KR102229992B1 - 히스톤 데메틸라아제의 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 게놈 조절장애가 발병에 관여하는 질환 예컨대 암의 예방 및/또는 치료에 유용한, 히스톤 데메틸라아제 (HDME) 의 활성을 조절할 수 있는 하기 형태의 화합물, 및 이 화합물의 제형 및 이의 사용 방법에 관한 것이다:
Figure 112015093845751-pct00386

[식 중, Q 는 -CH=NR12, -W, -CH2NHR13 , -CH=O 및 -CH(OR17)2 로부터 선택됨].

Description

히스톤 데메틸라아제의 저해제 {INHIBITORS OF HISTONE DEMETHYLASES}
본 발명은 히스톤 데메틸라아제 (HDME) 의 활성을 조절할 수 있는 화합물로서, 게놈 조절장애가 발병에 관련되는 질환 예컨대 암의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
진핵 세포의 DNA 는 염색질의 기본 단위인, 뉴클레오솜을 형성하기 위해 히스톤 단백질 주변에 DNA 를 감아서 염색질에 패킹된다. 염색질의 중요한 기능 중 하나는 정렬된 염색질 구조를 바꿈으로써 활성 및 침묵 전사의 영역을 결정하는 것이다. 상기 변화는 이들이 분화, 증식 및 세포자멸로서 근본적 과정에 영향을 주므로 세포 기능에 대해 큰 효과를 가지고, 흔히 이들이 유전자 서열 변화를 수반하지 않는 유전적 변화를 야기할 수 있으므로 "후생 (epigenetic)" 으로 포괄적으로 나타난다 (Quina, A.S. et al. (2006), Biochem. Pharmacol. 72; 1563-1569).
이러한 고도로 제어된 염색질 변화는 뉴클레오솜의 DNA 와 연관된 히스톤 단백질을 바꿈으로써 조정된다. 가장 특히, 히스톤 H3 및 히스톤 H4 의 N-말단 히스톤 테일은 상기 공유결합 변화에 적용되는데, 이는 메틸화, 아세틸화, 포스포릴화 및 유비퀴틴화의 변화를 포함한다. 히스톤에서 이러한 기의 부가 또는 제거는 특정 효소, 예를 들어 메틸기의 경우 히스톤 메틸 트랜스퍼라아제 및 히스톤 데메틸라아제, 아세틸 기의 경우 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 및 히스톤 데아세틸라아제 등에 의해 조정된다. 이러한 "후생" 효소의 활성 또는 발현이 정확히 조절 및 제어되지 않는 경우에 이는 질환을 야기할 수 있다. 특히, 암은 세포 분화, 증식 및 세포자멸의 후생적 역할로 인하여 조절장애 후생적 효소 활성과 관련해 매우 중요한 영역이지만, 후생은 또한 다른 질환 예컨대 대사성, 염증성, 신경병성 및 심혈관성 질환에서 역할을 할 수 있다. 따라서, 후생 효소의 변이 작용의 선택적 조절은 인간 질환의 치료와 관련해 매우 전망이 있을 수 있다 (Kelly, T.K. et al. (2010), Nat. Biotechnol. 28; 1069-1078, 및 Cloos, P.a.C. et al. (2008), Genes. Dev. 22; 115-1140).
히스톤 H3 테일 상의 라이신 잔기의 메틸화 및 탈메틸화는 전사적 활성 및 비활성 염색질을 설명하는 중요한 후생 마크를 구성한다. 예를 들어, 히스톤 H3 (H3K9) 상의 라이신의 메틸화는 일반적으로 후생적 침묵 염색질과 연관 (Fischle, W., et. al. (2003), Curr. Opinion Cell Biol. 15, 172-83; Margueron, R., et al. (2005), Curr. Opinion Genet. Dev. 15, 163-76) 되는 한편, 히스톤 3 상의 라이신 4 의 메틸화는 전사적 활성 염색질과 연관된다. 유사하게, 라이신 27 히스톤 H3 (H3K27) 마크는 이의 디- 및 트리-메틸화 상태에서 억압적인 한편, 라이신 36 히스톤 H3 마크는 유전자 활성과 연관하여 밝혀졌다 (Barski, A. et al. (2007), Cell, 129, 823-37; Vakoc, C. et al. (2006) Mol. Cell. Biol. 26, 9185-95; Wagner, E.J. & Carpenter, P.B. (2012) Nature Mol. Cell Biol 13, 115-26). 그러나, 후생 마크의 메틸화 상태와 전사시에 이들이 갖는 효과 사이의 연계의 이러한 유전자적 역할로부터의 많은 면제가 존재한다.
SUV39H1 녹아웃 마우스의 연구에 의해 기술된 바와 같이, H3K9 마크의 3-메틸 변형의 상실은 염색체 이상을 야기하고, 암을 발생하게 한다 (Peters, A.H. et al., Cell 107, 323-37, 2001). JMJD2C 단백질 (KDM4C, GASC1) 은 H3K9 마크 (히스톤 데메틸라아제) 의 이레이저 (eraser) 로서 식별되었고, 이에 따라 이의 발현 및 활성이 엄격하게 조절되지 않는 경우 암을 촉진시킬 수 있다 (Cloos, P. et al. (2006), Nature 442, 307-11; Klose, R.J. et al. (2006), Nature 442, 312-16; Liu, G. et al. (2009), Oncogene 28, 4491-500). 예를 들어, JMJD2C 는 이것이 세포에서 과발현되는 경우에, 변형된 표현형 예컨대 성장 인자 비의존성 성장, 고정 비의존성 성장 및 맘모스피어 (mammosphere) 형성을 유도하는 것으로 나타났다 (Liu, G. et al. (2009), Oncogene 28, 4491-500). 이러한 발견은 종양유전자로서 JMJD2C 의 잠재적 중요성을 나타내는, 인간 종양 범위 예컨대 편평상피 세포 암종, 전이성 폐암종, 전립선 암, 유방암 및 여러 기타에서 JMJD2C 의 과발현에 의해 지지된다 (Yang, Z.Q. et al. (2000) Cancer Res. 60, 4735-39; Yang, Z.Q. et al. (2001) Jpn. J. Cancer Res. 92, 423-28; Hu, N. et al. (2005) Cancer Res. 65, 2542-46; Liu, G. et al. (2009) Oncogene 28, 4491-500; Wissmann, M. et al. (2007) Nat. Cell Biol. 9, 347-53).
JMJD2A 단백질 (KDM4A, JHDM3A) 은 JMJD2C 와 유사한 특성을 나타낸다. JMJD2A 는 이의 JmjC 촉매 도메인에서 JMJD2C 에 대하여 높은 서열 일체성을 나타내고, H3K9 마크의 이레이저이고, 또한 전립선 암에서 과발현되는 것으로 나타났다 (Cloos, P. Et al., Nature 442, 307-11, 2006). JMJD2A 는 에스트로겐 수용체 알파 (ER-알파) 와 상호작용하고, JMJD2A 의 과발현은 에스트로겐-의존적 전사를 향상시키고, JMJD2A 의 하향-조절은 정액 ER-알파 표적 유전자, 시클린 D1 의 전사를 감소시킨다는 것이 밝혀졌다 (Kawazu et al., (2011) PLoS One 6; Berry et al., (2012) Int J Oncol 41). 또한, 촉매적 불활성 JMJD2A 는 ER-알파 매개 전사를 자극하는 이의 능력에서 절충됨이 밝혀져, JMJD2A 의 저해제가 ER-알파 양성 유방 종양의 치료에 유익할 수 있음을 제안하였다 (Berry et al., (2012) Int J Oncol 41).
또한, H3K4 마크의 트리-메틸 변형의 이레이저, JARID1B (KDM5B, PLU1) 는 또한 잠재적 종양유전자로서 식별되었다. 암에서 JARID1B 는 아마도 H3K4 트리-메틸화의 제거를 통해 종양 억제 유전자의 억제자로서 작용하여, 영향을 받은 염색질 영역에서 감소된 전사 활성을 야기한다. JARID1B 의 종양형성 잠재력은 세포주에서의 이의 증식 자극에 의해 입증되고, 또한 시험관내 및/또는 마우스 이종이식 실험에서 MCF7 인간 유방암 세포, SW780 및 RT4 방광 암 세포, A549 및 LC319 폐암 세포 및 4T1 마우스 종양 세포의 증식의 저해를 나타내는 JARID1B 발현의 shRNA 녹다운 연구에 의해 입증된다 (Yamane K. et al. (2007), Mol. Cell 25, 801-12; Hayami S. et al. (2010) Mol. Cancer 9, 59; Catchpole S et al. (2011), Int. J. Oncol. 38, 1267-77). 마지막으로, JARID1B 는 전립선 암에서 과발현되고, 악성종양 및 불량한 예후와 연관된다 (Xiang Y. et al. (2007) PNAS 104).
JARID1A (KDM5A, RBP2) 는 또한 H3K4 마크의 트리- 및 디-메틸 변형의 이레이저이다. JARID1A 는 위암에서 과발현되고 (Zeng et al., (2010) Gastroenterology 138), 이의 유전자는 자궁 암종에서 증폭된다 (Hidalgo et al, (2005) BMC Cancer 5). JARID1A 는 에스트로겐에 의한 미세-조정 프로게스테론 수용체 발현 제어임이 제안되었다 (Stratmann and Haendler (2011) FEBS J 278). JARID1B 와 함께, JARID1A 는 지속적 종양 성장에 필요하고 세포독성 및 표적 치료에 저항성인 암 세포의 저성장 개체군의 유지에 연관된다 (Roesch, et al, (2010) Cell 141; Sharma, et al., (2010) Cell 141). JARID1A 는 Rb+/- 및 Men1- 결함 마우스에서 종양 개시 및 진행에 필요하다 (Lin, et al., (2011) PNAS 108). Pasini 로부터의 데이터는 JARID1A 가 세포 사멸 판단을 결정하는 유전자의 전사 억압을 통해 중요한 세포 처리 예컨대 배발생 (embryogenesis), 세포 증식 및 줄기 세포 자체-갱신의 조절에 관련되는 폴리콤브 기 단백질 표적 유전자에 결합한다는 것을 나타낸다 (Pasini et al., (2008) Genes & Dev 22). 또한, JARID1A 는 또한 PRC2 착물을 결합시키고 PRC2 표적 유전자의 조절자인 것으로 밝혀졌다 (Pasini et al., (2008) Genes & Dev 22).
또다른 잠재적 종양유전자, H3K36 마크의 디-메틸 변형의 이레이저, JHDM1B (KDM2B, FBXL10) 는 인간 암에서 매우 발현되는 것으로 밝혀졌다 (Tzatsos A et al. (2009), PNAS 106 (8), 2641-6; He, J. et al. (2011), Blood 117 (14), 3869-80). FBXL10 의 녹-다운은 마우스 배아 섬유아세포 (MEF) 에서 노화를 야기하고, 이는 촉매 활성 (촉매 불활성이 아님) JHDM1B 의 발현에 의해 구제될 수 있다 (Pfau R et al. (2008), PNAS 105(6), 1907-12; He J et al. (2008), Nat Struct Mol Biol 15, 1169-75). JHDM1B 는 종양-억제자 유전자 Ink4b (p15Ink4b) 상의 H3K36me2 를 탈메틸화시키고, 이에 따라 MEF 및 백혈병 세포에서 노화-매개 유전자의 발현을 침묵시킨다 (He, J. et al. (2008), Nat Struct Mol Biol 15, 1169-75; He, J. et al. (2011), Blood 117 (14), 3869-80). JHDM1B 의 촉매 의존성은, 촉매 활성이 마우스 AML 모델에서 백혈병의 발현에 필요하므로, He 등에 의하여 추가로 밝혀졌다.
후생 효소, 특히 잠재적 종양유전자 JARID1B, JARID1A, JMJD2C, JMJD2A, 및 JHDM1B 의 히스톤 데메틸라아제 부류의 저해제는 암 및 기타 증식 질환에의 개입을 위한 신규한 접근을 나타낼 것이다. 전세계 수백만 사람들에게 영향을 주는 가장 충격적인 질환 중 하나이므로, 암에 대한 효율적이고 특이적인 화합물이 매우 요구되고 있다.
PCT/EP2013/070457 은 히스톤 데메틸라아제 (HDME) 저해제 또는 활성 조절제를 개시한다.
본 발명의 구현예는 히스톤 데메틸라아제의 활성을 조절할 수 있는 신규한 화합물 계열을 제공하는 것이고, 이러한 화합물 중 일부 이상은 게놈 조절장애가 발병에 연관되는 질환, 예컨대 암의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명자들은 놀랍게도 본원에 정의된 화학식 (I) 의 신규 화합물이 HDME 를 저해하는 것에 의해 HDME 의존적 질환의 치료에서 사용될 수 있음을 밝혀냈다. HDME 의 저해는 암 및 기타 증식 질환의 예방 및 치료에 대한 신규한 접근을 제공할 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 단독으로 또는 임의로 항-종양성 화합물과 조합되어 투여될 때 HDME 의존적 질환의 치료의 효능을 증가시키는 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 제 1 양상은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112015093845751-pct00001
[식 중,
Q 는 -CH=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH=O 및 -CH(OR17)2 로부터 선택되고;
A 는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되고, 이 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고; 단 Q 가 -CH=O 인 경우 A 는 알키닐렌이 아니고;
Y 는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 R3 하나 이상으로 치환될 수 있고 R2 와 시클릭 구조를 형성할 수 있고; 단 Q 가 -CH=O 인 경우 Y 는 알키닐이 아니고;
R1 은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상에 의해 치환될 수 있고; 또는 더 바람직하게는 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 -A-Y 와 질소 함유 임의 치환 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 또는 C3-10 시클로알킬일 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R2 는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고, Y 와 시클릭 구조를 형성할 수 있고;
각각의 R3 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
Z 는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -N(R1)2, 카르바모일, 및 -OH 로부터 선택되고;
각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카르바모일 및 -OH 로부터 선택되고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환될 수 있고; 또는 대안적으로 R6 및 R7 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R8 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고; 여기서 임의의 헤테로시클릴은 또한 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 또한 상기 정의된 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고,
각각의 R9 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z- 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 R4 하나 이상에 의해 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고, 또는 대안적으로 R10 및 R11 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 상기 정의된 바와 같은 R4 하나 이상에 의해 임의 치환된 5 내지 7 원, N-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
단 A 가 -CH2- 인 경우 Y 는 H 가 아니고;
Q 가 -CH=NR12 인 경우, R12 는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Q 가 -CH2NHR13 인 경우, R13 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, 및 -Z-모노시클릭-헤테로아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 모노시클릭-헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 에 의해 치환될 수 있고, 또는 -CR14R15-NR6R7, -CR14R15CN 또는 -CR14R15OR7 이고, 여기서 각각의 R14 및 R15 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, R14 및 R15 는 개입된 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10-시클로알케닐 고리를 나타낼 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 (고리), 시클로알케닐 고리, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Q 가 W 인 경우, W 는 1,3-디아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-티아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함) 로부터 선택되고, 여기서 모든 3 개의 경우에서 동일한 탄소 원자 상의 2 개의 R3 은 함께 스피로 기를 형성할 수 있고;
R16 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 및 - C(O)C(O)OR7 로부터 선택되고;
Q 가 -CH(OR17)2 인 경우, 각각의 R17 은 독립적으로 R3 이고, 또는 여기서 2 개의 R17 치환기는 개입 -O-CH(-)-O- 와 함께 임의로는 하나 이상의 R3 으로 치환되고 2 개 이하의 옥소 기를 함유하는 헤테로시클릴을 형성할 수 있음].
기 Q 각각이 가능하게는 효소 처리를 포함하거나 이로 이루어지는 처리에 의해 생체내에서 전환되어 상응하는 산 (Q = -C(O)OH) 을 산출하는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 대부분 또는 모든 화합물은 생체내에서 적어도 주로 PCT/EP2013/070457 에 기재된 상응하는 산 유도체의 형태로 작용할 수 있다. 효소 처리는 본 발명의 화합물 각각이 투과되는 세포 내에서 부분적으로 또는 완전히 이루어지는 것으로 또한 생각된다. 이러한 관점에서, 동일한 -A-Y 치환기를 갖지만 기 Q 가 상이한 본 발명의 화합물에서 나타나는 시험관내에서의 활성 차이는, 세포 내에서 산 형태로의 전환 효율 및/또는 세포 투과에 대한 상이한 기 Q 의 영향으로 인한 것으로 예상된다. 이러한 잠정적인 결론은 본 발명에 따른 특정 화합물의 투여에 따른 세포 내에서 상응하는 산의 검출 및 관련 효소와 산의 상호 작용의 분자 모델링을 기초로 한다.
따라서, 대안적 양상에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure 112015093845751-pct00002
[식 중, R1, A, 및 Y 는 본원에서 상기 또는 하기 정의된 바와 같고, Q 는 인간에 대한 상기 화합물의 투여시에 -COOH 또는 COO- 로 전환되는 기이고, 단 Q 는 아미드 또는 상기 -COOH 기의 에스테르가 아님].
구현예의 제 1 설정에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112015093845751-pct00003
[식 중,
Q 는 -CH=NR12 및 -W 로부터 선택되고;
A 는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되고, 이 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Y 는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
R1 은 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R2 는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;
각각의 R3 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
Z 는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -N(R1)2, 카르바모일, 및 -OH 로부터 선택되고;
각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카르바모일 및 -OH 로부터 선택되고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 에 의해 치환될 수 있고; 또는 대안적으로 R6 및 R7 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R8 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고; 여기서 임의의 헤테로시클릴은 또한 상기 정의된 하나 이상의 R4 에 의해 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 또한 상기 정의된 하나 이상의 R5 에 의해 치환될 수 있고,
각각의 R9 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z- 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 에 의해 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 에 의해 치환될 수 있고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 R5 하나 이상으로 치환될 수 있고, 또는 대안적으로 R10 및 R11 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R12 는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
W 는 1,3-디아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 또한 하나 이상의 R3 으로 치환됨) 및 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 (이는 R16 으로 N-치환되고 임의로 또한 하나 이상의 R3 으로 치환됨) 로부터 선택되고, 여기서 두 경우 모두에서 동일한 탄소 원자 상의 2 개의 R3 은 함께 스피로 기를 형성할 수 있고;
R16 은 수소, -C(O)R7, 및 -C(O)C(O)R7 로부터 선택되고;
단 A 가 -CH2- 인 경우 Y 는 H 가 아님].
본 발명의 제 2 설정에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112015093845751-pct00004
[식 중,
Q 는 -CH2NHR13 이고;
A 는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되고, 이 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Y 는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
R1 은 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R2 는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;
각각의 R3 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 이의의 아릴은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
Z 는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -N(R1)2, 카르바모일, 및 -OH 로부터 선택되고;
각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카르바모일 및 -OH 로부터 선택되고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환될 수 있고; 또는 대안적으로 R6 및 R7 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 에 의해 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고; 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 추가 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 추가 치환될 수 있고,
각각의 R9 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z- 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고, 또는 대안적으로 R10 및 R11 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 R4 로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -R7, -CR14R15-NR6R7, -CR14R15CN, -CR14R15OR7 로부터 선택되고, 여기서 R14 및 R15 각각은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, R14 및 R15 는 개입 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10-시클로알케닐 고리를 지정할 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 (고리), 시클로알케닐 고리, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
단 A 가 -CH2- 인 경우 Y 는 H 가 아님].
임의로, Q 는 -A-Y 와 상이할 필요가 있다. 임의로, Q 및 -A-Y 중 하나 이상은 형태 -알킬렌-NH-알킬렌-아릴이 아니고, 또는 더 구체적으로는 형태 -알킬렌-NH-알킬렌-페닐이 아니다. 예를 들어, Q 및 -A-Y 중 하나 또는 모두는 형태 -CH2-NH-(CH2)x-페닐이 아닐 수 있고, 여기서 x 는 1-6 이고, 특히 4 일 수 있다.
임의로, Q 는 폴리시클릭 헤테로아릴 기를 포함하지 않고, 특히 Q 는 하기를 포함하지 않을 수 있고:
Figure 112015093845751-pct00005
임의로 하기가 아닐 수 있다:
Figure 112015093845751-pct00006
[식 중, '알킬' 은 메틸일 수 있음].
구현예의 제 3 설정에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112015093845751-pct00007
[식 중,
Q 는 -CH=O 및 -CH(OR17)2 로부터 선택되고;
A 는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되고, 이 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Y 는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
R1 은 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R2 는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;
각각의 R3 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
Z 는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고,
각각의 R4 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -N(R1)2, 카르바모일, 및 -OH 로부터 선택되고;
각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카르바모일 및 -OH 로부터 선택되고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환될 수 있고; 또는 대안적으로 R6 및 R7 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R8 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택된 하나 이상으로 치환되고; 여기서 임의의 헤테로시클릴은 또한 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 또한 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 에 의해 치환될 수 있고,
각각의 R9 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z- 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고, 또는 대안적으로 R10 및 R11 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R17 은 독립적으로 R3 이고, 여기서 2 개의 R17 은 개입 -O-CH(-)-O- 와 함께 임의로는 하나 이상의 R3 으로 치환되고 2 개 이하의 옥소 기를 함유하는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
단 A 가 -CH2- 인 경우 Y 는 H 가 아님].
이러한 본 발명의 구현예의 설정에서, 임의로 -A-Y 는 알키닐렌 잔기를 포함하지 않는다. 임의로, -A-Y 는 하기 화학식의 잔기:
Figure 112015093845751-pct00008
, 또는
더욱 특히 하기 화학식의 잔기:
Figure 112015093845751-pct00009
를 포함하지 않는다.
본원에서 화학식에 의해 정의된 화합물 중 임의의 것의 A 는 -CHR2C(O)-, 또는 C1-8 알킬렌, 또는 헤테로시클릴렌으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 화학식에 의해 정의된 화합물 중 임의의 것의 Y 는 -NR6R7 일 수 있다.
본원에서 화학식에 의해 정의된 화합물 중 임의의 것의 A 는 -CHR2C(O)- 일 수 있다.
본원에서 화학식에 의해 정의된 화합물 중 임의의 것의 A 는 -CH2-C(O)- 일 수 있다.
본원에서 화학식에 의해 정의된 화합물 중 임의의 것의 Y 는 하기일 수 있다:
Figure 112015093845751-pct00010
[식 중, n 은 1 내지 3 이고, R10 및 R11 각각은 독립적으로 제 1 항에 정의된 바와 같음].
본원에서 화학식에 의해 정의된 화합물 중 임의의 것의 Y 는 하기:
Figure 112015093845751-pct00011
예를 들어
Figure 112015093845751-pct00012
[식 중, n 은 1 내지 3 이고, 각각의 m 은 독립적으로 0 내지 2 임]
일 수 있다.
본원에서 화학식에 의해 정의된 화합물 중 임의의 것의 Y 는 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택될 수 있고, 이는 임의로 하나 이상의 R3 에 의해 치환될 수 있다.
R13 은 본원에서 화학식에 의해 정의된 화합물 중 임의의 것의 H 일 수 있다.
Q 는 하기 화학식일 수 있다:
Figure 112015093845751-pct00013
[식 중, R18 및 R19 는 수소이고, 또는 함께 1,3-디아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 에 의해 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 에 의해 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-티아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 에 의해 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 에 의해 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 에 의해 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 에 의해 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함) 을 형성하고, 여기서 모든 3 가지 예에서 동일한 탄소 원자 상의 2 개의 R3 은 함께 스피로 기를 형성할 수 있음].
일부 바람직한 예에서, 화합물은 잔기 -A-Y 가 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 디시클릭 헤테로아릴 및 모노시클릭 아릴로부터 선택되는 1-3 시클릭 잔기를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 양상에서, 화합물은 아래 실시예 부분의 표 1 에 나타낸 바와 같을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 130-1,000 g/mol, 예컨대 180-800 g/mol, 예를 들어 225-600 g/mol 또는 250-500 g/mol 의 분자량을 가질 수 있다.
본 발명은 상기 정의를 포함하여 본원의 임의의 단락에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함하는 상기 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 전구약물인 약제로서 사용하기 위한 화합물을 포함한다:
Figure 112015093845751-pct00014
[식 중,
Q 는 -CH=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH=O 및 -CH(OR17)2 로부터 선택되고;
A 는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되고, 이 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고; 단 Q 가 -CH=O 인 경우 A 는 알키닐렌이 아니고;
Y 는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 R3 하나 이상으로 치환될 수 있고 R2 와 시클릭 구조를 형성할 수 있고; 단 Q 가 -CH=O 인 경우 Y 는 알키닐이 아니고;
R1 은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상에 의해 치환될 수 있고; 또는 더 바람직하게는 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 -A-Y 와 질소 함유 임의 치환 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 또는 C3-10 시클로알킬일 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R2 는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고, Y 와 시클릭 구조를 형성할 수 있고;
각각의 R3 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
Z 는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -N(R1)2, 카르바모일, 및 -OH 로부터 선택되고;
각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카르바모일 및 -OH 로부터 선택되고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환될 수 있고; 또는 대안적으로 R6 및 R7 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R8 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고; 여기서 임의의 헤테로시클릴은 또한 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 또한 상기 정의된 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고,
각각의 R9 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z- 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 R4 하나 이상에 의해 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고, 또는 대안적으로 R10 및 R11 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 상기 정의된 바와 같은 R4 하나 이상에 의해 임의 치환되는 5 내지 7 원, N-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
단 A 가 -CH2- 인 경우 Y 는 H 가 아니고;
Q 가 -CH=NR12 인 경우, R12 는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Q 가 -CH2NHR13 인 경우, R13 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, 및 -Z-모노시클릭-헤테로아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 모노시클릭-헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 에 의해 치환될 수 있고, 또는 -CR14R15-NR6R7, -CR14R15CN 또는 -CR14R15OR7 이고, 여기서 각각의 R14 및 R15 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, R14 및 R15 는 개입된 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10-시클로알케닐 고리를 나타낼 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 (고리), 시클로알케닐 고리, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Q 가 W 인 경우, W 는 1,3-디아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-티아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함) 로부터 선택되고, 여기서 모든 3 개의 경우에서 동일한 탄소 원자 상의 2 개의 R3 은 함께 스피로 기를 형성할 수 있고;
R16 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 및 - C(O)C(O)OR7 로부터 선택되고;
Q 가 -CH(OR17)2 인 경우, 각각의 R17 은 독립적으로 R3 이고, 또는 여기서 2 개의 R17 치환기는 개입 -O-CH(-)-O- 와 함께 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환되고 2 개 이하의 옥소 기를 함유하는 헤테로시클릴을 형성할 수 있음].
본 발명은 하기 화학식 (I) 또는 이의 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 전구약물인, HDME 의존적 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물을 포함한다:
Figure 112015093845751-pct00015
[식 중,
Q 는 -CH=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH=O 및 -CH(OR17)2 로부터 선택되고;
A 는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되고, 이 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Y 는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 R3 하나 이상으로 치환될 수 있고 R2 와 시클릭 구조를 형성할 수 있고;
R1 은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상에 의해 치환될 수 있고; 또는 더 바람직하게는 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 -A-Y 와 질소 함유 임의 치환 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 또는 C3-10 시클로알킬일 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R2 는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고, Y 와 시클릭 구조를 형성할 수 있고;
각각의 R3 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
Z 는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -N(R1)2, 카르바모일, 및 -OH 로부터 선택되고;
각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카르바모일 및 -OH 로부터 선택되고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환될 수 있고; 또는 대안적으로 R6 및 R7 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R8 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고; 여기서 임의의 헤테로시클릴은 또한 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 또한 상기 정의된 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고,
각각의 R9 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z- 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 R4 하나 이상에 의해 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고, 또는 대안적으로 R10 및 R11 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 상기 정의된 바와 같은 R4 하나 이상에 의해 임의치환되는 N-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
단 A 가 -CH2- 인 경우 Y 는 H 가 아니고;
Q 가 -CH=NR12 인 경우, R12 는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Q 가 -CH2NHR13 인 경우, R13 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, 및 -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 에 의해 치환될 수 있고, 또는 -CR14R15-NR6R7, -CR14R15CN 또는 -CR14R15OR7 이고, 여기서 각각의 R14 및 R15 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, R14 및 R15 는 개입된 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10-시클로알케닐 고리를 나타낼 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 (고리), 시클로알케닐 고리, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Q 가 W 인 경우, W 는 1,3-디아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-티아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함) 로부터 선택되고, 여기서 모든 3 개의 경우에서 동일한 탄소 원자 상의 2 개의 R3 은 함께 스피로 기를 형성할 수 있고;
R16 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 및 - C(O)C(O)OR7 로부터 선택되고;
Q 가 -CH(OR17)2 인 경우, 각각의 R17 은 독립적으로 R3 이고, 또는 여기서 2 개의 R17 치환기는 개입 -O-CH(-)-O- 와 함께 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환되고 2 개 이하의 옥소 기를 함유하는 헤테로시클릴을 형성할 수 있음].
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이성질체 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 전구약물인, HDME 의존적 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화합물의 용도를 포함한다:
Figure 112015093845751-pct00016
[식 중,
Q 는 -CH=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH=O 및 -CH(OR17)2 로부터 선택되고;
A 는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되고, 이 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Y 는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 R3 하나 이상으로 치환될 수 있고 R2 와 시클릭 구조를 형성할 수 있고;
R1 은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상에 의해 치환될 수 있고; 또는 더 바람직하게는 -H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 -A-Y 와 질소 함유 임의 치환 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 또는 C3-10 시클로알킬일 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R2 는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고, Y 와 시클릭 구조를 형성할 수 있고;
각각의 R3 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
Z 는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R4 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -N(R1)2, 카르바모일, 및 -OH 로부터 선택되고;
각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카르바모일 및 -OH 로부터 선택되고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환될 수 있고; 또는 대안적으로 R6 및 R7 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환되는 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R8 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고; 여기서 임의의 헤테로시클릴은 또한 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 또한 상기 정의된 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고,
각각의 R9 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z- 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 R4 하나 이상에 의해 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고, 또는 대안적으로 R10 및 R11 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 상기 정의된 바와 같은 R4 하나 이상에 의해 임의 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
단 A 가 -CH2- 인 경우 Y 는 H 가 아니고;
Q 가 -CH=NR12 인 경우, R12 는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Q 가 -CH2NHR13 인 경우, R13 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, 및 -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 에 의해 치환될 수 있고, 또는 -CR14R15-NR6R7, -CR14R15CN 또는 -CR14R15OR7 이고, 여기서 각각의 R14 및 R15 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 R14 및 R15 는 개입된 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10-시클로알케닐 고리를 나타낼 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 (고리), 시클로알케닐 고리, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
Q 가 W 인 경우, W 는 1,3-디아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-티아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함) 로부터 선택되고, 여기서 모든 3 개의 경우에서 동일한 탄소 원자 상의 2 개의 R3 은 함께 스피로 기를 형성할 수 있고;
R16 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 및 - C(O)C(O)OR7 로부터 선택되고;
Q 가 -CH(OR17)2 인 경우, 각각의 R17 은 독립적으로 R3 이고, 또는 여기서 2 개의 R17 치환기는 개입 -O-CH(-)-O- 와 함께 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환되고 2 개 이하의 옥소 기를 함유하는 헤테로시클릴을 형성할 수 있음].
본 발명은 대상체에서의 HDME 의존적 질환의 치료 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 단락 중 어느 하나에 정의된 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 제형 또는 조성물을 사용하여 치료가능한 병상은 넓은 의미에서의 암을 비롯한 고형 및 비고형 종양을 포함한다. 치료가능한 병상의 추가 상세한 사항은 아래에 나타난다.
화학식 (I) 의 화합물의 상기 정의는 본원에서 정의된 표현 "화학식 (I) 의 화합물", "본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물", 또는 단순히 "화학식 (I) 의 화합물 등으로 본원에서 나타내어진다. 상기 언급은 이의 나타낸 양상에서 상기 화학식 뿐만 아니라, 또한 상기 또는 하기에서 논의되는 각각의 및 모든 구현예 등도 포함하는 것으로 의도됨이 이해되어야 한다. 또한 상반되게 나타내지 않는 한 상기 언급은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 이성질체, 이성질체 혼합물, 동위원소 변형, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
임의의 특정 이론에 얽매임 없이, 현재의 결과는 Q 의 값 각각이 생체내에서 히스톤 데메틸라아제 (HDME) 의 활성을 조절할 수 있는 화합물을 고안할 때 중요한 역할을 하는 한편, 각 경우에 기 Q 가 생체내에서 -COOH 로 변형되는 것으로 생각되는 이유를 제시한다. 또한, 치환기 조합 -A-Y 는 상기 히스톤 데메틸라아제에 대한 친화성을 확립하는 역할을 하는 것으로 생각된다. 또한, 화학식 (I) 의 피리딘 질소 및 질소 원자는 또한 철 원자가 있는 히스톤 데메틸라아제의 특정 공동의 결합에서 역할을 한다. 또한 A-Y 사슬은 그 자체가 및 이의 치환기를 통해, 기질의 라이신 사슬을 수용하는 것으로 공지된 데메틸라아제의 영역과 상호작용하는 것으로 생각된다.
A 는 전형적으로 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택된다.
A 로서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있다 (아래 참조).
A 는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C3-10 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌, 특히 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌 및 헤테로시클릴렌, 예컨대 -CHR2C(O)-, 또는 C1-8 알킬렌, 또는 헤테로시클릴렌으로부터 선택될 수 있다.
Y 는 전형적으로 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, R6 및 R7 은 또한 아래 예시되어 있다.
Y 로서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있다 (또한 아래 참조):
일부 구현예에서, Y 는 -NR6R7 이다. 한 변형 유형에서, A 는 -CHR2C(O)- 이고, Y 는 -NR6R7 이다. 또다른 변형 유형에서, A 는 C1-8 알킬이고 Y 는 -NR6R7 이다. 이러한 구현예 및 이러한 변형 내의 한 시나리오의 경우, -NR6R7 은 임의로는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환된, 바람직하게는 1 내지 2 개의 독립적으로 선택된 R8 로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 나타낸다. Y 가 -NR6R7 인 이러한 구현예 및 이러한 변형 내의 또다른 시나리오에서, R6 및 R7 중 하나는 -H 또는 C1-6 알킬을 나타낸다. Y 가 -NR6R7 인 이러한 구현예 유형 및 이러한 변형 내의 보다 또다른 시나리오에서, R6 및 R7 은 독립적으로 C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, 및 C2-8 알키닐로부터 선택되고, 예를 들어 R6 및 R7 은 동일하다. Y 가 -NR6R7 인 이러한 구현예 유형 및 이러한 변형 내의 보다 또다른 시나리오에서, R6 및 R7 중 하나는 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다.
Y 는 -H 일 수 있다. 상기 화합물 및 기타에서, A 는 C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, 및 C3-10 시클로알킬렌으로부터 선택될 수 있다. 상기 화합물 및 기타에서, A 는 또한 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있다.
Y 는 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택될 수 있다. 상기 화합물 및 기타에서, A 는 C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, 특히 C1-8 알킬렌, 예컨대 C1-6 알킬렌, 특히 C1-4 알킬렌으로부터 선택될 수 있다.
R1 은 전형적으로 -H 및 C1-4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸), 특히 -H 및 메틸로부터 선택된다.
R2 는 전형적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R2 는 -H, C1-4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸) 및 C1-4 히드록시알킬 (예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸), 특히 -H, 메틸 및 히드록시메틸로부터 선택된다.
R3 (가능하게는 A 및 Y 의 의미 중 일부에 가능한 치환기) 은 전형적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7 로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있다.
Z 는 전형적으로 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택된다. 한 구현예에서, Z 는 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다. 또다른 구현예에서, Z 는 단일 결합으로부터 선택된다. 기 Z 는 화학식 (I) 에서 수 회 나타날 수 있고 상기 Z 는 독립적으로 선택됨이 이해되어야 한다.
각각의 R4 (헤테로시클릴의 가능한 치환기) 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -N(R1)2, 카르바모일, 및 -OH 로부터 선택될 수 있다.
각각의 R5 (헤테로아릴 및 아릴의 가능한 치환기) 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카르바모일 및 -OH 로부터 선택될 수 있다.
(예를 들어 잔기 -NR6R7 의) R6 및 R7 각각은 독립적으로 -H (특정 양상의 경우), C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택될 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환될 수 있고; 또는 대안적으로 R6 및 R7 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
각각의 R8 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고; 여기서 임의의 헤테로시클릴은 또한 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 또한 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있다.
각각의 R9 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, 및 -Z- 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있다.
(잔기 -NR10R11 의) R10 및 R11 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 아릴로부터 선택될 수 있고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고, 또는 대안적으로는 R10 및 R11 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 임의로는 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, Q 는 -CH=N-R12 이다. 이러한 경우, R12 는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택될 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로는 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있다. 이의 일부 구현예에서, R12 는 C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-8 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, 및 -Z-OR7 이고, 여기서 -Z- 는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있다.
기타 구현예에서, Q 는 -W 이고, 여기서 -W 는 R16 으로 N-치환되고 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환된 1,3-아조-C5-7-시클로알크-2-일 기일 수 있다. W 는 예를 들어 1,3-디아자시클로펜트-2-일 (이미다졸리딘-2-일), 1,3-디아자시클로헥스-2-일 (헥사히드로피리미딘-2-일), 또는 1,3-디아자시클로헵트-2-일일 수 있다. N-치환기는 R16 에 대해 정의된 것 중에서 선택될 수 있다 (상기 참조). W 는 하나 이상의 R3 으로 추가 치환될 수 있고, 여기서 동일한 탄소 원자 상의 2 개의 R3 은 함께 스피로 기를 형성할 수 있다.
보다 다른 구현예에서, Q 는 -W 이고, 여기서 -W 는 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환됨) 일 수 있다. W 는 예를 들어 1,3-옥사자시클로펜트-2-일, 1,3-옥사자시클로헥스-2-일, 1,3-옥사자시클로헵트-2-일, 또는 7-옥사-9-아자스피로[4,5]데칸-8-일일 수 있다. N-치환기는 R16 에 대해 정의된 것 중에 선택될 수 있다 (상기 참조). W 는 또한 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 톤소 원자 상의 2 개의 R3 은 함께 스피로 기를 형성할 수 있다.
상기 일부 구현예에서, W 는 하나 이상의 R3 으로 추가 치환될 수 있지만, 전형적으로 추가 치환되지 않는다.
R16 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 및 -C(O)C(O)OR7, 특히 수소 및 -C(O)R7 로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, Q 는 -CH2NHR13 이고, R13 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -R7 (일부 양상의 경우), -CR14R15-NR6R7, -CR14R15CN, -CR14R15OR7 로부터 선택될 수 있고, 여기서 R14 및 R15 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, R14 및 R15 는 개입 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10-시클로알케닐 고리를 나타낼 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 (고리), 시클로알케닐 고리, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있다. 일부 양상에서, -R7 대신, R13 은 C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, 및 -Z-모노시클릭-헤테로아릴일 수 있고, 이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 임의로는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, Q 는 -CH(OR17)2 이고 각각의 R17 은 독립적으로 R3 일 수 있고, 또는 2 개의 R17 치환기는 개입 -O-CH(-)-O- 와 함께 임의로는 하나 이상의 R3 으로 치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
화학식 (I) 에서, A 가 -CH2- 인 경우 Y 는 H 가 아님이 이해된다. 일반적으로 말하면, 잔기 -A-Y 가 특정 "크기" 를 갖는 경우 원자의 수 (수소 원자는 고려하지 않음) 및/또는 분자량과 관련하여 유리한 것으로 생각된다. 또한 잔기 -A-Y 의 제한된 가요성은 특정 역할을 나타낸다.
이에 따라, 잔기 -A-Y 는 바람직하게는 40 개 이하의 중질 원자, 예컨대 30 개 이하의 중질 원자, 또는 25 개 이하의 중질 원자, 또는 20 개 이하의 중질 원자로 이루어져야 하는 것으로 여겨진다. 바람직하게는, 잔기 -A-Y 는 3 이상, 또는 4 이상, 또는 8 이상 또는 10 이상의 중질 원자로 이루어질 것이다. 일부 구현예에서, 잔기 -A-Y- 는 바람직하게는 3-40 개의 중질 원자, 예컨대 4-30 개의 중질 원자, 또는 4-25 개의 중질 원자, 또는 4-20, 또는 8-30, 또는 8-20, 또는 8-15 개의 중질 원자로 이루어진다. 용어 "중질 원자" 는 수소 원자(들) 을 제외한 잔기의 모든 원자를 의미한다.
또한, 화학식 (I) 의 화합물은 바람직하게는 130 이상, 또는 150 이상, 또는 180 이상, 또는 250 이상, 그러나 1000 이하, 또는 800 이하, 또는 500 이하, 또는 400 이하의 분자량을 가져야 하고, 이러한 바람직한 상한 및 하한으로부터 구축될 수 있는 임의의 범위, 예컨대 130-1,000 g/mol 또는 150-1,000 g/mol, 예컨대 180-800 g/mol, 예를 들어 225-600 g/mol 또는 250-500 g/mol 또는 250 내지 400 의 범위 이내일 수 있다.
일부 구현예에서 및 잔기 -A-Y 의 제한된 가요성을 도입하기 위해서, 잔기는 1-4 개의 고리, 즉 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및/또는 아릴로부터 유래된 고리를 포함한다. 일부 변형에서, 잔기 -A-Y 는 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 디시클릭 헤테로아릴 및 모노시클릭 아릴로부터 선택되는 1-3 개의 시클릭 잔기를 포함한다. 알킬 사슬 상의 작은 잔기 예컨대 알킬 기 또는 히드록실은 또한 가요성을 감소시키고 특정 형태를 선호한다.
-A-Y 가 고리를 포함하지 않는 경우, 이는 하나 이상, 예를 들어 1 내지 3 개의 분지를 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 1 개의 중질 원자 내지 6 개의 중질 원자, 예를 들어 1 내지 3 개의 중질 원자 또는 1 내지 2 개의 중질 원자일 수 있다. -A-Y 는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자 또는 하나 이상의 산소를 함유해야 한다.
정의
본원에서 사용된 용어 "알킬" 은 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 탄화수소 사슬은 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소 원자 (C1-8-알킬), 더 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자 (C1-6-알킬), 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자 (C1-4-알킬), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸을 함유한다. 바람직한 구현예에서, "알킬" 은 C1-4-알킬 기를 나타내고, 이는 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 및 3차 부틸을 포함할 수 있다. 이에 따라, 용어 "알킬렌" 은 상응하는 바이라디칼 (-알킬-) 을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 바람직하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자 (C3-10-시클로알킬), 예컨대 3 내지 8 개의 탄소 원자 (C3-8-시클로알킬), 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소 원자 (C3-6-시클로알킬) 를 함유하는 시클릭 알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 나타낸다. 또한, 본원에서 사용된 "시클로알킬" 은 또한 폴리시클릭 기 예컨대 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함할 수 있다. 이에 따라, 용어 "시클로알킬렌" 은 상응하는 바이라디칼 (-시클로알킬-) 을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐" 은 하나 이상의 이중 결합 (예컨대 디-엔, 트리-엔 및 폴리-엔) 을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 또는 시클릭 탄화수소를 나타낸다. 전형적으로, 알케닐 기는 1 내지 8 개의 탄소 원자 (C2-8-알케닐), 예컨대 2 내지 6 개의 탄소 원자 (C2-6-알케닐), 특히 2 내지 4 개의 탄소 원자 (C2-4-알케닐) 를 비롯하여 하나 이상의 이중 결합을 포함한다. 알케닐 기의 예는 에테닐; 1- 또는 2-프로페닐; 1-, 2- 또는 3-부테닐, 또는 1,3-부트-디에닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐, 또는 1,3-헥스-디에닐, 또는 1,3,5-헥스-트리에닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-옥테닐, 또는 1,3-옥타디에닐, 또는 1,3,5-옥타트리에닐, 또는 1,3,5,7-옥타테트라에닐, 또는 시클로헥세닐을 포함한다. 이에 따라 용어 "알케닐렌" 은 상응하는 바이라디칼 (-알케닐-) 을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐" 은 하나 이상의 트리플 결합을 함유하는 (예컨대 디-인, 트리-인 및 폴리인) 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 전형적으로, 알키닐 기는 2 내지 8 개의 탄소 원자 (C2-8-알키닐), 예컨대 2 내지 6 개의 탄소 원자 (C2-6-알키닐), 특히 2 내지 4 개의 탄소 원자 (C2-4-알키닐) 를 비롯하여 하나 이상의 삼중 결합을 포함한다. 바람직한 알키닐 기의 예는 에티닐; 1- 또는 2-프로피닐; 1-, 2- 또는 3-부티닐, 또는 1,3-부트-디이닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥시닐, 또는 1,3-헥스-디이닐, 또는 1,3,5-헥스-트리이닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-옥티닐, 또는 1,3-옥트-디이닐, 또는 1,3,5-옥트-트리이닐, 또는 1,3,5,7-옥트-테트라닐을 포함한다. 상응하여, 용어 "알키닐렌" 은 상응하는 바이라디칼 (-알키닐-) 을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 따라서 트리할로메틸 기는 예를 들어 트리플루오로메틸 기, 또는 트리클로로메틸 기를 나타낸다. 바람직하게는 용어 "할로" 또는 "할로겐" 은 플루오로 또는 클로로를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 플루오로할로로 1 회 이상 치환되는, 바람직하게는 퍼플루오르화되는 본원에 정의된 알킬 기를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "퍼플루오로알킬" 은 본원에서 정의된 알킬 기를 나타내고, 여기서 모든 수소 원자는 플루오로 원자로 대체된다. 바람직한 플루오로알킬 기는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시" 는 "알킬-O-" 기를 나타내고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "플루오로알킬" 은 알킬 기 (본원에서 상기 정의된 바와 같음) 를 나타내고, 이 알킬 기는 히드록시로 1 회 이상 치환된다. 히드록시알킬 기의 예는 HO-CH2-, HO-CH2-CH2- 및 CH3-CH(OH)- 를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "옥시" 는 "-O-" 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "옥소" 는 "=O" 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아민" 은 1차 (R-NH2, R≠H), 2차 (R2-NH, R2≠H) 및 3차 (R3-N, R≠H) 아민을 나타낸다. 치환된 아민은 수소 원자 중 하나 이상이 치환기로 대체된 아민을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "카르바모일" 은 "H2N(C=O)-" 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아릴" 은 달리 나타내지 않는 한, 수소 원자의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유래되는 카르보시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 아릴은 또한 바이-, 트리- 및 폴리시클릭 고리계를 포함한다. 바람직한 아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐, 바이페닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 펜탈레닐, 에줄레닐 및 바이페닐레닐을 포함한다. 바람직한 "아릴" 은 달리 나타내지 않는 한, 페닐, 나프틸 또는 인다닐, 특히 페닐이다. 사용된 임의의 아릴은 임의 치환될 수 있다. 상응하여, 용어 "아릴렌" 은 상응하는 바이라디칼 (-아릴-) 을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 은 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 헤테로아릴은 또한 바이-, 트리- 및 폴리시클릭 기를 포함하고, 여기서 기 중 하나 이상의 고리는 방향족이고, 고리 중 하나 이상은 O, S 및 N 으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환되는 고리계를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 잔기의 예는 N-히드록시테트라졸릴, N-히드록시트리아졸릴, N-히드록시이미다졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴, 피라닐, 티아디아지닐, 벤조티오페닐, 디히드로-벤조[b]티오페닐, 잔테닐, 이소인다닐, 아크리디닐, 벤지속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프테리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 카르바졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸리닐, 및 피라졸리디닐을 포함한다. 일부 수소화 유도체의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 및 1-옥탈린이다. 이에 따라 용어 "헤테로아릴렌" 은 상응하는 바이라디칼 (-헤테로아릴-) 을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴" 은 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 비방향족 기를 나타낸다. 헤테로시클릴은 또한 바이-, 트리- 및 폴리시클릭 비방향족 기를 포함하고, 고리 중 하나 이상은 O, S 및 N 으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유한다. 헤테로시클릴은 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함한다. 헤테로시클릭 기의 예는 옥세탄, 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 옥솔라닐, 푸라닐, 티올라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 옥사닐, 2-H-피라닐, 4-H-피라닐, 티아닐, 2H-티오피라닐, 피리다지닐, 1,2-디아지나닐, 피리미디닐, 1,3-디아지나닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디아지나닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-옥사티아닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마일, 이소크로마닐, 4H-크로메닐, 1H-이소크로메닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 1H-피롤리지닐, 4H-퀴놀리지닐 및 아자-8-바이시클로[3.2.1]옥탄이다. 상응하여, 용어 "헤테로시클릴렌" 은 상응하는 바이라디칼 (-헤테로시클릴-) 을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "N-헤테로시클릭 고리" 는 하나 이상의 질소 원자를 갖고 질소 원자를 통해 결합되는 상기 본원에서 정의된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 상기 N-헤테로시클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴 등이다.
이성질체
화학식 (I) 의 화합물은 기하학적 이성질체 (즉, 시스-트랜스 이성질체), 광학 이성질체 또는 입체 이성질체, 예컨대 부분입체 이성질체, 및 토토머로서 존재할 수 있다. 이에 따라, 화학식 (I) 의 화합물의 정의는 구조식에 해당하는 각각의 및 모든 개별적 이성질체: 화학식 (I), 및 시스-트랜스 이성질체, 입체 이성질체 및 토토머, 및 이의 라세믹 혼합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물의 정의는 또한 임의의 비율, 예를 들어 가능한 이성질체 중 하나의 강화 (즉, 거울상 이성질체적 과량 또는 부분입체 이성질체적 과량) 및 상응하는 적은 비율의 기타 이성질체로 화학 구조의 모든 R- 및 S-이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
부분입체 이성질체, 즉 비중첩 입체화학 이성질체는 통상적 방법 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 통상적 공정에 따른 라세믹 혼합물의 레졸루션, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 처리에 의한 부분입체 이성질체 염의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 제한 없이 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 결정화 이후 이러한 염으로부터 광학 활성 염기의 유리에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체의 분리를 위한 대안적 방법은 거울상 이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다. 보다 또다른 이용가능한 방법은 화학식 (I) 의 화합물과 활성화 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트를 반응시키는 것에 의한 공유결합 부분입체 이성질체 분자의 합성을 포함한다. 합성된 부분입체 이성질체는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 수득하기 위해 통상적 방법 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리되고 이후 가수분해될 수 있다. 화학식 (I) 의 광학적 활성 화합물은 또한 광학적 활성 출발 물질을 이용하고/거나 키랄 촉매를 이용하여 수득될 수 있다. 이러한 이성질체는 자유 산, 자유 염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다. 키랄 분리 기술의 예는 Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2nd ed. by G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001 에 주어져 있다.
약학적으로 허용가능한 염
화학식 (I) 의 화합물은 의도된 투여에 적합한 임의의 형태, 특히 예컨대 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물의 형태로 제공될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I) 의 화합물의 염을 나타내고, 이는 임상적 및/또는 수의학적 용도에 허용가능한 것으로 여겨진다. 전형적 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I) 의 화합물과 미네랄 또는 유기 산 또는 유기 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염을 포함한다. 상기 염은 각각 산 부가 염 및 염기 부가 염으로 공지된다. 염이 전체로서 약학적으로 허용가능하고 상대-이온이 전체로서 염에 대하여 바람직하지 않은 품질의 원인이 아닌 한, 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 상대-이온 또는 다중 상대-이온이 중대한 성질이 아님이 인식될 것이다. 이러한 염은 당업자에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 더 최근판 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 에 기재 및 논의된 것이다.
약학적으로 허용가능한 부가 염의 예는 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 수소화요오드산, 메타인산 또는 인산; 및 유기 산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 트리플루오로아세트산, 말산, 락트산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 캄포르황산, 이소티온산, 점액산, 겐티신산, 이소니코틴산, 사카린산, 글루쿠론산, 푸론산, 글루타민산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모인산), 에탄술폰산, 판토텐산, 스테아르산, 술피닐산, 알긴산 및 갈락투론산; 및 아릴술폰산, 예를 들어 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산에 의해 형성된 산 부가 염; 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 유기 염기 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 라이신 및 프로카인에 의해 형성된 염기 부가 염; 및 내부 형성된 염을 포함한다.
용매화물
화학식 (I) 의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 용해성 또는 비용해성 형태로 제공될 수 있다. 용해성 형태는 또한 수소화 형태 예컨대 모노히드레이트, 디히드레이트, 헤미히드레이트, 트리히드레이트, 테트라히드레이트 등을 포함할 수 있다.
동위원소 변형
원소 기호 및 원소 명칭은 명명된 원소의 동위원소를 포함하도록 본원에서 사용된다. 특히 하나, 일부 또는 모든 수소는 듀테륨일 수 있다. 방사성 동위원소는 예를 들어 투여 이후 화합물의 거동 (fate) 또는 이의 대사성 생성물을 추적하는 것을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다.
전구약물
화학식 (I) 의 화합물은 전구약물로서 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "전구약물" 은 -특정 생리학적 조건에 노출시에- 화학식 (I) 의 화합물을 유리시키고 이것이 이후 원하는 생물학적 작용을 나타낼 수 있는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 전형적인 예는 아민의 불안정 카르바메이트이고, 추가 예는 알코올의 트리알킬실릴 에테르 또는 산의 트리알킬실릴 에스테르일 것이고, 각각 임의로 트리메틸실릴이다.
저해 효과
본 발명자들은 놀랍게도, 본원에서 정의된 화학식 (I) 의 화합물이 하나 이상의 HDME 의 활성에 대해 저해 효과를 가짐을 밝혀냈다. 이와 관련하여 상기 하나 이상의 HDME 는 임의의 HDME 일 수 있지만, 바람직하게는 하나 이상의 HDME 는 JmjC (주몬지 (Jumonji)) 패밀리로부터 선택되고, 더 바람직하게는 상기 하나 이상의 HDME(들) 은 인간 JmjC 패밀리의 HDME 이고, 보다 더 바람직한 것은 KDM6, KDM5, KDM4 또는 KDM2 패밀리에 속하는 HDME 이다. 본 발명은 또한 HDME 를 저해하는 방법에서 본원에 정의된 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 방법은 화학식 (I) 의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 관련 구현예에서, 화합물이 세포에서의 히스톤의 탈메틸화를 저해하기에 충분한 농도를 제공하기에 유효한 양으로 존재하는 방법이 또한 제공된다.
따라서, 바람직하게는 상기 HDME 에 의한 히스톤 기질의 탈메틸화를 위한 검정의 경우, 이때 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 상기 HDME 에 의해 상기 탈메틸화를 감소 또는 바람직하게는 저해시킬 수 있는 화합물이다. 상기 히스톤 기질은 임의의 히스톤일 수 있지만, 바람직하게는 히스톤 H3 또는 이의 분절이고, 보다 더 바람직하게는 H3 의 K4, K9, K27 또는 K36 를 포함하는 분절이다. 바람직하게는, 상기 저해는 상기 탈메틸화 검정에 대해 상기 화학식 (I) 의 화합물의 IC50 으로서 측정된다.
상기 HDME 중 임의의 것에 의한 상기 히스톤 기질 중 임의의 것의 탈메틸화에 대하여, 1 μM 이하, 더 바람직하게는 300 nM 미만, 예를 들어 100 nM 미만, 예컨대 50 nM 미만에서 IC50 을 갖는 화학식 (I) 의 화합물이 바람직하다. 따라서 적어도 하나의 라이신 상의 메틸화된 히스톤 H3 의 탈메틸화에 대하여, 1 μM 이하, 더 바람직하게는 500 nM 미만, 예를 들어 100 nM 미만, 예컨대 50 nM 미만을 갖는 화학식 (I) 의 화합물이 매우 바람직하다.
바람직한 구현예에서, IC50 는 본원에서 하기 실시예 2 에 기재된 바와 같이 측정된다. 따라서, 특히 바람직한 것은, 상기 IC50 가 본원에서 하기 실시예 중 하나에 기재된 바와 같이 측정될 때, 1 μM 이하, 더 바람직하게는 500 nM 미만, 예를 들어 100 nM 미만, 예컨대 50 nM 미만의 IC50 를 갖는 화학식 (I) 의 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 이종이식 모델에서 시험될 때 감소된 종양 크기 및/또는 감소된 전이 수를 야기하는 화합물이다 (Morton and Houghton, Nature Protocols, 2 (2) 247-250, 2007).
약학 조성물
본 발명의 한 양상에서, 본원에서 정의된 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 및/또는 담체를 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 화학식 (I) 의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 단일 또는 다중 투약량으로 투여될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 무균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다.
약학 조성물은 [Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins] 에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따라 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 임의의 기타 공지된 아쥬반트 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
본원에서 정의된 화학식 (I) 의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 조합하여 형성된 약학 조성물은 다양한 투약 형태 예컨대 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 좌약, 주사액 등으로 쉽게 투여될 수 있다. 분말의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인, 탈크 또는 전분과 같은 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
약학 조성물은 임의의 적합한 경로 예컨대 경구 및 장관외 (예컨대 피하, 근육내, 척추강내, 정맥내 및 피내) 경로에 의한 투여에 관해 구체적으로 제조될 수 있다. 바람직한 경로는 치료하고자 하는 대상체의 전반 상태 및 연령, 치료하고자 하는 병상의 성질 및 선택된 활성 성분에 가변적일 것임이 이해될 것이다.
경구 투여를 위한 약학 조성물은 고체 투약 형태 예컨대 캡슐, 정제, 드라제, 알약, 로젠지, 분말 및 과립을 포함한다. 적절한 경우, 이는 장용성 코팅과 같은 코팅물과 함께 제조될 수 있거나, 이는 당업계에 익히 공지된 방법에 따라 지연 또는 연장된 방출과 같은 활성 성분의 제어된 방출을 제공하도록 제조될 수 있다.
정제 또는 캡슐의 형태로의 경구 투여의 경우, 본원에서 정의된 화학식 (I) 의 화합물은 적절하게는 경구, 비독성, 약학적으로 허용가능한 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 또한, 적합한 결합체, 윤활제, 붕해제, 감미료 및 착색제가 혼합물에 적절하게 첨가될 수 있다. 적합한 결합제는 예를 들어 락토오스, 글루코오스, 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 트라가캔스 검, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는 예를 들어 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 예를 들어 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨 등을 포함한다. 캡슐을 위한 추가 부형제는 마크로골 또는 지질을 포함한다.
고체 조성물 예컨대 정제의 제조의 경우, 화학식 (I) 의 활성 화합물은 하나 이상의 부형제, 예컨대 상기 기재된 것, 및 기타 약학적 희석제 예컨대 물과 혼합되어, 화학식 (I) 의 화합물의 균일 혼합물을 함유하는 고체 예비-제형 조성물을 제조한다. 용어 "균일" 은 조성물이 동일하게 유효한 단위 투약 형태 예컨대 정제 또는 캡슐로 세분될 수 있도록, 조성물 전체에 균등하게 분산됨을 의미하는 것으로 이해된다.
화학식 (I)의 화합물의 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 조성물은, 예를 들어 수용액, 시럽, 엘릭시르, 수성 또는 오일 현탁액 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유와의 에멀전을 포함한다. 수성 현탁액에 대한 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연 검, 예컨대 트라가캔스, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사용 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전 뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액 중에서 재구성될 멸균 분말을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 참깨 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글라이콜 중에, 또는 멸균 수용액 중에 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 충분한 식염수 또는 글루코오스를 이용하여 처음에 등장성으로 제공되어야 한다. 이들 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다.
멸균 조건 하에서 모든 이들 용액의 제조는 당업자에게 잘 공지된 표준 약제학적 기법에 의해 용이하게 수행된다.
데포 (Depot) 주사용 조성물은 또한 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
앞서 언급한 성분에 추가로, 화학식 (I) 의 화합물의 조성물은 희석제, 완충액, 향미제, 착색제, 표면 활성제, 증점제, 보존제, 예를 들어 메틸 히드록시벤조에이트(항산화제를 포함), 유화제 등과 같은 1종 이상의 추가적인 성분을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 적합한 투약량은 환자의 연령 및 병상, 치료 중인 질환의 중증도 및 담당의사에게 잘 공지된 다른 인자에 따를 것이다. 화합물은, 예를 들어 상이한 투약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 또는 매주 간격과 같은 간격으로 경구로, 비경구로 또는 국소로 투여될 수 있다. 일반적으로, 단일 용량은 0.01 내지 100㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.05 내지 75㎎/㎏ 체중, 더 바람직하게는 0.1 내지 50㎎/㎏ 체중, 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 25㎎/㎏ 체중의 범위에 있을 것이다. 화합물은 볼루스 (bolus) 로서(즉, 전체 1일 용량은 1회로 투여됨) 또는 1일 2회 이상 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 앞서 언급한 투약 범위에 기반한 변형은 치료 중인 사람의 체중, 연령 및 병상, 고통의 중증도 및 특정 투여 경로와 같은 공지된 사항을 고려하여 담당의사에 의해 만들어질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 1종 이상의 추가 활성 물질을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 조합하여 단일 또는 다회 용량으로 포함하는 약학 조성물로 제조될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제는 본 명세서에서 상기 기재한 바와 같고, 1종 이상의 추가 활성 물질은 임의의 활성 물질, 또는 바람직하게는 본 명세서에서 이하의 "조합 치료" 부문에 기재된 바와 같은 활성 물질일 수 있다.
임상 조건 및 화합물의 다른 용도
본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물은 HDME 의존적 질환, 장애 또는 병상의 치료에 유용하다. 치료는 포유류, 바람직하게는 인간, 더 바람직하게는 HDME 의존적 질환으로 고통받는 인간에게 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 HDME는 임의의 HDME일 수 있지만, 바람직하게는 본 방법의 HDME는 본 명세서에 그의 전문이 참조로 포함되는 문헌[Cloos et. al., Genes & Development 22, 1115-1140, 2008]에 기재된 바와 같은 JmjC(주몬지) 패밀리로부터 선택된다. 더 바람직하게는 상기 HDME는 인간 JmjC 패밀리의 HDME이다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 것과 같은 HDME 의존적 질환의 치료에서 사용을 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
용어 "HDME 의존적 질환"은 적어도 질환의 일부 예에서 상승된 HDME 발현 및/또는 활성을 특징으로 하는 임의의 질환, 또는 HDME의 활성을 낮춤으로써 개선되는 질환을 의미한다. 따라서, HDME의 저해제, 즉, 화학식 (I)의 화합물을 이용하여 치료되는 질환은 양성 또는 악성 종양을 포함하는 증식성 또는 과증식성 질환, 예를 들어 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위(예를 들어 위 종양), 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 예를 들어, 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 두경부 종양, 상피 과증식, 예를 들어, 건선, 전립선 비대증, 유방암종을 포함하는, 상피 조직 특성의 신조직 형성을 포함하는 신조직 형성, 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 증식성 또는 과증식성 질환일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 암의 치료에서 유용하다. 용어 "암"은 고형종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등과 같은 신생세포의 증식에 의해 야기되는 임의의 암을 지칭한다. 특히, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은: 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종, (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 거대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장: 식도(편평상피암, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근 육종), 췌장(관 선암종, 인슐린종, 글루카곤 생성종양, 가스트린종, 유암종, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 유암종, 카포씨 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장(선암종, 윌름종양, 신아세포종, 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평상피암, 이행세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 태생 암종, 기형암, 융모막 암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 지방종); 간: 간세포암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골점액섬유종, 유골골증 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌막(수막종, 뇌수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종[송과체종], 다형성 교아세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막아세포종, 선천적 종양), 척수(신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁 경부(자궁경부 암종, 종양 전 자궁 경부 이형성), 난소(난소 암종, 장액성 낭선종, 점액 낭선종, 미분류 암종, 과립막-난포막세포종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부(편평상피암, 표피속 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명세포암종, 편평상피암, 포도송이형 육종(태생 횡문근육종), 나팔관(암종); 혈액학: 혈액(급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증 식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평상피암, 카포씨 육종, 사마귀 이형성 반, 지방종, 맥관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경아세포종을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 급성 백혈병 및 만성 백혈병을 포함하는 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML) 및 모발세포 백혈병; 림프종, 예컨대 피부 T-세포 림프종(CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 백혈병 바이러스와 관련된 림프종(HTLV), 예컨대 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 호지킨병 및 비호지킨 림프종, 거대세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL); 버킷 림프종; 중피종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종; 다발성 골수종; 유아기 고형종양, 예컨대 뇌 종양, 신경아세포종, 망막아세포종, 윌름 종양, 뼈 종양 및 연조직 육종, 성인의 통상적인 고형종양, 예컨대 두경부암(예를 들어, 구강, 후두 및 식도), 비뇨생식기암(예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환, 직장 및 결장), 폐암, 유방암, 췌장암, 흑색종 및 다른 피부암, 위암, 뇌 종양, 간암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 암의 치료에서 유용하다.
다른 매우 바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 편평상피암의 치료에서 유용하다. 바람직하게는, 상기 편평상피암은 피부, 입술, 입, 식도, 비뇨기 방광, 전립선, 폐, 질 및 자궁경관을 포함하는 다수의 상이한 기관에서 생길 수 있는 편평 상피의 암종 유형의 암; 신경아세포종, 교아종 및 기타 악성 및 양성 뇌 종양인 뇌암; 유방암, 췌장암 및 다발성 골수종이다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 뇌암, 성인의 종양, 예컨대 두경부암(예를 들어, 경구, 후두 및 식도), 비뇨생식기 암(예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환, 직장 및 결장), 및 유방암의 치료에서 유용하다.
화학식 (I)의 화합물이 치료로서 유용한 다른 암 형태는 본 명세서에 그의 전문이 참조로 포함되는 스테드맨 의학 사전(Stedman's Medical Dictionary)(Lippincott Williams & Wilkins, 28th Ed., 2005)에서 찾을 수 있다.
또 관련 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 의해 치료될 질환은 지속적 증식성 또는 과증식성 병상, 예컨대 신생혈관생성, 예컨대 건선; 카포시 육종; 재협착증, 예를 들어, 스텐트-유발 재협착증; 자궁내막증; 호지킨병; 백혈병; 혈관종; 혈관섬유종; 눈 질환, 예컨대 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 악성 신경화증; 혈전성 미세혈관 증후군; 이식거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간경변; 혈관간막세포-증식성 질환; 신경 조직의 손상으로부터 선택되고; 이 화합물은 면역억제제로서, 또는 흉터없는 상처 치유의 보조제로서, 혈관 보철장치에서 사용을 위해 또는 혈관 개방을 유지하기 위한 기계적 장치, 예를 들어, 스텐트의 삽입 후에, 벌룬 카테터 치료 후 혈관의 재폐색을 저해하고, 검버섯 및 접촉성 피부염을 치료한다.
화학식 (I)의 화합물은 세포의 증식석 또는 과증식성 질병 및/또는 조절장애 유전자 발현과 관련된 질병을 치료하는데 특히 효능이 있는 약학 조성물에서 활성제로서 적합하다. 이러한 약학 조성물은 다른 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 및 희석제와 함께 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 가진다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "치료적 유효량"은 숙주에, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하고, 치료적 효과, 예컨대 개선 또는 대안적으로 치유 효과, 예를 들어 항-종양 효과, 예를 들어, 악성 암세포 증식, 양성 종양 세포 또는 다른 증식성 세포, 또는 임의의 다른 HDME 의존적 질환의 감소 또는 바람직하게는 저해를 달성하는데 필요한 양을 나타낸다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 치료적 유효량을, 적어도 하나의 추가 항-종양성 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 조합하여 포함하는, 약학 조성물이다.
치료 방법
추가 양태에서, 본 발명은 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 하나 이상의 치료적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 질환은 본 명세서에 언급한 바와 같은, 예를 들어, "HDME 의존적 질환" 부분에서 언급한 바와 같은 임의의 질환 또는 장애일 수 있으며, 화합물은 단독으로 또는 예를 들어 "약학 조성물" 부문에 언급된 약학 조성물과 조합하여 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 사용을 위한 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는" 및 "치료"는, 달리 표시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 병상, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병상의 하나 이상의 증상의 과정을 반전, 완화, 저해하거나, 또는 예방하는 것을 지칭하며, 증상 또는 합병증을 예방하거나, 또는 증상 또는 합병증을 완화하거나, 또는 질환, 병상 또는 장애를 제거하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함한다. 바람직하게 치료는 치유적 또는 개선하는 것이다.
본 발명의 이 양태의 바람직한 실시형태에서, 해당 방법은 대상체에서 HDME 의존적 질환을 치료하는 방법이며, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. HDME 의존적 질환은 상기 기재한 바와 같은 임의의 HDME 의존적 질환일 수 있다. 바람직하게는 HDME 의존적 질환은 편평상피암 또는 상기 언급한 임의의 다른 암 병상이다.
따라서, 본 발명은 또한 HDME 의존적 질환의 치료에서 사용을 위한, 예컨대 암 치료를 위한 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 HDME 의존적 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
HDME 의존적 질환의 치료 방법의 일 실시형태에서, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 1종 이상의 추가 활성 물질과 조합하여 투여된다. 활성 물질은 임의의 활성 물질, 및 바람직하게는 "조합 치료" 부문에서 본 명세서에서 상기 기재한 바와 같은 활성 물질일 수 있다. 더 바람직하게는 1종 이상의 추가적인 활성 물질은 항-증식성 또는 항-종양성 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조합 치료
화학식 (I)의 화합물은 또한 유리하게 하기 위해 1종 이상의 다른 항-증식성 또는 항-종양성 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 항-증식성 작용제는, 보르테조미브(Valcade) 및 카르필조미브, 아로마타아제 저해제를 포함하는 다른 HDME 저해제, 프로테아좀 저해제; 안티에스트로겐; 토포아이소머라아제 I 저해제; 토포아이소머라아제 II 저해제; 미소관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라아제 저해제; 세포 분화 과정을 유발하는 화합물; 시클로옥시게나제 저해제; MMP 저해제; mTOR 저해제; 항종양성 대사길항물질; 플라틴 화합물; 단백질 티로신 또는 세린 또는 트레오닌 키나아제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 지질-키나아제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 카르보히드레이트 키나아제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 및 추가로 항-혈관생성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; 고나도렐린 아고니스트 (agonist); 항-안드로겐; 혈관생성억제 스테로이드; 메티오닌 아미노펩티다아제 저해제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항증식성 항체; 헤파라나아제 저해제; Ras 발암성 아이소폼의 저해제; 텔로머라아제 저해제; 프로테아좀 저해제; 혈액 악성종양의 치료에서 사용되는 작용제; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; Hsp90 저해제; 테모졸로마이드(TEMODAL(R)); 류코보린; 면역자극제, 예컨대 BCG, IL-2 또는 IFN-α, 항체, 예컨대 항-CTLA-4 단클론성 항체 이필리무마브 (Yervoy) 리툭시마브 또는 허셉틴 및 암 백신; 미토콘드리아 활성의 저해제/조절제 예컨대 메트포르민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 정의하는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 또한 공지된 치료 방법, 예를 들어 호르몬 또는 종양 세포 손상 접근, 특히 이온화 방사선의 투여와 조합하여 유리하게 하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 정의하는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 또한 예를 들어 방사선요법에 대해 불량한 민감도를 나타내는 종양 치료를 포함하는, 방사선증감제로서 사용될 수 있다.
용어 "조합"은 하나의 투약 단위 형태로 고정된 조합, 또는 화학식 (I)의 화합물 및 조합 상대가 동시에 또는 특히, 조합 상대가 협동적, 예를 들어 상승적 효과를 나타내게 하는 시간 간격 내에 별개로 독립적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분의 키트, 또는 이들의 조합을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "아로마타아제 저해제"는 에스트로겐 생성, 즉, 기질 안드로스텐다이온 및 테스토스테론의 에스트로겐과 에스트라디올로의 각각의 전환을 저해하는 화합물에 관한 것이다. 해당 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포메스탄 및, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티마이드, 로글레티마이드, 피리도글루테티마이드, 트리로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 엑세메스탄은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 AROMASIN) 로 투여될 수 있다. 포르메스탄은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 LENTARON) 로 투여될 수 있다. 파드로졸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 AFEMA) 로 투여될 수 있다. 안나스트로졸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 ARIMIDEX) 로 투여될 수 있다. 레트로졸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 FEMARA 또는 FEMAR) 로 투여될 수 있다. 아미노글루테티마이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 ORIMETEN) 로 투여될 수 있다. 아로마타제 저해제인 화학치료제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용기 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 타목시펜은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 NOLVADEX) 로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 EVISTA) 로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 미국 특허 제4,659,516호에서 개시된 바와 같이 제형화될 수 있거나, 또는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 FASLODEX) 로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학치료제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 저해할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 미국 특허 제4,636,505호에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 비칼루타마이드(CASODEX)를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "고나도렐린 아고니스트" 는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 고세렐린은 미국 특허 제4,100,274호에 개시되어 있고, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 ZOLADEX) 로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는, 예를 들어 미국 특허 제5,843,901호에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 어구 "토포아이소머라아제 I 저해제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄토테칸 및 그의 유사체, 9-나이트로캄토테신 및 거대분사 캄토테신 컨쥬게이트 PNU-166148(WO99/ 17804에서 화합물 Al)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이리노테칸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 CAMPTOSAR) 로 투여될 수 있다. 토포테칸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 HYCAMTIN) 로 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용한 바와 같은 어구 "토포아이소머라아제 II 저해제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신(리포좀 제형, 예를 들어 CAELYX 를 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 에토포사이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 ETOPOPHOS) 로 투여될 수 있다. 테니포사이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 VM 26-BRISTOL) 로 투여될 수 있다. 독소루비신은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 ADRIBLASTIN 또는 ADRIAMYCIN) 로 투여될 수 있다. 에피루비신은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 FARMORUBICIN) 로 투여될 수 있다. 이다루비신은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 ZAVEDOS) 로 투여될 수 있다. 미톡산트론은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 NOVANTRON) 로 투여될 수 있다.
어구 "미소관 활성제"는 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈블라스틴 술페이트를 포함하는 빈블라스틴, 빈크리스틴 술페이트를 포함하는 빈크리스틴, 및 빈오렐빈, 디스코덜모라이드, 코키신 (cochicine) 및 에포틸론 및 이의 유도체, 예를 들어, 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 미소관 안정제, 미소관 탈안정제 및 미소관 중합 저해제에 관한 것이다. 파클리탁셀은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로 (예를 들어 상표명 TAXOL) 로 투여될 수 있다. 도세탁셀은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 TAXOTERE) 로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 VINBLASTIN R.P) 로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 FARMISTIN) 로 투여될 수 있다. 디스코덜모라이드는, 예를 들어 미국 특허 제5,010,099호에 개시된 바와 같이 얻을 수 있다. 또한 WO 98/10121호, 미국 특허 제6,194,181호, WO 98/25929호, WO 98/08849호, WO 99/43653호, WO 98/22461호 및 WO 00/31247호에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "알킬화제"는 시클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란 또는 니트로소유레아(BCNU 또는 Gliadel)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 시클로포스파마이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 CYCLOSTIN) 로 투여될 수 있다. 이포스파마이드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 HOLOXAN) 로 투여될 수 있다.
어구 "히스톤 데아세틸라아제 저해제" 또는 "HDAC 저해제"는 히스톤 데아세틸라아제로서 알려진 효소 분류의 적어도 하나의 예를 저해하고, 일반적으로 항증식성 활성을 소유하는 화합물에 관한 것이다. 앞서 개시한 HDAC 저해제는, 예를 들어, N-히드록시-3-[4-{[(2-히드록시에틸)[2-(lH-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-lH-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, WO 02/22577호에 개시된 화합물을 포함한다. 추가로 수베로일아닐라이드 히드록삼산(Suberoylanilide hydroxamic acid: SAHA)을 추가로 포함한다. 다른 공공연하게 개시된 HDAC 저해제는 나트륨 페닐부티레이트, 탈리도마이드, 트라이코스타틴 A 및 트라폭신을 포함하는 부티르산 및 그의 유도체를 포함한다.
용어 "항종양성 대사길항물질"은, 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자사이티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 안타고니스트, 예컨대 페메트렉세드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카페시타빈은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 XELODA) 로 투여될 수 있다. 겜시타빈은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 GEMZAR) 로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 HERCEPTIN) 로 투여될 수 있는, 단클론성 항체 트라스투주마브가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구, "플라틴 화합물"은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카보플라틴은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 CARBOPLAT) 로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태 (예를 들어 상표명 ELOXATIN) 로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 단락, "단백질 티로신 또는 세린 또는 트레오닌 키나아제 활성을 표적/감소시키는 화합물" 은 제한 없이 게피니티브 (gefinitib), 에르로티니브 (erlotinib), 라파티니브 (lapatinib), 포레티니브 (foretinib), 카보잔티니브 (cabozantinib), 베무라페니브 (vemurafenib) 또는 셀루메티니브 (selumetinib) (AZD6244) 를 포함한다. 게피니티브는 예를 들어 상표 IRESSA 로 시판되는 그 자체의 형태로 투여될 수 있다. 에르로티니브는 예를 들어 상표 TARCEVA 로 시판되는 그 자체의 형태로 투여될 수 있다. 라파티니브는 예를 들어 상표 TYKERB 및 TYVERB 로 시판되는 그 자체의 형태로 투여될 수 있다. 카보잔티니브는 예를 들어 상표 COMETRIQ 로 시판되는 그 자체의 형태로 투여될 수 있다. 베무라페니브는 예를 들어 상표 CELBORAF 로 시판되는 자체의 형태로 투여될 수 있다. 포레티니브는 예를 들어 US 20,120,282,179 에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다. 셀루메티니브 (AZD6244) 는 예를 들어 US 20,080,177,082 및 US 20,090,246,274 에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다. 기타 적합한 단백질 키나아제 저해제는 제한 없이 아파타니브 (Afatanib) (Gilotrif, Boeringer Ingelheim), 악시티니브 (Axitinib) (Inlyta, Pfizer), 보수티니브 (Bosutinib) (Bosulif, Wyeth), 크리조티니브 (Crizotinib) (Xalkori, Pfizer), 다브라페니브 (Dabrafenib) (Tafinlar, GSK), 다사티니브 (Dasatinib) (Sprycel, Bristol-Myers Squib), 엘로티니브 (Elotinib) (Tarceva, OSI), 에베롤리무스 (Everolimus) (Afinitor, Novartis), 게피티니브 (Gefitinib) (Iressa, Astrazeneca), 이브루티니브 (Ibrutinib) (Imbruvica, Pharmacyclics and J&J), 이마타니브 (Imatanib) (Gleevec, Novartis), 닐로티니브 (Nilotinib) (Tasigna, Novartis), 파조파니브 (Pazopanib) (Votrient, GlaxoSmithKline), 포나티니브 (Ponatinib) (Iclusig, Ariad), 레고라페니브 (Regorafenib) (Stivarga, Bayer), 룩소리티니브 (Ruxolitinib) (Jakafi, Incyte), 시로리무스 (Sirolimus) (Rapamune, Wyeth), 소라페니브 (Sorafenib) (Nexavar, Bayer), 수니티니브 (Sunitinib) (Sutent, Pfizer), 토파시티니브 (Tofacitinib) (Xeljanz, Pfizer), 템시롤리무스 (Temsirolimus) (Torisel, Wyeth), 트라메티니브 (Trametinib) (Mekinist, GSK), 반데타니브 (Vandetanib) (Caprelsa, IPR Pharms) 및 문헌에서 찾을 수 있는 기타 제안된 단백질 키나아제 저해제를 포함한다.
종양 세포 손상 접근은 이온화 방사선과 같은 접근을 지칭한다. 본 명세서에서 상기 및 이후에 지칭하는 어구 "이온화 방사선"은 전자기선(예컨대 X-선 및 감마선) 또는 입자(예컨대 알파 및 베타 입자)로서 생기는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법으로 제공되지만, 이것으로 제한되지 않으며, 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)] 을 참조한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "혈관생성억제 스테로이드"는, 예를 들어, 아네코타브, 트리암시놀론, 히드로코티손, 11-[알파]-에피히드로코티솔, 코텍솔론, 17[알파]-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손과 같은 신생혈관생성을 차단 또는 저해하는 작용제를 지칭한다.
다른 화학치료제는, 식물 알칼로이드, 호르몬제 및 안타고니스트; 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는, 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; 또는 다양한 작용제 또는 다른 또는 알려지지 않은 작용 메커니즘을 갖는 작용제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
코드 번호, 유전자 또는 상표명에 의해 식별되는 활성제의 구조는 표준 개요서 "머크 인덱스(The Merck Index)" 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴트 인터내셔널(Patents International)(예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션 (IMS World Publications))로부터 취할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급한 화합물은 상기 인용한 문헌에서와 같이 당업계에 기재한 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
더 나아가, 본 발명의 화합물은 적어도 2개의 히스톤 데메틸라아제의 패널 및 화학식 1의 화합물 적어도 2개의 패널을 취하는 단계 및 각각의 화학식 1의 상기 화합물이 각각 상기 히스톤 데메틸라아제의 활성을 저해하는 정도를 결정하는 단계, 및 히스톤 데메틸라아제 간의 유사도를 상기 화합물에 의한 저해에 관해 반영하는 유사 지수 (similarity index) 를 생성하는 단계를 포함하는, 히스톤 데메틸라아제의 기능적 및 구조적 유사도를 프로파일링하는 방법에서 사용될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조: Q 는 CH2NHR13 임
도식 1
Figure 112015093845751-pct00017
방법 A - 환원적 아민화
화학식 (I) 의 화합물은, 임의로는 촉매 예컨대 산 또는 루이스 산을 첨가하여, 알코올, DCE, DCM, 물 또는 톨루엔과 같은 용매의 사용에 의해 수 시간까지 가열하여 또는 실온에서, 임의로는 직교 보호된 반응성 부위를 함유하는 아민, 및 환원제 예컨대 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3 또는 Et3SiH 을 혼합하여, 원-포트 또는 단계적 과정으로, 도식 1 에 따라 4-포르밀 피리딘 (여기서 R' 은 적합한 보호성 기 또는 R1 임) 으로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
도식 2 - 히드록실아민의 1차 아민으로의 환원
Figure 112015093845751-pct00018
방법 B
화학식 (I) 의 화합물은, 적합한 용매 예컨대 알코올 중에서, 적합한 촉매 예컨대 Pd/숯 하에서, 환원제 예컨대 수소 대기의 사용에 의해, 도식 2 에 따라 임의로는 직교 보호된 반응성 부분을 함유하는 히드록실 아민 (여기서 R' 은 적합한 보호성 기 또는 R' 임) 으로부터 제조될 수 있다. 임의로는, 보호성 기는 제거될 수 있고, 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
도식 3 - 환원적 아민화
Figure 112015093845751-pct00019
방법 C
화학식 (I) 의 화합물은 방법 A 와 유사하게 도식 3 에 따라 2-포르밀 피리딘으로부터 제조될 수 있다.
도식 4
Figure 112015093845751-pct00020
방법 D - 아릴에 대한 부흐발트 커플링
화학식 (I) 의 화합물은, 적합한 용매 예컨대 톨루엔 또는 테트라히드로푸란, 염기 예컨대 세슘 카르보네이트 또는 칼륨 t-부톡시드, 적합한 촉매 예컨대 Pd2(dba)3, 임의로 적합한 염 예컨대 리튬 클로라이드 및 원하는 친전자체 예컨대 아릴브로마이드 또는 헤테로아릴브로마이드를 사용하여 도식 4 에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 실온에서 또는 수 시간 예컨대 2 내지 5 시간 동안 가열하여 생성된다. 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고, 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
방법 E - 환원적 아민화
화학식 (I) 의 화합물은 방법 A 에 따라 도식 4 에 따라서 아민으로부터 제조될 수 있다.
방법 F - 알킬화/아실화
화학식 (I) 의 화합물은 용매 예컨대 DMF 또는 THF, 염기 예컨대 나트륨 히드라이드 또는 세슘 카르보네이트 및 적합한 친전자성 종 예컨대 에폭시드, 헤테로방향족 클로라이드, 지방족, 알릴계 또는 벤질계 브로마이드, 클로라이드 또는 술포네이트 또는 카르보닐 클로라이드의 사용에 의해 도식 4 에 따라 제조될 수 있다. 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
도식 5 - 아미드의 환원
Figure 112015093845751-pct00021
방법 G
화학식 (I) 의 화합물은, 적합한 용매 예컨대 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서, 환원제 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 보란-착물의 사용에 의해, 도식 5 에 따라, 임의로는 직교 보호된 반응성 부분을 함유하는 아미드로부터 제조될 수 있다 (식 중, R' 은 적합한 보호성 기 또는 R1 임). 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조: Q 는 CH=NR 12 임
도식 6
Figure 112015093845751-pct00022
방법 H
화학식 (I) 의 화합물은, 임의로는 촉매 예컨대 루이스 산을 첨가하여, 용매 예컨대 알코올, DCE, DCM, 물 또는 톨루엔의 사용에 의해 수 시간까지 가열하여 또는 실온에서, 임의로는 직교 보호된 반응성 부분을 함유하는 아민과 혼합하여, 도식 6 에 따라 4-포르밀 피리딘으로부터 제조될 수 있다 (식 중, R' 은 적합한 보호성 기 또는 R1 임). 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조: Q 는 CH=O 임
도식 7
Figure 112015093845751-pct00023
방법 I
화학식 (I) 의 화합물은, 알코올의 알데히드로의 스웬 (Swern) 또는 대안적으로는 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화에 의해, 도식 7 에 따라 제조될 수 있다 (식 중, R' 은 적합한 보호성 기 또는 R1 임). 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
도식 8
Figure 112015093845751-pct00024
방법 J
화학식 (I) 의 화합물은 적합한 용매 예컨대 톨루엔 중에, 환원제 예컨대 DIBAL-H 의 사용에 의해, 도식 8 에 따라 임의로는 직교 보호된 반응성 부분을 함유하는 에스테르로부터 제조될 수 있다 (식 중, R' 은 적합한 보호성 기 또는 R1 임). 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
도식 9
Figure 112015093845751-pct00025
방법 K
화학식 (I) 의 화합물은, 할로겐 금속 교환, 예를 들어 알킬 리튬 시약에 의한 처리, 이후 용매 예컨대 디클로로메탄에의 DMF 의 첨가에 의해, 도식 9 에 따라, 임의로는 직교 보호된 반응성 부분을 함유하는 할라이드 (X 는 할로겐 원자를 지정함) 로부터, 저온, 예를 들어 -78 ℃ 에서 제조될 수 있다 (식 중, R' 은 적합한 보호성기 또는 R1 임). 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조: Q 는 CH(OR 17 ) 2 임
도식 10
Figure 112015093845751-pct00026
방법 L
화학식 (I) 의 화합물은, 방법에 따라 수 시간 동안 가열하여 또는 실온에서, 물의 공비 제거와 함께 또는 무기 건조 염과 같은 건조제의 존재 하에, 또는 임의로는 트리알킬 오르토포르메이트와 반응시켜, 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트 또는 HCL 과 같은 산 또는 루이스 산의 존재 하에, 알콜 중에서 교반하여, 도식 10 에 따라 4-포르밀 피리딘으로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조: Q 는 W 이고 R 16 은 H 임
방법 M
화학식 (I) 의 화합물은 방법에 따라 수 시간 동안 가열하여 또는 실온에서, 임의로는 물의 공비 제거와 함께 또는 무기 건조 염 또는 분자체와 같은 건조제의 존재 하에, 임의로는 산 예컨대 HCL 또는 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트의 존재 하에, 디아민, 아미노알코올 또는 아미노티올 중에서 교반하여, 도식 10 에 따라 4-포르밀 피리딘으로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조: Q 는 W 이고 R3 은 H 가 아님
방법 N
화학식 (I) 의 화합물은 용매 예컨대 디클로로에탄 또는 THF 중에 수 시간 동안 가열하여 또는 실온에서, 적합하게는 활성화 아실 기 예컨대 아실 할라이드 또는 아실 무수물과 반응시켜, 상기 언급된 화합물로부터 제조될 수 있다 (식 중, Q 는 W 이고, R16 은 H 임). 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
화학식 (I) 의 화합물을 위한 중간체의 제조
도식 11
Figure 112015093845751-pct00027
방법 AA
중간체는 방법 A 와 유사하게 도식 11 에 따라 2-포르밀 피리딘으로부터 제조될 수 있다.
도식 12
Figure 112015093845751-pct00028
방법 AB
중간체 (식 중, X 는 할라이드 또는 OTf 를 나타냄) 는 방법 A 와 유사하게 도식 12 에 따라 2-포르밀 피리딘으로부터 제조될 수 있다.
도식 13
Figure 112015093845751-pct00029
방법 AC
중간체 (식 중, Pg 는 적합한 보호성 기 예컨대 TBMDS 또는 TIPS 를 나타냄) 는 방법 A 와 유사하게 도식 13 에 따라 2-포르밀 피리딘으로부터 제조될 수 있다.
도식 14
Figure 112015093845751-pct00030
방법 AD
중간체는 용매 예컨대 DMF 또는 THF, 염기 예컨대 장애 3차 아민, 탈수제 예컨대 EDCI 또는 DCC 및 아민의 사용에 의해, 및 수 시간 이하의 기간 동안 실온 또는 실온 초과에서 혼합하여, 도식 14 에 따라 제조될 수 있다 (식 중, R' 은 적합한 보호성 기 또는 R1 임). 임의로, 상기 보호성 기는 제거될 수 있고, 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
도식 15
Figure 112015093845751-pct00031
방법 AE
중간체는 방법 AD 와 유사하게 도식 15 에 따라 제조될 수 있다.
도식 16
Figure 112015093845751-pct00032
방법 AF
중간체는 방법 AD 와 유사하게 도식 16 에 따라 제조될 수 있다.
도식 17
Figure 112015093845751-pct00033
방법 AG
중간체는 수 시간 동안 실온에서 용매 예컨대 디클로로메탄 중에서 도식 17 에 따라 제조될 수 있는데, 여기서 R' 은 적합한 보호성 기 또는 R' 이고 R" 은 트리플루오로아세트산으로 처리하여 R': CF3CO 의 존재 하에 R":tBu 의 제거와 같이 선택적으로 제거될 수 있는 직교 보호성 기이다. 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
도식 18
Figure 112015093845751-pct00034
방법 AH
중간체는 방법 AG 와 유사하게 도식 18 에 따라 제조될 수 있다.
도식 19
Figure 112015093845751-pct00035
방법 AI
중간체는 방법 AG 와 유사하게 도식 19 에 따라 제조될 수 있다.
도식 20
Figure 112015093845751-pct00036
방법 AJ
중간체는 방법 A 와 유사하게 도식 20 에 따라, 알데히드 및 중간체로부터 제조될 수 있는데, 여기서 L 은 결합 또는 지방족 링커를 나타내고 이는 지방족 헤테로사이클에 부착된 아미드 결합을 포함할 수 있다.
방법 AK
중간체는 방법 F 와 유사하게 도식 20 에 따라 제조될 수 있다.
도식 21
Figure 112015093845751-pct00037
방법 AL
중간체는 방법 AJ 와 유사하게 도식 21 에 따라 제조될 수 있다.
방법 AM
중간체는 방법 F 와 유사하게 도식 21 에 따라 제조될 수 있다.
도식 22
Figure 112015093845751-pct00038
방법 AN
중간체는 방법 AJ 와 유사하게 도식 22 에 따라 제조될 수 있다.
방법 AO
중간체는 방법 F 와 유사하게 도식 22 에 따라 제조될 수 있다.
도식 23
Figure 112015093845751-pct00039
방법 AP
중간체 (식 중 L 은 지방족 링커를 나타내고 이는 아미드 결합을 포함할 수 있음) 는 방법 E 와 유사하게 도식 23 에 따라 알데히드로부터 제조될 수 있다.
방법 AQ
중간체는 방법 F 와 유사하게 도식 23 에 따라 제조될 수 있다.
도식 24
Figure 112015093845751-pct00040
방법 AR
중간체 (식 중, L 은 지방족 링커를 지정하고 이는 아미드 결합을 포함할 수 있음) 는 방법 E 와 유사하게 도식 24 에 따라 알데히드로부터 제조될 수 있다.
방법 AS
중간체는 방법 F 와 유사하게 도식 24 에 따라 제조될 수 있다.
도식 25
Figure 112015093845751-pct00041
방법 AT
중간체 (식 중, L 은 지방족 링커를 나타내고, 이는 아미드 결합을 포함할 수 있음) 는 방법 E 와 유사하게 도식 25 에 따라 알데히드로부터 제조될 수 있다.
방법 AU
중간체는 방법 F 와 유사하게 도식 25 에 따라 제조될 수 있다.
도식 26
Figure 112015093845751-pct00042
방법 AV
중간체는 방법 A 와 유사하게 도식 26 에 따라 제조될 수 있다.
도식 27
Figure 112015093845751-pct00043
방법 AW
중간체는 방법 A 와 유사하게 도식 27 에 따라 제조될 수 있다.
도식 28
Figure 112015093845751-pct00044
방법 AX
중간체는 방법 A 와 유사하게 도식 28 에 따라 제조될 수 있다.
도식 29
Figure 112015093845751-pct00045
방법 AZ
중간체는 적합한 용매 예컨대 톨루엔 중에, 환원제 예컨대 DIBAL-H 의 사용에 의해, 도식 29 에 따라, 임의로는 직교 보호된 반응성 부분을 함유하는 에테르로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고, 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
도식 30
Figure 112015093845751-pct00046
방법 BA
중간체는 적합한 용매 예컨대 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에, 환원제 예컨대 리튬 알루미늄히드라이드 또는 보란-착물의 사용에 의해, 도식 30 에 따라, 임의로는 직교 보호된 반응성 부분을 함유하는 에스테르로부터 제조될 수 있다. 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
도식 31
Figure 112015093845751-pct00047
방법 BB
중간체는 방법 K 를 사용하여 도식 31 에 따라 제조될 수 있다.
방법 BC
중간체는 용매 예컨대 톨루엔 또는 테트라히드로푸란, 염기 예컨대 세슘 카르보네이트 또는 칼륨 t-부톡시드, 촉매 예컨대 Pd2(dba)3, 임의로 염 예컨대 리튬 클로라이드 및 원하는 친핵체 예컨대 일산화탄소의 사용에 의해 수 시간 동안 가열하여 또는 실온에서 도식 31 에 따라 제조될 수 있다. 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피는 필요하다면 사용된다.
도식 32
Figure 112015093845751-pct00048
방법 BD
중간체는 방법 AD 와 유사하게 도식 32 에 따라 제조될 수 있다.
도식 33
Figure 112015093845751-pct00049
방법 BE
중간체는 용매 예컨대 DMF 또는 THF, 염기 예컨대 세슘 카르보네이트 및 친전자체 예컨대 알킬 할라이드, 헤테로방향족 할라이드, 알케닐 할라이드 등의 사용에 의해, 그리고 수 시간 동안 실온에서 또는 실온 초과에서 혼합하여, 도식 33 에 따라 제조될 수 있다. 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 마쇄 (trituration) 가 필요하다면 사용된다.
방법 BF
중간체는 실온 또는 환류 하에 알코올 중 아세트산 촉매의 사용에 의해 도식 33 에 따라 제조될 수 있다. 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 마쇄가 필요하다면 사용된다.
도식 34
Figure 112015093845751-pct00050
방법 BG
중간체는 용매 예컨대 알코올 또는 물 중 히드록실아민과의 반응에 의해 4-포르밀 피리딘으로부터 도식 34 에 따라 제조될 수 있다.
도식 35
Figure 112015093845751-pct00051
방법 BH
중간체는 임의로는 촉매 예컨대 루이스 산을 첨가하여, 용매 예컨대 알코올, DCE, DCM, THF, 물 또는 톨루엔의 사용에 의해 수 시간까지 동안 가열하여 또는 실온에서, 임의로는 직교 보호된 반응성 부분을 함유하는 아민과의 반응에 의해 4-포르밀 피리딘으로부터 도식 35 에 따라 제조될 수 있다. 이후 용매 예컨대 아세토니트릴 중에 TMSCN 과 반응된다. 임의로, 보호성 기는 제거될 수 있고 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
도식 36
Figure 112015093845751-pct00052
방법 BI
중간체는 용매 예컨대 습식 톨로엔 또는 테트라히드로푸란, 염기 예컨대 세슘 카르보네이트 또는 칼륨 t-부톡시드, 촉매 예컨대 Pd2(dba)3, 임의로 염 예컨대 리튬 클로라이드 및 원하는 친핵체 예컨대 일산화탄소의 사용에 의해 수 시간 동안 가열하여 또는 실온에서 도식 36 에 따라 제조될 수 있다. 정제 방법 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피가 필요하다면 사용된다.
도식 37
Figure 112015093845751-pct00053
방법 BJ
중간체는 방법 J 와 유사하게 피리딘 2-카르복실레이트로부터 도식 37 에 따라 제조될 수 있다.
도식 38
Figure 112015093845751-pct00054
방법 BK
중간체는 방법 K 와 유사하게 피리딘 2-할라이드로부터 도식 38 에 따라 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1 - 본 발명의 화합물의 제조
일반적 방법 및 물질
모든 시약을 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, Matrix, Combiblock, Oakwood 및 Chembridge로부터 구입하였다. 무수 용매는 Aldrich Sure/SealTM 상표였다. 모든 반응을 건조 용매를 사용하여 건조 질소 분위기 하에 수행하였다. Sigma-Aldrich 0.25㎜ 실리카겔 플레이트(60Å, 형광 지시약) 상에서 수행한 박막 크로마토그래피에 의해 반응을 모니터링하였다. UV 광(254㎚) 하에 스팟을 시각화하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 Biotage SNAP 플래쉬 시스템, 또는 Silicycle, Inc. 로부터 얻은 실리카겔 60(입자 크기 0.032 내지 0.063㎜) 상에서 수행하였다. 저분해능 ES(전기분무) 질량 스펙트럼을 전기분무 양(ES+) 또는 음(ES-) 이온 방식에서 Micromass Quattro Ultima 질량분석기를 사용하여 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼을 Bruker AM-300 분광계 상에서 기록하고, 내부 기준으로서 잔여 비중수소화 용매를 사용하여 교정하였다. Spinwork 버전 2.5(매니토바 대학교 화학부 Kirk Marat 박사에 의해 개발됨) 를 사용하여 스펙트럼을 처리하였다. 광다이오드 어레이 검출기(Photodiode Array Detector)를 구비한 Waters 2996, Waters 600 컨트롤러, Waters 100 펌프, 및 Waters 717 오토샘플러 상에서 254 및 280㎚에서의 UV 검출을 이용하여 예비 HPLC (preparative HPLC) 를 수행하였다. 유속: 15㎖/분, 실행 시간 30분. 용매: TFA(0.1%) 첨가 유무에 따른 0 내지 100%(H2O-MeOH). 사용한 칼럼은 Supelco C18, 25㎝ x 21.2㎜(입자 크기 10 마이크로미터)였다.
에틸 2-포르밀피리딘-4-카복실레이트를 문헌[Queguiner, G. and Pastour, P. ( Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Serie C: Sciences Chimiques (1969), 268(2), 182-5)]과 유사하게 제조하였다.
화학식 (I) 의 화합물의 예
표 1
Figure 112015093845751-pct00055
Figure 112015093845751-pct00056
Figure 112015093845751-pct00057
Figure 112015093845751-pct00058
Figure 112015093845751-pct00059
Figure 112015093845751-pct00060
Figure 112015093845751-pct00061
Figure 112015093845751-pct00062
Figure 112015093845751-pct00063
Figure 112015093845751-pct00064
Figure 112015093845751-pct00065
Figure 112015093845751-pct00066
Figure 112015093845751-pct00067
Figure 112015093845751-pct00068
Figure 112015093845751-pct00069
Figure 112015093845751-pct00070
Figure 112015093845751-pct00071
Figure 112015093845751-pct00072
Figure 112015093845751-pct00073
Figure 112015093845751-pct00074
Figure 112015093845751-pct00075
Figure 112015093845751-pct00076
Figure 112015093845751-pct00077
Figure 112015093845751-pct00078
Figure 112015093845751-pct00079
Figure 112015093845751-pct00080
Figure 112015093845751-pct00081
Figure 112015093845751-pct00082
Figure 112015093845751-pct00083
Figure 112015093845751-pct00084
Figure 112015093845751-pct00085
Figure 112015093845751-pct00086
Figure 112015093845751-pct00087
Figure 112015093845751-pct00088
Figure 112015093845751-pct00089
Figure 112015093845751-pct00090
Figure 112015093845751-pct00091
Figure 112015093845751-pct00092
Figure 112015093845751-pct00093
Figure 112015093845751-pct00094
N-{[2-({[4-(디에틸아미노)부틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (#1)
Figure 112015093845751-pct00095
합성 경로 A
Figure 112015093845751-pct00096
일반적 과정 A (환원적 아민화)
1,2-디클로로에탄 중 알데히드 (2,2,2-트리플루오로-N-[(2-포르밀피리딘-4-일)메틸]아세트아미드) 및 아민 ((4-아미노부틸)디에틸아민) (1.3 당량) 의 용액을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, NaBH(AcO)3 (2 eq) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔여물을 예비 TLC (DCM 중 40% MeOH) 에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 아세테이트 염으로서 무색 오일로 단리하였다.
Figure 112015093845751-pct00097
[2-({[4-(디에틸아미노)부틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메탄아민 (#5)
Figure 112015093845751-pct00098
합성 경로 B
Figure 112015093845751-pct00099
일반적 과정 B (tert-부틸 카르바메이트로부터의 아민)
농축 염산을 0 ℃ 에서 tert-부틸 카르바메이트 (tert-부틸 N-{[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-[4-(디에틸아미노)부틸]카르바메이트 (l)) 에 적가하였다. 생성된 용액을 진공 하에 건조까지 감소시켜, 표제 화합물을 염산 염으로서 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112015093845751-pct00100
N-[4-(디에틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로-N-({4-[(트리플루오로아세트아미도)메틸]피리딘-2-일}메틸)아세트아미드 (#6)
Figure 112015093845751-pct00101
합성 경로 C
Figure 112015093845751-pct00102
일반적 과정 C (트리플루오로아세트아미드 또는 트리플루오로아세테이트의 형성)
트리플루오로아세트산 무수물 (2.2 당량) 을 0 ℃ 에서 무수 DCM 중 아민 ([2-({[4-(디에틸아미노)부틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메탄아민) (1 당량) 및 DIPEA (2.5 당량) 의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (수성) 를 사용해 켄칭하였다. 수성 후처리 작업은 표제 화합물을 산출하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 11.60, 11.45 (d, 1H), 9.10, 8.70 (d, 1H), 8.45, 8.40 (s, 1H), 7.20, 7.10 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.10 (m, 4H), 1.50 (t, 6H) ppm. ES-MS: 457 [M+1].
[2-({[4-(아제티딘-1-일)부틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메탄아민 (#7)
Figure 112015093845751-pct00103
합성 경로 D
Figure 112015093845751-pct00104
tert-부틸 N-{[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-[4-(아제티딘-1-일)부틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 B 는 무색 고체로서 표제 생성물의 염산 염을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00105
N-{[2-({[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메틸}시클로프로판아민 (#10)
Figure 112015093845751-pct00106
합성 경로 E
Figure 112015093845751-pct00107
(4-[(시클로프로필아미노)메틸]피리딘-2-카르브알데히드 및 (4-아미노부틸)디메틸아민) (1.0 당량) 으로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래에 의한 정제 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1) 는 무색 글루 (glue) 로서 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00108
2-{[(4-{[(시아노메틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)메틸]아미노}-N,N-디메틸아세트아미드 (#13)
Figure 112015093845751-pct00109
합성 경로 F
Figure 112015093845751-pct00110
일반적 과정 D (tert-부틸 에스테르로부터의 산 또는 tert-부틸 카르바메이트로부터의 아민)
트리플루오로아세트산 (100 당량) 을 0 ℃ 에서 DCM 중 tert-부틸 카르바메이트 (또는 tert-부틸 에스테르) (tert-부틸 N-[(4-{[(시아노메틸)아미노]메틸} 피리딘-2-일)메틸]-N-[(디메틸카르바모일)메틸]카르바메이트) (1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 건조까지 증발시켜, 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112015093845751-pct00111
2-({[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (#15)
Figure 112015093845751-pct00112
합성 경로 G
Figure 112015093845751-pct00113
일반적 과정 E (트리플루오로아세트아미드의 가수분해)
KOH (H2O 중 1.0 M, 2.0 당량) 을 트리플루오로아세트아미드 (N-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드) MeOH/H2O (1:1 vol) 의 용액에 첨가하였다. 약 1.0 h 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 건조까지 증발시켰다. 수성 후처리 작업은 표제 생성물을 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00114
벤질(메틸){3-[({4-[(메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)아미노]프로필}아민 (#17)
Figure 112015093845751-pct00115
합성 경로 H
Figure 112015093845751-pct00116
tert-부틸 N-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-N-({4-[(메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)카르바메이트로부터의 일반적 과정 B 는 표제 화합물의 염산염을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00117
2-[({4-[(시클로프로필아미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)아미노]-N-{1-[(2-에톡시페닐)메틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드 (#20)
Figure 112015093845751-pct00118
합성 경로 I
Figure 112015093845751-pct00119
tert-부틸 N-({4-[(시클로프로필아미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)-N-[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)메틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 B 는 표제 생성물을 무색 점성 검으로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00120
2-[2-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}메틸)피리딘-4-일]-2-(메틸아미노)아세토니트릴 (#24)
Figure 112015093845751-pct00121
합성 경로 J
Figure 112015093845751-pct00122
tert-부틸 N-({4-[시아노(메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바메이트로부터의 일반적 과정 D. 증발은 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00123
2-[({2-[({4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}아미노)메틸]피리딘-4-일}메틸)아미노]아세토니트릴 (#23)
Figure 112015093845751-pct00124
합성 경로 K
Figure 112015093845751-pct00125
tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-[(4-{[(시아노메틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)메틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 D. 예비 TLC (DCM 중 10% MeOH, 1% NH4OH) 에 의한 정제는 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00126
N-[(2-{[({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-일)메틸]-2,2-디플루오로부탄아미드 (#32)
Figure 112015093845751-pct00127
합성 경로 L
Figure 112015093845751-pct00128
tert-부틸 N-({4-[(2,2-디플루오로부탄아미도)메틸]피리딘-2-일}메틸)-N-({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}메틸)카르바메이트로부터의 일반적 과정 D 는 표제 화합물을 이의 트리플루오로아세트산 염으로서 무색 오일로 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00129
({[2-({[4-(디에틸아미노)부틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메틸}카르바모일)포름산 (#27)
Figure 112015093845751-pct00130
합성 경로 M
Figure 112015093845751-pct00131
tert-부틸 ({[2-({N-[4-(디에틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-일]메틸}카르바모일)포르메이트로부터의 일반적 과정 E. tert-부틸 에스테르 및 트리플루오로아세트아미드의 동시 가수분해는 표제 생성물을 황색 점성 검으로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00132
2-[({4-[(N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 (#33)
Figure 112015093845751-pct00133
합성 경로 N
Figure 112015093845751-pct00134
tert-부틸-N-({4-[(E)-N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)-N-[(디메틸카르바모일)메틸]카르바메이트) 로부터의 일반적 과정 D 는 표제 생성물을 이의 트리플루오로아세트산 염으로서 황색 오일로 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00135
N,N-디메틸-2-[({4-[N-(2-메틸시클로프로필)카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)아미노]아세트아미드 (#35)
Figure 112015093845751-pct00136
합성 경로 O
Figure 112015093845751-pct00137
N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로-N-({4-[N-(2-메틸시클로프로필)카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)아세트아미드로부터의 일반적 과정 E 는 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00138
N-{[2-({[2-(에틸술파닐)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메틸리덴}시클로프로판아민 (#39)
Figure 112015093845751-pct00139
합성 경로 P
Figure 112015093845751-pct00140
일반적 과정 F (이민의 형성)
아민 (시클로프로필아민) (10 당량) 을 DCE 중 알데히드 (2-({[2-(메틸술파닐)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카르브알데히드) (1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 건조까지 증발시켰다. 예비 TLC (DCM/MeOH/NH4OH (95/5/1)) 에 의한 정제는 표제 생성물을 담황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00141
N-({2-[({3-[벤질(메틸)아미노]프로필}아미노)메틸]피리딘-4-일}메틸리덴)시클로프로판아민 (#41)
Figure 112015093845751-pct00142
합성 경로 Q
Figure 112015093845751-pct00143
tert-부틸 N-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-N-({4-[(N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)카르바메이트로부터의 일반적 과정 D. 건조까지 증발하여 표제 생성물을 추가 정제 없이 트리플루오로아세트산 염으로 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00144
N-({2-[({3-[벤질(메틸)아미노]프로필}아미노)메틸]피리딘-4-일}메틸리덴)시클로프로판아민 (#43)
Figure 112015093845751-pct00145
합성 경로 R
Figure 112015093845751-pct00146
tert-부틸 N-({4-[N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)-N-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]카르바메이트로부터의 일반적 과정 D. DCM 중 1% NH4OH 및 10% MeOH 을 사용한 예비 TLC 에 의한 정제는 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00147
N-{[2-({[4-(아제티딘-1-일)부틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메틸리덴}시클로프로판아민 (#44)
Figure 112015093845751-pct00148
합성 경로 S
Figure 112015093845751-pct00149
tert-부틸 N-[4-(아제티딘-1-일)부틸]-N-({4-[N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)카르바메이트로부터의 일반적 과정 D. 증발은 표제 생성물 그 자체를 추가 정제 없이 트리플루오로아세트산 염으로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00150
N-{[2-({[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메틸리덴}시클로프로판아민 (#45)
Figure 112015093845751-pct00151
합성 경로 T
Figure 112015093845751-pct00152
N-({4-[N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드로부터의 일반적 과정 E. 증발하고, 잔여물을 시클로프로필아민으로 중성화하였다. 1M KOH 용액을 첨가하고, 후처리 작업하여 표제 생성물을 추가 정제 없이 무색 점성 오일로서 산출하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.50 (m, 4H), 1.00 (m, 4H), ppm.
N-{[2-({[5-(디메틸아미노)펜틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메틸리덴}시클로프로판아민 (#47)
Figure 112015093845751-pct00153
합성 경로 U
Figure 112015093845751-pct00154
tert-부틸 N-({4-[N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)-N-[5-(디메틸아미노)펜틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 D. 증발하고, 잔여물을 시클로프로필아민으로 중성화하였다. 1M KOH 용액을 첨가하고, 후처리 작업하여, 표제 생성물을 추가 정제 없이 무색 점성 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00155
2-[({4-[N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)아미노]-N-[4-(디에틸아미노)부틸]아세트아미드 (#48)
Figure 112015093845751-pct00156
합성 경로 V
Figure 112015093845751-pct00157
tert-부틸-N-({4-[(E)-N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)-N-({[4-(디에틸아미노)부틸]카르바모일}메틸)카르바메이트로부터의 일반적 과정 D. 예비 TLC (DCM 중 10% MeOH 및 1% NH4OH) 에 의한 정제는 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00158
2-[({4-[[(2-시클로헥실에틸)이미노]메틸]피리딘-2-일}메틸)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸아세트아미드 (#63)
Figure 112015093845751-pct00159
합성 경로 X
Figure 112015093845751-pct00160
일반적 과정 G (이민의 형성)
1,2-DCE 및 H2O 중 알데히드 (N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-2-{[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]아미노}아세트아미드) (1 당량) 의 교반 용액에 아민 (2-시클로헥실에틸아민) (1.01 당량) 및 Na2CO3 (2 당량) 을 실온에서 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 건조까지 증발시켰다. DCM 에 현탁시키고, 여과하고, 증발하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00161
2-[({4-[5-벤질-3-(트리플루오로아세틸)-1,3-옥사지난-2-일]피리딘-2-일}메틸)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸아세트아미드 (#90)
Figure 112015093845751-pct00162
합성 경로 Y
Figure 112015093845751-pct00163
임의의 정제 없이 tert-부틸 N-({4-[5-벤질-3-(트리플루오로아세틸)-1,3-옥사지난-2-일]피리딘-2-일}메틸)-N-({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}메틸)카르바메이트로부터의 일반적 과정 D 는 표제 생성물의 트리플루오로아세트산 염을 황색 오일로서 산출하였다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.70 (d, 1H ), 7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.80 (m, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.60 (m, 4H), 1.20 (t, 3H). ES-MS: 536 [M+1]
2-{[({4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르브알데히드 (#97)
Figure 112015093845751-pct00164
합성 경로 Z
Figure 112015093845751-pct00165
tert-부틸 N-({4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}메틸)-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 B 는 표제 생성물을 염산 염으로서 무색 고체로 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00166
2-({[(2Z)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]아미노}메틸)피리딘-4-카르브알데히드 (#99)
Figure 112015093845751-pct00167
합성 경로 AA
Figure 112015093845751-pct00168
일반적 과정 H (tert 부틸 카르바메이트로부터의 아민)
DCM 중 tert 부틸 카르바메이트 ((Z)-tert-부틸 4-(디메틸아미노)부트-2-에닐((4-포르밀피리딘-2-일)메틸)카르바메이트)) 의 용액에 디옥산 중 HCl (4M) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 증발하여 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00169
2-[({2-옥소-2-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]에틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르브알데히드 (#102)
Figure 112015093845751-pct00170
합성 경로 AB
Figure 112015093845751-pct00171
tert-부틸 N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]-N-{2-옥소-2-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]에틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정 B. 증발은 표제 생성물을 갈색 고체로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00172
2-[({4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}아미노)메틸]피리딘-4-카르브알데히드 (#109)
Figure 112015093845751-pct00173
합성 경로 AC
Figure 112015093845751-pct00174
tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 B. 증발은 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00175
N-[4-(디에틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]아세트아미드 (#115)
Figure 112015093845751-pct00176
합성 경로 AD
Figure 112015093845751-pct00177
일반적 과정 I (tert-부틸 카르바메이트로부터의 트리플루오로아세트아미드)
농축 H2SO4 (2 액적) 을 0 ℃ 에서 트리플루오르아세트산 무수물 중 tert 부틸 카르바메이트 (tert-부틸 N-[4-(디에틸아미노)부틸]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트) (1 당량) 에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 고체 NaHCO3 를 첨가하였다. DCM 으로 희석한 후, 증발하여 건조시켰다. 예비 TLC (DCM 중 10% MeOH) 에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00178
중간체
에틸 2-(디메톡시메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (i) - 일반적 과정 J (메틸 아세탈의 형성)
피리디늄 톨루엔-4-술포네이트 (0.1 당량) 을 메탄올 중 알데히드 (에틸 2-포르밀피리딘-4-카르복실레이트) (1.0 당량) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (6.5 당량) 의 용액에 첨가하였다. 밤새 60 ℃ 에서 가열하였다. 수성 후처리 작업 (EtOAc/NaHCO3) 은 표제 화합물을 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00179
2-(디메톡시메틸)피리딘-4-카르브알데히드 (ii) - 일반적 과정 K (에스테르의 알데히드로의 환원)
DIBAL-H (1.5 당량, 톨루엔 중 1.0 M) 를 톨루엔 중 에스테르 (에틸 2-(디메톡시메틸)피리딘-4-카르복실레이트) (1.0 당량) 의 용액에 천천히 첨가하였다. 교반을 1.5 h 동안 지속한 후, 반응을 포화 NH4Cl 의 적가에 의해 켄칭하였다. 실온으로 가온하였다. EtOAc 및 나트륨 칼륨 타르트레이트의 포화 용액 (과량) 을 첨가하고, 교반을 밤새 지속하였다. 수성 후처리 작업은 표제 생성물을 산출하였고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure 112015093845751-pct00180
N-{[2-(디메톡시메틸)피리딘-4-일]메틸리덴}히드록실아민 (iii) - 일반적 과정 L (히드록실아민의 형성)
알데히드 (2-(디메톡시메틸)피리딘-4-카르브알데히드) (1.0 당량) 을 에탄올 및 물의 혼합물 (3:1) 중에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.5 당량) 을 첨가한 후 Na2CO3 (1.7 당량) 을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이후 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOH 를 잔여물에 첨가하고, 여과하고, EtOH 로 세척하였다. 합쳐진 여과액을 증발하였다. H2O 와 함께 마쇄하고, 여과하여, 표제 생성물을 무색 고체로서 산출하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00181
[2-(디메톡시메틸)피리딘-4-일]메탄아민 (iv) - 일반적 과정 M (아민 형성을 위한 수소화)
MeOH 중 히드록실 아민 (N-{[2-(디메톡시메틸)피리딘-4-일]메틸리덴}히드록실아민) (1.0 당량) 의 용액을 10 Pd/C (0.2 당량 w/w) 하에 H2 (45 psi) 로 충전하였다. 반응 이후 TLC 가 뒤따랐다. 여과하고, 증발하여, 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00182
N-{[2-(디메톡시메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (v)
2-(디메톡시메틸)피리딘-4-일)메탄아민으로부터의 일반적 과정 C. 증발하여 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00183
2,2,2-트리플루오로-N-[(2-포르밀피리딘-4-일)메틸]아세트아미드 (vi) - 일반적 과정 N (아세탈의 가수분해)
농축 염산 (3.5 eq) 를 THF 중 아세탈 (N-{[2-(디메톡시메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드) (1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2h 동안 교반하였다. 고체 NaHCO3 (5 eq) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 현탁액을 여과하여 고체를 제거하고, 이를 디클로로메탄으로 세척하였다. 조합된 여과액을 증발하여 건조시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM) 로 정제하여, 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00184
[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸][4-(디에틸아미노)부틸]아민 (vii)
4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-카르브알데히드 및 4-(디에틸아미노)부틸]아민으로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 (5% MeOH/DCM) 는 표적 화합물을 녹색을 띠는 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00185
tert-부틸 N-[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸]-N-[4-(디에틸아미노)부틸]카르바메이트 (viii) - 일반적 과정 O (Boc 보호)
디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.2 당량) 를 0 ℃ 에서 무수 DCM 중 아민 ([(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸][4-(디에틸아미노)부틸]아민) (1.0 당량) 및 트리에틸아민 (1.3 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. Na2CO3 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 증발하여 건조시키고, 잔여물을 DCM 으로 추출하였다. 추출물의 증발은 표제 화합물을 산출하였고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다.
Tert-부틸 N-[4-(디에틸아미노)부틸]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (ix) - 일반적 과정 P (실릴 알코올 보호기의 제거)
TBAF (2 당량) 을 THF 중 실릴 에테르 (tert-부틸 N-[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸]-N-[4-(디에틸아미노)부틸]카르바메이트) (1 당량) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 (aq) 을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, DCM 으로 후처리 작업하였다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM, MEOH 및 NH4 (수성)) 에 의한 정제는 표제 생성물을 무색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00186
Tert-부틸 N-[4-(디에틸아미노)부틸]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (x) - 일반적 과정 Q (스웬 산화)
무수 DCM 중 DMSO (4당량) 을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (2 당량) 을 액적으로 첨가하고, 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반하였다. 알코올 (tert-부틸 N-[4-(디에틸아미노)부틸]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트) (1.0 당량) 을 DCM 에 용해시키고, 동일한 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (5.0 당량) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 냉각 배쓰에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭하고, DCM 을 사용한 추출에 의해 후처리 작업하였다. 에틸 아세테이트/헥산 20-50% 을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00187
tert-부틸 N-[4-(디에틸아미노)부틸]-N-({4-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)카르바메이트 (xi)
tert-부틸 N-[4-(디에틸아미노)부틸]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 L. 증발하여 건조시켰다. 잔여물을 디클로로메탄에 현탁시키고, 여과하고, 여과액을 증발하여 미정제 표제 생성물을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00188
tert-부틸 N-{[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-[4-(디에틸아미노)부틸]카르바메이트 (xii)
tert-부틸 N-[4-(디에틸아미노)부틸]-N-({4-[(히드록시이미노)메틸]-피리딘-2-일}메틸)카르바메이트로부터의 일반적 과정 M 은 표제 생성물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에틸 2-[(4-히드록시부틸)카르바모일]피리딘-4-카르복실레이트 (xiii)
에틸 2-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 4-아미노부탄-1-올로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM) 에 의한 정제는 표적 화합물을 녹색을 띠는 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00189
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](4-히드록시부틸)아미노}카르보닐)피리딘-4-카르복실레이트 (xiv) - 일반적 과정 R (아민의 Boc 보호)
수용액 NaHCO3 (5.0 당량) 을 THF 중 아민 (에틸 2-[(4-히드록시부틸)카르바모일]피리딘-4-카르복실레이트) (1.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, THF 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.2 당량) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 증발하여 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 표제 생성물을 백색 고체로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00190
에틸 2-{[(4-브로모부틸)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]카르보닐}피리딘-4-카르복실레이트 (xv) - 일반적 과정 S (알코올에서 브로마이드로)
CBr4 (1.1 당량) 을 알코올 (에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](4-히드록시부틸)아미노}카르보닐)피리딘-4-카르복실레이트) (1 당량) 및 PPh3 (1.1 당량) 의 냉각 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 실온으로 3-4 시간에 걸쳐 가열하였다. 수성 후처리 작업 및 (DCM:MeOH (95:5)) 을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 생성물을 백색 고체로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00191
에틸 2-({[4-(아제티딘-1-일)부틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노}카르보닐)피리딘-4-카르복실레이트 (xvi) - 일반적 과정 T (아민에 의한 친핵성 치환)
아민 (아제티딘 히드로클로라이드) (5.0 당량) 및 이후 DIPEA (6.0 당량) 을 아세토니트릴 중 브로마이드 (에틸 2-{[(4-브로모부틸)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]카르보닐}피리딘-4-카르복실레이트) (1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 12 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 증발하여 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (95:5)) 에 의해 정제하여, 표제 생성물을 무색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00192
Tert-부틸 N-[4-(아제티딘-1-일)부틸]-N-[4-(히드록시메틸)피리딘-2-카르보닐]카르바메이트 (xvii) - 일반적 과정 U (에스테르의 알코올로의 환원)
NaBH4 (2.0 당량) 을 실온에서 EtOH 중 에스테르 (에틸 2-({[4-(아제티딘-1-일)부틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노}카르보닐)피리딘-4-카르복실레이트) (1.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 3 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 증발하여 건조시키고, DCM 으로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM, MeOH 및 HN4OH (수성) (85:10:5) 에 의한 정제는 표제 생성물은 점성 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00193
Tert-부틸 N-[4-(아제티딘-1-일)부틸]-N-(4-포르밀피리딘-2-카르보닐)카르바메이트 (xviii) - 일반적 과정 V (데스-마틴 (Dess-Martin) 산화)
1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (1.1 당량) 을 무수 DCM 중 알코올 (tert-부틸 N-[4-(아제티딘-1-일)부틸]-N-[4-(히드록시메틸)피리딘-2-카르보닐]카르바메이트) 의 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. KOH 용액 (1M) 을 첨가하고, DCM 으로 추출하여, 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00194
Tert-부틸 N-[4-(아제티딘-1-일)부틸]-N-{4-[((히드록시이미노)메틸]피리딘-2-카르보닐}카르바메이트 (xix)
tert-부틸 N-[4-(아제티딘-1-일)부틸]-N-(4-포르밀피리딘-2-카르보닐)카르바메이트로부터의 일반적 과정 L 은 표제 생성물을 산출하였고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.60-1.20 (m 20H) ppm.
Tert-부틸 N-[4-(아미노메틸)피리딘-2-카르보닐]-N-[4-(아제티딘-1-일)부틸]카르바메이트 (xx)
tert-부틸 N-[4-(아제티딘-1-일)부틸]-N-{4-[((히드록시이미노)메틸]피리딘-2-카르보닐}카르바메이트로부터의 일반적 과정 M 은 표제 생성물을 무색 오일로서 산출하였고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다.
N-{[2-(디메톡시메틸)피리딘-4-일]메틸}시클로프로판아민 (xxi)
2-(디메톡시메틸)피리딘-4-카르브알데히드, 시클로프로필아민, 및 아세트산 (1 당량) 으로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 97:3) 에 의한 정제는 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00195
4-[(시클로프로필아미노)메틸]피리딘-2-카르브알데히드 (xxii)
N-{[2-(디메톡시메틸)피리딘-4-일]메틸}시클로프로판아민으로부터의 일반적 과정. 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00196
에틸 2-({[(디메틸카르바모일)메틸]아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (xxiii)
에틸 2-포르밀피리딘-4-카르복실레이트, N,N-디메틸글리신아미드 히드로클로라이드, 및 트리에틸아민으로부터의 일반적 과정 A. DCM 중 0-10% MeOH 의 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00197
2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)-N,N-디메틸아세트아미드(xxiv)
에틸 2-({[(디메틸카르바모일)메틸]아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 U. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH 및 1% NH4OH) 에 의한 정제는 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00198
Tert-부틸 N-[(디메틸카르바모일)메틸]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (xxv)
2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)-N,N-디메틸아세트아미드로부터의 일반적 과정 R. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH 및 1% NH4OH) 에 의한 정제는 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00199
Tert-부틸 N-[(디메틸카르바모일)메틸]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (xxvi)
tert-부틸 N-[(디메틸카르바모일)메틸]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정 Q. 표제 생성물은 추출 이후 황색 점성 오일로서 단리되었고, 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure 112015093845751-pct00200
tert-부틸 N-[(디메틸카르바모일)메틸]-N-({4-[(1E)-(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)카르바메이트 (xxvii)
tert-부틸 N-[(디메틸카르바모일)메틸]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 L. 표제 생성물을 추출 이후 밝은 황색 오일로서 단리하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00201
Tert-부틸 N-{[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-[(디메틸카르바모일)메틸]카르바메이트 (xxviii)
tert-부틸 N-{[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-[(디메틸카르바모일)메틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 M. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-15% MeOH) 에 의한 정제는 밝은 황색 오일로서 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00202
Tert-부틸 N-[(4-{[(시아노메틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)메틸]-N-[(디메틸카르바모일)메틸]카르바메이트 (xxix)
tert-부틸 N-{[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-[(디메틸카르바모일)메틸]카르바메이트 (1.0 당량), DIPEA (2.0 당량) 및 브로모아세토니트릴 (1.1 당량) 로부터의 일반적 과정 T. 예비 TLC (DCM 중 10% MeOH 및 1% NH4OH) 에 의한 정제는 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00203
2-{[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸]아미노}-N,N-디메틸아세트아미드 (xxx)
N,N-디메틸글리신아미드 히드로클로라이드, 트리에틸아민, 및 4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-카르브알데히드로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH) 에 의한 정제는 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00204
N-[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸]-N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (xxxi)
2-{[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸]아미노}-N,N-디메틸아세트아미드로부터의 일반적 과정 C. 증발은 황색 오일로서 생성물을 산출하였고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure 112015093845751-pct00205
N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아세트아미드 (xxxii)
N-[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸]-N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드로부터의 일반적 과정 P. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH) 에 의한 정제는 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00206
N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]아세트아미드 (xxxiii)
N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로-N-{[4-히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아세트아미드로부터의 일반적 과정 Q. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 30-60% EtOAc) 에 의한 정제는 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00207
N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]아세트아미드 (xxxiv)
N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]아세트아미드 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터의 일반적 과정 A. 예비 TLC (DCM 중 10% MeOH, 1% NH4OH) 에 의한 정제는 표제 생성물을 무색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00208
에틸 2-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트 (xxxv)
에틸 2-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 3-아미노프로판-1-올로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH) 에 의한 정제는 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00209
에틸 2-[(2,2,2-트리플루오로-N-{3-[(트리플루오로아세틸)옥시]프로필}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카르복실레이트 (xxxvi)
에틸 2-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트 (1 당량), DIPEA (7.0 당량), 및 트리플루오로아세트산 무수물 (5.0 당량) 로부터의 일반적 과정 C. 표제 생성물을 추출 이후 단리하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00210
에틸 2-{[2,2,2-트리플루오로-N-(3-히드록시프로필)아세트아미도]메틸}피리딘-4-카르복실레이트 (xxxvii) - 일반적 과정 X (에스테르 가수분해)
1M LiOH (수성, 1.0 당량) 을 THF-MeOH-H2O (1:1:1) 중 에스테르 (에틸 2-[(2,2,2-트리플루오로-N-{3-[(트리플루오로아세틸)옥시]프로필}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카르복실레이트) (1.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 실온에서 교반하면서, TLC 에 의해 반응을 추적하였다. 증발하여 건조시키고, MeOH:DCM (10:90) 를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00211
에틸 2-{[2,2,2-트리플루오로-N-(3-옥소프로필)아세트아미도]메틸}피리딘-4-카르복실레이트 (xxxviii)
에틸 2-{[2,2,2-트리플루오로-N-(3-히드록시프로필)아세트아미도]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 Q 는 표제 생성물을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), (회전 이성질체) d ppm: 9.80 (2 개의 단일선, 1H), 8.70 (2 개의 이중선, 1H), 7.80 (m, 2H), 4.90/4.75 (2 개의 단일선, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.95/3.75 (m, 2H), 2.90 (2 개의 t, 2H), 1.45 (m, 3H).
에틸 2-[(N-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸]피리딘-4-카르복실레이트 (xxxix)
에틸 2-{[2,2,2-트리플루오로-N-(3-옥소프로필)아세트아미도]메틸}피리딘-4-카르복실레이트 및 벤질(메틸)아민으로부터의 일반적 과정 A 는 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00212
{2-[({3-[벤질(메틸)아미노]프로필}아미노)메틸]피리딘-4-일}메탄올 (xl)
5.0 당량의 NaBH4 을 사용한 에틸 2-[(N-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 U. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00213
Tert-부틸 N-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (xli)
{2-[({3-[벤질(메틸)아미노]프로필}아미노)메틸]피리딘-4-일}메탄올로부터의 일반적 과정에 의해 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00214
Tert-부틸 N-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (xlii)
tert-부틸 N-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정.
Figure 112015093845751-pct00215
Tert-부틸 N-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-N-({4-[(시클로프로필아미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)카르바메이트 (xliii)
tert-부틸 N-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 및 시클로프로판아민으로부터의 일반적 과정 A. DCM:MeOH:NH4OH (8:2:1) 을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00216
에틸 2-({[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (xliv)
에틸 2-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 tert-부틸 2- 아미노아세테이트로부터의 일반적 과정 A 에 의해 제조하였다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 에 의해 황색 오일로서 단리하였다.
Figure 112015093845751-pct00217
에틸 2-({N-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (xlv)
무수 DCM 중 에틸 2-({[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 C. 수성 후처리 작업은 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00218
2-(N-{[4-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세트산 (xlvi)
에틸 2-({N-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 D. 증발은 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00219
에틸 2-({N-[({1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (xlvii) - 일반적 과정 Y (아미드 형성)
아민 (tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트) (2 당량) 을 DMF 중 산 (2-(N-{[4-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세트산) (1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, EDC HCl (1.5 당량) 및 에틸(히드록실 이미노시아노아세테이트 (옥시마; 1.5 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 수성 후처리 작업 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 갈색 발포체로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00220
에틸 2-[(2,2,2-트리플루오로-N-{[(피페리딘-4-일)카르바모일]메틸}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카르복실레이트 (xlviii)
에틸 2-({N-[({1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터 일반적 과정 D 에 의해 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 및 1% NH4OH) 에 의한 정제는 표제 화합물을 갈색 발포체로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00221
에틸 2-({2,2,2-트리플루오로-N-[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)메틸]아세트아미도}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (xlix)
2-메톡시벤즈알데히드 및 에틸 2-[(2,2,2-트리플루오로-N-{[(피페리딘-4-일)카르바모일]메틸}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 A 에 의해 제조하였다.
Figure 112015093845751-pct00222
2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)-N-{1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}아세트아미드 (l)
5 당량의 NaBH4 를 사용한 에틸 2-({2,2,2-트리플루오로-N-[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)메틸]아세트아미도}메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 U. 용리액으로서 1% MeOH/DCM → 28% MeOH/DCM/1%NH4OH 을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 생성물을 황백색 고체로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00223
tert-부틸 N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)메틸]카르바메이트 (li)
2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)-N-{1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}아세트아미드로부터의 일반적 과정 R 은 표제 화합물을 백색 발포체로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00224
tert-부틸 N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]-N-[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)메틸]카르바메이트 (lii)
tert-부틸 N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)메틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 Q 는 표제 화합물을 밝은 황색 발포체로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00225
tert-부틸 N-({4-[(시클로프로필아미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)-N-[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)메틸]카르바메이트 (liii)
tert-부틸 N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]-N-[({1-[(2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)메틸]카르바메이트 및 시클로프로필아민으로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1) 에 의한 정제는 표제 화합물을 무색 글루로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00226
에틸 2-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (liv)
에틸 2-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 (3-아미노프로필)디메틸아민으로부터의 일반적 과정 A 는 표제 화합물을 암오렌지색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00227
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐][3-(디메틸아미노)프로필]아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (lv)
에틸 2-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 R. 컬럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM) 에 의한 정제는 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00228
Tert-부틸 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (lvi)
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐][3-(디메틸아미노)프로필]-아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 U. 컬럼 크로마토그래피 (0-30% MeOH/DCM) 에 의한 정제는 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00229
Tert-부틸 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (lvii)
tert-부틸 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정 Q. 컬럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM) 에 의한 정제는 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00230
Tert-부틸 N-({4-[시아노(메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바메이트 (lviii) - 일반적 과정 Z (아미노 알킬 니트릴의 형성)
무수 THF 중 알데히드 (tert-부틸 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트) (1 당량) 및 아민 (메틸아민) (2 당량) 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발하여 건조시키고, 무수 아세토니트릴에 재용해시킨 후, TMSCN (1.1 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 후처리 작업 및 예비 TLC (20% MeOH/DCM 중 3% TEA) 에 의한 정제는 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00231
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](4-옥소부틸)아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (lix)
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](4-히드록시부틸)아미노}메틸)-피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 Q. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20-40%) 에 의해 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015093845751-pct00232
에틸 2-[({4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}[(tert-부톡시)카르보닐]아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트 (lx)
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](4-옥소부틸)아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 및 N-벤질시클로프로판아민으로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM) 에 의한 정제는 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00233
Tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (lxi)
에틸 2-[({4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}[(tert-부톡시)카르보닐]아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 U. 컬럼 크로마토그래피 (DCM, MeOH 및 HN4OH (85; 10:5)) 에 의한 정제는 표제 생성물을 무색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00234
Tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (lxii)
tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정 Q. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20-50%) 에 의한 정제는 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00235
Tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-({4-[(1E)-(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)카르바메이트 (lxiii)
tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 L. 증발은 표제 생성물을 산출하였고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure 112015093845751-pct00236
Tert-부틸 N-{[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}카르바메이트 (lxiv)
tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-({4-[(1E)-(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}메틸)카르바메이트로부터의 일반적 과정 M. 컬럼 크로마토그래피 (DCM, MeOH 및 HN4OH (85; 10:5)) 에 의한 정제는 표제 생성물을 무색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00237
Tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-[(4-{[(시아노메틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (lxv)
2 당량의 DIPEA 를 사용하여, tert-부틸 N-{[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}카르바메이트 (1 당량) 및 브로모아세토니트릴 (1.1 당량) 으로부터의 일반적 과정 T. 수성 후처리 작업은 표제 생성물을 산출하였고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다.
Tert-부틸 N-({4-[(2,2-디플루오로부탄아미도)메틸]피리딘-2-일}메틸)-N-({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}메틸)카르바메이트 (lxvi)
tert-부틸 N-{[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}메틸)카르바메이트 ((중간체 xii 와 유사하게) 합성 경로 B 에 의해 제조됨) 및 2,2-디플루오로부탄산으로부터의 일반적 과정 Y 는 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00238
Tert-부틸 ({[2-({N-[4-(디에틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미도}메틸)피리딘-4-일]메틸}카르바모일)포르메이트 (lxvii) - 일반적 과정 AA (산 클로라이드로부터의 아미드)
산 클로라이드 (tert-부틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (2 당량) 를 0 ℃ 에서 무수 DCM 중 아민 또는 트리플루오로아세트아미드 (N-[4-(디에틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로-N-({4-[(트리플루오로아세트아미도)메틸]피리딘-2-일}메틸)아세트아미드) 및 DIPEA 의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 12 시간 동안 교반하였다. 포화 NHaHCO3 (수성) 을 사용해 켄칭하였다. 수성 후처리 작업 (아세트아미드로부터의 반응의 경우: 염기성 후처리 작업 (NaOH 1N)) 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00239
tert-부틸 N-({4-[(N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)-N-[(디메틸카르바모일)메틸]카르바메이트 (lxviii)
tert-부틸 N-[(디메틸카르바모일)메틸]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (1.0 당량) 및 시클로프로필아민 (1.2 당량) 로부터의 일반적 과정 F. 증발하여 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00240
N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아세트아미드 (lxix)
2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)-N,N-디메틸아세트아미드로부터의 일반적 과정 C 는 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00241
N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]아세트아미드 (lxx)
N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아세트아미드로부터의 일반적 과정 Q. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 EtOAc 30-60%) 에 의한 정제는 표제 생성물을 황색 점성 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00242
N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로-N-({4-[(N-(2-메틸시클로프로필)카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)아세트아미드 (lxxi)
N-[(디메틸카르바모일)메틸]-2,2,2-트리플루오로-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]아세트아미드 (1.0 당량) 및 2-메틸시클로프로판-1-아민 (1.2 당량) 으로부터의 일반적 과정 F. 증발은 표제 생성물을 오일로서 산출하였다. 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00243
[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸][2-(메틸술파닐)에틸]아민 (lxxii)
4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-카르브알데히드 및 2-(메틸술파닐)에탄-1-아민으로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH4OH (90:10:1)) 에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00244
[2-({[2-(메틸술파닐)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메탄올 (lxxiii)
[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸][2-(메틸술파닐)에틸]아민으로부터의 일반적 과정 P 는 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00245
2-({[2-(메틸술파닐)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-카르브알데히드 (lxxiv)
[2-({[2-(메틸술파닐)에틸]아미노}메틸)피리딘-4-일]메탄올로부터의 일반적 과정 Q. 표제 화합물을 증발 이후 단리하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 N-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-N-({4-[(N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)카르바메이트 (lxxv)
tert-부틸 N-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (1.0 당량) 및 시클로프로판아민 (2 당량) 으로부터의 일반적 과정 F. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다.
[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸][(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]아민 (lxxvi)
4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-카르브알데히드 (1.0 당량), [(2E)-4-아미노부트-2-엔-1-일]디메틸아민 히드로클로라이드 (1.0 당량), 및 트리에틸아민 (1.0 당량) 으로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH) 에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00246
tert-부틸 N-[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸]-N-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]카르바메이트 (lxxvii)
[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸][(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]아민으로부터의 일반적 과정 R. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH 및 1% NH4OH) 에 의한 정제는 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00247
tert-부틸 N-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (lxxviii)
tert-부틸 N-[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸]-N-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]카르바메이트로부터의 일반적 과정 P. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH 및 1% NH4OH) 에 의한 정제는 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00248
tert-부틸 N-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (lxxix)
tert-부틸 N-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정 Q. 증발은 표제 생성물을 황색 점성 오일로서 산출하였다. 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00249
tert-부틸 N-({4-[N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)-N-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]카르바메이트 (lxxx)
tert-부틸 N-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (1. 당량) 및 시클로프로판아민(1.2 당량) 으로부터의 일반적 과정 F. 증발은 표제 생성물을 오일로서 산출하였다. 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00250
tert-부틸 N-[4-(아제티딘-1-일)부틸]-N-({4-[(N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)카르바메이트 (lxxxi)
tert-부틸 N-[4-(아제티딘-1-일)부틸]-N-(4-포르밀피리딘-2-카르보닐)카르바메이트 (1.0 당량) 및 시클로프로필아민 (5 당량) 으로부터의 일반적 과정 F. 증발은 표제 생성물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00251
[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸][4-(디메틸아미노)부틸]아민 (lxxxii)
4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-카르브알데히드 및 (4-아미노부틸)디메틸아민으로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (95:5)) 에 의한 정제는 표제 화합물을 녹색을 띠는 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00252
N-[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸]-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (lxxxiii)
[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸][4-(디메틸아미노)부틸]아민으로부터의 일반적 과정 C. 증발은 표제 화합물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
N-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아세트아미드 (lxxxiv)
N-[(4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)메틸]-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드로부터의 일반적 과정 P. 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (90:10)) 에 의한 정제는 표제 화합물을 녹색을 띠는 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00253
N-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]아세트아미드 (lxxxv)
N-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아세트아미드로부터의 일반적 과정 V. 수성 후처리 작업은 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00254
N-({4-[(N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (lxxxvi)
N-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,2,2-트리플루오로-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]아세트아미드 (1.0 당량) 및 시클로프로필아민 (5 당량) 으로부터의 일반적 과정 F. 증발은 표제 생성물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00255
에틸 2-{[(5-히드록시펜틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트 (lxxxvii)
에틸 2-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 5-아미노펜탄-1-올 (1.2 당량) 으로부터의 일반적 과정 A 에 의해 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (85:15) 에 의한 정제는 표제 화합물을 녹색을 띠는 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00256
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](5-히드록시펜틸)아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (lxxxviii)
에틸 2-{[(5-히드록시펜틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 R 에 의해 제조하였다. 증발은 표제 생성물을 백색 고체로서 산출하였다. 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00257
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](5-옥소펜틸)아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (lxxxix)
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](5-히드록시펜틸)아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 Q 에 의해 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 20-50%) 에 의한 정제는 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00258
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐][5-(디메틸아미노)펜틸]아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (xc)
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](5-옥소펜틸)아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (1.0 당량), 디메틸아민 히드로클로라이드 (1.2 당량), 및 트리에틸아민 (1.3 당량) 로부터의 일반적 과정 A 에 의해 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM (5:95)) 에 의한 정제는 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00259
tert-부틸 N-[5-(디메틸아미노)펜틸]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (xci)
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐][5-(디메틸아미노)펜틸]아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 U 에 의해 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (NH4OH MeOH/DCM (5:10:85)) 에 의한 정제는 무색 점성 오일로서 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00260
tert-부틸 N-[5-(디메틸아미노)펜틸]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (xcii)
tert-부틸 N-[5-(디메틸아미노)펜틸]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정 Q 에 의해 제조하였다.
Figure 112015093845751-pct00261
tert-부틸 N-({4-[N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)-N-[5-(디메틸아미노)펜틸]카르바메이트 (xciii)
tert-부틸 N-[5-(디메틸아미노)펜틸]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (1 당량) 및 시클로프로필아민 (5 당량) 으로부터의 일반적 과정 F 에 의해 제조하였다. 증발은 표제 생성물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00262
에틸 2-{[N-({[4-(디에틸아미노)부틸]카르바모일}메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도]메틸}피리딘-4-카르복실레이트 (xciv)
(4-아미노부틸)디에틸아민 및 2-(N-{[4-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세트산으로부터의 일반적 과정 Y. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00263
N-[4-(디에틸아미노)부틸]-2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)아세트아미드 (xcv)
5 당량 의 NaBH4 를 사용하여, 에틸 2-{[N-({[4-(디에틸아미노)부틸]카르바모일}메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 U 에 의해 제조하였다. (DCM 중 10% MeOH 및 1% NH4OH) 를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00264
tert-부틸 N-({[4-(디에틸아미노)부틸]카르바모일}메틸)-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (xcvi)
N-[4-(디에틸아미노)부틸]-2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)아세트아미드로부터의 일반적 과정 R 에 의해 제조하였다. (DCM 중 0-20% MeOH) 를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00265
tert-부틸 N-({[4-(디에틸아미노)부틸]카르바모일}메틸)-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (xcvii)
tert-부틸 N-({[4-(디에틸아미노)부틸]카르바모일}메틸)-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정 Q 에 의해 제조하였다. 증발하여 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00266
tert-부틸 N-({4-[N-시클로프로필카르복시미도일]피리딘-2-일}메틸)-N-({[4-(디에틸아미노)부틸]카르바모일}메틸)카르바메이트 (xcviii)
tert-부틸 N-({[4-(디에틸아미노)부틸]카르바모일}메틸)-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 및 시클로프로필 아민으로부터의 일반적 과정 F 에 의해 제조하였다. 증발하여 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00267
에틸 2-{[({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트 (xcix)
에틸 2-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 2-아미노-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸아세트아미드로부터의 일반적 과정 A
Figure 112015093845751-pct00268
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)아세트아미드 (c)
에틸 2-{[({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}-메틸)아미노]-메틸}-피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 U.
Figure 112015093845751-pct00269
tert-부틸 N-({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}메틸)-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (ci)
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)아세트아미드로부터의 일반적 과정 R
Figure 112015093845751-pct00270
tert-부틸 N-({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}메틸)-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (cii)
tert-부틸-N-({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}메틸)-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정 Q.
Figure 112015093845751-pct00271
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-2-{[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]아미노}아세트아미드 (ciii)
tert-부틸-N-({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}메틸)-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트로부터의 일반적 과정 D.
Figure 112015093845751-pct00272
Tert-부틸 N-({4-[5-벤질-3-(트리플루오로아세틸)-1,3-옥사지난-2-일]피리딘-2-일}메틸)-N-({[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)카르바모일}메틸)카르바메이트 (civ) - 일반적 과정 AB (N-아실-1,3-옥사지난의 제조)
임의로 치환된 3-아미노프로판올 (3-아미노-2-페닐프로판-1-올) (1.1 eq) 을 톨루엔 중 알데히드 (tert-부틸 N-({[2 (디메틸아미노)에틸] (에틸)카르바모일}메틸)-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트) (1.0 eq) 의 교반 용액에 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 무수물 (트리플루오로 아세트산 무수물) (1.5 당량) 이후 5 당량의 DIPEA 를 용액에 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃ 에서 가열하였다. 수성 후처리 작업 및 HPLC (0.1% TFA 용액/MeOH) 에 의한 정제는 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00273
에틸 2-{[({4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트 (cv)
에틸 2-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 및 {4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}메탄아민으로부터의 일반적 과정 A. 수성 후처리 작업은 황색 오일로서 표제 화합물을 산출하였다. 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00274
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐]({4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}메틸)아미노}-메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (cvi)
에틸 2-{[({4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}메틸)아미노]메틸}피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 R. 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH) 에 의한 정제는 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00275
tert-부틸 N-({4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}메틸)-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (cvii)
EtOH 중 에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐]({4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}메틸)아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트) (1.0 당량) 로부터의 일반적 과정 U. NH4Cl 용액을 첨가하였다. 증발하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM, MeOH (10%) 및 HN4OH (1 %)) 에 의한 정제는 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00276
tert-부틸 N-({4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}메틸)-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (cviii)
tert-부틸 N-({4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실}메틸)-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정 Q 는 표제 생성물을 추가 정제 없이 황색 점성 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00277
에틸 2-({[(2Z)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (cix)
에틸 2-포르밀피리딘-4-카르복실레이트, (Z)-N1,N1-디메틸부트-2-엔-1,4-디아민으로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH4OH, 90:10:1) 에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00278
[2-({[(2Z)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]아미노}메틸)피리딘-4-일]메탄올 (cx)
에틸 2-({[(2Z)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 U. 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH4OH, 85:15:1 에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00279
tert-부틸 N-[(2Z)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (cxi)
[2-({[(2Z)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]아미노}메틸)피리딘-4-일]메탄올로부터의 일반적 과정 R. 증발은 표제 화합물을 무색 글루로서 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015093845751-pct00280
tert-부틸 N-[(2Z)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (cxii)
tert-부틸-N-[(2Z)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-일]-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정 Q.
Figure 112015093845751-pct00281
에틸 2-[(2,2,2-트리플루오로-N-{2-옥소-2-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]에틸}아세트아미도)-메틸]피리딘-4-카르복실레이트 (cxiii)
(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘e 및 2-(N-{[4-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세트산으로부터의 일반적 과정 Y 는 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)-1-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]에탄-1-온 (cxiv)
5 당량의 NaBH4 를 사용하여, 에틸 2-[(2,2,2-트리플루오로-N-{2-옥소-2-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]에틸}아세트아미도)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 U 에 의하여 제조하였다. 잔여물을 CH2Cl2 중 NH4OH(2%) + MeOH (20%) 을 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00282
tert-부틸 N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-N-{2-옥소-2-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]에틸}카르바메이트 (cxv)
2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)-1-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]에탄-1-온으로부터의 일반적 과정 R 에 의해 제조하였다. CH2Cl2 중 NH4OH (1.5%) + MeOH (15%) 을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00283
tert-부틸 N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]-N-{2-옥소-2-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]에틸}카르바메이트 (cxvi)
2-({[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)-1-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]에탄-1-온으로부터의 일반적 과정 V 는 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00284
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](4-옥소부틸)아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 (cxvii)
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](4-히드록시부틸)아미노}메틸)-피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 Q. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20-40%) 에 의해 정제하여, 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00285
에틸 2-[({4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}[(tert-부톡시)카르보닐]아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트 (cxviii)
에틸 2-({[(tert-부톡시)카르보닐](4-옥소부틸)아미노}메틸)피리딘-4-카르복실레이트 및 N-벤질시클로프로판아민으로부터의 일반적 과정 A. 컬럼 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM) 에 의한 정제는 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00286
tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (cxix)
에틸 2-[({4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}[(tert-부톡시)카르보닐]아미노)메틸]피리딘-4-카르복실레이트로부터의 일반적 과정 U. 컬럼 크로마토그래피 (DCM, MeOH 및 HN4OH (85; 10:5)) 에 의한 정제는 표제 생성물을 점성 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00287
tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-[(4-포르밀피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (cxx)
tert-부틸 N-{4-[벤질(시클로프로필)아미노]부틸}-N-{[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트로부터의 일반적 과정 Q. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20-50%) 에 의한 정제는 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00288
시약
메틸 4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 - 일반적 과정 AC (실릴 에테르의 형성)
Tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.2 당량) 를 0 ℃ 에서 디클로로메탄 중 알코올 (4-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트) (1.당량), 트리에틸아민 (2.30 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.10 당량) 의 용액에 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반하였다. 수성 후처리 작업 및 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 (헥산-EtOAc, 5-25 %) 는 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00289
4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-카르브알데히드
메틸 4-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 (1 당량) 으로부터의 일반적 과정 K. 수성 후처리 작업은 표제 화합물을 산출하였고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure 112015093845751-pct00290
에틸 2-[(클로로카르보닐)옥시]벤조에이트 - 일반적 과정 AD (카르복시산으로부터의 산 클로라이드)
톨루엔 중 카르복시산 (에틸 2-히드록시벤조에이트) (1 eq) 을 0 ℃ 로 냉각시키고, N,N-디메틸아민 (1eq) 을 첨가하고, 포스진 (1 eq) 을 적가하고, 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축하고, 추가 정제 없이 시약으로 사용하였다.
2-아미노-(N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸)아세트아미드
2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트산 및 [2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아민으로부터의 일반적 과정 Y. 생성물을 농축 염산으로 처리하여, 표제 화합물을 염산 염으로 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00291
Tert-부틸 2-[(1EH)-(에틸이미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 및 에틸아민으로부터의 일반적 과정 G. 추가 정제 없이 사용하였다.
에틸[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]아민 - 일반적 과정 AE (아미드로부터의 아민)
THF 중 tert-부틸 2-[(1E)-(에틸이미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 용액에 LAH 를 첨가하고, 6 시간 동안 환류하였다. 수성 후처리 작업하였다. NaBH4 및 AcOH 를 생성된 중간체의 메탄올계 용액에 첨가하였다. 수성 후처리 작업은 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00292
syn-2-(디메틸아미노)-N-에틸시클로펜탄-1-카르복사미드
에틸[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]아민 및 에틸아민으로부터의 일반적 과정 Y 는 생성물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00293
syn-2-[(에틸아미노)메틸]-N,N-디메틸시클로펜탄-1-아민
syn-2-(디메틸아미노)-N-에틸시클로펜탄-1-카르복사미드로부터의 일반적 과정 AE 는 표제 화합물을 황색 오일로서 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00294
[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필](에틸)아민
2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판올 및 에틸아민으로부터의 일반적 과정 A 에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.63 (q, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.11 (t, 3H), 1.01 (s, 6H).
3-(아미노메틸)-N,N-디메틸시클로펜탄-1-아민
3-(디메틸아미노)시클로펜탄-1-카르보니트릴로부터의 일반적 과정 M 은 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112015093845751-pct00295
실시예 2: IC50 값 결정을 위한 히스톤 라이신 데메틸라아제 AlphaLISA 분석.
이 실시예는 시험한 효소의 시험관내 활성을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다.
퍼킨엘머(PerkinElmer)에 의해 기재한 프로토콜과 유사하게 검정을 수행한다 (Roy et al. PerkinElmer Technical Note: AlphaLISA #12, Apr. 2011).
일반적 방법
효소를 효소 완충액 중에 용해시키고 나서 10분 동안 인큐베이션시킨 후에, 효소 완충액 중의 화합물의 3% DMSO 용액에 첨가한다. 다른 10분 동안 인큐베이션시킨 후에, 기질 용액을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 인큐베이션시킨다. 저장액으로부터의 후생적 완충액(Epigenetic buffer)(Perkin Elmer AL008) 중에 현탁시킨 10㎕ 수용체(acceptor) 비이드를 첨가하고 나서, 현탁액을 암실 실온에서 인큐베이션시킨 후에, 후생적 완충액 중의 스트렙타비딘 공여체 비이드(Perkin Elmer 6760002)의 현탁액을 첨가한다. 암실에서 실온 하에 인큐베이션시킨 후에, 플레이트를 판독한다.
효소:
Figure 112015093845751-pct00296
기질:
BK9M3: 비오틴-ARTKQTAR(KMe3)STGGKAPRKQ-NH2 (Caslo, Denmark)
BK9M2: 비오틴-ARTKQTAR(KMe2)STGGKAPRKQ-NH2 (AnaSpec 64359)
BK9M1: 비오틴-ARTKQTAR(KMe1)STGGKAPRKQ-NH2 (AnaSpec 64358)
H3K4M3B: H-ART(Kme3)QTARKSTGGKAPRKQLA-NH-비오틴 (Caslo, Denmark)
BK27M3: 비오틴-ATKAAR(Kme3)SAPATGGVKKPHRY-NH2? (Caslo, Denmark)
BH3K36M2: RKAAPATGGVK(Me2)KPHRYRPGTVK-(비오틴)? (Anaspec)
효소 완충액: 50 mM Hepes (pH 7.4 또는 8.0), 0.003% Tween-20, 0.1% BSA; 5 μM (NH4)2Fe(SO4)2
완충액 A: 50 mM Hepes (pH 7.4 또는 8.0), 0.003% Tween-20, 0.1% BSA
기질 용액: 기질, 25 μM L-Asc, 및 10 μM α-KG, 완충액 A 중.
HDME 저해
Figure 112015093845751-pct00297
Figure 112015093845751-pct00298
Figure 112015093845751-pct00299
Figure 112015093845751-pct00300
Figure 112015093845751-pct00301
Figure 112015093845751-pct00302
Figure 112015093845751-pct00303
Figure 112015093845751-pct00304
Figure 112015093845751-pct00305
Figure 112015093845751-pct00306
Figure 112015093845751-pct00307
Figure 112015093845751-pct00308
Figure 112015093845751-pct00309
Figure 112015093845751-pct00310
Figure 112015093845751-pct00311
Figure 112015093845751-pct00312
Figure 112015093845751-pct00313
Figure 112015093845751-pct00314
Figure 112015093845751-pct00315
Figure 112015093845751-pct00316
Figure 112015093845751-pct00317
Figure 112015093845751-pct00318
Figure 112015093845751-pct00319
Figure 112015093845751-pct00320
Figure 112015093845751-pct00321
Figure 112015093845751-pct00322
Figure 112015093845751-pct00323
Figure 112015093845751-pct00324
Figure 112015093845751-pct00325
Figure 112015093845751-pct00326
실시예 3: IC50 값 측정을 위한 세포 검정
IC50 값 결정을 위한 히스톤 라이신 데메틸라아제 면역형광 검정, 비-형질감염 세포
이 실시예는 인간 골육종 암세포주에서 특정 히스톤 라이신 마크의 탈메틸화를 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다.
일반적 방법
U2OS 세포를 수확하였고, 화합물을 함유하는 배지 내로 다중 웰 플레이트 내에 파종하였다. 사용한 배지는 5% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신(pen/strep)을 함유하는 DMEM이었다. 화합물과 함께 세포를 인큐베이션시키고 20시간 후에, 세포를 PBS 중에서 1회 세척하고 나서, 포름알데히드 4% 수용액으로 고정시키고, PBS 중에서 세척하였다. 후속적으로, 세포를 0.2% 트리톤(Triton) X-100과 함께 PBS 중에서 침투시켰다. 0.2% 트리톤 X-100 및 5% FBS와 함께 PBS 중에서 차단을 수행하였다. 세포를 4℃에서 밤새 차단 용액 중에서 αH3K4me3 1차 항체(Cell Signaling, #9751S)와 함께 인큐베이션시켰다. 1차 항체와 함께 인큐베이션시킨 후에, 세포를 PBS로 세척하고 나서, 2차 항체(Alexa fluor 594 염소 항 토끼 IgG, Invitrogen, A11012) 및 차단 용액 중의 Hoechst, (Sigma, 33342)와 함께 인큐베이션시키고, PBS로 다시 세척하였다. 최종적으로, PBS를 첨가하고, 고속대량 영상화 및 분석을 IN Cell Analyzer 1000(GE Healthcare)에 의해 수행하였다. IC50 값은 세포 내 H3K4me3 마크 염색의 평균 측정에 기반하였다.
Figure 112015093845751-pct00327
Figure 112015093845751-pct00328
Figure 112015093845751-pct00329
Figure 112015093845751-pct00330
Figure 112015093845751-pct00331
Figure 112015093845751-pct00332
Figure 112015093845751-pct00333
Figure 112015093845751-pct00334
실시예 4 IC50 값 결정을 위한 히스톤 라이신 데메틸라아제 면역형광 검정
이 실시예는 인간 골육종 암세포주에서 발현된 특정 히스톤 라이신 데메틸라아제를 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다.
일반적 방법
U2OS 세포를 형질감염 24 시간 전에 파종하였다. 형질감염을 제조사에 의해 권장되는 Fugene HD 형질감염 시약을 사용해 수행하였다. 형질감염 6 시간 이후, 세포를 수확하고 화합물을 함유하는 배지 내로 멀티 웰 플레이트에 파종하였다. 사용한 배지는 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신(pen/strep)을 함유하는 DMEM이었다. 화합물과 함께 세포를 인큐베이션시키고 20시간 후에, 세포를 PBS 중에서 세척하고 포름알데히드 4% 수용액에 의한 고정에 의해 수확하고 PBS 중에 세척하였다. 이후, 세포를 0.2 % Triton X-100 와 함께 PBS 중에서 침투시켰다. 0.2% 트리톤 X-100 및 5% FBS와 함께 PBS 중에서 차단을 수행하였다. 세포를 4℃에서 밤새 차단 용액 중에서 1차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 검정에 사용한 1차 항체는 HA.11 (Covance, MMS-101P) 및 아래 표에 명시된 마크를 검출하는 항체였다. 1차 항체와 함께 인큐베이션시킨 후에, 세포를 PBS로 세척하고 나서, 2차 항체 (Alexa fluor 594 염소 항 토끼 IgG, Invitrogen, A11012; Alexa fluor 488 당나귀 항 마우스 IgG, Invitrogen, A21292) 및 차단 용액 중의 Hoechst (Sigma, 33342) 와 함께 인큐베이션시키고, PBS로 다시 세척하였다. 최종적으로, PBS를 첨가하고, 고속대량 영상화 및 분석을 IN Cell Analyzer 1000(GE Healthcare)에 의해 수행하였다. 로봇 소프트웨어는 개별적 세포를 분석하였고, 이를 HA+ (형질감염 세포) 및 HA - (비형질감염 세포) 로 나누었다. IC50 값은 형질감염 세포에서 아래 표에 나타낸 마크 염색의 평균 측정을 기반으로 하였다.
Figure 112015093845751-pct00335
HDME 저해
Figure 112015093845751-pct00336
Figure 112015093845751-pct00337
Figure 112015093845751-pct00338
Figure 112015093845751-pct00339
Figure 112015093845751-pct00340
Figure 112015093845751-pct00341
Figure 112015093845751-pct00342
Figure 112015093845751-pct00343
Figure 112015093845751-pct00344
Figure 112015093845751-pct00345
Figure 112015093845751-pct00346
Figure 112015093845751-pct00347
Figure 112015093845751-pct00348
Figure 112015093845751-pct00349
Figure 112015093845751-pct00350
Figure 112015093845751-pct00351
Figure 112015093845751-pct00352
Figure 112015093845751-pct00353
실시예 5: EC50 값 결정을 위한 세포 증식 분석
이 실시예는 인간 유방암 세포주의 증식을 저해하기 위한 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다.
일반적 방법
MCF7 세포를 수확시에 약 90% 전면 세포를 산출하는데 최적화된 밀도로 멀티 웰 플레이트에 파종하였다. 세포를 화합물의 첨가 24 시간 전에 인큐베이션하였다. 화합물을 완전 배지에 희석시키고, 플레이트에 2 회 첨가하였다. DMSO 의 최종 농도는 최대 0.5% 였다. 사용된 완전 배지는 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 GlutaMAX 를 지니는 DMEM 이었다.
화합물을 첨가하고 120시간 후에, 플레이트를 수확하고, 제조업자의 권고에 따라 ATPlite 1 단계(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 6016739))에 의해 분석하였다.
Figure 112015093845751-pct00354
Figure 112015093845751-pct00355
Figure 112015093845751-pct00356
Figure 112015093845751-pct00357
Figure 112015093845751-pct00358
Figure 112015093845751-pct00359
Figure 112015093845751-pct00360
Figure 112015093845751-pct00361
Figure 112015093845751-pct00362
Figure 112015093845751-pct00363
Figure 112015093845751-pct00364
Figure 112015093845751-pct00365
실시예 6: EC50 값 결정을 위한 세포 증식 검정
이 실시예는 인간 암 세포주의 증식을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다.
검정을 수확시에 약 90% 전면 세포를 산출하는데 최적화된 밀도로 관련 세포주를 파종하여 실시예 5 의 방법에 의해 수행하였다.
세포 증식의 저해
Figure 112015093845751-pct00366
Figure 112015093845751-pct00367
Figure 112015093845751-pct00368
실시예 7: 마우스 이종이식 모델에서의 종양 성장 저해
이 실시예는 다중 골수종의 OPM-2 피하 마우스 이종이식 모델에서의 생체내 종양 성장을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다.
방법
간략하게, 60Co (200 rad) (12 마리의 동물/군) 가 γ-조사된 NOD/SCID 마우스를 마트르겔 (matrigel) 의 도움으로 8 x 106 OPM-2 세포로 피하로 접종하였다. 아래 표에 따른 투약량은 종양이 ~100 mm3 (15 일) 의 평균 크기에 도달될 때 시작하였다. 투약은 비히클 군의 종양 평균 크기가 ~2000 mm3 (31 일) 에 도달할 때까지 지속되었다.
동물은 Beijing HFK Bio-Technology Co. Ltd. (Beijing, china) 에 의해 공급받은 7주령 암컷 NOD/SCID 마우스 (Mus Musculus) 였다. 체중은 약 16-23 g 이었다. 치료의 개시 전에, 모든 동물을 칭량하고, 종양 부피를 측정하였고, 마우스를 이의 종양 부피를 기준으로 임의 배치법을 사용해 군들에 지정하였다.
OPM-2 종양 세포를 공기 중에 5% CO2 의 분위기에서 37 ℃ 하에 20% 소 태아 혈청을 추가한 RPMI1640 배지 중에서 시험관내에 유지하였다. 종양 세포를 주 2 회 일정하게 계대배양 (subculture) 하였다. 기하급수적 성장 단계에서 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종에 관해 계수하였다.
종양 크기를 캘리퍼스를 사용하여 이차원으로 주 3 회 측정하고, 부피를 식 V = 0.5 a x b2 (a 및 b 는 각각 종양의 긴 및 짧은 직경임) 을 사용해 mm3 으로 표현하였다.
Figure 112015093845751-pct00369
참조문헌 목록
Figure 112015093845751-pct00370

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure 112019018851513-pct00371

    [식 중,
    Q 는 -CH=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH=O, -CH(OR17)2 및 하기 화학식으로부터 선택되고
    Figure 112019018851513-pct00387

    (식 중, R18 및 R19 는 수소이거나, 또는 함께 1,3-디아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-티아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함) 을 형성하고, 여기서 모든 3 가지 경우에서 동일한 탄소 원자 상의 2 개의 R3 은 함께 스피로 기를 형성할 수 있음);
    A 는 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고; 단 Q 가 -CH=O 인 경우 A 는 알키닐렌이 아니고;
    Y 는 -H, -NR6R7, -OR7, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있으며 R2 와 시클릭 구조를 형성할 수 있고; 단 Q 가 -CH=O 인 경우 Y 는 알키닐이 아니고; 또는
    A 가 -CHR2C(O)- 및 C1-8 알킬렌으로부터 선택되는 경우, Y 는 대안적으로 하기일 수 있고
    Figure 112019018851513-pct00388

    (식 중, n 은 1 내지 3임);
    R1 은 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있거나; 또는 -A-Y 와 함께 질소 함유 임의 치환 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 또는 C3-10 시클로알킬일 수 있고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;
    R2 는 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 -OH, 아릴, C1-6 알콕시, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, F 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고, Y 와 시클릭 구조를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
    Z 는 단일 결합, C1-4 알킬렌, 헤테로시클릴렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-10 시클로알킬, -N(R1)2, 카르바모일 및 -OH 로부터 선택되고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CN, -F, -Cl, -Br, 카르바모일 및 -OH 로부터 선택되고;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴 및 -Z-아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환될 수 있거나; 또는 대안적으로 R6 및 R7 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 임의로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R8 은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-헤테로아릴, -Z-아릴, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, 할로겐, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 및 -Z-COOR9 로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고; 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 추가 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 하나 이상의 R5 로 추가 치환될 수 있고,
    각각의 R9 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴 및 -Z- 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있고;
    R10 및 R11 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 헤테로시클릴은 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로아릴 및 임의의 아릴은 상기 정의된 하나 이상의 R5 로 치환될 수 있거나, 또는 대안적으로 R10 및 R11 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 상기 정의된 하나 이상의 R4 로 임의로 치환된 N-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    단 A 가 -CH2- 인 경우 Y 는 H 가 아니고;
    Q 가 -CH=NR12 인 경우, R12 는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴, -Z-아릴, -Z- 헤테로아릴, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, 할로겐, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 및 -Z-COOR7 로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
    Q 가 -CH2NHR13 인 경우, R13 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, C1-8 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, -Z-헤테로시클릴 및 -Z-모노시클릭-헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 독립적으로 선택된 R8 로 치환될 수 있거나, 또는 -CR14R15-NR6R7, -CR14R15CN 또는 -CR14R15OR7 이고, 여기서 각각의 R14 및 R15 는 독립적으로 -H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, R14 및 R15 는 개입된 탄소 원자와 함께 C3-10 시클로알킬 또는 C5-10-시클로알케닐 고리를 나타낼 수 있고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 (고리), 시클로알케닐 고리, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환될 수 있고;
    Q 가 W 인 경우, W 는 1,3-디아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-티아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함) 로부터 선택되고, 여기서 모든 3 가지 경우에서 동일한 탄소 원자 상의 2 개의 R3 은 함께 스피로 기를 형성할 수 있고;
    R16 은 수소, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 및 -C(O)C(O)OR7 로부터 선택되고;
    Q 가 -CH(OR17)2 인 경우, 각각의 R17 은 독립적으로 R3 이거나, 또는 2 개의 R17 치환기는 개입 -O-CH(-)-O- 와 함께, 임의로 하나 이상의 R3 으로 치환되고 2 개 이하의 옥소 기를 함유하는 헤테로시클릴을 형성할 수 있음]; 또는
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112019018851513-pct00389
    ,
    또는 이의 기하학적 이성질체, 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 토토머, 또는 이의 기하학적 이성질체, 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 토토머의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 -CHR2C(O)-, C1-8 알킬렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, Y 가 -NR6R7 인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, A 가 -CHR2C(O)- 인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, A 가 -CH2-C(O)- 인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, Y 가 하기인 화합물:
    Figure 112019018851513-pct00390

    [식 중, n 은 1 내지 3 임].
  7. 제 2 항에 있어서, Y 가 하기인 화합물:
    Figure 112019018851513-pct00373

    [식 중, n 은 1 내지 3 임].
  8. 제 2 항에 있어서, Y 가 하기인 화합물:
    Figure 112019018851513-pct00374

    [식 중, n 은 1 내지 3 이고, 각각의 m 은 독립적으로 0 내지 2 임].
  9. 제 1 항에 있어서, Y 가 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 R3 으로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R13 이 H 인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112019018851513-pct00375

    [R18 및 R19 는 수소이거나, 또는 함께 1,3-디아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-티아자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함); 1,3-옥사자-C5-7-시클로알크-2-일 기 (이는 R16 으로 N-치환되고, 임의로 하나 이상의 R3 으로 추가 치환되고, 임의로 1 또는 2 개의 옥소 기를 함유함) 을 형성하고, 여기서 모든 3 가지 경우에서 동일한 탄소 원자 상의 2 개의 R3 은 함께 스피로 기를 형성할 수 있음].
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 잔기 -A-Y 가 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 디시클릭 헤테로아릴 및 모노시클릭 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 시클릭 잔기를 포함하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112019018851513-pct00376

    Figure 112019018851513-pct00377

    Figure 112019018851513-pct00378

    Figure 112019018851513-pct00379

    Figure 112019018851513-pct00380

    Figure 112019018851513-pct00381

    Figure 112019018851513-pct00382
  14. 제 13 항에 있어서, 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 푸마레이트 염 또는 아스코르베이트 염의 형태인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 분자량이 130-1,000 g/mol, 180-800 g/mol, 225-600 g/mol 또는 250-500 g/mol 인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는,
    뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 또는 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 결장직장 선종, 두경부 종양, 상피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신조직 형성, 상피 조직 특성의 신조직 형성, 유방암종, 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 HDME 의존적 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 기하학적 이성질체, 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 토토머, 또는 이의 기하학적 이성질체, 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 토토머의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는,
    뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 또는 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 결장직장 선종, 두경부 종양, 상피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신조직 형성, 상피 조직 특성의 신조직 형성, 유방암종, 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 HDME 의존적 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  18. 화합물 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-2-[({4-[7-(트리플루오로아세틸)-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]피리딘-2-일}메틸)아미노]아세트아미드 또는 이의 기하학적 이성질체, 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 토토머, 또는 이의 기하학적 이성질체, 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 토토머의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제 18 항에 정의된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는,
    뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 또는 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 결장직장 선종, 두경부 종양, 상피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신조직 형성, 상피 조직 특성의 신조직 형성, 유방암종, 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 HDME 의존적 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
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