-일]에틸}아미노)메틸]피리딘-4-카복실산
46 2-({[3-(피롤리딘-1-일)프로필]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
47 메틸 2-({[3-(피롤리딘-1-일)프로필]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트
48 2-({[4-(다이에틸아미노)뷰틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
49 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
50 (5-메틸-2-옥소-2H-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 2-({[4-(다이에틸아미노)뷰틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트
51 4-메톡시페닐 2-({[4-(다이에틸아미노)뷰틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트
52 2-(에톡시카보닐)페닐 2-({[4-(다이에틸아미노)뷰틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트
53 2-(다이메틸아미노)에틸 2-({[4-(다이에틸아미노)뷰틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트
54 3-(다이메틸아미노)프로필 2-({[4-(다이에틸아미노)뷰틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트
55 {4-{[(에톡시카보닐)아미노]페닐}메틸 2-({[4-(다이에틸아미노)뷰틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트
56 2,6-다이메톡시페닐 2-({[4-(다이에틸아미노)뷰틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트
57 2,6-다이메틸페닐 2-({[4-(다이에틸아미노)뷰틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트
58 4-메톡시페닐 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
59 2-(에톡시카보닐)페닐 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
60 {4-[(에톡시카보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸 2-({[4-(다이에틸아미노)뷰틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트
61 4-tert-뷰틸페닐 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
62 4-옥소펜탄-2-일 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
63 4-(트라이플루오로아세트아미도)부탄-2-일 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
64 4-(2,2,2-트라이플루오로-N-메틸아세트아미도)부탄-2-일 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
65 에틸 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
66 5-(트라이플루오로아세트아미도)펜트-1-엔-3-일 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
67 5-(2,2,2-트라이플루오로-N-메틸아세트아미도)펜트-1-엔-3-일 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
68 2-(2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카보닐옥시)-3-(헥사데카노일옥시)프로필 헥사데카노에이트
69 1-(2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카보닐옥시)-3-(헥사데카노일옥시)프로판-2-일 헥사데카노에이트
70 메틸 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
71 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}-N-메탄설포닐-N-메틸피리딘-4-카복스아마이드
72 N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N-에틸-2-({[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-카보닐)피리딘-2-일]메틸}아미노)아세트아마이드
73 프로판-2-일 3-(2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카보닐옥시)-4-(트라이플루오로아세트아미도)뷰타노에이트
74 프로판-2-일 3-(2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카보닐옥시)-5-(트라이플루오로아세트아미도)펜타노에이트
75 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}-N-(피리딘-4-일)피리딘-4-카복스아마이드
76 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}-N-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-4-카복스아마이드
77 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-카복스아마이드
78 2-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-4-카복실산
79 2-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-4-카복실산
80 2,2,2-트라이플루오로에틸 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
81 2-({에틸[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
82 2-({뷰틸[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
83 2-({벤질[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
84 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}-N-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-4-카복스아마이드
85 2,6-비스(프로판-2-일옥시)페닐 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
86 2-{[(2-메틸프로필)[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노]메틸}피리딘-4-카복실산
87 2-({[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸](프로필)아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
88 2-({[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸](프로판-2-일)아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
89 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}-N-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-카복스아마이드
90 2-플루오로에틸 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
91 2,2-다이플루오로에틸 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트
92 2-({[(1S)-1-(tert-뷰틸카바모일)-3-메틸뷰틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
93 2-({메틸[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(피페리딘-1-일)펜탄-2-일]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산
특정 관심 대상의 추가 화합물을 이하의 표 1에서 및 다른 실시예에서 예시한다.
정의
본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "알킬"은 포화, 직선 또는 분지 탄화수소쇄를 지칭한다. 탄화수소쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 2차 뷰틸, 3차 뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하는, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자(C1-8-알킬), 더 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자(C1-6-알킬), 특히 1 내지 4개의 탄소원자(C1-4-알킬)를 함유할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, "알킬"은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 2차 뷰틸 및 3차 뷰틸을 포함할 수 있는 C1-4-알킬기를 표시한다. 대응적으로, 용어 "알킬렌"은 대응하는 2라디칼(-알킬)을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하는, 환식 알킬기, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소원자(C3 -10-사이클로알킬), 예컨대 3 내지 8개의 탄소원자(C3 -8-사이클로알킬), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자(C3 -6-사이클로알킬)를 함유하는 환식 알킬기를 지칭한다. 더 나아가, 본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 또한 다환식 기, 예컨대 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함할 수 있다. 대응적으로, 용어 "사이클로알킬렌"은 대응하는 2라디칼(-사이클로알킬-)을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 "알케닐"은 다이-엔, 트라이-엔 및 폴리-엔을 포함하는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직선 또는 분지형 탄화수소쇄 또는 환식 탄화수소를 지칭한다. 전형적으로, 알케닐기는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는, 2 내지 8개 탄소원자(C2 -8-알케닐), 예컨대 2 내지 6개 탄소원자(C2 -6-알케닐), 특히 2 내지 4개 탄소원자(C2-4-알케닐)를 포함한다. 알케닐기의 예는 에테닐; 1- 또는 2-프로페닐; 1-, 2- 또는 3-뷰테닐, 또는 1,3-뷰트-다이에닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐, 또는 1,3-헥스-다이에닐, 또는 1,3,5-헥스-트라이에닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-옥테닐, 또는 1,3-옥타다이에닐, 또는 1,3,5-옥타트라이에닐, 또는 1,3,5,7-옥타테트라에닐, 또는 사이클로헥세닐을 포함한다. 대응적으로, 용어 "알케닐렌"은 대응하는 2라디칼(-알케닐-)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐"는 다이-인, 트라이-인 및 폴리-인을 포함하는 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선 또는 분지형 탄화수소쇄를 지칭한다. 전형적으로, 알키닐기는 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는, 2 내지 8개의 탄소원자(C2-8-알키닐), 예컨대 2 내지 6개의 탄소원자(C2-6-알키닐), 특히 2 내지 4개의 탄소원자(C2-4-알키닐)를 포함한다. 바람직한 알키닐기의 예는 에티닐; 1- 또는 2-프로피닐; 1-, 2- 또는 3-뷰티닐, 또는 1,3-뷰트-다이이닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥시닐, 또는 1,3-헥스-다이이닐, 또는 1,3,5-헥스-트라이이닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-옥티닐, 또는 1,3-옥트-다이이닐, 또는 1,3,5-옥트-트라이이닐, 또는 1,3,5,7-옥트-테트라이닐을 포함한다. 대응적으로, 용어 "알키닐렌"은 대응하는 2라디칼 (-알키닐-)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 따라서, 트라이할로메틸기는, 예를 들어 트라이플루오로메틸기 또는 트라이클로로메틸기를 표시한다. 바람직하게는, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로 또는 클로로를 표시한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 플루오로할로로 1회 이상 치환되고, 바람직하게는 퍼플루오로화된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "퍼플루오로알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하되, 모든 수소 원자는 플루오로 원자에 의해 대체된다. 바람직한 플루오로알킬기는 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는 "알킬-O-" 기를 지칭하되, 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 알킬기가 하이드록시로 1회 이상 치환된, 알킬기(본 명세서에서 상기에 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 하이드록시알킬기의 예는 HO-CH2-, HO-CH2-CH2- 및 CH3-CH(OH)-를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥시"는 "-O-" 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥소"는 "=O" 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아민"은 1차(R-NH2, R≠H), 2차 (R2-NH, R2≠H) 및 3차(R3-N, R≠H) 아민을 지칭한다. 치환된 아민은, 수소 원자 중 적어도 하나가 치환체에 의해 대체된 아민을 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "카바모일"은 "H2N(C=O)-" 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은, 달리 표시되지 않는 한, 수소 원자의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유래된 탄소환식 방향족 고리계를 포함한다. 아릴은 더 나아가 2-, 3- 및 다환식 고리계를 포함한다. 바람직한 아릴 모이어티의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐, 바이페닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 펜타레닐, 아줄레닐 및 바이페닐레닐을 포함한다. 바람직한 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 페닐, 나프틸 또는 인다닐, 특히 페닐이다. 사용된 임의의 아릴은 선택적으로 치환될 수 있다. 대응적으로, 용어 "아릴렌"은 대응하는 2라디칼(-아릴-)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 더 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족기를 지칭한다. 더 나아가, 헤테로아릴은 2-, 3- 및 다환식기를 포함하되, 기 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 고리 중 적어도 하나는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리계를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 모이어티의 예는 N-하이드록시테트라졸릴, N-하이드록시트라이아졸릴, N-하이드록시이미다졸릴, 퓨라닐, 트라이아졸릴, 피라닐, 티아다이아지닐, 벤조티오페닐, 다이하이드로-벤조[b]티오페닐, 잔테닐, 아이소인다닐, 아크리디닐, 벤즈아이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 프테리디닐, 아제피닐, 다이아제피닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 카바졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트라이아지닐, 아이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 다이하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 다이하이드로아이소퀴놀릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 벤조퓨릴, 퓨로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸리닐, 및 피라졸리디닐을 포함한다. 부분적으로 수소화된 유도체의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,4-다이하이드로나프틸, 및 1-옥탈린이다. 대응적으로, 용어 "헤테로아릴렌"은 대응하는 2라디칼(-헤테로아릴-)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴"은 O, S 및 N, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 더 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 환식 비방향족 기를 지칭한다. 더 나아가 헤테로사이클릴은 2-, 3- 및 다환식 비방향족기를 포함하고, 고리 중 적어도 하나는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클릴은 또한 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리계를 포함한다. 헤테로환식기의 예는 옥세탄, 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 옥솔라닐, 퓨라닐, 티올라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 옥사닐, 2-H-피라닐, 4-H-피라닐, 티아닐, 2H-티오피라닐, 피리다지닐, 1,2-다이아지난일, 피리미디닐, 1,3-다이아지난일, 피라지닐, 피페라지닐, 1,4-다이옥시닐, 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이아지난일, 1,4-옥사지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 1,4-옥사티아닐, 벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 크로만일, 아이소크로마닐, 4H-크로메닐, 1H-아이소크로메닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 1H-피롤리지닐, 4H-퀴놀리지닐 및 아자-8-바이사이클로[3.2.1]옥탄이다. 대응적으로, 용어 "헤테로사이클릴렌"은 대응하는 2라디칼(-헤테로사이클릴-)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "N-헤테로환식 고리"는 적어도 하나의 질소 원자를 갖는 본 명세서에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 지칭하며, 질소 원자를 통해 결합된다. 이러한 N-헤테로환식 고리의 예는 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴 등이다.
이성질체
화학식 (I)의 화합물은 기하학적 이성질체(즉, 시스-트랜스 이성질체), 광학 이성질체 또는 입체이성질체, 예컨대 부분입체이성질체뿐만 아니라 호변체로서 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 정의는 구조식: 화학식 (I)(시스-트랜스 이성질체, 입체이성질체 및 호변체뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)에 대응하는 각각의 및 모든 개개 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 정의는 또한 임의의 비로, 예를 들어 가능한 이성질체 중 하나 및 다른 이성질체의 대응하는 더 적은 비의 풍부함(즉, 거울상체 과량 또는 부분입체이성질체 과량)으로 화학적 구조의 모든 R- 및 S-이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체, 즉, 비대칭거울상 입체화학적 이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상적인 수단에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 통상적인 방법에 따라 라세미 혼합물의 분해능에 의해, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 처리에 의한 부분입체이성질체 염의 형성에 의해 얻어질 수 있다. 적절한 산의 예는, 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일 타르타르산, 다이톨루오일타르타르산 및 캄포르설폰산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 결정화 다음에 이들 염으로부터 광학적으로 활성인 염기의 유리에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체의 분리를 위한 대안의 방법은 거울상체의 분리를 최소화하기 위해 광학적으로 선택된 카이랄 크로마토그래피 칼럼의 사용을 포함한다. 또 다른 이용가능한 방법은 활성 형태로 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 아이소사이아네이트와 화학식 (I)의 화합물을 반응시킴으로써 공유적 부분입체이성질체 분자의 합성을 수반한다. 합성된 부분입체이성질체는 통상적인 수단, 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리될 수 있고, 다음에 가수분해되어 거울상체적으로 순수한 화합물을 얻을 수 있다. 광학적으로 활성인 화학식 (I)의 화합물은 마찬가지로 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용함으로써 및/또는 카이랄 촉매를 이용함으로써 얻어질 수 있다. 이들 이성질체는 유리산, 유리 염기, 에스터 또는 염의 형태일 수 있다. 카이랄 분리 기법의 예는 문헌[Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2nd ed. G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001]에서 제공된다.
약제학적으로 허용가능한 염
화학식 (I)의 화합물은, 특히 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 프로드러그를 포함하는, 의도된 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 임상적 및/또는 수의학적 용도로 허용가능한 것으로 고려되는 화학식 (I)의 화합물의 염을 지칭한다. 전형적인 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기산 또는 유기 또는 무기 염기와 화학식 (I)의 화합물의 반응에 의해 제조된 해당 염을 포함한다. 이러한 염은 각각 산부가염 및 염기부가염으로서 알려져 있다. 전체로서 염이 약제학적으로 허용가능하고, 반대 이온이 전체로서 염에 대한 원치않는 양에 기여한다면, 임의의 염의 부분을 형성하는 특정 반대 이온은 중요한 특성을 갖지 않는다는 것이 인식될 것이다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 더 최신판, 그리고 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology]에 기재되고 논의된 것이다.
약제학적으로 허용가능한 부가염의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 요오드화수소산, 메타인산 또는 인산; 유기산, 예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 트라이플루오로아세트산, 말산, 락트산, 폼산, 프로피온산, 글라이콜산, 글루콘산, 캄포르설푸르산, 아이소티온산, 점액산, 겐티스산, 아이소니코틴산, 당산, 글루쿠론산, 퓨론산, 글루탐산, 아스코브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팜산), 에탄설폰산, 판토텐산, 스테아르산, 설피닐산, 알긴산 및 갈락투론산; 및 아릴설폰산, 예를 들어 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산에 의해 형성된 산부가염; 및 알칼리금속 및 알칼리토금속 및 유기염기, 예컨대 N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 라이신 및 프로카인에 의해 형성된 염기부가염; 내적으로 형성된 염을 포함한다.
용매화물
화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용해성 또는 불용해성 형태로 제공될 수 있다. 용해성 형태는 또한 일수화물, 이수화물, 반수화물, 삼수화물, 사수화물 등과 같은 수화 형태를 포함할 수 있다.
프로드러그
화학식 (I)의 화합물은 프로드러그로서 제공될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 - 특정 생리적 조건에 대한 노출 시 - 화학식 (I)의 화합물을 유리시킨 다음, 목적으로 하는 생리적 작용을 나타낼 수 있는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 전형적인 예는 카복실산, 특히, 예를 들어 잠재적 카복실산기를 유리시킬 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 피리딘 카복실산기의 불안정한 에스터이다.
카복실산 기(특히 피리딘 카복실산)의 에스터의 예시적 예는 (5-메틸-2-옥소-2H-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 에스터, 4-메톡시페닐 에스터, 2-(에톡시카보닐)페닐 에스터, {4-[(에톡시카보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸 에스터, 2-(다이메틸아미노)에틸 에스터, 3-(다이메틸아미노)프로필 에스터, [(에톡시카보닐)아미노]페닐메틸 에스터, 2,6-다이메톡시페닐 에스터, 2,6-다이메틸페닐 에스터, 4-tert-뷰틸페닐 에스터, 4-옥소펜탄-2-일 에스터, 4-(트라이플루오로아세트아미도)부탄-2-일 에스터, 4-(2,2,2-트라이플루오로-N-메틸아세트아미도)부탄-2-일 에스터, 5-(트라이플루오로아세트아미도)펜트-1-엔-3-일 에스터, 5-(2,2,2-트라이플루오로-N-메틸아세트아미도)펜트-1-엔-3-일 에스터, 1,3-비스(헥사데카노일옥시)프로판-2-일 에스터, 2,3-비스(헥사데카노일옥시)프로필 에스터, 4-옥소-4-(프로판-2-일옥시)-1-(트라이플루오로아세트아미도)부탄-2-일 에스터, 1-옥소-1-(프로판-2-일옥시)-5-(트라이플루오로아세트아미도)펜탄-3-일 에스터 2,2,2-트라이플루오에틸 에스터, 2,6-비스(프로판-2-일옥시)페닐 에스터, 2-플루오로에틸 에스터, 2,2-다이플루오로에틸 에스터 등을 포함하는, C1-6 알킬 에스터, 예를 들어, 메틸 에스터, 에틸 에스터, 2-프로필 에스터, 페닐 에스터, 2-아미노에틸 에스터 등이다.
특히, 본 발명에 따른 프로드러그는 하기 형태를 가질 수 있다:
Figure pct00006
식 중, R12는 형태 (R13)2N- 또는 형태 R13O-를 가지며, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 상기 주어지거나 또는 이하에 나타낸 프로드러그의 임의의 예와 일치할 수 있다. 특히, 각각의 R13은 독립적으로 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 및 아릴옥시로부터 선택될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 아릴옥시는 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 설폰아마이드 모이어티, 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있고; (R13)2N-에서 하나의 R13이 있을 수 있고, 바람직하게는 -H이다.
화학식 (I)의 화합물의 제조방법
본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 화학적 합성의 통상적인 방법, 예를 들어 작업예에 기재한 것에 의해, 용이하게 입수가능한 물질로부터 출발하여 제조할 수 있다. 본 출원에 기재한 방법을 위한 출발 물질은 공지되어 있거나 또는 상업적으로 입수가능한 화학물질로부터 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서에 기재된 반응의 최종 생성물은 통상적인 기법, 예를 들어 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 단리될 수 있다.
다음에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 일부의 가능한 경로를 설명한다.
화학식 (I)의 화합물은 다음에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물의 제조 단계에서 사용될 수 있는 유용한 단계는 당업자에게 공지될 것이다. 이하의 방법은 화합물이 제조될 수 있는 방법에 대한 비제한적 예로서 주어진다.
방법 A 내지 C는 본 발명의 화합물의 제조를 나타낸다. 중간체를 만드는 유용한 방법은 이후에 기재된다.
화학식 (I)의 화합물의 제조
반응식 1
Figure pct00007
방법 A
화학식 (I)의 화합물은 DMSO, 알코올, 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매, 및 LiOH, KOH 또는 NaOH와 같은 염기의 사용에 의해 실온에서 또는 몇 시간까지 동안 가열함으로써 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 필요하다면, 실리카겔 크로마토그래피와 같은 정제 방법이 사용된다.
방법 B
화학식 (I)의 화합물은 실온에서, 또는 물, DMSO, 알코올, 또는 테트라하이드로퓨란, 및 수성산과 같은 용매의 사용에 의해 실온에서 또는 몇 시간까지 동안 가열에 의해 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 필요하다면, 실리카겔 크로마토그래피와 같은 정제 방법이 사용된다.
반응식 2
Figure pct00008
방법 C
화학식 (I)의 화합물은 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매, 탄산세슘 또는 칼륨 t-뷰톡사이드와 같은 염기, Pd 복합체와 같은 촉매, 선택적으로 염화리튬 및 일산화탄소와 같은 염의 사용에 의해 실온에서 또는 몇 시간까지 동안 가열함으로써 반응식 2에 따라 할로이드 또는 트라이플레이트(X= 할로겐, OTf)로부터 제조될 수 있다. 필요하다면, 실리카겔 크로마토그래피와 같은 정제 방법이 사용된다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 중간체의 제조
반응식 3
Figure pct00009
방법 D
중간체 (i)는 아민과 혼합하고, 선택적으로 오쏘 보호된 반응 부위 및 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3, 또는 Et3SiH와 같은 환원제를 함유함으로써, 그리고 알코올, DCE, DCM, 물, 또는 톨루엔과 같은 용매의 사용에 의해 몇 시간까지 동안 실온에서 또는 가열하고, 선택적으로 산 또는 루이스산과 같은 촉매를 첨가함으로써 원-포트로 또는 단계적 절차에 의해 반응식 3에 따라 2-폼일 피리딘으로부터 제조될 수 있다. 선택적으로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요하다면, 실리카겔 크로마토그래피와 같은 정제 방법이 사용된다.
반응식 4
Figure pct00010
방법 E
중간체 (ii)는 방법 D와 유사하게 반응식 4에 따라 2-폼일 피리딘으로부터 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00011
방법 F
중간체 (iv)는 반응식 5에 따라 DMF 또는 THF와 같은 용매, 방해된 3차 아민과 같은 염기, EDCI 또는 DCC와 같은 탈수제 및 아민의 사용에 의해, 그리고 몇 시간 까지의 기간 동안 실온에서 또는 실온 이상에서 혼합함으로써 (iii)(여기서 R'은 적합한 보호기 또는 R1임)으로부터 제조될 수 있다. 선택적으로, 상기 보호기는 제거될 수 있고, 필요하다면, 실리카겔 크로마토그래피와 같은 정제 방법이 사용된다.
반응식 6
Figure pct00012
방법 G
중간체 (vi)은 방법 F와 유사하게 반응식 6에 따라 (v)로부터 제조될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00013
방법 H
중간체 (viii)은 다이클로로메탄과 같은 용매 중의 트라이플루오로아세트산으로 실온에서 몇 시간 동안 처리함으로써 (vii)(R'은 적합한 보호기이거나 또는 R1 및 R"는, R": R'의 존재에서 tBu: CF3CO의 제거와 같이 선택적으로 제거될 수 있는 오쏘 보호기임)로부터 반응식 7에 따라 제조된다. 필요하다면, 실리카겔 크로마토그래피와 같은 정제 방법이 사용된다.
반응식 8
Figure pct00014
방법 I
중간체 (x)는 방법 H와 유사하게 반응식 8에 따라 (ix)로부터 제조될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00015
방법 J
중간체 (xii)는 아민(R': R1 또는 적합한 보호기) 및 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3, 또는 Et3SiH와 같은 환원제와 혼합함으로써, 알코올, DCE, DCM, 물, 또는 톨루엔과 같은 용매의 사용에 의해 몇 시간까지 동안 실온에서 또는 가열하고, 선택적으로 산 또는 루이스산과 같은 촉매를 첨가함으로써 원-포트로 또는 단계적 절차에 의해 반응식 9에 따라 알데하이드 및 중간체 (xi)로부터 제조될 수 있다. 선택적으로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요하다면, 실리카겔 크로마토그래피와 같은 정제 방법이 사용된다.
방법 K
중간체 (xii)는 DMF 또는 THF와 같은 용매, 선택적으로 염기, 및 에폭사이드, 지방족, 알릴 또는 벤질 브로마이드, 클로라이드 또는 설포네이트와 같은 적합한 친전자성 종의 사용에 의해 반응식 9에 따라 (xi)로부터 제조될 수 있다. 필요하다면, 실리카겔 크로마토그래피와 같은 정제 방법이 사용된다.
반응식 10
Figure pct00016
방법 L
중간체 (xiv)는 방법 J와 유사하게 반응식 10에 따라 (xiii)으로부터 제조될 수 있다.
방법 M
중간체 (xiv)는 방법 K와 유사하게 반응식 10에 따라 (xiii)으로부터 제조될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00017
방법 N
중간체 (xvi)은 아민과 혼합하고, 선택적으로 오쏘 보호된 반응 부위 및 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3, 또는 Et3SiH와 같은 환원제를 함유함으로써, 그리고 알코올, DCE, DCM, 물 또는 톨루엔과 같은 용매의 사용에 의해 몇 시간까지 동안 실온에서 또는 가열하고, 선택적으로 산 또는 루이스산과 같은 촉매를 첨가함으로써 원-포트로 또는 단계적 절차에 의해 반응식 11에 따라 중간체 (xv)로부터 제조될 수 있다. 선택적으로, 보호기는 제거될 수 있고, 필요하다면, 실리카겔 크로마토그래피와 같은 정제 방법이 사용된다.
반응식 12
Figure pct00018
방법 O
중간체 (xviii)은 방법 N과 유사하게 반응식 12에 따라 중간체 (xvii)로부터 제조될 수 있다.
저해 효과
본 발명자들은 놀랍게도 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 HDME의 활성에 대한 저해 효과를 가진다는 것을 발견하였다. 이와 관련하여, 상기 하나 이상의 HDME는 임의의 HDME일 수 있고, 그러나, 바람직하게는 하나 이상의 HDME는 JmjC(주몬지(Jumonji)) 패밀리로부터 선택되며, 더 바람직하게는 상기 하나 이상의 HDME(들)는 인간 JmjC 패밀리의 HDME이고, 훨씬 더 바람직하게는 KDM6, KDM5, KDM4 또는 KDM2 패밀리에 속하는 HDME이다. 본 발명은 또한 HDME를 저해하기 위한 방법에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 상기 방법은 세포를 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 관련 실시형태에서, 상기 방법은 추가로 화합물이 세포 내 히스톤의 탈메틸화를 저해하는데 충분한 농도를 생성하기 위한 유효량으로 존재하도록 제공한다.
따라서, 바람직하게는 상기 HDME에 의한 히스톤 기질의 탈메틸화에 대한 분석에서, 이어서, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 상기 HDME에 의한 상기 탈메틸화를 감소시키거나 또는 바람직하게는 저해할 수 있는 화합물이다. 상기 히스톤 기질은 임의의 히스톤일 수 있지만, 바람직하게는 히스톤 H3 또는 이의 단편이며, 훨씬 더 바람직하게는: H3의 K4, K9, K27, 또는 K36을 포함하는 단편이다. 바람직하게는, 상기 저해는 상기 탈메틸화 분석에 대해 상기 화학식 (I)의 화합물의 IC50으로서 결정된다.
임의의 상기 HDME에 의해 임의의 상기 히스톤 기질의 탈메틸화에 대해 1μM 이하, 더 바람직하게는 300nM 미만, 예를 들어 100nM 미만, 예컨대 50nM 미만의 IC50을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다. 따라서, 적어도 하나의 라이신 상에서 메틸화된 히스톤 H3의 탈메틸화에 대해 1μM 이하, 더 바람직하게는 500nM 미만, 예를 들어 100nM 미만, 예컨대 50nM 미만의 IC50을 갖는 화학식 (I)의 화합물은 매우 바람직하다.
바람직한 실시형태에서 IC50은 본 명세서에서 이하의 실시예 2에 기재하는 바와 같이 결정된다. 따라서, 상기 IC50이 본 명세서에서 이하의 실시예 중 하나에 기재되는 바와 같이 결정될 때, 1μM 이하, 더 바람직하게는 500nM 미만, 예를 들어 100nM 미만, 예컨대 50nM 미만의 IC50을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 이종이식 모델에서 시험될 때 감소된 종양 크기 및/또는 감소된 전이 수를 야기하는 화합물이다(Morton and Houghton, Nature Protocols, 2 (2) 247-250, 2007).
약제학적 조성물
본 발명의 일 양태에서, 활성 성분으로서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및 선택적으로 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 화학식 (I)의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제는 비활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다.
약제학적 조성물은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins]에 개시된 것과 같은 통상적인 기법에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐만 아니라 임의의 공지된 애주번트 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 형성된 약제학적 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 좌약, 주사용액 등과 같은 다양한 투약 형태로 용이하게 투여될 수 있다. 분말에서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물에 있는 탈크 또는 전분과 같은 미세하게 분할된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 특성을 가지는 담체와 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압착된다.
약제학적 조성물은 경구 및 비경구(피하, 근육내, 척추강내, 정맥내 및 피내를 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의해 투여를 위해 특별하게 제조될 수 있다. 바람직한 경로는 치료할 대상체의 일반적 병태 및 연령, 치료할 병태의 특성 및 선택된 활성 성분에 따를 것으로 인식될 것이다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 드라제, 알약, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 투약 형태를 포함한다. 적절하다면, 그들은 장용 코팅과 같은 코팅을 지니도록 제조될 수 있거나 또는 그들은 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 지속 또는 연장 방출과 같은 활성 성분의 제어 방출을 제공하도록 제조될 수 있다.
정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 경구, 비독성, 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 에탄올, 글라이세롤, 물 등과 적합하게 조합될 수 있다. 더 나아가, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 향미제 및 착색제는 적절하다면 혼합물에 첨가될 수 있다. 적합한 결합제는, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 트래거캔스 검, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는, 예를 들어 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 예를 들어 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검, 전분글라이콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨 등을 포함한다. 캡슐용의 추가적인 부형제는 마크로골 또는 지질을 포함한다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 화학식 (I)의 활성 화합물은 1종 이상의 부형제, 예컨대 상기 기재한 것, 및 물과 같은 다른 약제학적 희석제와 혼합되어 화학식 (I)의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제형 조성물을 만든다. 용어 "균질한"은 조성물이 정제 또는 캡슐과 같은 동일하게 유효한 단위 투약 형태로 용이하게 분할될 수 있도록 조성물 전체적으로 균일하게 분산된 것을 의미하는 것으로 이해된다.
화학식 (I)의 화합물의 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 조성물은, 예를 들어 수용액, 시럽, 엘릭시르, 수성 또는 오일 현탁액 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유와의 에멀전을 포함한다. 수성 현탁액에 대한 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연검, 예컨대 트래거캔스, 알긴산염, 아카시아, 덱스트란, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사용 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀전뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사용 용액 또는 분산물 중에서 재구성될 멸균 분말을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 참깨 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글라이콜 중에서, 또는 멸균 수용액 중에서 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 충분한 식염수 또는 글루코스를 이용하여 처음에 등장성으로 제공되어야 한다. 이들 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다.
멸균 조건 하에서 모든 이들 용액의 제조는 당업자에게 잘 공지된 표준 약제학적 기법에 의해 용이하게 수행된다.
데포 주사용 조성물은 또한 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
앞서 언급한 성분에 추가로, 화학식 (I)의 화합물의 조성물은 희석제, 완충제, 향미제, 착색제, 표면 활성제, 증점제, 보존제, 예를 들어 하이드록시벤조에이트(항산화제를 포함), 유화제 등과 같은 1종 이상의 추가적인 성분을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 적합한 투약량은 환자의 연령 및 병태, 치료 중인 질환의 중증도 및 담당의사에게 잘 공지된 다른 인자에 따를 것이다. 화합물은, 예를 들어 상이한 투약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 또는 매주 간격과 같은 간격으로 경구로, 비경구로 또는 국소로 투여될 수 있다. 일반적으로, 단일 용량은 0.01 내지 100㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.05 내지 75㎎/㎏ 체중, 더 바람직하게는 0.1 내지 50㎎/㎏ 체중, 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 25㎎/㎏ 체중의 범위에 있을 것이다. 화합물은 볼루스로서(즉, 전체 1일 용량은 1회로 투여됨) 또는 1일 2회 이상 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 앞서 언급한 투약 범위에 기반한 변형은 치료 중인 사람의 체중, 연령 및 병태, 고통의 중증도 및 특정 투여 경로와 같은 공지된 고려사항을 고려하여 담당의사에 의해 만들어질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 1종 이상의 추가 활성 물질을 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 조합하여 단일 또는 다회 용량으로 포함하는 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제는 본 명세서에서 상기 기재한 바와 같고, 1종 이상의 추가 활성 물질은 임의의 활성 물질, 또는 바람직하게는 본 명세서에서 이하의 "조합 치료" 부문에 기재된 바와 같은 활성 물질일 수 있다.
임상 조건 및 화합물의 다른 용도
본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물은 HDME 의존적 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용하다. 치료는 포유류, 바람직하게는 인간, 더 바람직하게는 HDME 의존적 질환으로 고통받는 인간에게 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 HDME는 임의의 HDME일 수 있지만, 그러나, 바람직하게는 본 방법의 HDME는 본 명세서에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Cloos et. al., Genes & Development 22, 1115-1140, 2008]에 기재된 바와 같은 JmjC(주몬지) 패밀리로부터 선택된다. 더 바람직하게는 상기 HDME는 인간 JmjC 패밀리의 HDME이다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 것과 같은 HDME 의존적 질환의 치료에서 사용을 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
용어 "HDME 의존적 질환"은 적어도 질환의 일부 예에서 상승된 HDME 발현 및/또는 활성을 특징으로 하는 임의의 질환, 또는 HDME의 활성을 낮춤으로써 개선되는 질환을 의미한다. 따라서, HDME의 저해제, 즉, 화학식 (I)의 화합물을 이용하여 치료되는 질환은 양성 또는 악성 종양을 포함하는 증식성 또는 과증식성 질환, 예를 들어 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위(예를 들어 위 종양), 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 예를 들어, 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 두경부 종양, 상피 과증식, 예를 들어, 건선, 전립선 비대증, 유방암종을 포함하는, 상피 조직 특성의 신조직 형성을 포함하는 신조직 형성, 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 증식성 또는 과증식성 질환일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 암의 치료에서 유용하다. 용어 "암"은 고형종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등과 같은 신생세포의 증식에 의해 야기되는 임의의 암을 지칭한다. 특히, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은: 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종, (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 거대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장: 식도(편평상피암, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관 선암종, 인슐린종, 글루카곤 생성종양, 가스트린종, 유암종, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 유암종, 카포씨 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장(선암종, 윌름종양, 신아세포종, 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평상피암, 이행세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 태생 암종, 기형암, 융모막 암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 지방종); 간: 간세포암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골점액섬유종, 유골골증 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌막(수막종, 뇌수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종[송과체종], 다형성 교아세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막아세포종, 선천적 종양), 척수(신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁 경부(자궁 경부 암종, 종양 전 자궁 경부 이형성), 난소(난소 암종, 장액성 낭선종, 점액 낭선종, 미분류 암종, 과립막-난포막세포종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부(편평상피암, 표피속 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명세포암종, 편평상피암, 포도송이형 육종(태생 횡문근육종), 나팔관(암종); 혈액학: 혈액(급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평상피암, 카포씨 육종, 사마귀 이형성 반, 지방종, 맥관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경아세포종을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 급성 백혈병 및 만성 백혈병을 포함하는 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML) 및 모발세포 백혈병; 림프종, 예컨대 피부 T-세포 림프종(CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 백혈병 바이러스와 관련된 림프종(HTLV), 예컨대 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 호지킨병 및 비호지킨 림프종, 거대세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL); 버킷 림프종; 중피종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종; 다발성 골수종; 유아기 고형종양, 예컨대 뇌 종양, 신경아세포종, 망막아세포종, 윌름 종양, 뼈 종양 및 연조직 육종, 성인의 통상적인 고형종양, 예컨대 두경부암(예를 들어, 구강, 후두 및 식도), 비뇨생식기암(예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환, 직장 및 결장), 폐암, 유방암, 췌장암, 흑색종 및 다른 피부암, 위암, 뇌 종양, 간암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 암의 치료에서 유용하다.
다른 매우 바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 편평상피암의 치료에서 유용하다. 바람직하게는, 상기 편평상피암은 피부, 입술, 입, 식도, 비뇨기 방광, 전립선, 폐, 질 및 자궁경관을 포함하는 다수의 상이한 기관에서 생길 수 있는 편평 상피의 암종 유형의 암; 신경아세포종, 교아종 및 기타 악성 및 양성 뇌 종양인 뇌암; 유방암, 췌장암 및 다발성 골수종이다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 뇌암, 성인의 종양, 예컨대 두경부암(예를 들어, 경구, 후두 및 식도), 비뇨생식기 암(예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환, 직장 및 결장), 및 유방암의 치료에서 유용하다.
화학식 (I)의 화합물이 치료로서 유용한 다른 암 형태는 본 명세서에 그의 전문이 참조로 포함되는 스테드맨 의학 사전(Stedman's Medical Dictionary)(Lippincott Williams & Wilkins, 28th Ed., 2005)에서 찾을 수 있다.
또 관련 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 의해 치료될 질환은 지속적 증식성 또는 과증식성 병태, 예컨대 신생혈관생성, 예컨대 건선; 카포시 육종; 재협착증, 예를 들어, 스텐트-유발 재협착증; 자궁내막증; 호지킨병; 백혈병; 혈관종; 혈관섬유종; 눈 질환, 예컨대 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 악성 신경화증; 혈전성 미세혈관 증후군; 이식거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간경변; 혈관간막세포-증식성 질환; 신경 조직의 손상으로부터 선택되고; 이 화합물은 면역억제제로서, 또는 흉터없는 상처 치유의 보조제로서, 혈관 보철장치에서 사용을 위해 또는 혈관 개방을 유지하기 위한 기계적 장치, 예를 들어, 스텐트의 삽입 후에, 벌룬 카테터 치료 후 혈관의 재폐색을 저해하고, 검버섯 및 접촉성 피부염을 치료한다.
화학식 (I)의 화합물은 세포의 증식석 또는 과증식성 질병 및/또는 조절장애 유전자 발현과 관련된 질병을 치료하는데 특히 효능이 있는 약제학적 조성물에서 활성제로서 적합하다. 이러한 약제학적 조성물은 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 및 희석제와 함께 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 가진다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "치료적 유효량"은 숙주에, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하고, 치료적 효과, 예컨대 개선 또는 대안적으로 치유 효과, 예를 들어 항-종양 효과, 예를 들어, 악성 암세포 증식, 양성 종양 세포 또는 다른 증식성 세포, 또는 임의의 다른 HDME 의존적 질환의 감소 또는 바람직하게는 저해를 달성하는데 필요한 양을 나타낸다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 치료적 유효량을, 적어도 하나의 추가 항-종양성 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 조합하여 포함하는, 약제학적 조성물이다.
치료방법
추가 양태에서, 본 발명은 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 질환은 본 명세서에 언급한 바와 같은, 예를 들어, "HDME 의존적 질환" 부분에서 언급한 바와 같은 임의의 질환 또는 장애일 수 있으며, 화합물은 단독으로 또는 예를 들어 "약제학적 조성물" 부문에 언급된 약제학적 조성물과 조합하여 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 사용을 위한 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는" 및 "치료"는, 달리 표시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 병태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 과정을 반전, 완화, 저해하거나, 또는 예방하는 것을 지칭하며, 증상 또는 합병증을 예방하거나, 또는 증상 또는 합병증을 완화하거나, 또는 질환, 병태 또는 장애를 제거하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함한다. 바람직하게 치료는 치유적 또는 개선하는 것이다.
본 발명의 이 양태의 바람직한 실시형태에서, 해당 방법은 대상체에서 HDME 의존적 질환을 치료하는 방법이며, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. HDME 의존적 질환은 상기 기재한 바와 같은 임의의 HDME 의존적 질환일 수 있다. 바람직하게는 HDME 의존적 질환은 편평상피암 또는 상기 언급한 임의의 다른 암 병태이다.
따라서, 본 발명은 또한 HDME 의존적 질환의 치료에서 사용을 위한, 예컨대 암 치료를 위한 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 HDME 의존적 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
HDME 의존적 질환의 치료 방법의 일 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 1종 이상의 추가 활성 물질과 조합하여 투여된다. 활성 물질은 임의의 활성 물질, 및 바람직하게는 "조합 치료" 부문에서 본 명세서에서 상기 기재한 바와 같은 활성 물질일 수 있다. 더 바람직하게는 1종 이상의 추가적인 활성 물질은 항-증식성 또는 항-종양성 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조합 치료
화학식 (I)의 화합물은 또한 유리하게 하기 위해 1종 이상의 다른 항-증식성 또는 항-종양성 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 항-증식성 작용제는, 보르테조밉(발케이드(Valcade)) 및 카르필조밉, 아로마타제 저해제를 포함하는 다른 HDME 저해제, 프로테아좀 저해제; 안티에스트로겐; 토포아이소머라제 I 저해제; 토포아이소머라제 II 저해제; 미소관 활성제; 알킬화제; 히스톤 탈아세틸화효소 저해제; 세포 분화 과정을 유발하는 화합물; 사이클로옥시게나제 저해제; MMP 저해제; mTOR 저해제; 항종양성 대사길항물질; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가로 항-혈관생성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; 고나도렐린 작용물질(agonist); 항-안드로겐; 혈관생성억제 스테로이드; 메티오닌 아미노펩티다제 저해제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항증식성 항체; 헤파라나제 저해제; Ras 발암성 아이소폼의 저해제; 텔로머라제 저해제; 프로테아좀 저해제; 혈액 악성종양의 치료에서 사용되는 작용제; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; Hsp90 저해제; 테모졸로마이드(TEMOD AL(R)); 류코보린; 면역자극제, 예컨대 BCG, IL-2 또는 IFN-α, 항체, 예컨대 리툭시맙 또는 허셉틴 및 암 백신을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 정의하는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 또한 공지된 치료 방법, 예를 들어 호르몬 또는 종양 세포 손상 접근, 특히 이온화 방사선의 투여와 조합하여 유리하게 하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 정의하는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 또한 방사선요법에 대해 불량한 민감도를 나타내는 종양 치료를 포함하는, 방사선증감제로서 사용될 수 있다.
용어 "조합"은 하나의 투약 단위 형태로 고정된 조합, 또는 화학식 (I)의 화합물 및 조합 상태가 동시에 또는 특히, 조합 상대가 협동적, 예를 들어 상승적 효과를 나타내게 하는 시간 간격 내에 별개로 독립적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분의 키트, 또는 이들의 조합을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "아로마타제 저해제"는 에스트로겐 생성, 즉, 기질 안드로스텐다이온 및 테스토스테론의 에스트로겐과 에스트라다이올로의 각각의 전환을 저해하는 화합물에 관한 것이다. 해당 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포메스탄 및, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티마이드, 로글레티마이드, 피리도글루테티마이드, 트라이로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 엑세메스탄은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 아로마신(AROMASIN) 하에 투여될 수 있다. 포르메스탄은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 렌타론(LENTARON) 하에 투여될 수 있다. 파드로졸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 아페마(AFEMA) 하에 투여될 수 있다. 안나스트로졸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX) 하에 투여될 수 있다. 레트로졸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR) 하에 투여될 수 있다. 아미노글루테티마이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 오리메텐(ORIMETEN) 하에 투여될 수 있다. 아로마타제 저해제인 화학치료제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용기 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용기 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 타목시펜은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 놀바덱스(NOLVADEX) 하에 투여될 수 있다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 에비스타(EVISTA) 하에 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 미국 특허 제4,659,516호에서 개시된 바와 같이 제형화될 수 있거나, 또는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 파스로덱스(FASLODEX) 하에 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학치료제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용기 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 저해할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 미국 특허 제4,636,505호에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 비칼루타마이드(카소덱스(CASODEX))를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "고나도렐린 작용물질"은 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 고세렐린은 미국 특허 제4,100,274호에 개시되어 있고, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 졸라덱스(ZOLADEX) 하에 투여될 수 있다. 아바렐릭스는, 예를 들어 미국 특허 제5,843,901호에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 어구 "토포아이소머라제 I 저해제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄토테칸 및 그의 유사체, 9-나이트로캄토테신 및 거대분사 캄토테신 컨쥬게이트 PNU-166148(WO99/ 17804에서 화합물 Al)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이리노테칸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 캄토사르(CAMPTOSAR) 하에 투여될 수 있다. 토포테칸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN) 하에 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용한 바와 같은 어구 "토포아이소머라제 II 저해제"는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신(리포좀 제형, 예를 들어 케릭스(CAELYX)를 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 에토포사이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS) 하에 투여될 수 있다. 테니포사이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL) 하에 투여될 수 있다. 독소루비신은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아미신(ADRIAMYCIN) 하에 투여될 수 있다. 에피루비신은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN) 하에 투여될 수 있다. 이다루비신은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 자베도스(ZAVEDOS) 하에 투여될 수 있다. 미톡산트론은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 노반트론(NOVANTRON) 하에 투여될 수 있다.
어구 "미소관 활성제"는 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 황산 빈블라스틴을 포함하는 빈블라스틴, 황산 빈크리스틴을 포함하는 빈크리스틴, 및 빈오렐빈, 디스코덜모라이드, 코키신(cochicine) 및 에포틸론 및 이의 유도체, 예를 들어, 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 미소관 안정제, 미소관 탈안정제 및 미소관 중합 저해제에 관한 것이다. 파클리탁셀은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 탁솔(TAXOL) 하에 투여될 수 있다. 도세탁셀은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 탁소텔(TAXOTERE) 하에 투여될 수 있다. 황산빈블라스틴은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 빈블라스틴 알. 피.(VINBLASTIN R.P) 하에 투여될 수 있다. 황산빈크리스틴은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 파미스틴(FARMISTIN) 하에 투여될 수 있다. 디스코덜모라이드는, 예를 들어 미국 특허 제5,010,099호에 개시된 바와 같이 얻을 수 있다. 또한 WO 98/10121호, 미국 특허 제6,194,181호, WO 98/25929호, WO 98/08849호, WO 99/43653호, WO 98/22461호 및 WO 00/31247호에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "알킬화제"는 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란 또는 니트로소유레아(BCNU 또는 글리아델(Gliadel))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 사이클로포스파마이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 사이클로스틴(CYCLOSTIN) 하에 투여될 수 있다. 이포스파마이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 홀록산(HOLOXAN) 하에 투여될 수 있다.
어구 "히스톤 탈아세틸화효소 저해제" 또는 "HDAC 저해제"는 히스톤 탈아세틸화효소로서 알려진 효소 분류의 적어도 하나의 예를 저해하고, 일반적으로 항증식성 활성을 소유하는 화합물에 관한 것이다. 앞서 개시한 HDAC 저해제는, 예를 들어, N-하이드록시-3-[4-{[(2-하이드록시에틸)[2-(lH-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아마이드, N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-lH-인돌-3-일)-에틸J-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아마이드 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, WO 02/22577호에 개시된 화합물을 포함한다. 추가로 수베로일아닐라이드 하이드록삼산(Suberoylanilide hydroxamic acid: SAHA)을 추가로 포함한다. 다른 공공연하게 개시된 HDAC 저해제는 나트륨 페닐뷰티레이트, 탈리도마이드, 트라이코스타틴 A 및 트라폭신을 포함하는 뷰티르산 및 그의 유도체를 포함한다.
용어 "항종양성 대사길항물질"은, 5-플루오로유라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자사이티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 길항물질, 예컨대 페메트렉세드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카페시타빈은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 젤로다(XELODA) 하에 투여될 수 있다. 겜시타빈은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 겜자르(GEMZAR) 하에 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 허셉틴(HERCEPTIN) 하에 투여될 수 있는, 단클론성 항체 트라스투주맙이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구, "백금 화합물"은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카보플라틴은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 카보플라트(CARBOPLAT) 하에 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 엘록산틴(ELOXATIN) 하에 투여될 수 있다.
종양 세포 손상 접근은 이온화 방사선과 같은 접근을 지칭한다. 상기 및 본 명세서에서 이후에 지칭하는 어구 "이온화 방사선"은 전자기선(예컨대 X-선 및 감마선) 또는 입자(예컨대 알파 및 베타 입자)로서 생기는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법으로 제공되지만, 이것으로 제한되지 않으며, 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)] 참조.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "혈관생성억제 스테로이드"는, 예를 들어, 아네코타브, 트라이암시놀론, 하이드로코티손, 11-[알파]-에피하이드로코티솔, 코텍솔론, 17[알파]-하이드록시프로게스테론, 코티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손과 같은 신생혈관생성을 차단 또는 저해하는 작용제를 지칭한다.
다른 화학치료제는, 식물 알칼로이드, 호르몬제 및 길항물질; 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는, 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체; 또는 다양한 작용제 또는 다른 또는 알려지지 않은 작용 메커니즘에 의한 작용제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
코드 번호, 유전자 또는 상표명에 의해 동정되는 활성제의 구조는 표준 개요서 "머크 인덱스(The Merck Index)" 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴트 인터내셔널(Patents International)(예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션(IMS World Publications))로부터 취할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급한 화합물은 상기 인용한 문헌에서와 같이 당업계에 기재한 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
더 나아가, 본 발명의 화합물은 적어도 2개의 히스톤 탈메틸효소의 패널 및 화학식 1의 적어도 2개의 화합물의 패널을 취하는 단계 및 화학식 1의 각각의 상기 화합물이 각각 상기 히스톤 탈메틸효소의 활성을 저해하는 정도를 결정하는 단계, 및 히스톤 탈메틸효소 간의 유사도를 상기 화합물에 의한 저해에 관해 반영하는 유사 지수(similarity index)를 만드는 단계를 포함하는, 히스톤 탈메틸효소의 기능적 및 구조적 유사도를 프로파일링하는 방법에서 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1: 화학식 (I)의 화합물의 실시예
일반적 방법 및 재료
이하의 표 1은 본 발명에 따른 화합물의 예를 나타내고, 그들의 합성에서 사용될 수 있는 경로를 표시한다. 모든 시약을 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 알파 에이사(Alfa Aesar), 매트릭스(Matrix), 콤비블록(Combiblock), 오크우드(Oakwood) 및 켐브릿지(Chembridge)로부터 구입하였다. 무수 용매는 알드리치 슈어/실(Aldrich Sure/Seal)(상표명) 상표였다. 모든 반응을 건조 용매를 사용하여 건조 질소 분위기 하에 수행하였다. 시그마-알드리치 0.25㎜ 실리카겔 플레이트(60Å, 형광 지시약) 상에서 수행한 박막 크로마토그래피에 의해 반응을 모니터링하였다. UV 광(254㎚) 하에 스팟을 시각화하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 바이오타지(Biotage) SNAP 플래쉬 시스템, 또는 실리사이클 인코포레이트(Silicycle, Inc.)로부터 얻은 실리카겔 60(입자 크기 0.032 내지 0.063㎜) 상에서 수행하였다. 저분해능 ES(전기분무) 질량 스펙트럼을 전기분무 양(ES+) 또는 음(ES-) 이온 방식에서 마이크로매스 콰트로 울티마(Micromass Quattro Ultima) 질량분석기를 사용하여 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) AM-300 분광계 상에서 기록하고, 내부 기준으로서 잔여 비중수소화 용매를 사용하여 교정하였다. 스핀워크(Spinwork) 버전 2.5(매니토바 대학교 화학부 커크 머랫(Kirk Marat) 박사에 의해 개발됨)를 사용하여 스펙트럼을 처리하였다. 광다이오드 어레이 검출기(Photodiode Array Detector)를 구비한 워터스(Waters) 2996, 워터스 600 컨트롤러, 워터스 100 펌프, 및 워터스 717 오토샘플러 상에서 254 및 280㎚에서의 UV 검출을 이용하여 분취 HPLC를 수행하였다. 유속: 15㎖/분, 실행 시간 30분. 용매: TFA(0.1%) 첨가 유무에 따른 0 내지 100%(H2O-MeOH). 사용한 칼럼은 슈펠코(Supelco) C18, 25㎝ x 21.2㎜(입자 크기 10 마이크로미터)였다.
에틸 2-폼일피리딘-4-카복실레이트를 문헌[Queguiner, G. and Pastour, P. ( Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Serie C: Sciences Chimiques (1969), 268(2), 182-5)]과 유사하게 제조하였다.
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표 1 내의 화합물의 예시적 제조는 다음과 같다.
2-({[2-(다이메틸아미노)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산(#2)
Figure pct00069
일반적 절차 A(에스터 가수분해)
에스터(에틸 2-({[2-(다이메틸아미노)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(a))를 MeOH-THF-H2O(1:1:1) 중에 용해시키고 나서, LiOH(1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고 나서, TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 수 중에서 용해함으로써 워크업하고 Et2O로 추출한다. 수성 염기성 층을 pH 1까지 1N HCl을 이용하여 산성화시키고 나서, 용액을 농축건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4), δ ppm: 8.82 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.0 (s, 6H).
ES-MS: 224 [M+1].
2-({[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산(#13)
Figure pct00070
에틸 2-({2,2,2-트라이플루오로-N-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(e)로부터 일반적 절차 A에 의해 제조하였다. 고체 잔사를 Et2O와 함께 분쇄함으로써 워크업하여 백색 분말로서 표제 화합물의 염산염을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, MeOH-d4): δ 8.4 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 3.7 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.4 (m, 6H), 1.5 (m, 4H).
2-{[(3-{[3-(피롤리딘-1-일)프로필]아미노}프로필)아미노]메틸}피리딘-4-카복실산(#21)
Figure pct00071
에틸 2-{[2,2,2-트라이플루오로-N-(3-{[3-(피롤리딘-1-일)프로필]아미노}프로필)아세트아미도]메틸}피리딘-4-카복실레이트(j)로부터 일반적 절차 A에 의해 제조하였다. 워크업하여 표제 화합물의 염산염을 백색의 끈적한 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.72 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.92-3.25 (m, 8H), 1.84-2.25 (m, 8H).
ES-MS: 321.40 [M+H].
2-({[(3R)-1-(3-페닐프로필)피롤리딘-3-일]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산(#28)
Figure pct00072
에틸 2-({2,2,2-트라이플루오로-N-[(3R)-1-(3-페닐프로필)피롤리딘-3-일]아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(n)로부터 일반적 절차 A에 의해 제조하였다. 최소의 물 중에서 잔사를 용해시킴으로써 워크업 후에 리튬염으로서 단리시키고, DCM으로 추출하였다. 수성상을 증발건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.20 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.1-2.4 (m, 8H), 2.25 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 3H).
ES-MS: 340 [M+1].
2-({[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카바모일)메틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산(#29)
Figure pct00073
2당량의 LiOH를 사용하여 에틸 2-({2,2,2-트라이플루오로-N-[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카바모일)메틸]아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(q)로부터 일반적 절차 A에 의해 제조하였다. 최소의 물 중에서 잔사를 용해시킴으로써 워크업 후에 리튬염으로서 단리시키고, DCM으로 추출하였다. 수성상을 증발건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.54(d,1H), 7.82(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.26(m, 2H), 6.94(m, 2H), 3.90(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.72(m, 3H), 3.62(s, 2H), 3.24(s, 2H), 2.94(m, 2H), 2.24(m, 2H), 1.90(m, 3H), 1.60(m, 2H).
ES-MS: 411 [M-H].
2-({[({4-[벤질(사이클로프로필)아미노]뷰틸}(메틸)카바모일)메틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산(#44)
Figure pct00074
2.5당량의 LiOH를 사용하여 에틸 2-({N-[({4-벤질(사이클로프로필)아미노]뷰틸}(메틸)카바모일)메틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(u)로부터 일반적 절차 A에 의해 제조하였다. 최소의 물 중에서 잔사를 용해시킴으로써 워크업 후에 리튬염으로서 단리시키고, DCM으로 추출하였다. 수성상을 증발건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.25 (m, 5H), 3.90 (s, 2H), 3.70 s, 2H), 3.50-3.40 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.50 (m, 4H), 0.50 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).
ES-MS: 425 [M+1].
2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}-N-(피리딘-4-일)피리딘-4-카복스아마이드 (#75)
Figure pct00075
Figure pct00076
tert-뷰틸 N-({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)-N-({4-[(피리딘-4-일)카바모일]피리딘-2-일}메틸)카바메이트(y)로부터 일반적 절차 D에 의해 제조하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.73 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.33-3.31 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 1.26 (t, 3H).
ES-MS: 486 [M+1]
4-옥소펜탄-2-일 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트(#62)
Figure pct00077
4-옥소펜탄-2-일 2-({[(tert-뷰톡시)카보닐]({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(aa)로부터 일반적 절차 D에 의해 제조하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.75 (d, 1H), 7.90-8.10 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 1.20-1.50 (m, 6H).
ES-MS: 393 [M+1]
2-({에틸[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실산(#81)
Figure pct00078
에틸 2-({에틸[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸) 피리딘-4-카복실레이트로부터 일반적 절차 A에 의해 제조하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.54 (m, 6H), 1.10 (t, 3H).
ES-MS: 306 [M+1]
중간체
에틸 2-({[2-(다이메틸아미노)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(a)
일반적 절차 B(환원적 아미노화)
1,2-다이클로로에탄 중의 알데하이드(에틸 2-폼일피리딘-4-카복실레이트)(1.0 당량)와 아민(N1,N1-다이메틸에탄-1,2-다이아민)(1.0 당량)의 혼합물에 AcOH(1.0 당량), 다음에 NaBH(OAc)3(2.5 당량)을 첨가하고 나서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 수성 워크업(EtOAc/NaHCO3) 및 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1)에 의한 정제로 무색의 아교로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ 8.68 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.32 (t, 3H).
에틸 2-({[2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(b)
에틸 2-폼일피리딘-4-카복실레이트 및 tert-뷰틸 2- 아미노아세테이트로부터 일반적 절차 B에 의해 제조하였다. 표제 화합물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 황색 오일로서 단리시켰다.
1H-NMR (300MHz, MeOH-d4): δ 8.7 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.3 (q, 2), 3.8 (s, 2H), 3.3 (s, 2H), 1.4 (s, (H), 1.3 (t, 3H).
ES-MS: 295 [M+1].
에틸 2-{[(3-하이드록시프로필)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트(f)
에틸 2-폼일피리딘-4-카복실레이트 및 3-아미노프로판-1-올로부터 일반적 절차 B에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.72 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.45(q, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (t, 3H).
에틸 2-({[(3R)-1-[(tert-뷰톡시)카보닐]피롤리딘-3-일]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(k)
에틸 2-폼일피리딘-4-카복실레이트 및 tert-뷰틸(3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트로부터 일반적 절차 B에 의해 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 녹색을 띤 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.60-3.33 (m 4H), 3.25 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (t, 3H).
ES-MS: 350 [M+1]
에틸 2-{[2,2,2-트라이플루오로-N-(3-{[3-(피롤리딘-1-일)프로필]아미노}프로필)아세트아미도]메틸}피리딘-4-카복실레이트(j)
에틸 2-{[2,2,2-트라이플루오로-N-(3-옥소프로필)아세트아미도]메틸}피리딘-4-카복실레이트(i) 및 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민으로부터 일반적 절차 B에 의해 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.66 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.42 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.42-2.75 (m, 8H), 1.86 (m, 8H), 1.40 (t, 3H).
에틸 2-{[N-({[4-(사이클로프로필아미노)뷰틸](메틸)카바모일}메틸)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도]메틸}피리딘-4-카복실레이트(t)
에틸 2-[(2,2,2-트라이플루오로-N-{[메틸(4-옥소뷰틸)카바모일]메틸}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트(s) 및 사이클로프로필아민으로부터 일반적 절차 B에 의해 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.70 (dd, 1H), 7.85 (ss, 1H), 7.74 (dd, 1H), 4.95 (dd, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.32 (ss, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.85-1.30 (m, 8H), 0.53.034 (m, 4H).
ES-MS: 459 [M+1]
에틸 2-({2,2,2-트라이플루오로-N-[(3R)-1-(3-페닐프로필)피롤리딘-3-일]아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(n)
3-페닐프로판알 에틸 2-({2,2,2-트라이플루오로-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(m)로부터 일반적 절차 B에 의해 제조하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.24 (m, 5H), 4.95 (q, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.43 (t, 3H).
에틸 2-({2,2,2-트라이플루오로-N-[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카바모일)메틸]아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(q)
2-메톡시벤즈알데하이드 및 에틸 2-[(2,2,2-트라이플루오로-N-{[(피페리딘-4-일)카바모일]메틸}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트(p)로부터 일반적 절차 B에 의해 제조하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.75 & 8.71 (2d, 1H; 로타머), 7.91-7.78 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.99-7.86 (m, 2H), 4.95 & 4.72 (2s, 2H, 로타머), 4.45 (q, 2H), 4.30 & 4.08 (2s, 2H; 로타머), 3.83 (m, 4H), 3.60 (m, 2H) 2.95 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (t, 3H).
에틸 2-({N-[({4-[벤질(사이클로프로필)아미노]뷰틸}(메틸)카바모일)메틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(u)
벤즈알데하이드 및 에틸 2-{[N-({[4-(사이클로프로필아미노)뷰틸](메틸)카바모일}메틸)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도]메틸}피리딘-4-카복실레이트(t)로부터 일반적 절차 B에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.70 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 4.83 (dd, 2H), 4.40 (m, 3H), 4.23 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.49 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 7H), 0.50 (m, 2H), 0.45 (m, 2H).
에틸 2-({[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노} 메틸 )피리딘-4- 카복실레이트(ac )
에틸 2-({에틸[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸) 피리딘-4-카복실레이트 및 아세트알데하이드로부터 일반적 절차 B에 의해 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (m, 4H), 2.68 (q, 2H), 1.77-1.33 (m, 6H), 1.40 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).
에틸 2-({에틸[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(ab)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.40 (t, 3H).
에틸 2-({N-[2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(c)
일반적 절차 C(트라이플루오로아세트아마이드 및/또는 트라이플루오로아세테이트의 형성)
DIPEA(1.5 당량)를 무수 DCM 중에서 아민 (또는 알코올)(에틸 2-({[2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(b))의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반시키고 나서, 트라이플루오로아세트산 무수물(1.5 당량)을 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 수성 NaHCO3로 퀀칭시켰다. 수성 워크업으로 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3), (로타머): δ 8.7 (dd, 1H), 7.8 (ss, 1H), 7.7 (dd, 1H), 4.8 (ss, 2H), 4.3 (q, 2), 4.2 (ss, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.3 (t, 3H).
에틸 2-[(2,2,2- 트라이플루오로 -N-{3-[( 트라이플루오로아세틸 ) 옥시 ]프로필}아세트아미도) 메틸 ]피리딘-4- 카복실레이트 (g)
7 당량의 DIPEA 및 5 당량의 트라이플루오로아세트산 무수물을 사용하여 에틸 2-{[(3-하이드록시프로필)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트(f)로부터 일반적 절차 C에 의해 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), (로타머) δ: 8.75 (2개의 이중선, 1H), 7.80 (m, 2H), 4.80(2개의 단일선, 2H), 4.40 (m, 4H), 3.70 (2개의 t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.45 (m, 3H).
에틸 2-({N-[(3R)-1-[(tert-뷰톡시)카보닐]피롤리딘-3-일]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(l)
에틸 2-({[(3R)-1-[(tert-뷰톡시)카보닐]피롤리딘-3-일]아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(k)로부터 일반적 절차 C에 의해 제조하였다. 반응 시간 12 시간. 표제 화합물을 황색 오일로서 단리시켰다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 4.74-4.71 (m, 3H), 4.43 (q, 2H), 3.69-3.27 (m, 4H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (t, 3H).
ES-MS: 446 [M+1].
2-(N-{[4-( 에톡시카보닐 )피리딘-2-일] 메틸 }-2,2,2- 트라이플루오로아세트아미도 )아세트산(d)
일반적 절차 D( tert 뷰틸 에스터로부터의 산 또는 tert 뷰톡시 카바메이트로부터의 아민)
에스터(또는 카바메이트)(에틸 2-({N-[2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(c))를 DCM 중에 용해시킨 후에, 트라이플루오로아세트산(0.1 내지 1 당량 DCM 용적)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.75 (m, 1H), 7.8 8.00 (m, 2H), 5.45, 4.99 (2s, 2H; 로타머), 4.20 - 4.40 (m, 4H), 1.40 (t, 3H).
에틸 2-({2,2,2-트라이플루오로-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(m)
에틸 2-({N-[(3R)-1-[(tert-뷰톡시)카보닐]피롤리딘-3-일]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(l)로부터 일반적 절차 D에 의해 제조하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.84-3.64 (m, 3H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.39 (t, 3H).
ES-MS: 446 [M+1]
에틸 2-[(2,2,2-트라이플루오로-N-{[(피페리딘-4-일)카바모일]메틸}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트(p)
에틸 2-({N-[({1-[(tert-뷰톡시)카보닐]피페리딘-4-일}카바모일)메틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(o)로부터 일반적 절차 D에 의해 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 및 1% NH4OH)에 의한 정제로 갈색 거품으로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.75 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 5.00 & 4.90 (2s, 2H, 로타머), 4.42 (q, 2H), 4.32 & 4.12 (2s, 2H; 로타머), 3.95 (m, 1H), 3.40 (m, 2H) 3.10 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.38 (t, 3H).
에틸 2-({2,2,2-트라이플루오로-N-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(e)
일반적 절차 E(에스터, 아마이드, 및 설폰아마이드의 형성)
아민(피롤리딘)(또는 알코올 또는 설폰아마이드)(2 당량)를 DMF 중의 산 (2-(N-{[4-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]메틸}-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)아세트산(d))(1 당량) 용액에 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에 EDC HCl(1.5 당량) 및 에틸(하이드록실 이미노사이아노아세테이트(옥시마; 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 나서 밤새 교반시켰다. 수성 워크업 및 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.75 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85(m, 1H), 4.90-4.30 (2세트의 단일선 & q, 6H, 로타머), 3.45 (m, 4H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.38 (t, 3H)
에틸 2-({N-[({1-[(tert-뷰톡시)카보닐]피페리딘-4-일}카바모일)메틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카복실레이트(o)
tert-뷰틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 및 2-(N-{[4-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]메틸}-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)아세트산(d)으로부터 일반적 절차 E에 의해 제조하여 갈색 거품으로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.70 & 8.60 (2d, 1H; 로타머), 7.80 (m, 2H), 4.90 & 4.78 (2s, 2H, 로타머), 4.42 (q, 2H), 4.30 & 4.10 (2s, 2H; 로타머), 4.10 (m, 1H), 2.80 (m, 2H) 2.0 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (t, 3H).
에틸 2-[(2,2,2-트라이플루오로-N-{[(4-하이드록시뷰틸)(메틸)카바모일]메틸}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트(r)
4-(메틸아미노)부탄-1-올 및 2-(N-{[4-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]메틸}-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)아세트산(d)으로부터 일반적 절차 E에 의해 제조하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, 1H), 7.90 (s 1H), 7.8 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.41 (m, 3H), 4.34 (s 1H), 3.67 (q, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.74-1.52 (m, 5H), 1.43 (t, 3H).
ES-MS: 420 [M+1].
4-하이드록시펜탄-2-일 2-({[(tert-뷰톡시)카보닐]({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일} 메틸)아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(z)
2-({[(tert-뷰톡시)카보닐]({[2 (다이메틸아미노)에틸] (에틸)카바모일}메틸)아미노}메틸)피리딘-4-카복실산(x) 및 펜탄-2,4-다이올로부터 일반적 절차 E에 의해 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(10-15% MeOH/DCM)에 의한 정제로 갈색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.20, 4.10 (2s, 2H), 2.25 (2s, 6H), 1.40 (m, 12H)., 1.20 (m, 6H).
ES-MS: 495 [M+1]
에틸 2-{[2,2,2-트라이플루오로-N-(3-옥소프로필)아세트아미도]메틸}피리딘-4-카복실레이트(i)
일반적 절차 F(알코올의 알데하이드 및 케톤으로의 스웬(Swern) 산화)
DMSO(4.0 당량)를 DCM으로 희석시키고 나서, -78℃로 냉각시키고, 염화 옥살릴(2.0 당량)을 첨가하고 나서, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, DCM 중에서 알코올 (에틸 2-{[2,2,2-트라이플루오로-N-(3-하이드록시프로필)아세트아미도]메틸}피리딘-4-카복실레이트(h))의 용액을 첨가하고 나서, 혼합물을 다른 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, Et3N(5.0 당량)을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 수성 워크업 및 칼럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), (로타머): δ 9.80 (2개의 단일선, 1H), 8.70 (2개의 이중선, 1H), 7.80 (m, 2H), 4.90/4.75 (2개의 단일선, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.95/3.75 (m, 2H), 2.90 (2개의 t, 2H), 1.45 (m, 3H).
에틸 2-[(2,2,2-트라이플루오로-N-{[메틸(4-옥소뷰틸)카바모일]메틸}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트(s)
에틸 2-[(2,2,2-트라이플루오로-N-{[(4-하이드록시뷰틸)(메틸)카바모일]메틸}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트(r)로부터 일반적 절차 F에 의해 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.85 (m, 1H), 8.70 (dd, 1H), 7.9 (ss, 1H), 7.80 (dd, 1H), 4.93 (ss, 2H), 4.43 (ss, 2H), 4.35 (q, 2), 3.01 (ss, 3H), 1.44 (t, 3H).
ES-MS: 418 [M+1].
4-옥소펜탄-2-일 2-({[(tert-뷰톡시)카보닐]({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸) 아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(aa)
4-하이드록시펜탄-2-일 2-({[(tert-뷰톡시)카보닐]({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(z)로부터 일반적 절차 F에 의해 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.15, 4.00 (2s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.40 (m, 14H)., 1.10 (m, 6H)
ES-MS: 493 [M+1]
에틸 2-({[(tert-뷰톡시)카보닐]({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트(v)
일반적 절차 G(아민의 Boc 보호)
아민 (에틸 2-{[({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카복실레이트(#65))(1 당량) 및 Boc2O(1.2 당량)을 THF/H2O 중에 용해시켰다. NaHCO3 고체(4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매 제거 후에, 잔사를 DCM 중의 0 내지 10% MeOH 구배를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 생성물을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.52 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 6H), 1.43 (m, 9H), 1.19 (m, 3H).
tert-뷰틸 N-({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)-N-({4-[(피리딘-4-일)카바모일]피리딘-2-일}메틸)카바메이트(y)
일반적 절차 H(에스터, 아마이드 , 및 설폰아마이드의 형성)
Et3N(3.0 당량) 및 프로판 포스폰산 무수물(2.0 당량)을 DMF 중에서 아민 (피리딘-4-아민)(또는 알코올 또는 설폰아마이드)(1.5 당량) 및 산(2-({[(tert-뷰톡시)카보닐]({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸) 아미노}메틸)피리딘-4-카복실산(x))(1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고 나서, DMF를 진공에서 제거하고, DCM으로 희석시키고 나서 물로 세척하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하거나 또는 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (300MHz, D2O): δ 8.59 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.90 (s, 6H), 1.20-1.15 (m, 12H).
에틸 2-{[2,2,2-트라이플루오로-N-(3-하이드록시프로필)아세트아미도]메틸}피리딘-4-카복실레이트(h)
에틸 2-[(2,2,2-트라이플루오로-N-{3-[(트라이플루오로아세틸)옥시]프로필}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트(g)로부터 일반적 절차 A에 의해 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), (로타머): δ 8.74 (2개의 d, 1H), 7.80 (m, 2H), 4.85(s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (m, 3H).
2-({[(tert-뷰톡시)카보닐]({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노}메틸)피리딘-4-카복실산(x)
에틸 2-({[(tert-뷰톡시)카보닐]({[2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)카바모일}메틸)아미노}메틸)피리딘-4-카복실레이트로부터 일반적 절차 A에 의해 제조하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.67 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 2.24 (m, 6H), 1.43 (m, 12H), 1.15 (m, 3H).
아민 중간체
벤질 N-[(1R)-2-하이드록시-1-{메틸[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로필]카바모일}에틸]카바메이트
DMF 중에서 메틸[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로필]아민(1.1 당량), (2R)-2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-하이드록시프로판산(1.0 당량), HATU(1.2 당량), 및 DIPEA(1.4 당량)을 포함하는 반응 혼합물을, TLC가 완전한 반응을 나타낼 때까지 실온에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc/포화 NaHCO3으로 나누었다. EtOAc 추출물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(2R)-2-아미노-3-하이드록시-N-메틸-N-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로필]프로판아마이드
출발 물질이 TLC에 의해 검출되지 않을 때까지, MeOH 중의 벤질 N-[(1R)-2-하이드록시-1-{메틸[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로필]카바모일}에틸]카바메이트 및 10% Pd/C(5중량%)의 혼합물을 수소 분위기(40 PSI) 하에 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
2-아미노-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N-에틸아세트아마이드
Boc-글라이신 및 [2-(다이메틸아미노)에틸](에틸)아민으로부터 일반적 절차 E에 의해 제조하였다. MeOH 중의 HCl에 의한 후속 처리로 염산염으로서 표제 생성물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.41 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.52 (s(br), 2H), 1.11 (m, 3H)
알코올 중간체
2,2,2-트라이플루오로-N-(3-하이드록시뷰틸)아세트아마이드
일반적 절차 I(트라이플루오로 아세트아마이드의 형성)
에틸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 MTBE 중의 4-아미노부탄-2-올의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT로 만들고, 질소 하에 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 8.0 (brs, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.2 (d, 6H).
Tert-뷰틸 N-(3-하이드록시뷰틸)카바메이트
4-아미노부탄-2-올로부터 일반적 절차 G에 의해 제조하여 무색의 검으로서 표제 생성물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 5.0 (brs, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.4 brs, 1H), 3.2 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.2 (d, 3H).
ES-MS: 224 [M+1].
4-(메틸아미노)부탄-2-올
THF 중의 tert-뷰틸 3-하이드록시뷰틸카바메이트의 용액에 0℃에서 LAH를 첨가하였다. 혼합물을 RT으로 만들고 나서, 질소 하에 3시간 동안 교반시키면서 70℃에서 가열하였다. 반응물을 10% NaOH 용액으로 퀀칭시켰다. 수성 워크업으로 무색 오일로서 표제 생성물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 3.9 (m, 1H), 3.6 (brs, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.2 (d, 3H).
2,2,2-트라이플루오로-N-(3-하이드록시뷰틸)-N-메틸아세트아마이드
4-(메틸아미노)부탄-2-올로부터 일반적 절차 I에 의해 제조하여 무색 오일로서 표제 생성물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.2 (d, 3H).
ES-MS: 200 [M+1].
2,2,2-트라이플루오로-N-(3-하이드록시펜트-4-엔-1-일)아세트아마이드
5-아미노펜트-1-엔-3-올로부터 일반적 절차 I에 의해 제조하여 갈색 거품으로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.50 (br s, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 2H).
2,2,2-트라이플루오로-N-(3-옥소프로필)아세트아마이드
3,3-다이에톡시프로판-1-아민 및 에틸트라이플루오로아세테이트로부터 일반적 절차 I에 의해 제조하여 N-(3,3-다이에톡시프로필)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 얻었고, 이를 2M HCl로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 3.64 (q, 2H), 2.83 (t, 2H).
트라이메틸({[1-(프로판-2-일옥시)에테닐]옥시})실란
THF 중의 프로판-2-일 아세테이트(1 당량)의 용액에 -78℃에서 LDA(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, TMSCl(1 당량)을 첨가하고 나서, 실온으로 가온 후, 1시간 동안 교반시켰다. 헥산으로 추출하고 나서, 물, 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
프로판-2-일 3-하이드록시-5-(트라이플루오로아세트아미도)펜타노에이트
DCM 중의 2,2,2-트라이플루오로-N-(3-옥소프로필)아세트아마이드(1 당량)의 용액에 트라이메틸({[1-(프로판-2-일옥시)에테닐]옥시})실란(1당량) 및 TiCl4(1 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 1시간 동안 교반시켰다. DCM으로 추출하고 나서, 물, 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.65 (br s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.46 (d, 2H), 1.85-1.61 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).
프로판-2-일 3-하이드록시-4-(트라이플루오로아세트아미도)뷰타노에이트
프로판-2-일 4-아미노-3-하이드록시뷰타노에이트로부터 일반적 절차 I에 의해 제조하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.94 (br s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.57-2.40 (m, 2H), 1.27 (d, 6H).
실시예 2: IC50 값 결정을 위한 히스톤 라이신 탈메틸효소 AlphaLISA 분석.
이 실시예는 시험한 효소의 시험관내 활성을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다(표 2a).
퍼킨엘머(PerkinElmer)에 의해 기재한 프로토콜과 유사하게 분석을 수행한다(Roy et al. PerkinElmer Technical Note: AlphaLISA #12, Apr. 2011). 결과를 표 3에서 알 수 있다.
일반적 방법
효소를 효소 완충제 중에 용해시키고 나서 10분 동안 인큐베이션시킨 후에, 5㎕를 효소 완충제 중의 화합물의 5㎕ 3% DMSO 용액에 첨가한다. 다른 10분 동안 인큐베이션시킨 후에, 5㎕ 기질 용액을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 주어진 기간 동안 실온에서 인큐베이션시킨다. 저장액으로부터의 후성적 완충제(Epigenetic Buffer)(퍼킨 엘머 AL008) 중에 주어진 희석으로 현탁시킨 10㎕ 수용체(acceptor) 비드를 첨가하고 나서, 현탁액을 암실 실온에서 60분 인큐베이션시킨 후에, 후성적 완충제 중의 스트렙타비딘 공여체 비드(퍼킨 엘머 6760002)의 10㎕ 현탁액(후성적 완충제 중의 주어진 희석에서)을 첨가한다. 암실에서 실온에서 인큐베이션시킨 후에, 플레이트를 판독한다. 반응 조건을 표 2b에서 알 수 있다.
효소:
Figure pct00079
기질:
BK9M3: 바이오틴-ARTKQTAR(KMe3)STGGKAPRKQ-NH2(덴마크에 소재한 카슬로(Caslo))
BK9M2: 바이오틴-ARTKQTAR(KMe2)STGGKAPRKQ-NH2(아나스펙(AnaSpec) 64359)
BK9M1: 바이오틴-ARTKQTAR(KMe1)STGGKAPRKQ-NH2(아나스펙 64358)
H3K4M3B: H-ART(Kme3)QTARKSTGGKAPRKQLA-NH-바이오틴(덴마크에 소재한 카슬로)
BK27M3: 바이오틴-ATKAAR(Kme3)SAPATGGVKKPHRY-NH2?(덴마크에 소재한 카슬로)
BH3K36M2: RKAAPATGGVK(Me2)KPHRYRPGTVK-(BIOTIN)?(아나스펙)
효소 완충제: 50mM 헤페스(Hepes)(pH 표 2b 참조), 0.003% 트윈(Tween)-20, 0.1% BSA; 5μM(NH4)2Fe(SO4)2
완충제 A: 50mM 헤페스(pH 표 2b 참조), 0.003% 트윈-20, 0.1% BSA
반응 조건
(표 2b)
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
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Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
실시예 3: 세포 내 IC50 값 결정을 위한 히스톤 라이신 탈메틸효소 면역형광 분석
IC50 값 결정을 위한 히스톤 라이신 탈메틸효소 면역형광 분석, 비-형질감염 세포
이 실시예는 인간 골육종 암세포주에서 H3K4의 탈메틸화를 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다.
일반적 방법
U2OS 세포를 채취하였고, 화합물을 함유하는 배지 내로 다중 웰 플레이트 내에 파종하였다. 사용한 배지는 5% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신(pen/strep)을 함유하는 DMEM이었다. 화합물과 함께 세포를 인큐베이션시키고 20시간 후에, 세포를 PBS 중에서 1회 세척하고 나서, 폼알데하이드 4% 수용액으로 고정시키고, PBS 중에서 2회 세척하였다. 후속적으로, 세포를 10분 동안 실온에서 0.2% 트리톤(Triton) X-100과 함께 PBS 중에서 침투시켰다. 0.2% 트리톤 X-100 및 5% FBS와 함께 PBS 중에서 45분 동안 차단을 수행하였다. 세포를 4℃에서 밤새 차단 용액 중에서 1:1000으로 희석시킨 αH3K4me3 1차 항체(셀 시그널링(Cell Signaling), #9751S)와 함께 인큐베이션시켰다. 1차 항체와 함께 인큐베이션시킨 후에, 세포를 PBS로 3회 세척하고 나서, 1:1000으로 희석시킨 2차 항체(알렉사 플루오르(Alexa fluor) 594 염소 항 토끼 IgG, 인비트로젠(Invitrogen), A11012) 및 차단 용액 중의 훽스트(Hoechst), 20㎍/㎖(시그마(Sigma), 33342)와 함께 인큐베이션시키고, PBS로 다시 3회 세척하였다. 최종적으로, PBS를 첨가하고, 고속대량 영상화 및 분석을 IN 셀 어날라이저(Cell Analyzer) 1000(GE 헬스케어(GE Healthcare))에 의해 수행하였다. 표 4에서 알 수 있는 IC50 값은 세포 내 H3K4me3 마크 염색의 평균 측정에 기반하였다.
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
실시예 4: EC50 값 결정을 위한 세포 증식 분석
이 실시예는 인간 유방암 세포주의 증식을 저해하기 위한 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다.
일반적 방법
MCF7 세포를 블랙 96 웰 플레이트 내 50㎕ 배지/웰에서 1250개 세포/웰로 파종하였다. 세포를 24시간 인큐베이션시킨 후에 화합물을 첨가하였다. 화합물을 완전 배지(50㎕/웰)에서 희석시키고, 2회 플레이트에 첨가하였다. 웰 내 배지의 전체 용적은 100㎕였고, DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. 사용한 완전 배지는 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 글루타맥스(GlutaMAX)를 지니는 DMEM이었다.
화합물을 첨가하고 120시간 후에, 플레이트를 채취하고, 제조업자의 권고에 따라 ATP라이트(ATPlite) 1 단계(퍼킨 엘머, 카탈로그 번호 6016739))에 의해 분석하였다. 간략하게, 100㎕ ATP 라이트 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 700rpm에서 2분 교반시킨 후, 암실에서 20분 인큐베이션시키고, 이어서 EnSpire 2300 멀티라벨(Mulitilabel) 판독기(퍼킨 엘머) 상에서 발광을 분석하였다. EC50 값을 그래프패드 프리즘 6(GraphPad Prism 6)을 사용하여 계산하였다. 결과를 표 5에서 알 수 있다.
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
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Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 5: 세포 내 IC50 값 결정을 위한 히스톤 라이신 탈메틸효소 면역형광 분석
이 실시예는 특이적 히스톤 라이신 탈메틸효소을 발현시키기 위해 형질감염시킨 인간 골육종 세포주에서 특이적 H3 라이신의 탈메틸화를 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다.
일반적 방법
U2OS 세포를 형질감염 24시간 후에 파종하였다. 형질감염을 제조업자에 의해 권고되는 바와 같은 퓨겐(Fugene) HD 형질감염 시약을 이용하여 수행하였다. 형질감염 6시간 후에, 세포를 채취하고, 화합물을 함유하는 배지 내로 다중 웰 플레이트 내에 파종하였다. 사용한 배지는 5% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM이었다. 화합물과 함께 세포를 인큐베이션시키고 20시간 후에, 세포를 PBS 중에서 1회 세척하고 나서, 폼알데하이드 4% 수용액으로 고정시키고, PBS 중에서 2회 세척하였다. 후속적으로, 세포를 10분 동안 실온에서 0.2% 트리톤(Triton) X-100과 함께 PBS 중에서 침투시켰다. 0.2% 트리톤 X-100 및 5% FBS와 함께 PBS 중에서 45분 동안 차단을 수행하였다. 세포를 4℃에서 밤새 차단 용액 중에서 1㎍/㎖로 희석시킨 1차 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 분석에서 사용한 1차 항체는 HA.11(코반스(Covance), MMS-101P)이었고, 마크를 검출하는 항체는 이하의 표 6에서 구체화한다. 1차 항체와 함께 인큐베이션시킨 후에, 세포를 PBS로 3회 세척하고 나서, 1:1000으로 희석시킨 2차 항체(알렉사 플루오르 594 염소 항 토끼 IgG, 인비트로젠, A11012; 알렉사 플루오르 488 당나귀 항 마우스 IgG, 인비트로젠, A21202) 및 차단 용액 중의 훽스트(Hoechst), 20㎍/㎖(시그마(Sigma), 33342)와 함께 인큐베이션시키고, PBS로 다시 3회 세척하였다. 최종적으로, PBS를 첨가하고, 고속대량 영상화 및 분석을 IN Cell Analyzer 1000(GE 헬스케어(GE Healthcare))에 의해 수행하였다. 로봇 소프트웨어로 개개의 세포를 분석하고, 이들을 HA+(형질감염 세포) 및 HA -(비-형질감염 세포)로 나누었다. 이하의 표 7에서 IC50 값은 형질감염 세포에서 이하의 표 6에서 구체화한 표시의 염색의 평균 측정에 기반하였다.
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
본 명세서에서, 달리 명확하게 표시되지 않는한, 단어 "또는"은 조건 중 단지 하나만이 충족될 것이 필요한 연산자 '배타적 또는'과 반대로, 언급된 상태 중 하나 또는 둘 다가 충족되는 진정한 값으로 되돌아가는 연산자의 의미로 사용한다. 단어 '포함하는'은 '이루어지는'의 의미로보다는 '포함하는'의 의미로 사용한다. 상기 인정한 모든 선행 기술은 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 명세서의 어떤 선행의 공개 문헌의 어떤 승인도 이들의 교시가 해당 일자에 호주에서 또는 다른 곳에서 통상적인 일반적 지식이라는 용인 또는 표시로서 취해져서는 안 된다.
참고문헌 목록
Figure pct00175

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00176

    A는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되되, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 선택적으로 하나 이상의 R3으로 치환되고;
    Y는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 선택적으로 하나 이상의 R3으로 치환될 수 있고, R2와 함께 환식 구조를 형성할 수 있으며;
    R1은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 사이클로알킬로부터 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 더 바람직하게는 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 -A-Y와 함께 선택적으로 치환된 헤테로환식기를 함유하는 질소를 형성하고, 선택적 치환은 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐 또는 C3 -10 사이클로알킬일 수 있되, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 -OH, 아릴, C1 -6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R2는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있으며, Y와 함께 환식 구조를 형성할 수 있고;
    각각의 R3은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
    Z는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로사이클릴렌 및 C3-6 사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 사이클로알킬, -N(R1)2, 카바모일 및 -OH로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카바모일 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6 및 R7은 -H, C1 -8 알킬, C1 -4 플루오로알킬, C1 -4 퍼플루오로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C3 -10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 선택적으로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8로 치환될 수 있거나; 또는, 대안적으로, R6 및 R7은 그들이 부착된 N-원자와 함께 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8로 선택적으로 치환된 N-헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R8은 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 독립적으로 선택되되, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로환식, 헤테로아릴 및 아릴은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9로부터 선택된 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있으며; 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 추가로 치환될 수 있으며,
    각각의 R9는 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2 -8 알키닐, C3 -10 사이클로알킬, -Z-헤테로사이클릴, -Z-아릴, 및 -Z-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있으며, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있고;
    각각의 R10 및 R11은 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-8 알케닐, C2 -8 알키닐, C3 -10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 치환될 수 있으며, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있거나, 또는, 대안적으로, R10 및 R11은 그들이 부착된 N-원자와 함께 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환된 N-헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    단, Y는 A가 -CH2-일 때, H가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, A는 -CHR2C(O)-, 또는 C1-8 알킬렌, 또는 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 -NR6R7인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A는 -CHR2C(O)-인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A는 -CH2-C(O)-인 화합물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는
    Figure pct00177
    이되,
    n은 1 내지 3이고, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 제1항에 정의한 바와 같은 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Y는
    Figure pct00178
    이되,
    n은 1 내지 3이고, 각각의 m은 독립적으로 0 내지 2인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는, 하나 이상의 R3으로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 분자량이 130 내지 1,000g/㏖, 예컨대 180 내지 800g/㏖, 예를 들어 225 내지 600g/㏖ 또는 250 내지 500g/㏖인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모이어티 -A-Y는 단환식 사이클로알킬, 단환식 헤테로사이클릴, 단환식 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴 및 단환식 아릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 환식 모이어티를 포함하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및 선택적으로 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 1종 이상의 추가 활성 물질을 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HDME 의존적 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  15. HDME 의존적 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  16. 대상체에서 HDME 의존적 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, HDME 의존적 질환의 치료방법.
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