TR201808599T4 - Histon demetilaz inhibitörleri. - Google Patents

Histon demetilaz inhibitörleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201808599T4
TR201808599T4 TR2018/08599T TR201808599T TR201808599T4 TR 201808599 T4 TR201808599 T4 TR 201808599T4 TR 2018/08599 T TR2018/08599 T TR 2018/08599T TR 201808599 T TR201808599 T TR 201808599T TR 201808599 T4 TR201808599 T4 TR 201808599T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
methyl
amino
pyridin
ethyl
butyl
Prior art date
Application number
TR2018/08599T
Other languages
English (en)
Inventor
Labelle Marc
Boesen Thomas
Khan Qasim
Reddy Vakiti Ramkrishna
Sharma Utpal
Yang Ying
Mehrotra Mukund
Saraswat Neerja
Ullah Farman
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of TR201808599T4 publication Critical patent/TR201808599T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Aşağıda yer alan forma sahip bileşikler olup,burada Q; patogenezinde genomik disregülasyonun dahil olduğu kanser gibi hastalıkların engellenmesinde ve/veya tedavisinde, formülasyonlarda ve bu bileşiklerin kullanıma yönelik yöntemlerde yararlı olan histon demetilazlarının (HDME) aktivitesini modüle edebilen -CH=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH=O ve -CH(OR17)2 arasından seçilir.

Description

TARIFNAME HISTON DEMETILAZ INHIBITÖRLERI BULUSUN ALANI Mevcut bulus, bilesikleri patogenezinde genomik bozukluk bulunan kanser gibi hastaliklarin önlenmesinde ve/veya tedavisinde kullanisli olan histon demetilazlarin (HDME'ler) aktivitesini modüle edebilen bilesiklerle ilgilidir.
BULUSUN ARKA PLANI Ökaryotik hücrelerin DNA'si, kromatinin temel birimi olan nükleozomlari olusturmak için DNA'nin histon proteinleri etrafinda dolanmasiyla kromatin içine paketlenir. Kromatinin en önemli fonksiyonlarindan biri sirali kromatin yapisini degistirerek aktif ve susturulmus transkripsiyon bölgelerini tespit etmektir. Böyle degisiklikler farklilasma, proliferasyon ve apoptoz gibi temel süreçleri etkiledigi için hücresel fonksiyon üzerinde büyük etkiye sahiptir ve genelde gen dizisinde bulunmayan kalitsal degisikliklere yol açabildikleri için toplu olarak “epigenetik” olarak adlandirilirlar (Quina, Bu oldukça kontrollü kromatin degisiklikleri nükleozomdaki DNA ile ilgili histon proteinlerindeki degisiklikler tarafindan aracilik edilir. En önemlisi Histon H3 ve histon H4'ün histon N- terminal histon kuyrugu metilasyon, asetilasyon, fosforilasyon ve ubikutinasyondaki degisiklikleri kapsayan bu tarz kovalent degisiklere maruz kalir. Histonlar üzerindeki bu gruplarin katilmasi veya çikarilmasi spesifik enzimler, örnegin metil gruplar için histon metil transferazlari ve histon demetilazlari ve asetil gruplar için histon asetil transferazlari ve histon deasetilazlari ve benzerleri tarafindan aracilik. edilir. Bu sekilde kontrol edilmedigi ve düzenlenmedigi takdirde bu durum hastaliga yol açabilir. Özellikle kanser, regüle edilmemis epigenetik enzim aktivitesi ile iliskili olarak hücre farklilasmasi, proliferasyonu ve apaptozunda epigenetiklerin rolü nedeniyle yüksek seviyede önem tasiyan bir alandir fakat epigenetikler ayni zamanda metabolik, inflamatuvar, nörodejeneratif ve kardiyovasküler hastaliklar gibi hastaliklarda da rol oynamaktadir. Dolayisiyla epigenetik enzimlerin anormal eyleminin selektif modülasyonu insan hastaliklarin tedavisi için büyük ölçüde önem vadetmektedir Histon H3 kuyrugu üzerinde bulunan lisin kalintilarinin metilasyonu ve demetilasyonu transkripsiyonel olarak aktif ve inaktif kromatinleri gösteren önemli epigenetik markörleri olusturmaktadir. Örnegin histon H3 (H3K9) üzerinde 1izin 9 metilasyonu genellikle epigenetik olarak susturulmus kromatin ile iliskiliyken (Fischle, W., V.d. (2003), Curr. Opinion Cell Genet. Dev. 15, 163-76) histon 3 üzerindeki lizin 4 metilasyonu transkripsiyonel olarak aktif kromatin ile iliskilidir.
Benzer sekilde lisin 27 histon H3 (H3K27) markörü di- ve tri- metilasyonlu durumlarinda baskilayiciyken lizin 36 histon HB markörünün gen aktivasyonuyla iliskili oldugu bulunmustur epigenetik markörlerin metilasyon durumlari ve kmi markörlerin transkripsiyon üzerindeki etkisi arasinda genel iliski kurallarina birçok istisna bulunmaktadir.
SUV39H1 nakavt fareleri üzerinde yapilan çalismalar ile belgelendigi üzere H3K9 tri-metil varyantinin kaybi sonucunda kromozom anormallikleri ve kansere yatkinlik görülür (Peters, GASCl) bir H3K9 markörü (bir histon demetilazi) silici oldugu ve böylece ekspresyonu ve aktivitesi sikica kontrol edilmedigi durumda kanseri kolaylastirdigi bilinmektedir (Cloos, P. V.d. Örnegin JMJDZC'nin hücrelerde asiri eksprese edilmedigi takdirde büyüme faktörüne bagli olmayan büyüme, ankoraja bagli olmayan büyüme ve mammosfer olusumu gibi transforme fenotipleri 500). Bu bulgular, JMJDZC'nin bir onkogen olarak potansiyel önemini gösteren skuamöz hücreli karsinoma, metastatik akciger karsinoma, prostat kanseri, meme kanseri ve digerleri gibi bir 53) JMJD2C'nin asiri ekspresyonu ile desteklenmektedir.
JMJD2A proteini (KDM4A, JHDM3A) JMJDZC'ye benzer özellikler sergilemektedir. JMJD2A, JmjC katalitik domeninde JMJDZC'ye yüksek sekans özdesligi göstermektedir ve H3K9 markörü silicisi oldugu ve ayni zamanda prostat kanserinde asiri eksprese JMJDZA'nin östrojen reseptör alfa (ER-alfa) ile etkilese geçtigi görülmüstür ve JMJD2A'nin asiri ekspresyonunun östrojen bagimli transkripsiyonu arttirmakta ve JMJDZA'nin asagi regülasyonunun seminal bir ER-alfa hedef geni, siklin Dl'in transkripsiyonunu azaltmaktadir (Kawazu v.d. (2011)PLoS One 6; Berry v.d. (2012)Int J Oncol 41). Bunlara ek olarak, katalitik olarak inaktif JMJDZA'nin, ER-alfa aracili transkripsiyonu uyarma kabiliyetinden etkilendigi gösterilmistir ve böylece JMJDZA inhibitörlerinin, ER-alfa pozitif' meme tümörlerinin tedavisi için faydali olabilecegi düsünülmektedir (Berry v.d. (2012)Int J Oncol 41).
Benzer sekilde, H3K4 markörünün tri-metil varyantinin bir silicisi olan JARI Dl B (KDM5B, PLUl) de potansiyel onkogen olarak tanimlanmistir. Kanserde JARIDlB, büyük olasilikla etkilenen kromatin bölgelerinde transkripsiyonel aktivasyonun azalmasina yol açan H3K4 tri-metilasyonunun uzaklastirilmasi yoluyla tümör represör genlerinin bastiricisi olarak görev yapar. JARIDlB'nin onkojenik potansiyeli, hücre hatlarinda proliferasyon stimülasyonu ile gösterilmistir` ve ayrica MCF7 insan meme kanseri hücrelerinde, SW780 ve RT4 mesane kanseri hücrelerinde, A549 ve LC319 akciger kanseri hücrelerinde ve in vitro ve/veya fare ksenograft deneylerinde 4T1 fare tümör hücrelerinde proliferasyon inhibisyonu sergileyen JARIDlB ekspresyonuna iliskin shRNA knock-down çalismalari ile ), J. Oncol. 38, 1267-77). Son olarak JARIDlB, prostat kanserinde asiri eksprese edilir ve malignite ve kötü prognoz ile iliskilidir (Xiang Y. V.d. (.
JARIDlA (KDMSA, RBPZ), ayrica H3K4 markörünün tri-ve di-metil varyantinin bir silicisidir.
JARIDlA. gastrik kanserinde asiri eksprese edilir (Zeng V.d. (2010)Gastroenterology 1 38) ve geni serviks karsinomda amplifiye edilir (Hidalgo V.d. (. JARIDlA'nin, estrojenler ile progesteron reseptörü ekspresyon kontrolünü ayarladigi öne sürülmüstür (Stratmann ve Haendler (2011) FEBS J 278). JARIDlA, JARIDlB ile birlikte sürekli tümör büyümesi için gerekli olan ve sitotoksik ve hedefe yönelik tedaviye dirençli olan yavas büyüyen bir kanser hücresi popülasyonunun korunmasinda rol oynamaktadir (Roesch, et al, (2010)Cell 141; Sharma, V.d. (2010)Cell 141). JARIDlA, Rb+/- ve Menl-defektif farelerde tümörün baslamasi ve ilerleme için gereklidir (Lin, V.d. (. Pasini'den elde edilen veriler JARIDlA'nin hücre kaderi kararlarini belirleyen genlerin transkripsiyonel baskisi yoluyla embriyojenez, hücre proliferasyonu ve kök hücrenin kendini yenilemesi gibi önemli hücresel süreçleri düzenlemede rol oynayan Polycomb grubu protein hedef genlerine baglandigini göstermektedir (Pasini V.d. (2008) Genes & Dev 22).
Ek olarak, JARIDlA'nin PRCZ kompleksini bagladigi ve PRC2 hedef genlerinin düzenleyicisi oldugu da gösterilmistir (Pasini V.d. (2008) Genes & Dev 22).
Bir baska potansiyel onkojen, H3K36 markörünün di-metil varyantinin bir silicisi olan JHDMl B'nin (KDMZB, FBXLlO) insan kanserlerinde yüksek oranda eksprese oldugu gösterilmistir (Tzatsos A V.d. (, fibroblastlarinda (MEF'ler) yaslanmaya neden olur ve bu, katalitik olarak aktif (katalitik olarak inaktif degil) JHDMl B'nin ekspresyonu ile kurtarilabilir (Pfau R V.d. (2008), PNAS 75). JHDM1 B, tümör baskilayici gen Ink4b (p1 5lnk4b) üzerinde H3K36me2'yi demetile eder ve böylelikle MEF'lerde ve lösemik hücrelerde bu yasliliga aracilik eden genin ekspresyonunu modelinde lösemi gelisimi için katalitik aktivite gerektiginden JHDMl B'nin katalitik bagimliligi, He ve çalisma arkadaslari tarafindan gösterilmistir.
Epigenetik enzimlerin histon demetilaz sinifi inhibitörleri ve özellikle potansiyel onkogenler JARIDlB, JARIDlA, JMJDZC, JMJDZA ve JHDMl B kanser* ve diger proliferatif hastaliklara müdahalelere yönelik yeni bir yaklasim sunmaktadir. Dünya çapinda milyonlarca insani etkileyerek en yikici hastaliklardan biri olmasindan dolayi kansere karsi etkili ve spesifik bilesiklere olan büyük ihtiyaç sürmektedir.
Histon Demetilaz inhibitörleri Bioorganic & Medicinal Chemistry, A1 sayili patent (mevcut patentin dosyalanma tarihinden sonra yayinlanmistir) histon demetilaz (HDME)inhibitörlerini veya aktivite modülatörlerini açiklamaktadir.
Mevcut bulusun uygulamalari histon demetilazlarin aktivitesini modüle edebilen yeni bilesik serisi sunmaktadir ve bu bilesiklerden en azindan bazilari kanser gibi patogenezinde genomik bozuklugun dahil oldugu hastaliklarin önlenmesinde ve/veya tedavisinde yararlidir.
Bulus sahipleri, sasirtici bir sekilde burada açiklanan yeni Formül (I) bilesiklerinin. HDME'lerin. inhibe edilmesiyle HDME bagimli hastaliklarin tedavisinde kullanabilecegini bulmustur.
HDME'lerin inhibe edilmesi kanser ve diger proliferatif hastaliklarin önlenmesinde ve tedavi edilmesinde yeni bir yaklasim sunmaktadir. Buna uygun olarak mevcut bulusun bir amaci, tek basina veya istege bagli olarak anti-neoplastik bilesikler ile kombinasyon halinde uygulandiginda HDME bagimli hastaliklarinin tedavisinin etkililigini arttiran bilesikler sunmaktadir.
Buna uygun olarak, mevcut bulusa ait birinci özellik bir Formül (I) bilesigi ile ilgilidir ve burada Q; -CH= NRM,-W,-CHQNHRU,-CH=O,-CH(ORTU2 ve formülden seçilir ve burada RÃ8 ve RÃg hidrojendir veya ikisi birlikte RÄ6 ile N- ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu içeren bir l,3-diaza-C54-sikloalk-2-il grubunu; R16 ile N ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu içeren bir 1,3- tiaza-C57-sikloalk-2-il grubunu; RÃ6 ile N-ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu içeren bir 1,3- oksaza-C54-sikloalk-2-il grubunu olusturur ve bu üç durumda da ayni karbon atomu üzerindeki iki adet R3 birlikte bir spiro grubu olusturur; A: -CHR2C(O)-, Cyß alkilen, C2& alkenilen, Czß alkinilen, C3ü0 sikloalkilen, heterosiklilen, heteroarilen ve arilen, olan alkilen, alkenilen, alkinilen, sikloalkilen, heterosiklilen, heteroarilen arasindan seçilir ve arilen tercihe göre bir veya daha fazla R3 ile ornatilir; Q ifadesinin -CH=O olmasi durumunda A'nin alkenilen olmama kosulu veya A ifadesinin -CHR2 C(O)- ve Cyß alkilen arasindan seçilmesi durumunda Y'nin alternatif olarak asagidaki gibi olma kosulu bulunur: N (Cngin/ R” burada n 1 ila 3 arasindadir; Y: -H,-NR5R7,-OR7, (hee alkil, C2& alkenil, Czg alkinil, 0340 sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan seçilir ve alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril tercihe göre bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir ve R? ile birlikte siklik bir yapi olusturabilir; ancak Q'nun -CH= 0 olmasi durumunda Y'nin alkinil olmama kosulu bulunur; R1: -H, Cyg alkil, Cgg alkenil, Czg alkinil, C340 sikloalkil arasindan seçilir ve alkil, alkenil, alkinil ve sikloalkil tercihe göre -OH, aril, Cbg alkoksi, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, F, ve C}@ sikloalkilden bir veya birden fazlasi ile ornatilabilir; veya daha çok tercihen -H ve C14 alkil arasindan seçilir; veya -A-Y ile birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir heterosiklik grup içeren bir nitrojen olusturur ve burada istege bagli ornatik: Cyg alkil, Cßg alkenil, Cßs alkinil veya ngo sikloalkil olabilir ve burada alkil, alkenil, alkinil ve sikloalkil: -OH, aril, Cyß alkoksi, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, F ve C}6 sikloalkilden bir veya daha fazlasi ile istege bagli olarak ornatilabilir; R2: -H, Ckg alkil, C}8 alkenil, Cßg alkinil ve Csqo sikloalkil arasindan seçilir ve burda alkil, alkenil, alkinil ve sikloalkil -OH, aril, C1% alkoksi, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, F, ve C}g sikloalkilden bir veya daha fazlasi ile istege bagli olarak ornatilabilir ve Y ile siklik bir yapi olusturabilir; her bir R3: Cbg alkil, Cy4 floroalkil, Cb4 hidroksialkil, Cßß alkenil, C24 alkinil, C3d0 sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z-aril,- Z-heteroaril, -z-NR6R7, -z-c (= 0) -NR6R7, -z-NR6 C (:0) -R7, -z-c (:0) - arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir; Z: tekli bir bag, Clz alkilen, heterosiklilen ve C}@ sikloalkilen arasindan seçilir; her bir R4: Cyg alkil, Cy4 floroalkil, Ck4 hidroksialkil, Cy4 alkoksi, C3qnsikloalkil,-N(RHZ, karbamoil ve -OH arasindan bagimsiz olarak seçilir; her bir R5: Ch6 alkil, Cb4 floroalkil, Ch4 hidroksialkil, Ck4 alkoksi, C}g sikloalkil,-CN,-F,-Cl,-Br, karbamoil ve -OH arasindan bagimsiz olarak seçilir; her biri R6 ve R7: Ckg alkil, C14 floroalkil, C14 perfloroalkil, C14 hidroksialkil, Cgß alkenil, CL& alkinil, C3q0 sikloalkil, - Z-heterosiklil, -Z-heteroaril ve -Z-aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R8 ile ornatilir; veya alternatif olarak R6 ve R7, baglandiklari N atomu ile birlikte istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R8 ile ornatilmis bir N-heterosiklik halkayi olusturur; her bir R8: CLß alkil, CLA floroalkil, Cbq hidroksialkil, Cßg alkenil, Czßalkinil, Cgüû sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z- heteroaril,-Z-NRNRUV-Z-C(=O)-NRwRnj-Z-OR% halojen,-CN,-Z- SR9,-Z-SOR9,-Z-SOJÜ ve-Z-COOR9 arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklik, heteroaril ve aril istege bagli olarak.C14 alkil, Clg floroalkil, CLA hidroksialkil, (5,6 sikloalkil,-Z-heterosiklil, -Z- heteroaril, -Z-aril,-Z-NRmR1% -Z-C(= 0)-NRwRnj-Z-OR% halojen,-CN,-Z-SR% -Z-SOR9,-Z-SOJÜ ve -Z-COORP'dan bir veya daha fazlasi ile ornatilabilir; burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ayrica ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ayrica ornatilabilir ve her bir R9: -H, Cyß alkil, Çig floroalkil, C14 hidroksialkil, C; 8 alkenil, sz alkinil, C3üo sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z-aril ve -Z-heteroaril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril, yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir; her bir R10 ve RH: -H, Cyg alkil, Cb4 floroalkil, Cb4 hidroksialkil, C2& alkenil, C2& alkinil, C3q0 sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir* ve burada herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir veya alternatif olarak R10 ve R11 baglandiklari N atomu ile birlikte istege bagli olarak yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilan 5 ila 7 üyeli N-heterosiklik halkasi olustururlar; ancak.A'nin -CHZ- olmasi durumunda Y'nin H olmama kosulu bulunur; Q'nun -CH=NR12 olmasi durumunda RH: Clqn alkil, Czqß alkenil, C& m alkinil, C340 sikloalkil, -Z-heterosiklil, -Z-aril, -Z- heteroaril, -Z-NR6R7, -Z-C(= O)-NR6R7,-Z-NR6-C(= O)-R7,-Z-C(=O)- R7,-Z-OR7, halojen,-Z-SR7,-Z-SOR7,-Z-SOzR7 ve -Z-COOR7 arasindan seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir; Q'nun -CHZNHR13 olmasi durumunda RH: hidrojen,-C(O)R7,- C(O)C(O)R7,-C(O)C(O)OR7, CLg alkil, C14 floroalkil, Çig perfloroalkil, Cyi hidroksialkil, Cgg alkenil, Cgg alkinil, C& sikloalkil,-Z-heterosiklil, ve-Z-monosiklik-heteroaril arasindan seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil ve monsiklik-heteroaril istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R3 ile ornatilabilir veya -CRÃHÜÖ-NRßRÜ -CRIÜQ5CN veya -CR1ÜÜ5OR7'dir ve burada her bir R14 ve Rw: -H, CL 8 alkil, C2& alkenil, C2& alkinil, ngg sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada R14 ve R15 aralarindaki karbon atomuyla birlikte Cylo sikloalkil veya C5qß-sikloalkenil halkasini belirtir ve burada alkil, heterosiklil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir; Q'nun W olmasi durumunda W: R16 ile N-ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu içeren bir 1,3-diaza-Ca7- sikloalk-Z-il grubu; R16 ile N ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu içeren bir l,3-tiaza-C54-sikloalk-2-il grubu; R16 ile N-ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu içeren bir l,3-oksaza-C&q-sikloalk-2-il grubu arasindan seçilir ve bu üç durumda da ayni karbon atomu üzerindeki iki adet R3 birlikte bir spiro grubu olusturur; RÃ6: hidrojen,-C(O)R7,-C(O)C(O)R7 ve-C(O)C(O)OR7 arasindan seçilir; Q'nun -CH(OR”)2 olmasi durumunda her bir IU7 bagimsiz olarak R3'tür veya burada iki R17 ornatigi aralarindaki -O-CH(-)-O- ile birlikte istege bagli olarak bir veya daha fazla R3ile ornatilan ve en fazla iki okso grubu içeren bir heterosiklil olusturabilir veya asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir bilesik: N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N-({4- 2-({[4-(aminometil)piridin-Z-il]metil}amino)-N-{1-[(2- metoksifenil)metil] piperidin-4-il}asetamit 2-[({4-[(siklopropilamino)metil]piridin-Z- il}metil)amino]-N-{l-[(2-metoksifenil)metil]piperidin- N-[(2-{[N-({[2-(dimetilamino)etil](etil)karbamoil] metil)-2,2,2-trifluoroasetamido]metil]piridin-4- ({[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il] metil]karbamoil)formik asit (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)amino] metil]piridin-4- il)metil]karbamoil] oksi)benzoat 2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z- il}metil)amino]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil] 2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il} metil)amino]-N-metil-N-[3-(lH-pirazol-l- N- (l-benzilpirrolidin-3-il) -2-[ ({4- [N- siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z- 4-[2-{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino} metil)piridin-4-il]metiliden}hidrazin-l-il]benzonitril (l-{[{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin- 4-il]metiliden}amino]metil}siklopropil)metanol N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-[({4-[({[l- (hidroksimetil)siklopropil]metil}imino)metil]piridin- 2-il}metil)amino]asetamit N-[(l-etilpirrolidin-Z-il)metil]-2-{[(4-formilpiridin- 2-il)metil] amino} asetamit N-(l-benzilpirrolidin-3-il)-2-{[(4-formilpiridin-2- il)metil]amino}asetamit N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N-[(4- formilpiridin-2-il)metil]asetamit veya bir geometrik izomer, stereoizomer, diastereomer 'veya bunlarin totomeri veya bunlarin geometrik izomerlerinin, stereoizomerlerinin, diastereomerlerinin veya totomerlerin bir karisimi veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati olabilir.
Ilgili asidi (Q =-C(O)OH)üretmek için her bir Q grubunun in vivo olarak, muhtemelen enzimatik islem içeren veya bunlardan olusan islemlerle üretilmesi olasidir. Buna uygun olarak mevcut bulusa ait birçok bilesik veya söz konusu bilesiklerin tümü en patentin dosyalanma tarihinden sonra yayinlanmistir) tarif edilen ilgili asit türevleri seklinde in vivo olarak hareket edebilir. Enzimatik islemenin kismen veya tamamen bulusa ait ilgili bilesigin nüfuz ettigi hücreler içinde gerçeklestigi düsünülmektedir.
Bu baglamda ayni-AY ornatigina sahip olan, ancak Q grubu bakimindan farkli olan bulus bilesiklerinde görülen in vitro aktivite farkliliklarinin, farkli Q gruplarinin hücre penetrasyonu. üzerindeki etkisine ve/veya hücrede içerisinde asit formuna dönüsümün etkinligine bagli olmasi muhtemeldir.
Bu geçici sonuç, bulusa göre bazi bilesiklerin uygulanmasini takiben hücrelerdeki karsilik gelen asidin saptanmasina ve asitlerin ilgili enzimlerle etkilesimlerinin moleküler modellenmesine dayanmaktadir.
Buna uygun olarak alternatif bir yönde, mevcut tarifname asagida yer alan genel Formüle ait bir bilesik saglar; ve burada R1, A ve Y yukarida veya asagida tanimlandigi gibidir ve Q, Q'nun bir amid veya bir -COOH grubunun bir esteri olmamasi sartiyla, bahsedilen bilesigin bir insana uygulanmasi üzerine -COOH veya COO"ya dönüstürülen bir gruptur.
Ayrica asagida yer alan Formül (l)'e ait bir bilesik açiklanmistir; ve burada Q: -CH= NR12 ve -W arasindan seçilir; A: -CHR?C(O)-, CLE alkilen, CL& alkenilen, Cz& alkinilen, 0340 sikloalkilen, heterosiklilen, heteroarilen ve arilen arasindan seçilir ve burada alkilen, alkenilen, alkinilen, sikloalkilen, heterosiklilen, heteroarilen ve arilen istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir; Y: -H,-NRßR7,-OR7, CLß alkil, Cz& alkenil, C2& alkinil, C3-m sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla R3ile ornatilabilir; R1: -H ve C1% alkil arasindan seçilir; R2 -H, Cyg alkil, Cßg alkenil, Cßg alkihil ve C3do sikloalkil arasindan seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil ve sikloalkil -OH, aril, C1% alkoksi, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, F ve C3% sikloalkilden bir veya daha fazlasi ile istege bagli olarak ornatilabilir; her bir R3; cbg alkil, CP4 floroalkil, Ch4 hidroksialkil, Cßg alkenil, C24 alkinil, Cßüo sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z-aril,- Z-heteroaril,-Z-NRWÜ,-Z-C(= O)-NRQÜ,-Z-NR6 C(=O)-R7,-Z-C(=O)- R7,-Z-OR7, halojen,-Z-SR7,-Z-SOR7,-Z-SOZR7,-Z-SOZNRWÜ ve-Z-COOR7 arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir; Z: tekli bir bag, Cyq alkilen, heterosiklilen ve C}ß sikloalkilen arasindan seçilir; her bir R4: Cbg alkil, Cp4 floroalkil, Cyq hidroksialkil, Cb4 alkoksi, C3qgsikloalkil,-N(RU2, karbamoil ve -OH arasindan bagimsiz olarak seçilir; her bir R5: Cte alkil, CnA floroalkil, CkA hidroksialkil, Ck4 alkoksi, Cyß sikloalkil,-CN,-F,-Cl,-Br, karbamoil ve -OH arasindan bagimsiz olarak seçilir; her bir R6ve R7-lL C1& alkil, Clm floroalkil, Clm perfloroalkil, Cim hidroksialkil, Cßg alkenil, Czß alkinil, C340 sikloalkil, - Z-heterosiklil, -Z-heteroaril ve -Z-aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R8 ile ornatilir; veya alternatif olarak R6 ve R7, baglandiklari N atomu ile birlikte istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R8 ile ornatilmis bir N-heterosiklik halkayi olusturur; her bir R8: Cfg alkil, Chi floroalkil, CkA hidroksialkil, C%6 alkenil, Cßß alkinil, C340 sikloalkil, -Z-heterosiklil, -Z- heteroaril, -Z-aril, -Z-NRNRÃ% -Z-C(= O)-NRNRÃH -Z-OR% halojen, -CN, -Z-SR% -Z-SOR% -Z-SOýÜ ve-Z-COOR9 arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklik, heteroaril ve aril istege bagli olarak C14 alkil, C14 floroalkil, cls hidroksialkil, C3%sikloalkil,-Z- heterosiklil,-Z-heteroaril,-Z-aril,-Z-NRNRÄH -Z-C(= O)-NRNRU7- Z-OR% halojen,-CN,-Z-SR9,-Z-SOR9,-Z-SOZR9 ve -Z-COOR9'dan bir veya daha fazlasi ile ornatilabilir; burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ayrica ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ayrica ornatilabilir ve her bir R9 -H, C1& alkil, Clq floroalkil, Clm hidroksialkil, C? 8 alkenil, C24alkinil, ngo sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z-aril ve -Z-heteroaril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril, yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir; her bir R10 ve R11 -H, Ciw alkil, Cb4 floroalkil, C14 hidroksialkil, C2& alkenil, Czß alkinil, C3ü0 sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilabiliri ve burada herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R? ile ornatilabilir veya alternatif olarak Rio ve RÂl baglandiklari N atomu ile birlikte yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilan N- heterosiklik halkasi olustururlar; RÃZ: Cido alkil, Czqo alkenil, Czqo alkinil, C3qosikloalkil,-Z- heterosiklil,-Z-aril,-Z-heteroaril,-Z-NRWU,-Z-C(= O)-NRWU,-Z- NR6-C (= 0) -R7, -Z-C (:0) -R7, -Z-OR7, halojen, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SOZR7 ve -Z-COOR7arasindan seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir; W, R16 ile N-ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan bir l,3-diaza-C5q-sikloalk-2-il grubu ve R16 ile N-ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan bir l,3-oksaza-C5q-sikloalk-2-il grubu arasindan seçilir ve bu iki durumda da ayni karbon atomu üzerindeki iki adet R? birlikte bir spiro grubu olusturur; R16 hidrojen,-C(O)R7, ve -C(O)C(O)R7 arasindan seçilir; ancak A'nin -CH2- olmasi durumunda Y'nin H olmama kosulu bulunur; veya bir izomer veya bunlarin izomerlerinin karisimi veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci olabilir.
Ayrica asagida yer alan Formül (I)'e ait bir bilesik açiklanmistir; ve burada Q: -CHZNHRÂ3'tür; A: -CHR2C(O)-, Cyg alkilen, Czg alkenilen, Cgg alkinilen, C340 sikloalkilen, heterosiklilen, heteroarilen ve arilen arasindan seçilir ve burada alkilen, alkenilen, alkinilen, sikloalkilen, heterosiklilen, heteroarilen ve arilen istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir; Y: -H,-NR5R7,-ORÜ C8& alkil, C2& alkenil, C2& alkinil, C340 sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir; RÃ: -H ve C14 alkil arasindan seçilir; R2 -H, Cbg alkil, Cbs alkenil, Cßg alkinil ve CBüO sikloalkil arasindan seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil ve sikloalkil -OH, aril, C1% alkoksi, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, F ve C3% sikloalkilden bir veya daha fazlasi ile istege bagli olarak ornatilabilir; her bir R3: Che alkil, Cb4 floroalkil, Cb4 hidroksialkil, Cßß alkenil, C2% alkinil, C3d0 sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z-aril,- Z-heteroaril, -z-NR6R7, -z-c (= O) -NR6R7, -z-NR6 C (:0) -R7, -z-c (:0) - arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir; Z: tekli bir bag, CLÂ alkilen, heterosiklilen ve C}ß sikloalkilen arasindan seçilir; her bir R4: Cyß alkil, Cyq floroalkil, Cyi hidroksialkil, Ck4 alkoksi, nggsikloalkil,-N(RHZ, karbamoil ve -OH arasindan bagimsiz olarak seçilir; her bir R5: Cpa alkil, Cb4 floroalkil, Ch4 hidroksialkil, Cb4 alkoksi, C}6 sikloalkil,-CN,-F,-Cl,-Br, karbamoil ve -OH arasindan bagimsiz olarak seçilir; her bir R6 ve R7: -H, C1& alkil, Clq floroalkil, Ck4 perfloroalkil, Clm hidroksialkil, Cßg alkenil, Cßg alkinil, C& sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z-heteroaril ve-Z-aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R8 ile ornatilir; veya alternatif olarak R6 ve R2 baglandiklari N atomu ile birlikte istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R3 ile ornatilmis bir N-heterosiklik halkayi olusturur; her bir R3: Cp6 alkil, Cb4 floroalkil, Ch4 hidroksialkil, Cß6 alkenil, Czß alkinil, C340 sikloalkil, -Z-heterosiklil, -Z- heteroaril, -Z-aril, -Z-NRNRÃR -Z-C(= O)-NRNR1H -Z-OR% halojen, -CN, -Z-SR% -Z-SOR% -Z-802R9 ve -Z-COORg arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklik, heteroaril ve aril istege bagli olarak Cb4 alkil, Ck4 floroalkil, Cim hidroksialkil, C3%sikloalkil,-Z- heterosiklil,-Z-heteroaril,-Z-aril,-Z-NRNR”,-Z-C(=O)-NRNRH,- Z-ORg, halojen,-CN,-Z-SR9,-Z-SOR9,-Z-SOgR9 eve -Z-COORQ'dan bir veya daha fazlasi ile ornatilabilir; burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ayrica ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ayrica ornatilabilir ve her bir R9: -H, Cyß alkil, C1” floroalkil, Cin hidroksialkil, C? 8 alkenil, Czßalkinil, Cano sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z-aril ve -Z-heteroaril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril, yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir; her bir RIO ve R11 “H, Cl-6 alkil, C1_4 floroalkil, (31-4 hidroksialkil, Czß alkenil, C2& alkinil, Cauo sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve burada herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir veya alternatif olarak RÃO ve RÃI baglandiklari N atomu ile birlikte yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla îR4 ile ornatilan, N- heterosiklik halkasi olustururlar; CR1HÜ5OR7 arasindan seçilir veya bir izomer veya bunlarin izomerlerinin karisimi veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci olabilir ve burada her bir R14 ve R15 -H, Cim alkil, C2% alkenil, Cpg alkinil, C3q0 sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada R14 ve R15 aralarindaki karbon atomu ile birlikte bir Cgüo sikloalkil veya C5Qo-sikloalkenil halkayi belirtebilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil (halka), sikloalkenil halka, heterosiklil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir; ancak A'nin -CH2- olmasi durumunda Y'nin H olmama kosulu bulunur.
Istege bagli olarak Q'nun -A-Y'den farkli olmasi gerekir. Istege bagli olarak Q ve -A-Y'nin en az bir tanesi -alkilen-NH-alkilen- aril formunda degildir veya daha spesifik olarak -alkilen-NH- alkilen-fenil formunda degildir. Örnegin Q ve -A-Y'den biri veya her ikisi -CH24NH-(CHýx-fenil biçiminde degildir ve burada x, 1 ila 6 arasinda ve özellikle 4 olabilir.
Istege bagli olarak Q polisiklik bir heteroaril grubu içermez ve özellikle Q asagidaki formülü içermeyebilir; ve istege bagli olarak Q asagidaki formül olmayabilir ve burada `alkil' metil olabilir.
Ayrica Formül (l)'e ait bir bilesik açiklanmistir ve burada Q: -CH= O ve-CH(ORN)2arasindan seçilir; A: -CHR?C(O)-, C1& alkilen, C2& alkenilen, Cza alkinilen, ngo sikloalkilen, heterosiklilen, heteroarilen ve arilen arasindan seçilir ve burada alkilen, alkenilen, alkinilen, sikloalkilen, heterosiklilen, heteroarilen ve arilen istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir; Y: -H,-NRQÜ,-OR7, Cys alkil, Cb_8 alkenil, Cßg alkinil, C3q0 sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla R3ile ornatilabilir; R4: -H ve C%4 alkil arasindan seçilir; R2: -H, Cbg alkil, Cza alkenil, C2& alkinil ve C3q0 sikloalkil arasindan seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil ve sikloalkil -OH, aril, Cyg alkoksi, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, F ve cik sikloalkilden bir veya daha fazlasi ile istege bagli olarak ornatilabilir; her bir R3; Cyß alkil, C1” floroalkil, C1% hidroksialkil, C2% alkenil, C2% alkinil, ngo sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z- arii,-z-heteroarii,-z-NR6R7,-z-C(= 0)-NR6R7,-z-NR6, C(=O)-R7,- z-C(= O)-R7,-Z-OR7, halogen,-Z-SR7,-Z-SOR7,-Z-SOZR7,-Z-SOZNR6R7 ve -Z-COOR7 arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir; Z: tekli bir bag, C14 alkilen, heterosiklilen ve C34 sikloalkilen arasindan seçilir; her bir R4 Cyg alkil, C&4 floroalkil, C&4 hidroksialkil, Cy4 alkoksi, C3qosikloalkil,-N(RH2, karbamoil ve -OH arasindan bagimsiz olarak seçilir; her bir R5: Cbg alkil, Cp4 floroalkil, Ck4 hidroksialkil, Cb4 alkoksi, C}6 sikloalkil,-CN,-F,-Cl,-Br, karbamoil ve -OH arasindan bagimsiz olarak seçilir; her bir R6ve R7-fL C1& alkil, Clq floroalkil, Clq perfloroalkil, Cyq hidroksialkil, Cpg alkenil, Cgß alkinil, C3üo sikloalkil,- Z-heterosiklil,-Z-heteroaril ve-Z-aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R8 ile ornatilir; veya alternatif olarak R6 ve R7, baglandiklari N atomu ile birlikte istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R8 ile ornatilmis bir N-heterosiklik halkayi olusturur; her bir R8: Che alkil, Cb4 floroalkil, Cb4 hidroksialkil, Cßß alkenil, Cßß alkinil, ngo sikloalkil, -Z-heterosiklil, -Z- heteroaril, -Z-aril, -Z-NRwan-Z-C(= O)-NRNRÃ% -Z-OR% halojen, -CN,-Z-SR% -Z-SOR% -Z-SOýÜ ve -Z-COOR9 arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklik, heteroaril ve aril istege bagli olarak Oki alkil, 014 floroalkil, Clm hidroksialkil, C3%sikloalkil, -Z- heterosiklil, -Z-heteroaril, -Z-aril, -Z-NRNRÃH -Z-C(= O)- NRIORll, -Z-OR9, halojen, -CN,-Z-SR9, -Z-SOR9, -z-502R9 ve -z- COORQ'dan bir veya daha fazlasi ile ornatilabilir; burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla RA ile ayrica ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ayrica ornatilabilir ve her bir R9 -H, Cyg alkil, Cla floroalkil, Cla hidroksialkil, C? a alkenil, Czßalkinil, C340 sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z-aril ve -Z-heteroaril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla RA ile ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril, yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir; her bir R10 ve R11 -H, C1% alkil, C14 floroalkil, Ck4 hidroksialkil, Cza alkenil, C2ß alkinil, C340 sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve burada herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir veya alternatif olarak Rio ve Rll baglandiklari N atomu ile birlikte yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilan N- heterosiklik halkasi olustururlar: her bir R17 bagimsiz olarak Rß'tür veya burada iki R17 ornatigi aralarindaki -O-CH(-)-O- ile birlikte istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilan ve yukari en fazla iki okso grubu içeren bir heterosiklil olusturabilir; ancak A'nin -CH2- olmasi durumunda Y'nin H olmama kosulu bulunur; veya bir izomer veya bunlarin izomerlerinin karisimi veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci olabilir.
Bulusa ait bu uygulamalar dizisinde, istege bagli olarak -A-Y bir alkinilen parçasini içermez.
Istege bagli olarak -A-Y, formülünün bir parçasini veya daha özel olarak formülünün H bir parçasini içermez.
Burada genel formül ile tanimlanan bilesiklerin herhangi birinde A -CHR2C(O)- veya Clßalkilen veya heterosiklilen arasindan seçilebilir.
Burada genel formül ile tanimlanan bilesiklerin herhangi birinde Y -NRÖR7 Olabilir .
Burada genel formül ile tanimlanan bilesiklerin herhangi birinde A -CHR2C(O)- olabilir.
Burada genel formül ile tanimlanan bilesiklerin herhangi birinde A -CH2C(O)- olabilir.
Burada genel formül ile tanimlanan bilesiklerin herhangi birinde Y asagidaki sekilde olabilir: burada n 1 ila 3 arasindadir ve her bir R10 ve R” bagimsiz olarak istem 1'de tanimlanan sekildedir.
Burada genel formül ile tanimlanan bilesiklerin herhangi birinde Y asagidaki sekilde; CH20H3 örnegin asagidaki gibi olabilir burada nl 1 ila 3 arasindadir ve her bir m bagimsiz olarak 0 ila 2 arasindadir.
Burada genel formül ile tanimlanan bilesiklerin herhangi birinde Y istege bagli olarak bir veya daha R3 ile ornatilabilen heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan seçilebilir.
Burada genel formül ile tanimlanan bilesiklerin herhangi birinde R13 H olabilir.
Q asagidaki formül seklinde olabilir: Fa18 N CF3 burada Rm ve Rw hidrojendir veya ikisi birlikte R16 ile N-ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu içeren bir 1,3- diaza-Csq-sikloalk-Z-il grubunu; R16 ile N ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu içeren bir 1,3- tiaza-ng-sikloalk-Z-il grubunu; R16 ile N-ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R? ile ayrica ornatilan ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu içeren bir 1,3- oksaza-C}7-sikloalk-2-il grubunu olusturur ve bu üç durumda da ayni karbon atomu üzerindeki iki adet RÂ birlikte bir spiro grubu olusturur; Tercih edilen bazi örneklerde söz konusu bilesik, -A-Y parçasinin monosiklik sikloalkil, monosiklik heterosiklil, monosiklik heteroaril, disiklik heteroaril ve monosiklik arilden seçilen 1-3 siklik parçasini içerdigi bir bilesik olabilir.
Bulusun tercih edilen yönlerinde, bilesik asagida yer alan Örnekler bölümünde Tablo l'de gösterilen sekilde olabilir.
Mevcut bulusa göre bir bilesik, l30-l.000 g/mol'luk bir 250-500 g/mol gibi bir moleküler agirliga sahiptir.
Mevcut bulus, burada herhangi bir paragrafta tanimlanan Formül (I)'e ait en az bir bilesigi ve istege bagli olarak bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan, seyreltici veya tasiyiciyi ihtiva eden bir farmasötik bilesimi Bulus, bir veya daha fazla baska aktif madde içeren söz konusu gibi bir farmasötik bilesimi içerir.
Bulus, bir ilaç olarak kullanima yönelik bulusa ait bir bilesik veya bir geometrik izomer, stereoizomer, diastereomer veya bunlarin totomeri veya bunlarin geometrik izomerlerinin, stereoizomerlerinin, diastereomerlerinin veya totomerlerin bir karisimi veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatini içerir.
Bulus, bir HDME bagimli hastaligin tedavisinde kullanima yönelik bulusa ait bir bilesik veya bir geometrik izomer, stereoizomer, diastereomer veya bunlarin totomeri veya bunlarin geometrik izomerlerinin, stereoizomerlerinin, diastereomerlerinin veya totomerlerin bir karisimi veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatini içerir.
Bulus, bir HDME bagimli hastaligin tedavisi için bir farmasötik bilesimin hazirlanmasina yönelik bulusa ait bir bilesik veya bir geometrik izomer, stereoizomer, diastereomer veya bunlarin totomeri veya bunlarin geometrik izomerlerinin, stereoizomerlerinin, diastereomerlerinin veya totomerlerin bir karisimi veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatin kullanimini içerir.
Mevcut bulusa uygun bilesikler veya formülasyonlar veya bilesikler kullanilarak tedavi edilebilen rahatsizliklar arasinda solid ve solid olmayan tümörler de dahil olmak üzere en genis anlamiyla kanser bulunmaktadir. Tedavi edilebilir rahatsizliklar hakkinda detaylar asagida bulunmaktadir.
MEVCUT BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Formül (I) bilesiklerinin yukarida yer alan tanimlar, burada tanimlanan sekilde "Formül (I)'e ait bilesikler", “burada tanimlanan sekilde Formül (I)'e ait bilesik” veya basitçe sadece yukarida belirtilen genel formülün tüm yönlerini degil, ayni zamanda yukarida veya asagida bahsi geçen uygulamalarin her birini kapsamadigi bilinmelidir. Ayni zamanda, aksi belirtilmedikçe, bu referanslarin Formül (I) bilesiklerinin geometrik izomerlerini, stereoizomerlerini, diastereomerlerini veya tautomerlerini veya geometrik izomerlerin, stereoizomerlerin, diastereomerlerin veya tautomerlerin karisimlarini, izotopik varyantlarini, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve solvatlarini da kapsadigi bilinmelidir.
Belirli herhangi bir teoriye bagli kalmaksizin elde edilen sonuçlar, her bir durumda Q grubu in ViVO olarak -COOH'ye dönüstürülürken, Q degerlerinin her birinin histon demetilazlarinin (HDME'ler) in vivo aktivitesini module edebilen bilesiklerin tasarlanmasinda Önemli bir rol oynadiginin kabul edilmesini desteklemektedir. Buna ek olarak, ornatik kombinasyon -A-Y'nin, bahsi geçen histon demetilazlarina yönelik afinitenin saglanmasinda rol oynadigi düsünülmektedir. Ayrica, Formül (I)'in piridin nitrojeni ve nitrojen atomunun, demir atomunun bulundugu histon demetilazlarinin belirli bir boslugunun baglanmasinda da rol oynadigi düsünülmektedir. Ayrica A-Y zincirinin kendisinin ornatiklari araciligiyla substratin lizin zincirini barindirdigi bilinen demetilaz alani ile etkilesime girdigine düsünülmektedir.
A; tipik olarak. -CHR?C(O)-, C1& alkilen, sz alkenilen, C24 alkinilen, ngn sikloalkilene, heterosiklilen, heteroarilen ve arilen arasindan seçilir.
A olarak alkilen, alkenilen, alkinilen, sikloalkilen, heterosiklil, heteroarilen ve arilen, istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir (asagiya bakiniz).
A; -CHR?C(O)-, Cyß alkilen, C3qp sikloalkilen, heterosiklilen, heteroarilen ve arilen, özellikle -CHR2C(O)- veya Cpg alkilen veya heterosiklilen gibi -CHR2C(O)-, Chg alkilen ve heterosiklilen arasindan seçilebilir.
Y tipik olarak -H,-NR%Ü,-OR7, (h_g alkil, Czw alkenil, Cßg alkinil, C}10 sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan seçilir. R5 ve R7 asagida ayrica örneklendirilmistir.
Y olarak alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril, istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir (asagiya bakiniz); Bazi uygulamalarda Y, -NR6R7'dir. Bir varyant türünde A, CHR?C(O)-'dur ve Y, -NRGÜ'dir. Bir baska varyant türünde A, Cpg alkildir ve Y, -NRWÜ'dir. Bu uygulamalar ve varyantlar dahilindeki bir senaryoda -NRWÜ, istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R8 ile ornatilan, tercihen bir ila iki bagimsiz olarak seçilmis R8 ile ornatilan bir N- heterosiklik halkayi temsil eder. Bu uygulamalar ve varyantlar dahilindeki Y'nin -NRQÜ oldugu bir baska senaryoda, R5 ve R7'nin biri -H veya Cp6 alkili temsil eder. Bu uygulama ve varyant türleri dahilindeki Y'nin -NRWÜ oldugu baska bir senaryoda ise R6 ve R7, ikisi de ayni olacak sekilde CLg alkil, Cim floroalkil, Cia hidroksialkil, C2& alkenil ve C2& alkinil arasindan bagimsiz olarak seçilir. Bu uygulamalar ve varyantlar dahilindeki Y'nin -NRQÜ oldugu bir baska senaryoda ise R6 ve Rî'den biri heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan seçilir.
Y, H olabilir. Bu bilesiklerde ve digerlerinde A; Gps alkilen, Cggalkenilen, sz alkinilen ve C340 sikloalkilen arasindan seçilir. Bu bilesiklerde ve digerlerinde A, heterosiklilden de seçilebilir.
Y; heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan seçilebilir. Bu bilesiklerden ve digerlerinde A; C1& alkilen, C2& alkenilen, C; 8 alkinilen, özellikle CL6 alkilen, özellikle CLA alkilen gibi Cl& alkilen arasindan seçilebilir.
R1; tipik olarak -H ve Cia alkil (metil, etil, propil ve butil gibi), özellikle -H ve metil arasindan seçilir.
R2; tipik olarak -H, Cps alkil, sz alkenil, C2& alkinil ve ngo sikloalkil arasindan seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil ve sikloalkil -OH, aril, CyßalkOkSi, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, F ve C3ß sikloalkilden bir veya daha fazlasi ile istege bagli olarak ornatilabilir; Bazi uygulamalarda R2 ; -H, C14 alkil (metil, etil, propil ve butil gibi)ve Cla hidroksialkil (hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil ve hidroksibutil gibi ), özellikle -H, metil ve hidroksimetil arasindan seçilir. her bir R3 (A ve Y'nin ifade ettiklerinden bazilarinin muhtemel ornatiklari); tipik olarak Cyß alkil, Cpu floroalkil, C1” hidroksialkil, Czß alkenil, Czß alkinil, Csao sikloalkil,-Z- heterosiklil,-Z-aril,-Z-heteroaril,-Z-NRQÜ,-Z-C(= O)-NRWÜ,-Z- NR6 C (:0) -R7, -Z-C (:0) -R7, -Z-OR7, halojen, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SOZR7, - Z-SOQNRQÜ ve-Z-COOR7 arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir; Z; tipik olarak tekli bir bag, Ch4 alkilen, heterosiklilen ve C3% sikloalkilen arasindan seçilir. Bir uygulamada Z, Cb4 alkilen arasindan seçilir. Bir baska uygulamada Z, bir tekli bag arasindan seçilir. Grup Z'nin Formül (I)'de birkaç defa görülebilecegi ve bu Z'lerin bagimsiz olarak seçildigi bilinmelidir.
Her bir R4 (heterosiklilin muhtemel ornatiklari); Clm alkil, CL 4 floroalkil, CLA hidroksialkil, Clm alkoksi, C3d0 sikloalkil,- N(RH2, karbamoil ve -OH arasindan bagimsiz olarak seçilebilir.
Her bir` R5 (heteroaril ve arilin muhtemel ornatiklari); Cyß alkil, Cla floroalkil, Clq hidroksialkil, Clq alkoksi, C}ß sikloalkil,-CN,-F,-CI,-Br, karbamoil ve -OH arasindan bagimsiz olarak seçilebilir.
R6 ve R7'nin her biri (örnegin -NR5R7 parçasina ait R6 ve R7); -H (belirli yönlerde), C1-8 alkil, C1-4 floroalkil, Ck4 perfloroalkil, CLA hidroksialkil, Czß alkenil, Czß alkinil, C& sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z-heteroaril ve-Z-aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R8 ile ornatilir veya alternatif olarak R6 ve R2› baglandiklari N atomu ile birlikte istege bagli olarak bir veya daha fazla bagimsiz olarak seçilmis R8 ile ornatilmis bir N-heterosiklik halkayi olusturur.
Her bir R8: Ckö alkil, Cyq floroalkil, Cb4 hidroksialkil, Cß6 alkenil, Cß6 alkinil, Cgüosikloalkil, -Z-heterosiklil, -Z- heteroaril, -Z-NRÃÜÜÃ, -Z-C(:O)-NRÃWU1, -Z-OR?, halojen, -CN,-Z- SR% -Z-SOR% -Z-SOýÜ ve -Z-COOR9 arasindan bagimsiz olarak seçilebilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklik, heteroaril ve aril istege bagli olarak Clq alkil, C&4 floroalkil, CP4 hidroksialkil, Cyö sikloalkil, -Z- heterosiklil, -Z-heteroaril, -Z-aril, -Z-NRÂ%@1, -Z-C(=O)-NR, - Z-OR9, halojen, -CN, -Z-SR?, -Z-SOR?, -Z-SOzR9 ve -Z-COOR9 arasindan seçilen bir veya daha fazlasi ile ornatilabilir; burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla. R4 ile ayrica ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ayrica ornatilabilir.
Her bir R9; -H, C1& alkil, Ola floroalkil, Cia hidroksialkil, Cz g alkenil, Czßalkinil, Cgüo sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z-aril ve -Z-heteroaril arasindan bagimsiz olarak seçilebilir ve burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril, yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir.
Rlo ve Rn'in her biri (-NRNRU parçasina ait Rlo ve RU); -H, Cy6 alkil, Ciq floroalkil, C14 hidroksialkil, C2& alkenil, C2& alkinil, Caqo sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada herhangi bir heterosiklil yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilabilir ve burada herhangi bir heteroaril ve herhangi bir aril yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ornatilabilir veya alternatif olarak Rlo ve R11 baglandiklari N atomu ile birlikte istege bagli olarak yukarida tanimlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatilan N-heterosiklik bir halka olusturabilir.
Bazi uygulamalarda Q, -CH= N-Rm'dir. Bu durumda RR; Ciao alkil, Czqo alkenil, Czüo alkinil, C3üosikloalkil,-Z-heterosiklil, -Z- aril, -Z-heteroaril, -Z-NRWÜ, -Z-C(= O)-NRQÜ, -Z-NRß-C(= O)-RÜ -Z-C(=O)-R7,-Z-ORÄ halojen, -Z-SRI -Z-SORÄ -Z-SOZR7 ve -Z- COORIarasindan seçilebilir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir. Bazi uygulamalarda RH; CL& alkil, Cin floroalkil, Cigperfloroalkil, C2& alkenil, C2& alkinil, C}8 sikloalkil,-Z-heterosiklil,-Z-aril,-Z-heteroaril,-Z-NRWÜ, ve- Z-OR”dir ve burada -Z- tekli bir bag veya Ck4 alkilendir ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir.
Diger uygulamalarda Q, -W'dir ve burada -W; R16 ile N ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan bir l,3-azo-Cav-sikloalk-2-il grubu olabilir. W; örnegin 1,3- diazasiklopent-Z-il(imidazolidin-Z-il),1,3-diazasiklohek-2-il (heksahidropirimidin-Z-il) veya 1,3-diazasiklohept-2-il olabilir. Söz konusu N-ornatik, R16 için tanimlananlar (yukariya bakiniz) arasindan seçilebilir. W; ayrica bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir ve burada ayni karbon atomu üzerindeki iki R3 birlikte bir spiro grubu olusturabilir.
Diger uygulamalarda Q, -W'dir ve burada -W, R16 ile N ornatik ve istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrica ornatilan bir l,3-oksaza-C54-sikloalk-2-il grubu olabilir. W; örnegin 1,3- oksazasiklopent-Z-il, l,3-oksazasikloheks-2-il, 1,3- oksazasiklohept-Z-il veya 7-oksa-9-azaspiro[4,5]dekan-8-il olabilir. N-ornatik R16 için tanimlananlardan seçilebilir (bkz. yukarida). W; ayrica bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir ve burada ayni karbon atomu üzerindeki iki R3 birlikte bir spiro grubu olusturabilir.
Yukarida tarif edilen bazi uygulamalarda W bir veya daha fazla R3 ile daha fazla ornatilabilir, ancak tipik olarak daha fazla ornatilmaz.
RW; hidrojen, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, ve -C(O)C(O)OR7, özellikle hidrojen ve -C(O)R7 arasindan seçilebilir.
Bazi uygulamalarda Q, -CHzNHRÃ3'tür* ve RL% hidrojen,-C(O)R7,- C(O)C(O)R7,(bazi. yönlerde)-R7, -CRÃHU5-NRßR7,-CRÃHU5CN,-CRÃHU5OR7 arasindan seçilir ve burada her bir R14 ve R5; -H, C1& alkil, C; 8 alkenil, C2& alkinil, C}1osikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasindan bagimsiz olarak seçilir ve burada RÃ4 ve R15 aralarindaki karbon atomu ile birlikte bir Cgüo sikloalkil veya C540-sikloalkenil halkayi belirtir' ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil (halka), sikloalkenil halka, heteroaril ve aril istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilabilir; Bazi yönlerde -R7'den ziyade RB; Ciw alkil, C14 floroalkil, Cim perfloroalkil, CLA hidroksialkil, Cgß alkenil, 02% alkinil, Cyiosikloalkil, -Z-heterosiklil, ve -Z monosiklik- heteroaril olabilir ve burada. alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil ve heteroaril istege bagli olarak bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla R8ile ornatilabilir.
Bazi uygulamalarda Q, -CH(ORT02'dir ve her bir R17 bagimsiz olarak R3olabilir veya iki R17 ornatigi aralarindaki -O-CH(-)-O- ile istege bagli olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatilan bir heterosiklil olusturabilir.
Formül (I)'de A'nin -CHZ- olmasi durumundar Y'nin H olmadigi bilinmelidir. Genel olarak, A-Y parçasinin, atom sayisi (hidrojen atomlarini göz ardi ederek) ve/Veya molekül agirligina göre belirli bir “büyüklüge” sahip olmasinin avantajli olduguna inanilmaktadir. Ayrica, -A-Y parçasinin sinirli bir esnekliginin belirli bir rol oynadigi görülmektedir.
Dolayisiyla, A-Y parçasinin tercihen en fazla 40 agir atomdan, örnegin en fazla 30 agir atomdan veya en fazla 25 agir atomdan veya en fazla 20 agir atomdan olustuguna inanilmaktadir. -A-Y parçasi, tercihen en az 3 veya en az 4 veya en az 8 veya en az agir atomdan olusmaktadir. Bazi uygulamalarda -A-Y parçasi tercihen 3-40 agir atom, örnegin 4-30 agir atom veya 4-25 agir olusmaktadir. tüm atomlar kastedilmektedir.
Ayrica, Formül (I) bilesiklerinin tercihen en az 130 veya en az veya 800'den fazla olmayan veya 500'den fazla olmayan veya 400'den fazla olmayan bir moleküler agirliga sahip olmasi gerektigine ve bu tercih edilen üst ve alt sinirlardan herhangi bir aralikta, örnegin 130-l.OOO g/mol veya 150-l.OOO g/mol, veya 250 ila 400 g/mol arasinda olabilecegine inanilmaktadir.
Bazi uygulamalarda, -A-Y parçasinin sinirli bir esnekligini saglamak için parça; 1-4 halka, yani sikloalkil, sikloalkenil, heterosiklil, heteroaril ve/Veya arilden türetilen halkalari içerir. Bazi varyantlarda -A-Y parçasi, monosiklik sikloalkil, monosiklik heterosiklil, monosiklik heteroaril, disiklik heteroaril ve monosiklik arilden seçilen 1-3 siklik parçasini içerebilir. Alkil zincirlerin üzerindeki alkil gruplari ve hidroksil gibi küçük ornatiklar ayrica esnekligi azaltir ve belirli konformasyonlari destekler.
-A-Y'nin halka içermemesi durumunda en az bir dal, örnegin 1 ila 3 dal içermesi ve bu dallarin her birinin bagimsiz olarak bir agir atom ila alti agir atoma, örnegin bir ila üç agir atoma veya bir ila iki agir atoma sahip olmasi tercih edilebilir. -A- Y'nin en az bir hetero atom, tercihen en az bir nitrojen atomu veya en az bir oksijen içermesi tercih edilir.
Tanimlar Burada kullanildigi sekliyle “alkil" terimi doymus, düz veya dallanmis bir hidrokarbon zincirini ifade eder. Hidrokarbon zinciri; metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, ikincil butil, tersiyer butil, pentil, izopentil, neopentil, tersiyer pentil, heksil, izoheksil, heptil ve oktil dahil olmak üzere tercihen bir ila 8 karbon atomu (Cyg_alkil), daha tercihen bir ila alti karbon atomu (C1%_alkil)i özellikle bir ila dört karbon atomu (Ola-alkil) içerir. Tercih edilen bir uygulamada özellikle metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, ikincil butil ve tersiyer butil içerebilir. Buna uygun olarak Burada kullanildigi sekliyle “sikloalkil” terimi; siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil ve siklooktil dahil olmak üzere tercihen üç ila on karbon atomu (C340- sikloalkil), örnegin üç ila sekiz karbon atomu (Cyg-sikloalkil), tercihen üç ila alti karbon atomu (C3ß-sikloalkil) içeren bir siklik alkil grubu ifade eder. Ayrica burada kullanildigi sekliyle “sikloalkil” terimi ayni zamanda örnegin bisiklo[2.2.2]oktil, bisiklo[2.2.l] heptanil, dekalinil ve adamantil gibi polisiklik gruplari içerebilir.
Buna uygun olarak "sikloalkilen" terimi karsilik gelen biradikal (-sikloalkil-) anlamina gelir.
Burada kullanildigi sekliyle “alkenil” terimi; düz veya dallanmis bir hidrokarbon zincirini veya di-enler, tri-enler ve poli-enler dahil olmak üzere bir veya daha fazla çift bag içeren siklik hidrokarbonlari ifade eder. Tipik olarak alkenil grubu, en az bir çift bag dahil olmak üzere iki ila sekiz karbon atomu (Cza-alkenil), örnegin iki ila alti karbon atomu (Caz-alkenil), özellikle iki ila dört karbon atomu (Cß4-alkenil) içerir.
Alkenil gruplari örnekleri arasinda etenil; 1- veya 2-propenil; l-, 2- veya 3-butenil veya l,3-but-dienil; l-, 2-, 3-, 4-or 5- heksenil veya l,3-hek-dienil veya l,3,5-heks-trienil; l-, 2-, 3- oktatrienil veya l,3,5,7-oktatetraenil veya sikloheksenil bulunur. Buna uygun olarak "alkenilen" terimi karsilik gelen biradikal (-alkenil-) anlamina gelir.
Burada kullanildigi sekliyle “alkinil” terimi; di-enler, tri- enler ve poli-enler dahil olmak üzere bir veya daha fazla üçlü bag içeren düz veya dallanmis bir hidrokarbon zinciri anlamina gelir. Tipik olarak alkenil grubu, en az bir üçlü bag dahil olmak üzere iki ila sekiz karbon atomu (Czw-alkenil), örnegin iki ila alti karbon atomu (C2%-alkenil), özellikle iki ila dört karbon atomu (Cga-alkenil) içerir. Tercih edilen alkinil gruplarinin örnekleri arasinda etinil; 1- veya 2-propinil; 1-, 2- veya 3- butinil veya l,3-but-diynil; l-, 2-, 3-, 4- veya 5-heksinil veya l,3-heks-diynil veya 1,3,5-heks-triynil; l-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- veya 7-octinil veya 1,3-oct-diynil veya 1,3,5-oct-triynil veya l,3,5,7-oct-tetrayinil bulunur. Buna uygun olarak "alkinilen" terimi karsilik gelen biradikal (-alkinil-) anlamina gelir.
Burada kullanildigi sekliyle “halo” ve “halojen” terimleri floro, kloro, bromo veya iyodo anlamina gelir. Dolayisiyla bir trihalometil grubu, örnegin bir triflorometil grubunu veya bir triklorometil grubunu ifade eder. “Halo” ve “halojen" terimleri tercihen floro veya kloroyu belirtir.
Burada kullanildigi sekliyle “floroalkil” terimi, burada tanimlanan sekliyle tercihe perflorize bir veya daha fazla florohalo ile bir veya daha fazla kez ornatilmis bir alkil grubunu ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle “perfloroalkil” terimi, burada tanimlanan sekliyle tüm hidrojen atomlarinin floro atomlari ile degistirildigi bir alkil grubunu ifade eder.
Tercihen edilen floroalkil gruplari arasinda triflorometil, pentafloroetil ve benzerleri bulunur.
Burada kullanildigi sekliyle “alkoksi” terimi, alkilin yukarida tanimlanan sekilde oldugu bir “alkil-O-” grubunu ifade eder.
Burada kullanildigi sekliyle “hidroksialkil” terimi, bir veya daha fazla kez hidroksi ile ornatilan (yukarida tanimlanan sekilde) bir alkil grubunu ifade eder. Hidroksialkil gruplarinin örnekleri arasinda HO-CH2-, HO-CHz-CHZ- ve CH3-CH(OH)- bulunur.
Burada kullanildigi sekliyle “oksi” terimi bir “-0” grubunu ifade eder.
Burada kullanildigi sekliyle “okso” terimi bir “:0” grubunu ifade eder.
Burada kullanildigi sekliyle “amin” terimi primer (R-NHg, R # H), sekonder(RQ-NH, R2 # H) ve tersiyer (Rs-N, R # H) aminleri ifade eder. Ornatilmis bir amin, en az bir hidrojen atomunun ornatik ile yer degistirdigi bir amini ifade etmek üzere kullanilmistir.
Burada kullanildigi sekliyle “karbamoil” terimi, bir “H2N(C= O)- ” grubunu ifade eder.
Aksi belirtilmedikçe burada kullanildigi sekliyle “aril” terimi, bir hidrojen atomunun çikarilmasiyla bir aromatik hidrokarbondan türetilen karbosiklik aromatik halka sistemlerini içerir. Aril ayrica bi-, tri- ve polisiklik halka sistemlerini içerir. Tercih edilen aril parçalarinin örnekleri arasinda fenil, naftil, indenil, indanil, florenil, bifenil, indenil, naftil, anthrakenil, fenanthrenil, pentalenil, azulenil ve bifenilenil bulunur. Tercih edilen "aril" aksi belirtilmedikçe fenil, naftil veya indanil, özellikle fenildir. Kullanilan herhangi bir aril istege bagli olarak ornatilabilir. Buna uygun olarak "arilen" terimi karsilik gelen biradikal (-aril-) anlamina gelir.
Burada kullanildigi sekliyle "heteroaril” terimi (L 8, ve N arasindan seçilen bir veya daha fazla heteroatom, tercihen bir ila dört heteroatom veya daha fazla tercihen bir ile üç heteroatom içeren aromatik gruplari ifade eder.
Heteroaril ayrica bi-, tri -ve polisiklik gruplarini içerir ve grubun en az bir halkasi aromatiktir ve halkalardan en az biri 0, S, ve N arasindan seçilen bir heteroatom içerir. Heteroaril ayni zamanda bir veya daha fazla okso parçasi ile ornatilan halka sistemlerini içerir. Tercih edilen heteroaril parçasi örnekleri arasinda N-hidroksitetrazolil, N-hidroksitriazolil, N- hidroksiimidazolil, furanil, triazolil, piranil, tiyadiazinil, benzotiyofenil, dihidro-benzo[b]tiyofenil, ksantenil, izoindanil, acridinil, benzizoksazolil, kinolinil, izokinolinil, phteridinil, azepinil, diazepinil, Imidazolil, tiyazolil, karbazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, oksazolil, izotiyazolil, pirrolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinnolinil, indazolil, indolizinil, phthalazinil, triazinil, izoindolil, purinil, oksadiazolil, tiyadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiyofenil, benzotriazolil, benzotiyazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, dihidrokinolil, tetrahidrokinolil, dihidroizokinolil, tetrahidroizokinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolopirimidinil, azaindolil, pirazolinil ve pirazolidinil bulunur. Kismi olarak hidrojenize türevlerin sinirlandirici olmayan örnekleri 1,2,3,4-tetrahidronaftil, 1,4- dihidronaftil ve l-oktalindir. Buna uygun olarak "heteroarilen" terimi karsilik gelen biradikal (-heteroaril-) anlamina gelir.
Burada kullanildigi sekliyle "heterosiklil" terimi 0, S, ve N arasindan seçilen bir veya daha fazla heteroatom, tercihen bir ila dört heteroatom veya daha fazla tercihen bir ile üç heteroatom içeren siklik aromatik olmayan gruplari ifade eder.
Heterosiklil ayrica› bi-, tri ve polisiklik› aromatik olmayan gruplari içerir ve halkalardan en az biri 0, S, ve N arasindan seçilen bir heterosiklili içerir. Heterosiklil ayni zamanda bir veya daha fazla okso parçasi ile ornatilan halka sistemlerini içerir. Heterosiklik grubu örnekleri arasinda oksetan, pirrolidinil, pirrolil, 3H-pirrolil, oksolanil, furanil, tiyolanil, tiyofenil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolidinil, 3H-pirazolil, 1,2-oksazolil, 1,3-oksazolil, l,2-liyazolil, l,3-tiyazolil, 1,2,5-oksadiazolil, piperidinil, piridinil, oxanil, 2-H-piranil, 4-H-piranil, tiyanil, 2H- tiyopiranil, piridazinil, 1,2-diazinanil, pirimidinil, 1,3- diazinanil, pirazinil, piperazinil, 1,4-dioksinil, 1,4- dioksanil, l,3-diazinanil, 1,4-oksazinil, morfolinil, tiyomorfolinil, 1,4-oksatiyanil, benzofuranil, izobenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, kromail, izokromanil, 4H-kromenil, l H-izokromenil, cinnolinil, kinazolinil, kinoksalinil, ftalazinil, purinil, naftiridinil, fteridinil, indolizinil, lH-pirrolizinil, 4H-kinolizinil ve aza- 8-bisiklo[3.2.l ]oktan bulunmaktadir. Buna uygun olarak ) anlamina gelir.
Burada kullanildigi sekliyle “N-heterosiklik halka" terimi, yukarida tanimlanan sekilde en az bir nitrojen atomuna sahip olan ve nitrojen atomuyla baglanan bir heterosiklil veya bir heteroarili ifade eder. Bu gibi N-heterosiklik halkasi örnekleri arasinda pirrolidinil, pirrolil, 3H-pirrolil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolidinil, 3H-pirazolil, 1,2- oksazolil, 1,2-tiyazolil, 1,3-tiyazolil, piperidinil, piridinil, piridazinil, pirazinil, piperazinil, morfolinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazolil, pirazinil, tetrazolil Vb. bulunur.
Izomerler Formül (I) bilesikleri, geometrik izomerler (cis-trans izomerler), optik izomerler veya diastereomerler gibi stereoizomerler ve ayni zamanda totomerler olarak bulunabilir.
Buna uygun olarak Formül (I) bilesiklerinin tanimi yapisal formüle karsilik düsen her bir izomeri kapsar: cis-trans izomerler, steroizomerler ve totomerler ve ayni zamanda bunlarin rasemik karisimlari ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar dahil olmak 'üzere Formül (I). Dolayisiyla, Formül (I)'e ait bilesiklerin tanimi, olasi izomerlerden birinin ve karsilik düsen küçük oranlardaki diger izomerlerin arttirilmasi (enantiyomerik fazlalik veya diastereomerik fazlalik) ile birlikte kimyasal bir yapiya ait herhangi oranda tüm R- ve S- izomerleri kapsayacak sekilde yapilmistir.
Diastereoizomerler, diger bir deyisle üst üste çakismayan stereokimyasal izomerler kromatografi, distilasyon, kristallestirme veya sublimasyon gibi konvansiyonel yollarla ayristirilabilir. Optik izomerler, rasemik karisimlarin konvansiyonel proseslere göre, örnegin optik olarak aktif bir asit veya baz ile muamelesiyle diastereoizomerik tuzlarin olusturulmasi yoluyla çözülmesiyle elde edilebilir. Uygun asit Örnekleri arasindar sinirlamar olmaksizin tartarik, diasetiltartarik, dibenzoiltartarik, ditoluoiltartarik ve kamforsülfonik asit bulunmaktadir. Diastereomer karisimi, kristalizasyon ve ardindan optik olarak aktif bazlarin söz konusu tuzlardan kurtarilmasi ile ayristirilabilir. Optik izomerlerin ayristirilmasina yönelik alternatif bir proses optimal olarak enantiyomerlerin ayristirilmasini maksimize etmek üzere seçilmis bir kiral kromatografi kolonunun kullanimini içerir. Uygun bir baska yöntem ise Formül (I) bilesiklerinin aktive edilmis bir formadaki optik olarak saf bir asit veya optik olarak saf bir izosiyanat ile tepkimeye sokulmasiyla kovalent diastereoizomerik. moleküllerin sentezini içerir. Sentezlenen diastereoizomerler kromatografi, distilasyon, kristalizasyon veya sublimasyon gibi konvansiyonel yollarla ayristirilabilir ve daha sonra enantiomerik olarak saf bilesigi elde etmek üzere hidrolize edilebilir. Optik olarak saf Formül (I) bilesikleri, benzer sekilde optik olarak aktif baslangiç maddelerinin kullanilmasiyla veya kiral bir katalizörün kullanilmasiyla elde edilebilir. Söz konusu izomerler serbest bir asit, serbest bir baz, bir ester veya bir tuz formunda olabilir. Kiral ayristirma tekniklerinin örnekleri Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2nd ed. by G. Subramanian, WiIey-VCH, 2001 referansli yayinda verilmektedir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar Formül (I) bilesigi, özellikle Formül (1) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, solvatlari ve Ön ilaçlari dahil olmak üzere, amaçlanan uygulamaya uygun herhangi bir formda sunulabilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar Formül (I) bilesiklerinin klinik ve/veya veterinerlikte kullanimi için kabul edilen tuzlarini ifade eder. Tipik farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar arasinda Formül (1) bilesiklerin mineral veya organik bir asit veya organik veya inorganik bir baz ile tepkimeye sokulmasi ile hazirlanabilir. Söz konusu tuzlar sirasiyla asit eklenti tuzlari ve baz eklenti tuzlari olarak bilinmektedir. Bir bütün. olarak tuz farmasötik olarak kabul edilebilir oldugu sürece ve karsit iyon bütün olarak tuza istenmeyen nitelikler kazandirmadigi sürece, herhangi bir tuzun bir kismini olusturan belirli bir karsit-iyon veya birden fazla karsit iyonun kritik bir öneme sahip olmadigi bilinir. Bu tuzlar teknikte yetkin kisilerce bilinen metotlar kullanilarak hazirlanabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar örnegin in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 referansli yayinda, daha güncel yayinlarda ve Encyclopedia of Pharmaceutical Technology referansli yayinda tarif edilenler ve açiklananlar gibidir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir katma tuz örnekleri arasinda örn. hidroklorik, hidrobromik, sülfürik, nitrik, hidroiyodik, meta fosforik veya fosforik asit gibi inorganik asitler ile olusturulmus asit katma tuzlari; ve örn. süksinik, maleik, asetik, fumarik, sitrik, katrantarik, benzoik, trifloroasetik, malik, laktik, formik, propiyonik, glikolik, glukonik, kamforsülfürik, izotiyonik, musik, jantizik, izonikotinik, sakkarik, glukuronik, furoik, glutamik, askorbik, antranilik, salisilik, fenilasetik, mandelik, embonik (pamoik), etansülfonik, pantosonraik, stearik, sülfinilik, alginik ve galakturonik asit gibi organik asitler; ve arilsülfonik, örnegin benzensülfonik, p-tolüensülfonik, oksalik, metansülfonik veya naftalinesülfonik asit; alkali metaller ve toprak alkali metaller ve N,N-dibenziletilendiamin, kloroprokain, kolin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglusamin), lizin ve prokain gibi organik bazlar ile olusturulan baz katma tuzlari; ve dahili olarak olusturulan tuzlar bulunur.
Solvatlar Formül (I) bilesigi su, etanol ve benzerleri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir çözücü ile birlikte çözünebilir veya çözünmeyen formlarda sunulabilir. Çözülebilir formlar arasinda mono-hidrat, dihidrat, hemihidrat, trihidrat, tetrahidrat ve benzerleri gibi hidratlastirilmis formlar bulunur.
Izotopik varyasyonlar Element sembolleri ve element isimleri burada bahsi geçen elementlerin izotoplarini kapsayacak sekilde kullanilmaktadir. Özellikler hidrojenlerden biri, bazilari veya tümü döteriyum olabilir. Radyoaktif izotoplar, örnegin bir uygulamadan sonra bilesiklerin veya metabolik ürünlerinin kaderini takip etmeyi kolaylastirmak için kullanilabilir. Ön ilaçlar Formül (I) bilesigi bir ön ilaç olarak sunulabilir. Burada kullanilan “ön ilaç” terimi, belirli fizyolojik kosullara maruz kaldiginda, Formül (I)'e ait bilesigi serbest birakacak ve daha sonra istenen biyolojik etkiyi sergileyebilecek bir bilesik anlamina gelmektedir. Bir aminin kararsiz bir karbamati tipik bir örnektir ve bir baska Örnek olarak her biri istege bagli olarak trimetilsilil olan bir alkolün bir trialkilsilil eteri veya bir asidin bir trialkilsilil esteri verilebilir.
Inhibisyon etkisi Bulus sahipleri sasirtici bir sekilde burada tanimlanan Formül (I) bilesiklerinin bir veya daha fazla HDME üzerinde bir inhibisyon etkisine sahip oldugunu bulmustur. Bu sebeple söz konusu bir veya daha fazla HDME herhangi bir HDME olabilir ancak tercihen söz konusu bir veya daha fazla HDME, JmjC (Jumonji) ailesinden seçilir; daha fazla tercihen bir veya daha fazla HDME, insan JmjC ailesine ait HDME ve daha çok tercihen KDM6, KDM5, KDM4 veya KDM2 ailelerine ait HDME'dir. Mevcut bulus, ayni zamanda HDME'lerin inhibe edilmesine iliskin bir yöntemde kullanilmaya yönelik burada tanimlanan Formül (I)'e ait bir bilesik ile ilgilidir. Söz konusu yöntem bir hücrenin Formül (I)'e ait bir bilesik ile temas ettirilmesini içerir. Ilgili bir uygulamada söz konusu yöntem, ayrica bir hücre içerindeki bir histonun demetilasyonunun inhibe edilmesi için yeterli bir konsantrasyon üretmek için söz konusu bilesigin etkili bir miktarda sunulmasini saglamaktadir.
Bu nedenle tercihen, söz konusu HDME ile bir histon substratinin demetilasyonuna yönelik bir deneyde, daha sonra Formül (I) 'e ait tercih edilen bilesikler, söz konusu HDME ile söz konusu demetilasyonu azaltabilen veya tercihen inhibe edebilen bilesiklerdir. Söz konusu substrat herhangi bir histon olabilir, ancak tercihen histon H3 veya bunun bir parçasi veya daha çok tercihen: H3'e ait K4, K9, K27 ve K36 içeren bir parçasidir.
Tercihen söz konusu inhibisyon, söz konusu Formül (I) bilesiginin söz konusu demetilasyon testindeki ICw degerine göre belirlenir.
Bahsi geçen histon substratlarinin herhangi birinin bahsi geçen HDME'lerden herhangi biri ile demetilasyonu açisindan ICw degeri 1 uM veya altinda, daha tercihen 300 nM'den daha az, örnegin lOO nM'den az, örnegin 50 nM'den az Formül (I) bilesikleri tercih edilir. En az bir lizin uzerinde metilasyona ugramis histon H3'ün demetilasyonu açisindan ICM) degeri. 1 uM veya altinda, daha tercihen 500 nM'den daha az, örnegin lOO nM'den az, örnegin 50 nM'den az Formül (I) bilesikleri tercih edilir.
Tercih edilen bir uygulamada ICW degeri asagida yer alan Örnek 2'de tarif edilen sekilde belirlenir. Dolayisiyla ICW degerinin asagidaki Örnekler bölümünde tarif edilen sekilde belirlendigi durumda, bahsi geçen ICm degeri 1 uM veya altinda, daha tercihen 500 nM'den daha az, örnegin lOO nM'den az, örnegin 50 nM'den daha az Formül (I) bilesikleri bilhassa tercih edilir. Özellikle tercih edilen Formül (I) bilesikleri, bir ksenogreft modelinde test edildiginde bir tümör boyutunun azalmasini ve/veya metastaz sayisinin azalmasini saglayan bilesiklerdir Farmasötik Bilesimler Mevcut bulusun bir yönünde bir etken terkip maddesi olarak burada tanimlanan Formül (I)'in en az bir bilesigini ve istege bagli olarak bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan, seyreltici ve/Veya tasiyici içeren bir farmasötik bilesim saglanmaktadir. Formül (I) bilesikleri, tek veya çoklu dozlar halinde tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, seyrelticiler veya eksipiyanlarla kombinasyon halinde uygulanabilir. Uygun farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, seyrelticiler ve eksipiyanlar arasinda tepkimesiz kati seyrelticiler veya dolgular, steril sulu solüsyonlar ve çesitli organik çözücüler bulunmaktadir.
Farmasotik bilesimler, örnegin Remington: The Science and Practice of Pharmacy, let Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins referansli yayinda açiklananlar gibi konvansiyonel tekniklere uygun olarak bilinen herhangi bir adjuvan ve eksipiyanin yani sira farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyicilar veya seyrelticiler ile formüle edilebilir.
Formül (I)'e ait bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, seyrelticiler veya eksipiyanlar ile birlestirilmesi suretiyle olusturulmus farmasötik bilesimler tabletler, tozlar, pastiller, suruplar, fitiller, enjekte edilebilir çözeltiler ve benzeri çesitli dozaj formlarinda hali hazirda uygulanabilir. Tozlarda, tasiyici ince bölünmüs aktif bilesen ile karisim halinde bulunan talk veya nisasta gibi ince bölünmüs bir katidir. Tabletlerde, aktif bilesen gerekli baglanma özelliklerine sahip tasiyici ile uygun oranlarda karistirilir ve istenen sekil ve boyutta sikistirilir.
Farmasötik kompozisyonlar, oral ve (subkütanöz, intramüsküler, intratekal, intravenöz ve intradermal dahil) parenteral yol gibi uygun herhangi bir yolla uygulanmak üzere özel olarak hazirlanabilir. Tercih edilen yolun tedavi edilecek bireyin genel durumuna ve yasina, tedavi edilecek durumun niteligine ve seçilen etken terkip maddesine bagli olmasi takdir edilecektir.
Oral uygulamaya yönelik farmasötik bilesimler kapsüller, tabletler, drajeler, haplar, pastiller, tozlar ve granüller gibi kati dozaj formlarini içerir. Uygun oldugu takdirde bunlar enterik kaplamalar gibi kaplamalar ile hazirlanabilirler veya teknikte iyi bilinen, yöntemlere göre sürekli veya uzatilmis salim gibi etken terkip maddelerinin kontrollü salimini saglayacak sekilde hazirlanabilirler.
Tablet veya kapsül formundaki oral uygulama için burada tarif edilen Formül (I)'e ait bir bilesik etanol, gliserol, su ve benzeri gibi oral, toksik olmayan, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile uygun sekilde birlestirilebilir.
Ayrica uygun baglayicilar, kayganlastiricilar, parçalayici maddeler, aroma maddeleri ve renklendiriciler uygun bir sekilde karisima ilave edilebilir. Uygun baglayicilar arasinda örnegin laktoz, glikoz, nisasta, jelatin, akasya sakizi, kitre sakizi, sodyum aljinat, karboksimetilselüloz, polietilen glikol, mumlar veya benzerleri yer alir. Kayganlastiricilar arasinda örnegin sodyum oleat, sodyum stearat, magnezyum stearat, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum klorür veya benzeri yer alir. Parçalayici maddeler arasinda örnegin nisasta, metil selüloz, agar, bentonit, ksantan sakizi, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, kroskarmelloz sodyum veya benzeri yer alir. Kapsüller için ilave eksipiyanlar arasinda makrogoller veya lipitler bulunur.
Tablet gibi kati bilesimlerin hazirlanirken Formül (l)'e ait bir bilesigin homojen bir karisimini ihtiva eden kati bir ön formülasyon elde etmek için Formül (I)'in etken bilesigi, yukarida tarif edilenler gibi bir veya daha fazla eksipiyan ile ve su gibi diger farmasötik seyrelticiler ile karistirilir. olarak dagildigi, böylece bilesimin, tabletler veya kapsüller gibi esit derecede etkili birim dozaj formlarina kolayca bölünebilecegi anlamina gelecek sekilde kullanilmaktadir.
Formül (I)'e ait bilesigin oral veya parenteral olarak uygulanmasina yönelik sivi bilesimler arasinda, örnegin sulu çözeltiler, suruplar, iksirler, sulu veya yagli süspansiyonlar ve pamuk yagi, susam yagi, hindistancevizi yagi veya yerfistigi yagi gibi yenilebilir yaglari içeren emülsiyonlar bulunur. Sulu süspansiyonlar için uygun disperse edici veya süspanse edici ajanlar arasinda tragakant, aljinat, akasya, dekstran, sodyum karboksimetilselüloz, jelatin, metilselüloz veya polivinilpirolidon gibi sentetik veya dogal sakizlar bulunur.
Parenteral uygulamaya yönelik farmasötik bilesimler arasinda steril sulu ve sulu olmayan enjekte edilebilir çözeltiler, dispersiyonlar, süspansiyonlar veya emülsiyonlar ve ayrica kullanilmadan önce steril enjekte edilebilir çözeltilerde veya dispersiyonlarda sulandirilan steril tozlari bulunur. Parenteral uygulama gerçeklestirmek için Formül (I)'e ait bir bilesigi ihtiva eden susam veya yerfistigi yagi, sulu propilen glikol içerisindeki veya steril sulu çözelti içerisindeki çözeltiler kullanilabilir. Bu sulu çözeltiler gerektigi takdirde uygun sekilde tamponlanmali ve sivi seyreltici ilk önce yeterli salin veya glikoz ile izotonik hale getirilmelidir. Bu özel sulu çözeltiler özellikle intravenöz, intramüsküler, subkutanöz ve intraperitonal uygulama için uygundur. Yagli çözeltiler eklem içi, kas içi ve deri alti enjeksiyonlari için uygundur.
Tüm bu çözeltiler, teknikte uzman kisilerce iyi bilinen standart farmasötik teknikler ile steril kosullar altinda kolayca hazirlanabilir.
Depo enjekte edilebilir bilesimlerin de mevcut bulusun kapsami dahilinde oldugu düsünmektedir.
Yukarida belirtilen bilesenlere ek olarak, bir Formül (I) bilesiginin bilesimleri; seyrelticiler, tamponlar, aroma verici maddeler, renklendirici maddeler, yüzey etken maddeleri, koyulastiricilar, koruyucular, ör. metil hidroksibenzoat (antioksidanlar dahil), emülsifiye edici maddeler ve benzerleri gibi bir veya daha fazla ilave terkip maddesi içerebilir.
Formül (I)'e ait bilesigin uygun bir dozu hastanin yasina ve durumuna, tedavi edilecek hastaligin siddetine ve uzman hekimlerce iyi bilinen diger faktörlere baglidir. Söz konusu bilesik, örnegin günlük çizelgeler veya haftalik intervaller seklinde intervaller ile düzenlenmis farkli doz çizelgelerine uygun olarak örnegin oral, parenteral veya topikal olarak uygulanabilir. Genel olarak tek bir doz 0,01 ila 100 mg/kg vücut agirligi, tercihen yaklasik 0,05 ila 75 mg/kg vücut agirligi, daha tercihen 0,1 ila 50 mg/kg vücut agirligi ve en çok tercihen 0,1 ila yaklasik olarak 25 mg/kg Vücut agirligi arasinda olacaktir. Söz konusu bilesik bir bolus olarak (tüm günlük doz bir seferde uygulanir) veya bir günde iki veya üç sefere bölünmüs dozlar seklinde uygulanabilir. Alanda yetkin bir hekim tedavi edilecek kisinin agirligi, yasi ve durumu, hastaligin siddeti ve uygulamanin yolu gibi bilinen etmenleri göz önüne alarak yukarida bahsi geçen doz araliklari baz alan varyasyonlar gerçeklestirebilir.
Formül (I) bilesikleri, tek bir toz veya çoklu dozlar seklinde, tek basina bir veya daha fazla etken madde ihtiva eden bir farmasötik bilesim halinde veya farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, seyrelticiler veya eksipiyanlarla kombinasyon halinde hazirlanabilir. Uygun farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, seyrelticiler ve eksipiyanlar yukarida tarif edilen sekildedir ve bir veya daha fazla etken madde herhangi bir etken madde veya tercihen asagida yer alan madde olabilir.
Klinik durumlar ve bilesiklerin diger kullanim alanlari Burada tarif edilen Formül (I)'e uygun bilesikler HDME bagimli bir hastalik, bozukluk veya durumun tedavisi için yararlidir.
Tedavi, burada tarif edilen Formül (I)'e uygun bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarinin bir memeliye, tercihen bir insana, daha tercihen HDME bagimli bir hastaliktan muzdarip bir insana uygulanmasini içerir.
Bahsi geçen HDME, herhangi bir HDME olabilir ancak tercihen Cloos açiklandigi üzere söz konusu HDME, JmjC (Jumonji) ailesinden seçilir.
Daha çok tercihen bahsi geçen HDME, insan JmjC ailesine mensup bir HDME'dir.
Mevcut bulus, ayni zamanda HDME bagimli bir hastaligin tedavisinde, örnegin kanser tedavisinde kullanilmaya yönelik, burada tarif edilen Formül (I)'e ait bir bilesik ile ilgilidir. ve/veya hastaligin en az bir örneginde aktivite ile karakterize edilen herhangi bir hastalik veya HDME aktivitesinin düsürülmesiyle iyilesen bir hastalik kastedilmektedir. Bu sebeple HDME inhibitörleri, örnegin Formül (1) bilesikleri ile tedavi edilecek hastalik; iyi huylu veya kötü huylu tümörler ihtiva eden bir proliferatif veya hiperproliferatif hastalik, örnegin beyin, böbrek, karaciger, adrenal bezi, mesane, meme, mide (örnegin gastrik tümörler), yumurtaliklar, esofagus, kolon, rektum, prostat, pankreas, akciger, vajina, tiroit, sarkoma, gliyoblastom, multipl miyelom veya gastrointestinal kanser, örnegin, kolon karsinom veya kolorektal adenom veya bir boyun veya bas tümörü, bir epidermal hiperproliferasyon, örnegin psöriyazis, prostat hiperplazisi, epitelyal nitelikli bir neoplazi dahil olmak üzere bir neoplazi, meme karsinomu ve lösemiden olusan gruptan seçilen bir proliferatif veya hiperproliferatif hastalik olabilir.
Bir uygulamada burada tarif edilen Formül (I) bilesikleri, bir veya daha fazla kanserin tedavisinde yararlidir. "Kanser" terimi; solid (kati) tümörler, neoplazmlar, karsinomlar, sarkomlar, lösemiler, lenfomalar ve benzerleri gibi neoplastik hücrelerin proliferasyonunun neden oldugu herhangi bir kanseri ifade eder. Özellikle mevcut bulusa ait bilesikler ve bilesimler ile tedavi edilebilen kanser türleri arasinda sunlar bulunmaktadir: Kardiyak: sarkoma (anjiyosarkoma, fibrosarkoma, rabdomiyosarkom, liposarkoma), miksoma, rabdomiyom, fibrom, lipoma ve teratoma; Akciger: bronkojenik karsinoma, (yassi hücreli, baskalasim göstermeyen küçük hücreli, baskalasim göstermeyen büyük hücreli, adenokarsinoma), alveolar (bronsiolar) karsinoma, bronsial adenoma, sarkoma, lenfoma, kondromatoz hamartoma, mezotelyoma; Gastrointestinal: esofagus (yassi hücreli karsinoma, adenokarsinoma, leyomiyosarkoma, lenfoma), mide (karsinoma, lenfoma, leyomiyosarkoma), pankreas (duktal adenokarsinoma, insülinoma, glükagonoma, gaztrinoma, karsinoid tümörler, Vipom), ince bagirsak (adenokarsinoma, lenfoma, karsinoid tümörler, Kaposi sarkoma, leiomiyom, hemanjiyom, lipoma, nörofibrom, fibrom), kalin bagirsak (adenokarsinoma, tübüler adenom, Villoz adenoma, hamartoma, leyomiyom); genitoüriner trakt: böbrek (adenokarsinom, Wilms tümörü, nefroblastoma, lenfoma, lösemi), mesane ve üretra (yassi hücreli karsinoma, transizyonel hücreli karsinoma, adenokarsinoma), prostat (adenokarsinoma, sarkoma), testis (seminoma, teratoma, embriyonal karsinoma, teratokarslnom, koryokarsinom, sarkoma, interstitial hücre karsinom, fibroma, fibroadenoma, adenomatoit tümörler, lipoma); Karaciger: hepatoma (hepatosellüler karsinoma), kolanjiyokarsinoma, hepatoblastom, anjiyosarkoma, hepatohücresel adenoma, hemanjioma; Kemik: osteojeniksarkoma(Osteosarkoma), fibrosarkom, malignant fibröz histiyositoma, kondrosarkoma, Ewing sarkomasi, malignant lenfoma (retikulum hücre sarkoma), multipl miyelom, malignant dev hücreli tümör kordoma, osteokronfroma(osteokartilaginoz ekzostoz), iyi huylu kondroma, kondroblastom, kondromiksofibroma, osteoit osteoma. ve dev hücreli tümörler; Sinir sistemi: kafatasi (osteoma, hemanjioma, granülom, ksantoma, osteitis deformanlar), meninksler (menenjiyom, meningiosarkorna, gliyomtoz), beyin (astrositom, medulloblastoma, gliyom, ependimom, germinom [pinealoma], glioblastom multiform, oligodendrogliyom, schwannoma, retinoblastoma, konjenital tümörler), spinal kord (nörofibrom, menenjiyom, gliyom, sarkoma); jinekolojikal: uterus (endometriyal karsinoma), serviks (servikal karsinom, pre-tümör servical displazi), yumurtaliklar (overin karsinoma, seroz kistadenokarsinoma, müsinöz kistadenokarsinoma, siniflandirilamayan karsinoma, granülosa-tekal hücresi tümörleri, Sertoli-Leydig hücresi tümörleri, disgerminoma, malignant teratoma), vulva (yassi hücreli karsinoma, intraepitelyal karsinoma, adenokarsinoma, fibrosarkoma, melanoma), vajina (berrak hücreli karsinoma, yassi hücreli karsinoma, botrioid sarkoma (embriyonal rabdomiyosarkom), fallop tüpleri (karsinom); Hematolojik: kan (akut miyeloid lösemisi, kronik miyeloid lösemisi, akut lenfoblastik lösemisi, kronik lenfositik lösemisi, miyeloproliferatif hastaliklari, multipl miyelom, miyeloproliferatif sendromu), Hodgkin hastaligi, Hodgkin disi lenfoma (malignant lenfoma); Cilt: malignant melanoma, bazal hücresi karsinoma, yassi hücreli karsinoma, Karposi sarkoma, molekül displastik nevüsler, lipoma, anjioma, dermatofibroma, keloidler, psöriyazis ve Adrenal bezleri: nöroblastoma.
Bir uygulamada burada tanimlanan sekilde Formül (I) bilesikleri asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla kanser tedavisinde yararlidir: akut lenfositik lösemi (ALL), Akut› miyeloid. lösemi (AML), kronik. lenfositik. lösemi (CLL), Kronik miyelojenik lösemi (CML)ve Tüylü hücreli lösemi gibi akut lösemiler ve kronik lösemiler dahil olmak üzere lösemiler; kutanöz T hücreli lenfoma (CTCL), nonkutanöz periferik T hücreli lenfoma gibi lenfomalar, yetiskin T hücreli lösemi/lenfoma(ATLL) gibi insan T lukxeli lenfotrofik virüsü (HTLV) ile iliskili lenfomalar, Hodgkin hastaligi ve non-Hodgkin lenfoma, büyük hücreli lenfomalar, diffüz büyük› B hücreli lenfoma (DLBCL); Burkitt lenfoma; nezotelyoma, birincil merkezi sinir sistemi (MSS) lenfoma, multipl miyelom; çocuklarda beyin tümörleri gibi solid tümörler, nöroblastoma, retinoblastoma, Wilms tümörü, kemik tümörleri ve yumusak doku sarkomalari, bas ve boyun kanserleri gibi yaygin yetiskin solid tümörleri (örnegin oral, larinjeal ve özofajiyal), genito üriner kanserler (örnegin prostat, mesane, renal, uterin, yumurtalik, testiküler, rektal ve kolon), akciger kanseri, meme kanseri, pankreas kanseri, melanoma ve diger cilt kanserleri, mide kanseri, beyin tümörleri, karaciger kanseri ve tiroid kanseri.
Tercih edilen bir baska uygulamada burada tarif edilen Formül (I) bilesigi, yassi hücreli karsinomalarin tedavisinde yararlidir. Bahsi geçen yassi hücreli karsinomalar tercihen deri, dudaklar, agiz, yemek borusu, idrar torbasi, prostat, akcigerler, vajina ve serviks dahil olmak üzere farkli organlarda meydana gelen yassi epitelyum hücreli karsinoma türü kanserler; nöroblastoma, glioblostoma ve diger kötü ve iyi huylu beyin tümörleri; meme kanseri, pankreatik kanser ve multipl miyelomdur.
Bir baska uygulamada burada tarif edilen Formül (I) bilesikleri, beyin kanseri, bas ve boyun kanseri gibi yetiskinlerde görülen kanserler (örnegin oral, larinjeal ve özofajiyal), genito üriner kanserler (örnegin prostat, mesane, renal, uterin, yumurtalik, testiküler, rektal ve kolon) ve meme kanseri tedavisinde yararlidir.
Formül (I) bilesiklerinin tedavi açisindan yararli oldugu diger kanser formlari, Stedman's Medical Dictionary (Lippincott Williams & Vülkins, 28. basim, 2005) referansli yayinda yer almaktadir.
Bir baska uygulamada burada tarif edilen Formül (1) bilesikleri ile tedavi edilecek hastalik sunlar arasindan seçilir: anjiojenez ve psöriyazis gibi persistan proliferatif veya hiperproliferatif durumlar; Kaposi sarkomu; restenoz, örnegin stent kaynakli restenoz; endometriozis; Hodgkin hastaligi; Lösemi; hemanjiyoma; anjiyofibrom; neovasküler glakom gibi göz hastaliklari; glomerülonefrit gibi böbrek hastaliklari; kötü huylu nefroskleroz; trombotik mikroanjiyopatik sendromu; transplant reddi ve glomerülopati; karaciger sirozu gibi fibrotik hastaliklar; mesanjial hücre-proliferatif hastaliklar; sinir dokusu yaralanmalarindan seçilir ve balon kateter tedavisinden sonra damarlarin yeniden tikanmasini engeller, vasküler protezlerde veya mekanik araçlar örnegin stentler yerlestirildikten sonra damarlari açik tutmada, bagisiklik sistemini bastirici maddeler olarak, skarsiz yara iyilesme sürecinde yardimci olarak ve yaslilik lekeleri ve kontakt dermatit tedavisinde kullanilir.
Formül (I) bilesikleri, özellikle hücresel proliferatif veya hiperproliferatif rahatsizliklarin ve/veya disregüle gen ekspresyonu ile iliskili rahatsizliklarin tedavisinde etkili farmasötik bilesimlerde etken madde olmaya uygundur. Bu farmasötik bilesimler, diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar, tasiyicilar ve seyrelticilerin yani sira terapötik olarak etkili bir miktarda Formül (I) bilesigi ihtiva eder.
Burada kullanilan "terapötik olarak etkili miktar" ifadesi, iyilestirici veya alternatif olarak tedavi edici bir etki gibi örnegin bir anti-tümör etkisi, örnegin kötü huylu kanser hücrelerin, iyi huylu tümör hücrelerin veya diger proliferatif hücrelerin veya herhangi bir HDME bagimli hastaligin proliferasyonunun azaltilmasi veya tercihen inhibe edilmesi gibi bir terapötik etki elde etmek için bir konakçiya veya bir konakçiya ait bir hücreye, dokuya veya organa uygulanmasi için gerekli bir miktari gösterir.
Mevcut bulusun bir baska yönü, en az bir anti-neoplastik bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan, tasiyici veya seyreltici ile kombinasyon halinde, burada tarif edilen Formül (I)'e ait en az bir terapötik olarak etkili bir miktar bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilacini ihtiva eden bir farmasötik bilesimdir.
Tedavide kullanimi Baska bir yönünde mevcut bulus, bir bireydeki bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik bir metotta kullanilan Formül (I)'e ait bir bilesik ile ilgilidir ve söz konusu yöntem burada tarif edilen Formül (I)'e ait en az bir bilesigin terapötik olarak etkili miktarinin söz konusu bireye 'verilmesini içerir. Söz konusu hastalik burada bahsi geçen, örnegin “HDME bagimli hastaliklar" baslikli bölümde bahsedilenler gibi herhangi bir hastalik veya bozukluk olabilir ve söz konusu bilesik tek basina veya örnegin “Farmasötik bilesimler” baslikli bölümde bahsi geçenler gibi farmasötik bilesimler halinde verilebilir.
Dolayisiyla mevcut bulus, bir ilaç olarak kullanilan, burada tarif edilen Formül (I)'e ait bir bilesik ile ilgilidir. burada kullanildigi sekilde “tedavi etme” ve “tedavi” terimleri, aksi belirtilmedigi takdirde bu terimin uygulanabilecegi hastalik, bozukluk veya durumun veya ilgili hastalik, bozukluk veya durumun bir veya daha fazla semptomunun tersine çevrilmesi, hafifletilmesi, iyilestirilmesi veya engellenmesi anlamina gelir ve semptomlarin veya komplikasyonlarin baslamasinin engellenmesi veya semptomlarin veya komplikasyonlarin hafifletilmesi veya hastaligin, durumun veya bozuklugun ortadan kaldirilmasi için Formül (I)'e ait bir bilesiginin uygulanmasini içerir. Tedavi, tercihen tedavi edici veya iyilestiricidir.
Mevcut bulusun bu yönünün tercih edilen bir uygulamasinda Formül (I) bilesigi, bir bireyde HDME bagimli bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilir ve söz konusu yöntem burada tarif edilen Formül (I)'e ait bir bilesigin terapötik olarak etkili miktarinin söz konusu gibi bir tedaviye ihtiyaç duyan bir bireye verilmesini içerir. Söz konusu HDME bagimli hastalik, yukarida. belirtilen. herhangi bir HDME bagimli bir hastalik olabilir. HDME bagimli hastalik, tercihen yassi hücreli karsinomalar' veya yukarida. bahsi geçen kanserlerden. herhangi biri olabilir.
Bu sebeple mevcut bulus, ayni zamanda HDME bagimli bir hastaligin tedavisinde, örnegin kanser tedavisinde kullanilmaya yönelik, burada tarif edilen Formül (I)'e ait bir bilesik ile ilgilidir.
Ayrica mevcut bulus, HDME bagimli bir hastaligin tedavisine yönelik farmasötik bir bilesimin hazirlanmasi için burada tarif edilen Formül (I)'e ait bir bilesigin kullanimi ile ilgilidir.
Bir uygulamada, HDME bagimli bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilan burada tarif edilen Formül (I) bilesigi, ayri bir veya daha fazla etken madde ile kombinasyon halinde uygulanir. Etken madde, herhangi bir etken madde ve tercihen “kombinasyon tedavi” baslikli bölümde tarif edilen bir etken madde olabilir. Daha tercihen bir veya daha fazla ilave etken madde, anti-proliferatif veya anti-neoplastik ajanlardan olusan gruptan seçilir.
Kombinasyon tedavi Formül (I)'e ait bir bilesik, avantaj saglamak üzere diger bir veya daha fazla anti-proliferatif veya anti-neoplastik ajanlar ile kombinasyon halinde de kullanilabilir.
Bu anti-proliferatif ajanlar arasinda bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla diger HDME inhibitörleri, bortezomib (Valcade) ve karfilzomib dahil olmak üzere proteazom inhibitörleri, aromataz inhibitörleri; antiöstrojenler; topoizomeraz I inhibitörleri; topoizomeraz II inhibitörleri; mikrotubulüs aktif ajanlari; alkilleyici ajanlar; histon deasetilaz inhibitörleri; hücre farklilasma proseslerini indukleyen bilesikler; siklooksijenaz inhibitörleri; MMP inhibitörleri; mTOR inhibitörleri; antineoplastik antimetabolitler; platin bilesikler; bir protein tirozin veya serin veya treonin kinaz aktivitesini hedefleyen/azaltan bilesikler; bir karbohidrat kinaz aktivitesi ve ayrica anti-anjiyogenik bilesikleri hedefleyen/azaltan bilesikler; bir protein veya lipit fosfataz aktivitesini hedefleyen/azaltan veya inhibe eden bilesikler; gonadorelin agonistleri; anti-androjenler; anjiostatik steroitler; metiyonin aminopeptidaz inhibitörleri; bisfosfonatlar; biyolojik tepki degistiricileri; antiproliferatif antikorlar; heparanaz inhibitörler; Ras onkojenik izformlar inhibitörleri; telomeraz inhibitörler; proteasome inhibitörler; ajanlar kullanilmistir tedavisinde hematolojik malignitelerin tedavisinde kullanilan ajanlar; Flt-3 aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler; Hsp90 inhibitörleri; temozolomit (TEMOD AL(R)); lökovorin; örnegin BCG, IL-2 veya ipilimumab (Yervoy), rituximab veya herceptin gibi anrikorlar ve kanser asilari; metformin gibi mitokondrial aktivite inhibitörleri/modülatörleri bulunmaktadir.
Burada tarif edilen Formül (I)'e ait bir bilesik, avantaj saglamak için bilinen terapötik prosesler, örnegin hormon uygulamasi veya tümör hücresine zarar veren yaklasimlar, özellikle iyonlastirici radyasyon ile kombinasyon halinde kullanilabilir.
Burada tarif edilen Formül (I)'e ait bir bilesik, ayni zamanda örnegin radyoterapiye düsük duyarlilik gösteren tümörlerin tedavisi de dahil olmak üzere bir radyosansitif olarak kulanilabilir. kombinasyon veya Formül (I)'e ait bir bilesik ve bir kombinasyon esinin ayni anda ya da özellikle kombinasyon eslerinin kooperatif, örnegin sinerjistik bir etki göstermesini saglayacak sekilde farkli zamanlarda veya bunlarin kombinasyonu seklinde verilebildigi birlestirilmis uygulamaya yönelik parçalardan olusan bir kit kastedilmektedir.
Burada kullanilan “aromataz inhibitörü”, östrojen üretimini, örnegin androstenedion ve testesteron substratlarinin sirasiyla estron ve estradiyola dönüsümünü inhibe eden bir bilesigi ifade eder. Söz konusu terim; özellikle atamestan, eksemestan ve formestan olmak üzere steroitler ile sinirli kalmamak kaydiyla non-steroidleri, özellikle aminoglutetimit, rogletimit, piridoglutetimit, trilostan, tastolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol ve letrozolü kapsar. Eksemestan, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin AROMASIN markasi altinda verilebilir. Formestan, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin LENTARON markasi altinda verilebilir. Fadrozol, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin AFEMA markasi altinda verilebilir.
Anastrozol, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin ARIMIDEX markasi altinda verilebilir. Letrozol, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin FEMARA ve FEMAR. markalari altinda verilebilir.
Aminoglutetimid, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin ORIMETEN markasi altinda verilebilir. Bir aromataz inhibitörü olan bir kemoterapötik ajan içeren bulusun bir kombinasyonu, hormon reseptör pozitif tümörlerinin, örnegin meme tümörlerinin tedavisi için özellikle yararlidir.
Burada kullanildigi sekliyle "antiöstrojen" terimi, östrojen reseptör seviyesinde östrojenlerin etkisini antagonize eden bir bilesik ile ilgilidir. Söz konusu terim tamoksifen, fulvestrant, raloksifen ve raloksifen hidroklorürü içerir, ancak bunlarla sinirli degildir. Eksemestan, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin AROMASIN markasi altinda verilebilir. Raloksifen, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin EVISTA inarkasi altinda verilebilir. Fulvestrant, US 4,659,516 sayili patentte açiklandigi gibi formüle edilebilir veya örnegin piyasada oldugu gibi, örnegin FASLODEX markasi altinda verilebilir. Bir antiöstrojen olan bir kemoterapötik ajan içeren bulusun bir kombinasyonu, östrojen reseptör pozitif tümörlerinin, örnegin meme tümörlerinin tedavisi için özellikle yararlidir.
Burada kullanildigi sekliyle "anti-androjen" terimi, androjenik hormonlarin biyolojik etkilerini inhibe edebilen ve örnegin US 4,636,505 sayili patentte açiklandigi gibi formüle edilebilen bunla sinirli olmamak üzere bikalutamid (CASODEX) içeren herhangi bir madde ile ilgilidir.
Burada kullanildigi sekliyle “Gonadorelin agonist” terimi, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla abarelix, goserelin ve goserelin asetat içerir. Goserelin US 4,100,274 sayili patentte açiklanmistir ve örnegin piyasada oldugu gibi örnegin ZOLADEX markasi altinda verilebilir. Abarelix, Örnegin US 5,843,901 sayili patentte tarif edilen sekilde formüle edilebilir.
Burada kullanildigi sekliyle “topoizomeraz I inhibitörü”, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla topotekan, gimatekan, irinotkan, kamptotekan ve bunlarin analoglari, 9- nitrokamptotesin ve nßkromoleküler kamptotesin konjugati PNU- içerir. Irinotekan, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin CAMPTOSAR markasi altinda verilebilir. Topotekan, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin HYCAMTIN markasi altinda verilebilir.
Burada kullanildigi sekliyle "topoizomeraz II inhibitörü" ifadesi, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla doksorubisin (lipozomal formülasyonu, örnegin CAELYX dahil), daunorubisin, epirubisin, idarubisin ve nemorubisin, mitoksantron ve losoksantron gibi antrakinonlar, etopozid. ve teniposid gibi podofillotoksinleri içerir. Etopozid, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin ETOPOPHOS markasi altinda verilebilir. Teniposid, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin VM 26-BRISTOL markasi altinda verilebilir. Doksurubisin, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin ADRIBLASTIN veya ADRIAMYCIN markalari altinda verilebilir. Epirubisin, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin FARMORUBICIN markasi altinda verilebilir. Idarubisin, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin ZAVEDOS markasi altinda verilebilir. Mitoksantron, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin NOVANTRON markasi altinda verilebilir. örnegin paklitaksel ve dosetaksel, vinka alkaloidler, örnegin vinblastin sülfat dahil olmak üzere vinkristin ve vinorelbin, diskodermolidler, kokisin ve epotilonlar ve bunlarin türevleri, örnegin epotilon B veya D veya bunlarin türevleri dahil olmak üzere mikrotübül stabilize edici, mikrotübül destabilize edici ajanlar ve mikrotübül polimerizasyon inhibitörleri ile ilgilidir. Paklitaksel, piyasada. oldugu. gibi fo[pi]n halinde örnegin TAXOL adi altinda verilebilir. Dosetaksel, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin TAXOTERE markasi altinda verilebilir. Vinblastin sülfat piyasada oldugu gibi örnegin VINBLASTIN R.P. markasi altinda verilebilir. Vinblastin sülfat piyasada oldugu gibi örnegin FARMISTIN markasi altinda verilebilir. Diskodermolit, örnegin US 5,010,099 sayili patentte tarif edilen sekilde elde edilebilir. Ayni zamanda WO 98/10121, ve WO 00/31 247 sayili belgelerde açiklanan Epotilon türevleri de dahildir. Epotilon A ve/veya B dahil edilmistir.
Burada kullanildigi sekliyle “alkilleyici ajan" ifadesi, bunlarla sinirli kalmamak. kaydiyla siklofosfamid, ifosfamid, melfalan veya nitrozüreyi (BCNU veya Gliadel) içerir.
Siklofosfamid, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin CYCLOSTIN markasi altinda verilebilir. Ifosfamid, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin HOLOXAN markasi altinda verilebilir. ifadeleri, histon deasetilaz olarak bilinen sinifina mensup en az bir enzimi inhibe eden ve genellikle antiproliferatif aktiviteye sahip bilesikler ile ilgilidir. Daha önce açiklanan HDAC inhibitörleri, N-hidroksi-3-[4-{[(2-hidroksietil)[2-(1H- indol-3-il)etil]-aminö]metil]fenil]-2E-2-propenamit, N- hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil- aminOJmetil]fenil]-2E-2-propenamit ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari dahil olmak üzere örnegin WO 02/22577 sayili dokümanda açiklanan bilesikleri içerir. Ayrica Suberoylanilide hidroksamik asit (SAHA) içerir. Halka açik olarak açiklanan diger HDAC inhibitörleri arasinda sodyum fenilbutirat, trikostatin A ve trapoksin dahil olmak üzere butirik asit ve türevleri bulunmaktadir. kapesitabin, gemsitabin, 5-azasitidin ve desitabin, metotreksat ve edatreksat gibi DNA demetilasyon ajanlarini ve pemetreksed gibi folik asit antagonistlerini içerir, ancak bunlarla sinirli degildir. Kapesitabin, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin XELODA markasi altinda verilebilir. Gemsitabin, örnegin piyasada Oldugu gibi örnegin GEMZAR markasi altinda verilebilir. Örnegin piyasada oldugu gibi örnegin HERCEPTIN markasi altinda verilebilen monoklonal antikor trastuzumab dahil edilmistir.
Burada kullanildigi sekliyle “platin bilesigi" terim, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla karboplatin, cis-platin, cisplatinyum ve oksaliplatin içerir. Karboplatin, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin CARBOPLAT markasi altinda verilebilir.
Oksaliplatin, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin ELOXATIN markasi altinda verilebilir.
Burada kullanildigi sekliyle “bir protein tirozin veya serin veya treonin kinaz aktivitesini hedefleyen/azaltan bilesikler" ifadesi, bunlarla sinirli olmamak üzere gefinitib, erlotinib, lapatinib, foretinib, kabozantinib, vemurafenib veya selumetinibi (AZD6244) içerir. Gefitinib, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin IRESSA markasi altinda verilebilir.
Erlotinip, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin TARCEVA markasi altinda verilebilir. Lapatinib, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin TYKERB ve TYVERB markalari altinda verilebilir.
Kabozantinib, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin COMETRIQ markasi altinda verilebilir. Vemurafenib, örnegin piyasada oldugu gibi örnegin CELBORAF markasi altinda verilebilir. edildigi sekilde formüle edilebilir. Selumetinib (AZD6244) tarif edildigi sekilde formüle edilebilir. Diger uygun protein kinaz inhibitörleri arasinda sinirlama olmaksizin; Afatanib (Gilotrif, Boeringer Ingelheim), Axitinib (lnlyta, Pfizer), Bosutinib (Bosulif, Wyeth), Crizotinib (Xalkori, Pfizer), Dabrafenib (Tafinlar, GSK), Dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squib), Elotinib (Tarceva, OSI), Everolimus (Afinitor, Novartis), Gefitinib (lressa, Astrazeneca), Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics and J&J), Imatanib (Gleevec, Novartis), Nilotinib (Tasigna, Novartis), Pazopanib (Votrient, GlaxoSmithKline), Ponatinib (Iclusig, Ariad), Regorafenib (Stivarga, Bayer), Ruxolitinib (Jakafi, Incyte), Sirolimus (Rapamune, Wyeth), Sorafenib (Nexavar, Bayer), Sunitinib (Sutent, Pfizer), Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer), Temsirolimus (Torisel, Wyeth), Trametinib (Mekinist, GSK), Vandetanib (Caprelsa, IPR Pharms) ve ayrica literatürde bulunabilecek önerilen diger protein kinaz inhibitörleri bulunmaktadir.
Tümör hücresine zarar veren yaklasimlar, iyonlastirici radyasyon gibi yaklasimlari ifade eder. Yukarida atifta bulunulan ve bundan sonra atifta bulunulacak "iyonlastirici radyasyon" ifadesi, elektromanyetik isinlar (X-isinlari ve gama isinlari gibi) ya da partiküller (alfa ve beta partikülleri gibi) olarak ortaya çikan iyonize edici radyasyon anlamina gelir. Radyasyon terapisinde, bununla sinirlayici olmaksizin iyonlastirici radyasyon saglanir ve teknikte bilinmektedir. Bkz. örn. Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita v.d., Eds., 4. basim, 1. cilt, s.
Burada kullanildigi sekliyle "anjiyostatik steroidler" ifadesi, örnegin anecortave, triamsinolon, hidrokortizon, ll-[alpha1- epihidrokotisol, korteksolon, 17[alpha]-hidroksiprogesteron, kortikosteron, desoksikortikosteron, testosteron, estron ve deksametazon gibi anjiyogenezi bloke eden ya da inhibe eden ajanlari ifade eder.
Diger kemoterapötik maddeler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, bitki alkaloidleri, hormonal ajanlar ve antagonistler; biyolojik tepki degistiricileri, tercihen lenfokinler veya interferonlar; antisens oligonükleotidler 'veya oligonükleotid türevleri; veya çesitli ajanlar veya baska veya bilinmeyen etki mekanizmasina sahip maddeler bulunur.
Kod numaralari, jenerik veya ticari isimlerle tanimlanan etken maddelerin yapisi, standart "The Merck Index" özet kitabinin asil baskisindan veya veritabanlarindan, örnegin Patents lnternational'dan (örn. IMS World Publications) alinabilir.
Formül (I)'e ait bir bilesik ile kombinasyon halinde kullanilabilen yukarida bahsi geçen bilesikler, yukarida atifta bulunulan dökümanlarda oldugu gibi teknikte tarif edilen sekilde hazirlanabilir ve uygulanabilir.
Ayrica mevcut bulusa ait bilesikler, en az iki histon demetilazindan olusan bir panelin ve en az iki formül l bilesiginden olusan bir panelin alinmasini ve her bir formül l bilesiginin, bahsi geçen histon demetilazlarinin her birinin aktivitesini ne ölçüde inhibe ettiginin belirlenmesini ve bahsi geçen bilesikler tarafindan gerçeklestirilen inhibisyonlar açisindan histon demetilazlari arasindaki benzerlik derecesini yansitan bir benzerlik indeksi olusturulmasini içeren histon demetilazlarinin fonksiyonel ve yapisal benzerliklerinin profilini çikarmaya yönelik yöntemde kullanilabilir.
Formül (I) Bilesiklerinin Hazirlanmasi: Q, CHZNHR.”'tür.
Schenm 1 Formül (I)'e ait bilesikler; istege bagli olarak Lewis asidi gibi bir katalizörün katilmasiyla alkol, DCE, DCM, su veya tolüen gibi bir çözücü kullanilarak istege bagli olarak birkaç saat isitilarak veya oda sicakliginda ortogonal olarak korunmus reaktif alanlar içeren bir amin ve NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3 veya Et3SiH gibi indirgeyici bir ajan ile karistirilmasiyla, Sema l'e göre R"nin uygun bir koruma grubu veya R1 oldugu 4-formil piridinlerden tek reaktörde veya basamakli prosedür kullanilarak hazirlanabilir. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Sema 2-Hidroksilaminin birincil amine indirgenmesi Yöntem B Formül (I)'e ait bilesikler, Sema 2'ye göre alkol gibi uygun bir çözücü içinde odun kömürü üzerinde palladyum gibi uygun bir katalizör üzerinde bir hidrojen atmosferi gibi bir indirgeyici ajan kullanilarak istege bagli olarak ortogonal korumali reaktif bölgeler içeren, R"nin uygun bir koruma grubu veya R1 oldugu hidroksil aminlerden hazirlanabilir. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Sema 3-Indirgeyici aminasyon Yöntem C Formül (I)'e ait bilesikler, Yöntem A'ya benzer sekilde Sema 3'e uygun olarak 2-formil piridinlerden hazirlanabilir.
Yöntem D-Arillere Buchwald kenetlenmesi Formül I bilesikleri, tolüen veya tetrahidrofuran gibi uygun bir çözücü, sezyum karbonat veya potasyum t-bütoksit gibi bir baz, Pd2(dba)3 gibi uygun bir katalizör, istege bagli olarak lityum klorür gibi uygun bir tuz ve arilbromür veya heteroarilbromür gibi istenen elektrofil kullanilarak Sema 4'e uygun olarak hazirlanabilir. Formül I'in bilesikleri, oda sicakliginda veya birkaç saat boyunca, örnegin 2 ila 5 saat boyunca isitilarak üretilir. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Formül (I)'e ait bilesikler, yöntem A'ya benzer sekilde Sema 4'e uygun olarak aminlerden hazirlanabilir.
Yöntem F-Alkilasyon/Asilasyon Formül (I)'e ait bilesikler, sema 4'e göre, DMF veya THF gibi bir çözücü, sodyum hidrit veya sezyum karbonat gibi bir baz ve bir epoksit, bir heteroaromatik klorür, bir alifatik, alilik veya benzilik bromür, klorür veya sülfonat veya bir karbonil klorür gibi uygun bir elektrofilik türün kullanilmasiyla hazirlanabilir. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Sema 5-Amidin indirgenmesi Yöntem G Formül (I)'e ait bilesikler, Sema 5'e göre, eter veya tetrahidrofuran gibi uygun bir çözücü içinde lityum alüminyum hidrit veya boran kompleksleri gibi indirgeyici ajanlarin kullanilmasiyla istege bagli olarak ortogonal korumali reaktif bölgeler içeren, R"nin uygun bir koruma grubu veya R1 oldugu amidlerden hazirlanabilir. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Formül (I) Bilesiklerinin Hazirlanmasi: Q, CH = NRH'dir.
Yöntem H Formül (1)'e ait bilesikler; alkol, DCE, DCM, su veya tolüen gibi bir çözücü kullanilarak, istege bagli olarak bir Lewis asidi gibi bir katalizör ekleyerek istege bagli olarak birkaç saat isitilarak veya oda sicakliginda ortogonal olarak korunmus reaktif alanlar içeren bir amin ile karistirilmasiyla, Sema 6'ya göre R"nin uygun bir korumar grubu veyar R1 oldugu 4-formil piridinlerden hazirlanabilir. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Formül (I) Bilesiklerinin Hazirlanmasi: Q, CH=O'dur.
Yöntem 1 Genel Formül (I) bilesikleri, bir Swern veya alternatif olarak bir Dess-Martin alkolün aldehide oksidasyonu ile R"nin uygun bir koruma grubu veya R1 oldugu Sema 7'ye göre hazirlanabilir.
Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Yöntem J Genel Formül (I) bilesikleri, tolüen gibi uygun bir çözücü içinde DIBAL-H gibi indirgeyici ajanlarin kullanilmasiyla, Sema 8'e göre istege bagli olarak ortogonal korumali reaktif bölgeler içeren R"nin uygun bir koruma grubu veya Rl oldugu esterlerden hazirlanabilir. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Yöntem K Genel Formül (I) bilesikleri, düsük sicaklikta, örnegin -78OC'de, örnegin bir alkil lityum reaktifi ile muamele edilerek, ardindan diklorometan gibi bir çözücü içinde DMF'nin katilmmasiyla, Sema 9'a göre istege bagli olarak (X bir halojen atomunu belirtir) halojen metal degisimi ile ortogonal korumali reaktif bölgeler içeren, R"nin uygun bir koruma grubu veya Rl oldugu halojenürlerden hazirlanabilir. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Formül (1) Bilesiklerinin Hazirlanmasi: Q, CH (OR)”)2'dir Yöntem L Genel Formül (I) bilesikleri, Sema 10'a göre 4-formil piridinlerden, bir Lewis asidi veya HCL veya Piridinyum tolüen- 4-sülfonat gibi bir asit varliginda bir alkol içinde karistirilarak, istege bagli olarak trialkil ortoformat ile reaksiyona sokularak veya bir inorganik kuru tuz gibi bir kurutma maddesinin varliginda veya azeotropik su uzaklastirma ile oda sicakliginda veya yönteme bagli olarak birkaç saat isitilarak hazirlanabilir. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Formül (I) Bilesiklerinin Hazirlanmasi: Q, W'dir ve RM, H'dir Yöntem M Genel Formül (I) bilesikleri, Sema 10'a göre 4-formil piridinlerden, bir diamin içinde bir aminoalkol veya bir aminotiyol karistirilarak, istege bagli olarak HCL veya Piridinyum tolüen-4-sülfonat gibi bir asit varliginda, istege bagli olarak bir inorganik kuru tuz gibi bir kurutma maddesinin varliginda veya azeotropik su uzaklastirma ile oda sicakliginda veya yönteme bagli olarak birkaç saat isitilarak hazirlanabilir.
Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Formül (l) Bilesiklerinin Hazirlanmasi: Q, W'dir ve R% H degildir Yöntem N Genel Formül (I) bilesikleri, Q'nun W ve Rm'nin H oldugu yukarida bahsi geçen bilesikten, bir asil halojenür veya asil anhidrit gibi uygun sekilde aktive edilmis bir asil grubu ile reaksiyona sokularak oda sicakliginda veya dikloroetan veya THF gibi bir çözücü içinde birkaç saat boyunca isitilarak hazirlanabilir.
Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Formül (l) Bilesikleri için Ara Ürünlerin Hazirlanmasi Yöntem AA Ara ürünler, Yöntem A'ya benzer sekilde Sema 11'e uygun olarak 2-formil piridinlerden hazirlanabilir.
Yöntem AB X'in halojenür veya OTf'yi belirttigi ara ürünler, Yöntem A'ya benzer sekilde Sema 12'e uygun olarak 2-formil piridinlerden hazirlanabilir.
Yöntem AC Pg'nin TBMDS veya TIPS gibi uygun bir koruyucu grubu belirttigi ara ürünler, Yöntem A'ya benzer sekilde Sema 13'e uygun olarak 2-formil piridinlerden hazirlanabilir.
Yöntem AD Ara maddeler, DMF ya da THF gibi bir çözücü, engellenmis bir tersiyer amin gibi bir baz, EDCI ya da DCC gibi dehidre edici bir madde ve bir amin kullanilarak ve en fazla birkaç saat kadar bir süre boyunca oda sicakliginda ya da daha yüksek bir sicaklikta karistirilarak R"nin uygun bir koruma grubu veya R1 oldugu sema 14'e göre hazirlanabilir. Istege bagli olarak bahsi geçen koruyucu grup çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Yöntem AE Ara ürünler, Yöntem AD'ye benzer sekilde Sema 15'e uygun olarak hazirlanabilir.
Ara ürünler, Yöntem AD'ye benzer sekilde Sema 16'e uygun olarak Yöntem AF hazirlanabilir.
Yöntem AG Ara ürünler, sema 17'ye uygun olarak hazirlanabilir ve burada R' uygun bir koruma grubu veya Rl ve R", örnegin R': CEgCO'nun varliginda R": tBu'nun oda sicakliginda diklorometan gibi bir çözücü içinde trifloroasetik asit ile birkaç saat boyunca muamele edilerek selektif olarak uzaklastirilabilen ortogonal bir koruma grubudur. Gerekli oldugu takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilmaktadir.
Yöntem AH Ara ürünler, Yöntem AG'ye benzer sekilde Sema 18'e uygun olarak hazirlanabilir.
Yöntem AI Ara ürünler, Yöntem AG'ye benzer sekilde Sema 19'e uygun olarak hazirlanabilir.
Yöntem AJ Ara ürünler, Sema 20'ye uygun olarak Yöntem A'ya benzer sekilde aldehitlerden ve ara ürünlerden hazirlanabilir ve burada L, bir bagi veya bir amit bagi içerebilen, alifatik bir heterosiklige baglanmis alifatik bir baglayiciyi belirtir. Yöntem AK Ara ürünler, Yöntem F'ye benzer sekilde Sema 20'e uygun olarak hazirlanabilir.
Yöntem AL Ara ürünler, Yöntem AJ'ye benzer sekilde Sema 21'e uygun olarak hazirlanabilir.
Yöntem AM Ara ürünler, Yöntem F'ye benzer sekilde Sema 21'e uygun olarak hazirlanabilir.
N O IN -Afii'_i.-' Yöntem AN Ara ürünler, Yöntem AJ'ye benzer sekilde Sema 22'e uygun olarak hazirlanabilir.
Yöntem AO Ara ürünler, Yöntem F'ye benzer sekilde Sema 22'e uygun olarak hazirlanabilir.
N' 2 0 i i Yöntem AP L'nin bir amit bag içerebilen alifatik bir baglayiciyi belirttigi ara ürünler, Yöntem E'ye benzer sekilde Sema 23'e göre aldehitlerden hazirlanabilir.
Yöntem AQ Ara ürünler, Yöntem F'ye benzer sekilde Sema 23'e uygun olarak hazirlanabilir. î H ----» R' Amd Yöntem AR L'nin bir amit bag içerebilen alifatik bir baglayiciyi belirttigi ara ürünler, Yöntem E'ye benzer sekilde Sema 24'e göre aldehitlerden hazirlanabilir.
Yöntem AS Ara ürünler, Yöntem F'ye benzer sekilde Sema 24'e uygun olarak hazirlanabilir.
Yöntem AT L'nin bir amit bag içerebilen alifatik bir baglayiciyi belirttigi ara ürünler, Yöntem E'ye benzer sekilde Sema 25'e göre aldehitlerden hazirlanabilir.
Yöntem AU Ara ürünler, Yöntem F'ye benzer sekilde Sema 25'e uygun olarak hazirlanabilir.
Sema 26 Yöntem AV Ara ürünler, Yöntem A'ya benzer sekilde Sema 26'ya uygun olarak hazirlanabilir.
Yöntem AW Ara ürünler, Yöntem A'ya benzer sekilde Sema 27'ye uygun olarak hazirlanabilir.
Yöntem AX Ara ürünler, Yöntem A'ya benzer sekilde Sema 28'e uygun olarak hazirlanabilir.
Yöntem AZ Ara ürünler; tolüen gibi uygun bir çözücü içinde DIBAL-H gibi indirgeyici ajanlar kullanilarak, Sema 29'a uygun olarak, istege bagli olarak ortogonal korumali reaktif bölgeler içeren esterlerden hazirlanabilir. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Yöntem BA Ara ürünler; eter veya tetrahidrofuran gibi uygun bir çözücü içinde, lityum aliminyumhidrit veya boran kompleksleri gibi indirgeyici ajanlar kullanilarak, Sema 30'a uygun olarak, istege bagli olarak ortogonal korumali reaktif bölgeler içeren esterlerden hazirlanabilir. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Yöntem BB Ara ürünler, Yönteni K kulanilarak Sema 31'e uygun olarak hazirlanabilir Yöntem BC Ara ürünler; sema 31'e uygun olarak, oda sicakliginda veya birkaç saat boyunca isitilarak, tolüen veya tetrahidrofuran gibi bir çözücü, sezyum karbonat veya potasyum t-bütoksit gibi bir~ baz, Pd2(dba)3 gibi bir katalizör, istege bagli olarak lityum klorür gibi bir tuz ve karbon manoksit gibi istenen nükleofil kullanilarak hazirlanabilir. Gerekli oldugu takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilmaktadir.
Yöntem BD Ara ürünler, Yöntem AD'ye benzer sekilde Sema 32'ye uygun olarak hazirlanabilir.
Yöntem BE Ara ürünler; Sema 33'e uygun olarak, DMF veya THF gibi bir çözücü, sezyum karbonat gibi bir baz ve alkil halojenür, heteroaromatik halojenür, alkenil halojenür gibi bir elektrofil kullanilarak. ve oda sicakliginda veya oda sicakliginin üstünde birkaç saat isitilarak hazirlanabilir.
Gerekli oldugu takdirde silika jel kromatografisi veya tritürasyon gibi bir saflastirma yöntemi kullanilmaktadir.
Yöntem BF Ara ürünler; Sema 33'e uygun olarak, oda sicakliginda veya geri akista alkol içerisinde asetik kataliz kullanilarak hazirlanabilir. Gerekli oldugu takdirde silika jel kromatografisi veya tritürasyon gibi bir saflastirma yöntemi kullanilmaktadir.
Yöntem BG Ara ürünler; Sema 34'e uygun olarak, alkol veya su gibi bir çözücü içerisinde hidroksilamin ile reaksiyona sokularak, 4- formil piridinlerden hazirlanabilir.
Yöntem BH Ara ürünler, Sema 35'e uygun olarak, 4-formil piridinlerden, oda sicakliginda veya birkaç saate kadar isitilmasiyla, bir alkol, DCE, DCM, THF, su veya tolüen gibi bir çözücünün kullanilmasiyla, istege bagli olarak bir Lewis asidi gibi bir katalizörün katilmasiyla, istege bagli olarak ortogonal olarak korunmus reaktif alanlar içeren bir amin ile reaksiyona sokularak hazirlanabilir. Daha sonra asetonitril gibi bir Çözücü içinde TMSCN ile reaksiyona sokulur. Istege bagli olarak koruyucu gruplar çikarilabilir ve gerektigi takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilir.
Yöntem BI Ara ürünler; Sema 36'ya uygun olarak, oda sicakliginda veya birkaç saat boyunca isitilarak, islak tolüen veya tetrahidrofuran gibi bir çözücü, sezyum karbonat veya potasyum t-bütoksit gibi bir baz, Pd2(dba)3 gibi bir katalizör, istege bagli olarak lityum klorür gibi bir tuz ve karbon manoksit gibi istenen nükleofil kullanilarak hazirlanabilir. Gerekli oldugu takdirde silika jel kromatografisi gibi bir saflastirma yöntemi kullanilmaktadir.
Yöntem BJ Ara ürünler; Yöntem J'ye benzer sekilde, Sema 37'ye uygun olarak, piridin 2-karboksilatlardan hazirlanabilir.
Yöntem BK Ara ürünler; Yöntem K'ye benzer sekilde, Sema 38'e uygun olarak, piridin 2-halojenürlerden hazirlanabilir. ÖRNEKLER Örnek 1 - Bulusa ait bilesiklerin hazirlanmasi Genel Yöntemler ve Maddeler Tüm kimyasallar Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, Matrix, Combiblock, Oakwood ve Chembridge'den satin alinmistir. Sulu çözücüler, Aldrikh Sure/contaTM markasina aittir. Tüm tepkimeler, kuru çözücüler kullanilarak kuru bir nitrojen atmosferi altinda gerçeklestirilmistir. Tepkimeler, Sigma-Aldrich 0,25 mm silika jel plakalari (60 A, floresan indikatörü) üzerinde gerçeklestirilen ince tabaka kromatografisi marifetiyle gerçeklestirilmistir. Lekeler, UV isigi (254 nm) altinda görüntülenmistir. Flash kolon kromatografisi, Biotage SNAP Flash System üzerinde veya Silicycle, Inc. sirketinden temin edilen gerçeklestirilmistir. Düsük çözünürlüklü ES (elektrosprey) kütle spektrumu, elektrosprey pozitif (ES+) veya negatif (ES-) iyon modunda bir Micromass Quattro Ultima kütle spektrometresi kullanilarak elde edilmistir. lH-NMR spektrumlari, bir Bruker AM-3OO spektrometresi üzerinde kaydedilmistir ve dahili referans olarak kalinti döteryumlanmamis çözücü kullanilarak kalibre edilmistir. Spektrumlar, Spinworks versiyon 2.5 (Dr. Kirk Marat, Kimya Bölümü, Manitoba Üniversitesi tarafindan gelistirilmistir) kullanilarak islenmistir. Preparatif HPLC, 254 ve 280 nm'de UV saptama ile birlikte Water 2996 Photodiode Array Detector, Waters 600 Controller, Waters 100 pump ve Waters 717 auto sampler üzerinde gerçeklestirilmistir.
Akis hizi: 15 mL/dakika, yürütme süresi 30 dakika. Çözücüler: TFA (%O,l) ilavesi ile veya TFA ilavesi olmaksizin %0-100 (H20- MeOH). Kullanilan kolon; 10 mikrometre partikül boyutuna sahip Supelco Cl8, 25 cm x 21,2 mm'dir.
Etil 2-formilpiridin-4-karboksilat, Queguiner, G. ve Pastour, P.
(Comptes Rendus des Seances de l'Académie des Sciences, Serie C: tarif edilene benzer sekilde hazirlanmistir.
Formül (I) Bilesiklerinin Örnekleri S _1:..:._:Tc:_: _ .41.4 _ : Â .1... . 7: _H..`_ `:2 xuuoucom amcam HTHHMLAiaLc:ü.gH26_ 4.::. __ . ..E : HdHHÃßGMHHHNMÃ i.isqîgnji___g1:âu îFEwLümmîhs_k%hLv# agzg^nga±naaguhqa; -.11; 7:_~5.2;:__;v$_îv adgu.nsa±maagu;:a; iîißnzagn±aauyâ_ad .Azm `î mi.. ”_75 : TELFM lTIÇHÜH 512.55 . +5.:,.ii i _ _7 Vi _ .*w :v :i`a ;H:m;m_çh_aa 1: ~ 'if ::2 :- T 7 +- :u a A -- `.' *4 -› 1.`, ._ I .Z .2 I _ ---- . ` :]_- i_'_ :" .1 _ r-4 z' i L E w n. a H p 0...: H 7_ ngcßucßgwawgsggrç i+::g:v_a_gl:â__ iii:a7HHHL+AH4v: k_7:u. _12“ F_ _142%_ igaîaqHiüaagv:_-; I 4_1_ü...:_ :.` i _1.:__._.. i i_ n. V i...,_ H H unut; ..: _I 7...:: w4w...n:.., 7;.: i T.: __:ê : i::_:.;Ã..”:Iüvbls Thhggâ_wkca_ucyhm_ iwi_w;upgu_igmin 3._ ST: ~__uEA_w:Cp_mit_c± i:i T.:w_:.^AHgn;:_HH Ç_î:v_Miüui._i_1V_ .quw:H:uýaa_zgAaa a 4 H.: 7.1; .H ..c :741 7.7.::: .1...1i7.._._..:.i ::1: _ ._ 7;: ::2.1. .::1 : i1...i::g 7.:: I 72:_ .11 :i: 3. da:: ;1 m” 34;:: 77.5::. 3...::..
T....;n.,.__w.__n.._...v RET: 7::. H.. i_HH_:±aHHiwi:4THqH;_HH aaHgvv_aagvhn:qznaqu::g 4a±w:m4:guusagwgsvs L;:_r:h5wa__Lü:+_fu:w;pni u_gqpbwiupu_p_~p aIliîî....î..i:ü:__;:_ iaisqnascnnvii_Vw_uiw._i: 72,: A ` .U _ __ i g iwisHquH; 7_ :T: ;; r.. : irv__iwuv_i.i_HLnt~îi;`: .TI `z 5.. î ` :i L îîgîwntq_ :15? f::; cam. E±±. : irv_i _v_i i_u:Hg$AHH%i:*AHiJ iivQ_iTFU#iw ...Lw ?E :Â wwsiînfâim;ifl:: .s :4: `I _w âit:: .::LîT:_ 7 ::L iîi._;i.__.i: . in... :5 :Â _:Ãphngng .H 7:.. î: ` u. ` _gi `Z * : ::gürm :652.: 2.3.5". :H } .HIM :La @2: I imi;:gmugagm .h 7:...
Mi_ :d:va_ggiévwâisr;_ .~;rm._i_±_::f_g__::H_M imiuîâni.: %57.12_ 7 :......:....L ..5..ncm`auîi __QTÃHILLHH :`H `Amp çgAg__is_ ;ws _H_;:JH_H .âzr .:v 22._ .Aiq i_i;_*;_ un_n:H_.±;;_ .EL LY. `i ` ....LL `Lpg .. I L I_ ...LLßîm ALH _Ch_ L _ TT Z \ 24 .u .::z ::RV ;2: I :_±_nig;hnx__;in;._ißn 7.; L_ `.. ..5: f; iTH faal* .5... 5: î; :HT: 1;.±_. ni-:_.iiîv 7...; : J ;:2 ;V _ .I :I N .ÄIJ ..E ..17 :Ian: y iîlîggwpzm _HH._I...._,I~W ±q;i;;u«iaqs.um.a;qg 7...:: ...__-__... i.: . 2 O iaisaunuviaiaauv: -1-7 _;:..::îî î .2: 5: _:1_ S... r.: ..Nihal Q.: :2. Ü:%; r `A `Awazi_ hu*:rwiü:pui__;m.
La, .La Laz_ Ltv p i.i;LâLh s: ,Aw .. Lm. :î: . L .7 5...: ....n_ 7.: I I.: .N :S: I 2. .V _ ZI hzm_ Lg“ _L_iwLL Lwachuw_L_cnLr Lu. mLa LLIL LvL 2 .i;H±HHHi_AHL iza ›: .”..H ...._ .i . ›. .. _Z_ ...gi :~ Manu." _ g iww...._iw _i _ L...” LHIL 2..... ”v ...TF L . q .7 !Tuna Tu::: _. H H fi: j .5. r.. K. :E : D/ -9.5.62.- 3....m,.... \ *;.nfgg~__r:_7;;d±_q_;f._izv# iwvv*Hasiugauiaiwaaquzaîv .2- :: izi_aagv.1:A±1aAgn:aîv ip_i:i_u:dgw.___±g_ga i.i:wçguw_îir`HiHhkchi~V kâzt_iit_ :jg±^___1±___ i__%uuhn;%:ihßuv±wauid_iw iui:_f__.uuî_±___;rhi_.
HTaHHsâaauig_v;H:$_ umnfag_:rTHaHpcb_aa HEH_HH;ÇAAH:üuaa;GE 117.; 1 L; .. T ..i_ _ Iftii; H.I~l:n.._héHSnIH ..1; .u ”2.i.:.f.._ __4 ..1. .7. ç. ..2 ... .5... T: ...T .2... . ,1... g_:vgyxn_awgr±`._ .LE @i`m .H i_ ;.±mâ_.uaa_#_ii-:.:_nw ..3.5 :4% T 2:- ._-: .5 ::V 11. 5: r.: f_ 5: :E iViS; ."_î_ _iriVII IO i . i _ LI:: Nâfi::: :. En` ›w_igqgmâaq_c:üaa imuv_iui___:i:iû~__t:_ i 1%# 2. H .n 4:52 :E: 3 âîibguhupu_i A.iii:n;suwaagvg iri_ugfhw_;crw_F;cb__h -2- _ _ 3. 5.: 4::.. _1.1.4 4 41 ini:%TFL%;__h i.i:mg_ummiai,.H i^_wL1mrrLa_khL;. î: &Iflîi j.: iHi:n._y_IJ :n Ilýaîîî I 2 5721.77“. 7-: _ _ 5...?... i.-___;ia.a_;ihsn__Him.#-: _ __ _ fm: ..G V .gTE i.i:r;i â.`.Q.M_;.vrv a -13-3 o _/ zJazQ/z i:i:C...Ts:ê:fgzlviuîz \2 I 0 _ iwi_ :_±u,_é_î±A_j $43.22: 7.: 7;:: : Cin..”uîêg ..7.T_ps_HpsAiwi.H_T n_4â__f;:_;:;:___ ikzçhquwau~d_25_rv i:i_n:HEd^HH_c±±Ha Ü) fi_ ` :r: .TV ”1; TL n..:.i+... Ir... _ _. i ..i : _Ziîi_ u k::_r:_:«___gz:ââ_ a:: iwizqî44:;a;aasr: i_ :vur: `u1i ;:nV iî: I_ i;;LAycwgw_ch;:rs 5515224::ud i:::....HHHmwjßLnifa. _ir` g_427_u;huiiri:#7_h_ .2: r.: ,; `:: I 2...... iiiîq _Â 1....”v1 Q_v1 k `Arvig,; gqspvanswni imizatHhH;_HHk LH;:±_±;MMxiq igwrwh%_^_HFcgwucg:w 2:,-..4 16__;;:iâ.;A±4_ag.;:*V C: 4_ :x _.. .Ç :N :75::: i MES; TT: :Ivg i:_±wH±;hwp__ucu;i_vi: :”. IP.] 2... f. ` _i_ Im”.
LI: .::H n a; I H H .L 0.: _H 7.5 ::IlFÖ 2:. f: .:1 use+m , `_U_.;r_ `u i.i;_an#m__âhr_ iwiVHîHuHVVH .VViVr `LV . ,`V `VTV `.V....V ...._H_`... IKIVVAVJHH. _MMHVaHV..VV UnmVi:a:wVVHVn±VVH iiiiaîauHVaaâu.H N-{[2-({[4-(diyetilamino)buti1]amino}metil)piridin-4- il]metil}-2,2,2-trifloroasetamit(#1) Sentetik Yol A Genel ProsedUrJ Genel ProsedUr K Genel Prosedur L Baslangiç (i) (ii) (iii Maddesi GenelProsedurNd GenelProsedurC GenelProsedurN Genel Prosedür A v v Genel Prosedür A (Indirgeyici Aminasyon) 1,2-dikloroetan içinde bir aldehit (2,2,2-trifloro-N-[(2- formilpiridin-4-il)metil]asetamit)ve amin ((4- aminobutil)diyetilamin) çözeltisi (1,3 ekiv.), NaBH(AcO)3 (2 ekiv.) eklenmeden önce 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim gece boyu oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücüler vakum ortaminda çikarilmis ve kalinti, preparatif TLC (DCM içinde %40 MeOH) yoluyla saflastirilmistir. Baslik ürünü, renksiz yag seklinde asetat tuzu olarak izole edilmistir. ö ppm: 8,57 Sentetik yol B Genel ProsedL'ir A Genel Prosedur 0 Genel Prosedür P Baslangiç (VII) (VIII) (IX) Maddesi Genel Prosedur Q Genel Prosedur L Genel Prosedur M Genel Prosedur B Genel Prosedür B (Tert-butil karbamatlardan elde edilen aminler) Konsantre hidroklorik asit, OOC'de tert-butil karbamat (tert- butil N-{[4-(aminometil)piridin-Z-il]metil}-N-[4- (diyetilamino)butil]karbamat (1)) içerisine damla damla eklenmistir. Elde edilen çözelti, renksiz kati seklinde hidroklorik asit tuz olarak baslik ürünü elde etmek üzere vakum ortaminda kuruyana kadar indirgenmistir. lH-NMR (3OOMH2, MeOD): N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N-({4- il}metil)asetamit (#6) F>2LN / i N Sentetik yol C Sentetik Yol 8 Genel Prosedur C Baýangm #Sveya s ;g Maddesi Genel Prosedür C (Trifloroasetamid veya trifloroasetat olusumu) Trifloroasetik anhidrit (2,2 ekiv.), susuz DCM içinde OOC'de bir amin ([2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}meti1)piridin-4- il]metanamin)(l ekiv.) ve DIPEA (2,5 ekiv.) çözeltisine damla damla eklenmistir. Karisimin oda sicakligina gelmesine izin verilmistir ve 12 saat boyunca karistirilmistir. Doymus (sulu) NaHCO3 ile söndürülmüstur. Sulu isleme sonucunda baslik bilesigi elde edilmistir. lH-NMR (, Sentetik Yol D Genel Prosedur A Genel Prosedur R Genel Prosedur S Baslangiç (xiti) (xiv) (xv) GenelProsedurT GenelProsedurU GenelProsedurV GenelProsedurL GenelProsedurNl GenelProsedurB Bashk BHesigi Tert-butil N-{[4-(aminometil)piridin-Z-il]metil}-N-[4- (azetidin-l-il)butil]karbamat ile Genel Prosedür B sonucunda renksiz kati seklinde baslik ürününün hidroklorik asit tuzu elde edilmistir. lH-NMR (3OOMHz, CDCI3): 6 8,70 (d, lH), 7,60 (s, lH), N-{[2-({[4-(dimetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- Sentetik yol E Sentetik Yol A Genel Prosedur A Genel Prosedur N Baslangiç Maddesi Genel Prosedur A Genel Prosedür A ile (4-[(siklopropilamino)metil]piridin-Z- karbaldehit ve (4-aminobutil)dimetilamin)(1,0 ekiv.)'den hazirlanmistir. Kolon kromatografisi(CH2C12/MeOH/NH4OH, 90:10:1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucu renksiz zamk seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. Hi NMR (300 MHZ, 2-{[(4-{[(siyanometil)amino]metil}piridin-2-il)metil]amino}- N,N-dimetilasetamit (#13) Sentetik yol F Genel Prosedur A Genel Prosedur U Genel Prosedur R Baslangiç (mi.) (xxiv) (XXV) Maddesi Genel Prosedur Q Genel Prosedur L Genel Prosedur M Genel Pmsedur T Genel Prosedür D â % Baslik Bilesigw Genel Prosedür D (Tert-butil esterlerden elde edilen asitler veya tert-butil karbamatlardan elde edilen aminler) DCM içinde OOC'de bir tert-butil karbamat (veya tert-butil ester)(tert-butil N-[(4-{[(siyanometil)amino]metil} piridin-Z- il)meti1]-N-[(dimetilkarbamoil)metil]karbamat)(1 ekiv.) çözeltisine trifloroasetik asit (100 ekiv.) ilave edilmistir.
Karisim, oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir.
Trifloroasetik asit tuzu seklinde baslik ürünü elde etmek üzere kuruyana kadar buharlastirilmistir. 1H NMR (300 MHZ, Metanol- 2-({[4-({[2-(dimetilamino)etil)amino}metil)piridin-2- il]metil}amino)-N,N-dimetilyasetamit (#15) Sentetik yol G GenelProsedurA GenelProsedurC GenelProsedurP Maddesi GenelProsedurCQ GenelProsedurA GenelProsedurE Bashk Bdesigi Genel Prosedür E (Trifloroasetamitin hidrolizi) KOH (HZO içinde 1,0 M, 2,0 ekiv.), bir trifloroasetamit (N-{[4- ({[2-(Dimetilamino)etil]amino}metil)piridin-Z-il]metil}-N- hacim) çözeltisine ilave edilmistir. 60 OC'de ]. saat boyunca karistirilmistir. Kuruyana kadar buharlastirilmistir. Sulu isleme sonucunda yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH Benzil(metil){3-[({4-[(metilamino)metil]piridin-2- il}metil)amino]propil}amin (#17) Sentetik yol H Genel Prosedur A Genel Prosedur C Genel Prosedur X Baslangiç (xxxv) (xxxvi) (xxxviw) Maddesi Genel Prosedur Q Genel Prosedur A Genel Prosedur U 3 (xxxviii) 5 (xxxix) 5 (xl) Genel Prosedur R Genel Prosedur Q Genel Prosedur A Genel Prosedur B Prosedur B sonucunda baslik bilesiginin hidroklorik asit tuzu elde edilmistir. 1H NMR (, 8,0- -[({4-[(siklopropilamino)metil]piridin-Z-il}metil)amin0]N-{1- Sentetik Yol 1 GenelProsedurA GenelProsedUrC GenelProsedurD Baýangß (va) (nv) (mvn Genel Prosedur Y Genel Prosedur D Genel Prosedur A GenelPKßedurU GenelMosedurR GenelPnßedurQ 3 0) 5 00 5 OM Genel Prosedür A Genel ProsedUr B (hu) BasthHeyqi Genel prosedür B ile tert-butil N-({4- metoksifenil)metilinperidin-4-il}karbamoil)metil]karbamattan renksiz yapiskan sakiz seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH-NMR (, 7,80 (m, 2-[2-({[3-(dimetilamino)propil]amino}metil)piridin-4-il]-2- (metilamino)asetonitril (#24) Sentetik yol J Genel Prosedur A Genel Prosedur R Genel Prosedur U Baslangiç (W) (iv) (wi) Maddesi Genel Prosedur Q Genel Prosedur 2 Genel Prosedur D (lvii) 5 (Iviii) 5 Baslik Bilesigi Genel Prosedür D ile tert-butil N-({4- Buharlastirma sonucunda trifloroasetik asit tuzu olarak baslik ürünü elde edilmistir. 1H NMR (ö ppm: 8,83 (d, 2-[({2-[({4- il}metil)amino]asetonitril (#23) Sentetik Yol K Sentetik Vol D Genel Prosedur Q Genel Prosedur A Baslangiç (xiv) (Iix) (Ix) Maddesi Genel Prosediir U Genel Prosedür Q Genel Prosedur L Genel Prosedur M Genel Prosedur T Genel Prosedur D (Ixiv) 5 (va) 5 Baslik Bilesigl Genel Prosedür D ile tert-butil N-{4- {[(siyanometil)amino]metil}piridin-2-il)metil]karbamat'tan hazirlanmistir. Preparatif TLC (DCM içinde %10 MeOH, %1 NHqOH) marifetiyle saflastirma sonucu renksiz Vizkoz yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H-NMR (3OOMH2, CDC13): 6 8,45 (Dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)amino]metil}piridin- 4-il)metil]-2,2-diflorobutanamit (#32) Sentetik yol L Sentetik Yol 8 Genel Prosedur Y Genel Prosedur D Baslangiç 5 9 (xii]'nin › G | > Maddesi Prosedür C) Baslik BilesigiGenel prosedür D ile tert-butil N-({4-[(2,2- diflorobutanamido)metil]piridin-2-il}metil)N-({[2- (dimetilamino)etil](etil)karbamoi1}metil)karbamattan renksiz yag seklinde trifloroasetik asit tuzu olarak baslik bilesigi elde edilmistir. 1H NMR (, 7,39 (s, 3H). ES-MS: 400,61 [M+1] ({[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metil}karbamoil)formik asit (#27) Sentetik yol M SenteükYolC GenelProsedUrAA GeneIProsedurA Baslangiç % #6 veya _> % Maddesi benzeri (vaii) Bashk BHesigIGenel Prosedür E ile tert-butil ({[2-({N-[4- (diyetilamino)butil]-2,2,2-trifloroasetamido}metil)piridin-4- il]metil}karbamoil)format'tan hazirlanmistir. Tert-butil ester ve trifluoroasetamidin es zamanli hidrolizi sonucunda açik sari yapiskan bir zamk seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (, 7,20 (d, 2-[({4-[(N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z- il}metil)amino]-N,N-dimetilasetamit (#33) Sentetik yol N SÜ“eÜkYO'F GenelPnßedurF GeneipmßedurD Baslangiç % _> _› Maddesi (“VII) (vaiii) Baslik Bilesigi Tert-butil-N-({4-[(E)-N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z- il}metil)-N-[(dimetilkarbamoil)metil]karbamat) ile Genel Prosedür D sonucunda sari yag seklinde trifloroasetik asit tuzu olarak baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (300 MHz, kloroform- N,N-dimetil-2-[({4-[N-(2-metilsiklopropil) karboksimidoil]piridin-Z-il}metil)amino]asetamit (#35) Sentetik yol 0 Sentetik Yol F Genel Prosedür C Genel Prosedur Q Baslangiç % a % GenelProsedurF GenelProsedurE BasthHeSgi (Ixxi) 9 N-[(dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2-trifloro-N-({4-[N-(2- metilsiklopropil)karboksimidoil]piridin-Z-il}metil)asetamit ile Genel Prosedür E sonucunda sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (, N-{[2-({[2-(etilsülfanil)etil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin (#39) Sentetik yol P Genel ProsedLir A Genel Prosedur P Genel Prosedur Q Baslangiç _> _> 5 Maddesi (lxxii) (lxxiii) (Ixxiv) GenelProsedurF Genel Prosedür F (Imin olusumu) DCE içinde bir aldehit (2-({[2- (metilsülfanil)etil]amino}metil)piridin-4-karbaldehit)(l ekiv.)çözeltisine amin (siklopropilamin)(10 ekiv.) ilave edilmistir. Oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir.
Kuruyana kadar buharlastirilmistir. Preparatif TLC (DCM/MeOH/NH4OH (95/5/l)) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda soluk sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH-NMR (BOOMHz, CDCI3): 6 8,5 (d, lH), 8,4 (5, lH), N-({2-[({3-[benzil(metil)amino]propil}amino)metil]piridin-4- il}metiliden)siklopropanamin (#41) Sentetik yol Q Sentetik Yol H Genel Prosedür F Genel Prosedur D Baslangiç % _> % (xlii) (Ixxv) Maddesi Baslik Bilesiqi Genel Prosedür D ile tert-butil N-{3- siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil]karbamat'tan hazirlanmistir. Ilave saflastirma olmaksizin trifloroasetik asit tuzu seklinde baslik ürünü elde etmek üzere kuruyana kadar buharlastirilmistir. lH NMR (, ö ppm: 8,55 (d, N-({2-[({3-[benzil(metil)amino]propil}amino)metil]piridin-4- il}metiliden)siklopropanamin (#43) Sentetik yol R Genel Prosedür A Genel Prosedi'ir R Genel Prosedür P Baslangiç % a _> Maddesi Genel Prosedur Q Genel Prosedur F Genel Prosedur D (Ixxix) 5 (Ixxx) 5 Baslik Bilesigi Genel Prosedür D ile tert-butil N-({4-[N- siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil)-N-[(2E)-4- (dimetilamino)but-2-en-1-i1]karbamat'tan hazirlanmistir. Açik sari yag seklinde baslik ürünü elde etmek üzere DCM içinde %1 NHqOH ve %10 MeOH ile preparatif TLC marifetiyle saflastirilmistir. lH NMR (: ö ppm 8,59 (d, N-{[2-({[4-(azetidin-l-i1)buti1]amino}meti1)piridin-4- i1]meti1iden}siklopropanamin (#44) Sentetik yol S SentehkYolD GenelprosedurF GenelProsedurD Baslangiç_> â % (XVlII) (lxxxi) Bashk BHesiqi Genel Prosedür D ile tert-butil N-{4-(azetidin-l-il)butil]-N- ({4-[(N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z- il}metil]karbamat'tan hazirlanmistir.Buharlastirma sonucunda ilave saflastirma olmaksizin trifloroasetik asit tuzu olarak baslik ürünü elde edilmistir. 1H-NMR (: 6 8,50 N-{[2-({[4-(dimetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin (#45) Sentetik yol T GenelprosedUrA GenelProsedurC GeneIProsedurP Baslangiç % â % MaddesiGenelProsedurV GenelProsedurF GenelProsedurE Bashk BHesigi siklopropilkarboksimidoil]piridin-2-il}metil)-N-[4- (dimetilamino)butil]-2,2,2-trifloroasetamit'ten hazirlanmistir.
Buharlastirilmmistir ve kalinti siklopropilamin ile nötralize edilmistir. 1M KOH çözeltisi ilave edilmistir ve isleme sonucunda ilave saflastirma olmaksizin renksiz Vizkoz yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. 1H-NMR (3OOMH2, CDCIQ: 1,00 (m, 4H), ppm.
N-{[2-({[5-(dimetilamino)pentil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin (#47) /IN`V//\\//`\v/N l // d/N Sentetik yol U Genel Prosedur A Genel Prosedur R Genel Prosedur Q Baslangiç _> _> _› Maddesi Genel prosedür A Genel Prosedur U Genel Prosedür Q 2 (xc) 5 (xci) E (xcii) Genel Prosedur F Genel ProsedUr D Baslik Bilesigi Genel Prosedür D ile tert-butil N-({4-[N- siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil)-N-[5- (dimetilamino)pentil]karbamat'tan hazirlanmistir.
Buharlastirilmmistir ve kalinti siklopropilamin ile nötralize edilmistir. 1M KOH çözeltisi ilave edilmistir ve isleme sonucunda ilave saflastirma olmaksizin renksiz vizkoz yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH-NMR (3OOMHz, CDCI3): 2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil)amino]- N-[4-(diyetilamino)butil]asetamit (#48) //J /\\//\VIN7T/\ N'Ãg& Sentetik yol V Sentetik Yol 1 Genel ProsedUr Y Baslangiç % % Maddesi (xlvi) (xciv) Genel Prosedur R Genel Prosedür Q 3 (xcvi) 5 (xcvii) Genel Prosedur D Baslik Bilesigi Genel Prosedür D ile Genel Prosedur U Genel Prosedür F (xcvnn tert-butil-N-({4-[(E)-N- siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil)-N-({[4- (diyetilamino)butil]karbamoil}meti1)karbamat'tan hazirlanmistir. Preparatif TLC (DCM içinde %10 MeOH ve %1 NH4OH) marifetiyle sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH 2-[({4-[[(2-sikloheksiletil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N etilasetamit (#63) Sentetik yol X Genel Prosedur U Genel Prosedur A Baslangiç % Maddesi Genel Prosedur Q Genel Prosedur D (Cii) Genel Prosedi'ir R Genel Prosedur G Baslik Bilesigi Genel Prosedür G (Imin olusumu) l,2-DCE ve HZO içinde karistirilmis bir aldehit (N-[Z- (dimetilamino)etil]-N-etil-2-{[(4-formilpiridin-2- il)metil]amino}asetamit)(l ekiv.) çözeltisine, oda sicakliginda amin (2-sikloheksiletilamin)(1,01 ekiv.)ve Na2CO3 (2 ekiv.)ilave edilmistir ve 3 saat boyunca karistirilmistir. Kuruyana kadar buharlastirilmistir. DCM içinde süspanse edilmis, filtre edilmis ve kahverengi yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H 2-[({4-[5-benzil-3-(trifloroasetil)-l,3-oksazinan-2- il]piridin-2-il}metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N- etilasetamit (#90) Sentetik yol Y Sentetik Yol 8 Genel Prosedur AB Genel Prosedur D Baslangiç 9 9 9 Maddesi benzeri (Civ) Baslik Bilesiqi Genel Prosedür D ile herhangi bir saflastirma olmaksizin tert- butil N-({4-[5-benzil-3-(trifloroasetil)-l,3-oksazinan-2- (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)karbamat'tan sari yag seklinde baslik ürünün trifloroasetik asit tuzu elde edilmistir. lH-NMR (, 7,25 (m, 2-{ [ ({4- karbaldehit (#97) Sentetik yol Z GenelProsedurA GenelProsedurR GenelProsedurU Baýangm Genel Prosedur Q Genel Prosedur B (cvni) Bashk BHesiqiGenel Prosedür B ile tert-butil N-({4- il)metil]karbamat'tan hidroklorik asit tuz olarak renksiz kati seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (300 MHz, metanol- 2-({[(22)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l-il]amino}meti1)piridin-4- karbaldehit (#99) Sentetik yol AA Baslangiç Genel Prosedur A Genel Prosedur U Genel Prosedur R Maddesi (ciX) (cx) (cxi) Gene[ Prosedur Q Genel Prosedur H 9 (cxii) 9 Baslik Bilesigi Genel Prosedür H (Tert butil karbamatlardan elde edilen aminler) DCM içinde bir tert butil karbamat ((Z)-tert-butil 4- (dimetilamino)but-2-enil((4-formilpiridin-2- il)meti1)karbamat)) çözeltisine dioksan (4M) içinde HCI ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir.
Baslik bilesigi elde etmek üzere buharlastirilmistir. lH NMR (, 6,2 2-[({2-okso-2-[(2R)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l- il]etil}amino)metil]piridin-4-karbaldehit (#102) Sentetik yol AB SenenkYoii GenelPmßedurY GenelPnßedurU Baslangiç _> % _> GenelProsedurR GenelProsedurV GenelProsedurB BasthHesgi Genel Prosedür B ile tert-butil N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]- N-{2-okso-2-[(2R)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l- il]etil}karbamat'tan hazirlanmistir. Buharlastirma sonucunda kahverengi kati seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H NMR (, 8,12 (m, 2-[({4-[Benzil(siklopropil)amino]butil}amino)metil]piridin-4- karbaldehit (#109) Sentetik yol AC Sentetik Yol 0 Baslangiç_> Maddesi Genel ProsedUr U Genel Prosedur Q Genel Prosedur A (MV) (cxvu) 0 Genel Prosedur Q Genel Prosedür B Baslik Bilesiqi Genel Prosedür B ile tert-butil N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]- N-{2-okso-2-[(ZR)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l- il]etil}karbamat'tan yag seklinde 2,00 (m, SH), hazirlanmistir. baslik bilesigi 6 ,4,7O (m, ((31, lH) i 0,90 (m, Buharlastirma sonucunda 8,40 (s, 1H-NMR edilmistir. 8,10 (d, lH), 2H), 2,80 (m, 2H), 4H)ppm.
N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N-[(4-formilpiridin- 2-il)metil]asetamit Sentetik yol AD Baslangiç Sentetik Yol 8 Maddesi (#115) Genel Prosedurl (x) Baslik Bi|esigi Genel Prosedür I (Tert-butil karbamatlardan elde edilen trifloroasetamitler) OOC'de triflorasetik anhidrit içinde tert butil karbamat (tert- butil N-[4-(diyetilamino)butil]-N-[(4-formi1piridin-2- i1)meti1]karbamat)(1 ekiv.) içerisinde konsantre H2804 (2 damla) ilave edilmistir. Karisim, OOC'de 2 saat boyunca karistirilmistir. Kati NaHC03 ilave edilmistir. Kuruyana kadar buharlastirilmadan önce DMC ile seyreltilmistir. Prepararif TLC (DCM içinde %10 MeOH) marifetiyle saflastirma sonucunda sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. %1 NMR (300 MHZ, Ara ürünler Etil 2-(dimetoksimetil)piridin-4-karboksilat (i)-Genel Prosedür J (Metil asetal olusumu) Metanol içinde bir aldehit (etil 2-formi1piridin-4- karboksilat)(1,0 ekiv.) ve trimetil ortoformat (6,5 ekiv.) çözeltisine piridinyum tolüen-4-sülfonat (0,1 ekiv.) ilave edilmistir.
Gece boyunca 60 OC'de isitilmistir. Sulu isleme (EtOAc/NaHCOý sonucunda yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH NMR (, 7,82 (dd, 2-(Dimetoksimetil)piridin-4-karbaldehit (ii)-Genel Prosedür K (Esterin aldehite indirgenmesi) Tolüen içinde -78 OC'de bir ester (Etil 2- (dimetoksimetil)piridin-4-karboksi1at)(1,0 ekiv.) çözeltisine yavasça DIBAL-H (1,5 ekiv., tolüen içinde 1,0 M) eklenmistir.
Tepkimenin, doymus NH4CI'nin damla damla ilave edilmesiyle söndürülmesinden önce karistirma islemi 1,5 saat sürdürülmüstür.
Oda sicakligina isinmaya birakilmistir. EtOAc ve doymus bir sodyum potasyum tartarat (fazlalik) çözeltisi ilave edilmistir ve karistirma islemi gece boyunca sürdürülmüstür. Sulu isleme sonucunda› baslik. ürünü elde edilmistir' ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H NMR (, ö ppm: 10,10 N-{[2-(dimetoksimetil)piridin-4-il]metiliden}hidroksilamin (iii)-Genel Prosedür L (Hidroksilamin olusumu) Aldehit (2-(dimetoksimetil)piridin-4-karbaldehit)(1,0 ekiv.), bir etanol ve su (321) karisiminda çözülmüstür ve hidroksilamin hidroklorür (1,5 ekiv.) ve ardindan Naxxh (1,7 ekiv.) ilave edilmistir. Süspansiyon oda sicakliginda üç saat boyunca karistirilmistir` ve daha sonra çözücü, vakum ortaminda çikarilmistir. Kalintiya EtOH eklenmis, filtre edilmis ve EtOH ile yikanmistir. Birlestirilen filtratlar buharlastirilmistir. ibo ile ögütülmüstür ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilan renksiz kati seklinde baslik ürünü elde etmek üzere filtre edilmistir. 1H NMR (, 8,65 3,43 (s, 6H).
(Amin olusturmak üzere hidrojenasyon) MeOH içinde 10 Pd/C (0,2 ekiv. w/w) üzerinde bir hidroksil amin (N-{[2-(dimetoksimetil)piridin-4- il]metiliden}hidroksilamin)(1,0 ekiv.) çözeltisi, H2 (45 psi) ile yüklenmistir. Tepkime, TLC marifetiyle izlenmistir. Filtre edilmistir ve baslik bilesigi elde etmek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, ö ppm: 8,54 (dd, 3,40 (s, 6H).
N-{[2-(dimetoksimetil)piridin-4-il1metil}-2,2,2- trifloroasetamit (v) Genel Prosedür C ile 2-(dimetoksimetil)piridin-4- il)metanamin'den hazirlanmistir. Baslik bilesigi elde etmek üzere buharlastirilmistir.lH-NMR (3OOMHZ, CDCIB): 6 8,6 (d, lH), 2,2,2-trifloro-N-[(2-formilpiridin-4-il)metilasetamit (vi)- Genel Prosedür N (Asetal hidrolizi) THF içinde bir asetal (N-{[2-(dimetoksimetil)piridin-4- il]metil}-2,2,2-trifloroasetamit)(1 ekiv.) çözeltisine konsantre hidroklorik asit (3,5 ekiv.) ilave edilmistir.
Karisim, 6OOC'de 2 saat boyunca karistirilmistir. Kati NaHCO3 (5 ekiv.), 0 OC'de ilave edilmistir ve süspansiyon diklorometan ile yikanan katilari çikarmak üzere filtre edilmistir. Birlestirilen filtratlar kuruyana kadar buharlastirilmistir ve kalinti, baslik ürünü elde etmek üzere kolon kromatografisi (% marifetiyle saflastirilmistir. Hi NMR (ö ppm: il)metil][4-(diyetilamino)butil]amin (Vii) Genel Prosedür ile 4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-karbaldehit ve 4- (diyetilamino)butil]amin'den hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (%5 MeOH/DCM) marifetiyle saflastirma sonucu yesilimsi yag seklinde hedef ürünü elde edilmistiru 1H-NMR tert-butil N-[(4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin- 2-i1)metil]-N-[4-(diyetilamino)buti1]karbamat (Viii)-Gene1 Prosedür O (Boc korumasi) O OC'de susuz DCM içinde bir amin ([(4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)metil][4- (diyetilamino)butil]amin)(1,0 ekiv.) ve trietilamin (1,3 ekiv.) çözeltisine di-tert-butil dikarbonat (1,2 ekiv.) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 12 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Na2C03 ilave edilmistir ve karisim 30 dakika boyunca karistirilmistir. Kuruyana kadar buharlastirilmistir ve kalinti, DCM ile ekstre edilmistir. Ekstraktin buharlastirilmasi sonucunda daha fazla saflastirma olmaksizin kullanilan baslik bilesigi elde edilmistir.
Tert-butil N-[4-(diyetilamino)butil]-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-2-il]metil}karbamat (ix)-Genel Prosedür P (Silil alkol koruyucu grubunun uzaklastirilmasi) THF içinde bir silil eter (tert-butil N-[(4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)metil]-N-[4- (diyetilamino)butil]karbamat)(l ekiv.) çözeltisine oda sicakliginda TBAF (2 ekiv.) ilave edilmistir ve tepkime karisimi, gece boyunca karistirilmistir. Doymus NaHCO3 (sulu) ilave edilmistir. DCM ile islenmeden önce 30 dakika boyunca karistirilmistir. Kolon kromatografisi (DCM, MEOH ve NH4 (sulu)) marifetiyle saflastirma sonucu renksiz yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH-NMR (, 7,00 (m, Tert-butil N-[4-(diyetilamino)butil]-N-[(4-formilpiridin-2- il)metil]karbamat (x)-Genel Prosedür Q (Swern Oksidasyonu) Susuz DCM içinde DMSO (4 ekiv.) -78 OC'ye sogutulmustur` ve oksalil klorür (2 ekiv.) damla damla ilave edilmistir ve -78 OC'de 30 dakika boyunca karistirilmistir. Alkol (tert-butil N- il]metil}karbamat)(l,0 ekiv.) DCM içinde çözülmüstür ve ayni sicaklikta yavasça ilave edilmistir ve tepkime karisimi, bir saat boyunca karistirilmistir. Trietilamin (5,0 ekiv.) ilave edilmistir ve tepkime karisimi gece boyunca ayni soguk banyo içerisinde karistirilmistir. Su ile söndürülmüstür ve DCM ile özütlenerek islenmistir. Etil asetat/heksan %20-50 kullanilarak kolon kromatografisi marifetiyle saflastirma sonucu baslik bilesigi elde edilmistir. 1H-NMR (: 5 10,05 (8, tert-butil N-[4-(diyetilamino)butil]-N-({4- Genel Prosedür L ile tert-butil N-[4-(diyetilamino)butil]-N-[(4- formilpiridin-Z-il)metil]karbamat'tan hazirlanmistir.
Kuruyana kadar buharlastirilmistir. Kalinti diklorometan içinde süspanse edilmis ve filtre edilmistir ve filtrat, ilave saflastirma olmaksizin kullanilan ham baslik ürünü elde etmek üzere buharlastirilmistir. lH-NMR (3OOMHZ, CDCI3)3 5 8,40 (d, tert-butil N-{[4-(aminometil)piridin-Z-il]metil}-N-[4- (diyetilamino)butil]karbamat (xii) Genel prosedür M ile tert-butil N-[4-(diyetilamino)butil]-N-((4- saflastirma olmaksizin kullanilan baslik ürünü elde edilmistir. etil 2-[(4-hidroksibutil)karbamoil]piridin-4-karboksilat (xiii) Genel Prosedür A ile etil 2-formilpiridin-4-karboksilat ve 4- aminobutan-l-ol'den hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (%5 MeOH/DCM) marifetiyle saflastirma sonucu yesilimsi yag seklinde hedef ürünü elde edilmistir. lH-NMR (3OOMHz, CDCI3)Z 5 8,60 (d, Etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil](4- hidroksibutil)amino}karbonil)piridin-4-karboksilat (xiV)-Genel Prosedür R (Aminin Boc korumasi) THF içinde bir amin (etil 2-[(4-hidroksibutil)karbamoil]piridin- 4-karboksilat)(l,0 ekiv.) çözeltisine sulu NaHCO3 çözeltisi (5.0 ekiv.) ilave edilmistir. THF içinde bir di-tert-butil dikarbonat (1,2 ekiv.) eklenmeden önce 5 dakika boyunca karistirilmistir.
Tepkime karisimi gece boyunca boyu oda sicakliginda karistirilmistir. Kuruyana kadar buharlastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde baslik ürünü elde etmek üzere etil asetat ile özütlenmistir. lH-NMR (, 7,80 (s, butoksi)karbonil]amino]karbonil}piridin-4-karboksi1at (xv)- Genel Prosedür S (Alkol H bromit) Soguk. bir (0 0C) alkol (etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil](4- hidroksibutil)amino}karbonil)piridin-4-karboksilat)(1 ekiv.) ve PPh3 ((1,1 ekivalan) çözeltisine CBr4 (1,1 ekiv.) ilave edilmistir. 20 dakika boyunca karistirilmistir ve daha sonra 3- 4 saat boyunca oda sicakliginda isinmasina müsaade edilmistir.
Sulu isleme ve (DCMzMeOH (95:5)) kullanilarak kolon kromatografisi marifetiyle saflastirma sonucu beyaz kati seklinde baslik ürünü elde edilmistir. 1H-NMR (: 6 etil 2-({[4-(azetidin-1-il)butil][(tert- butoksi)karbonil]amino}karbonil)piridin-4-karboksilat (xvi)- Genel Prosedür T (Amin ile nükleofilik ornatma) Asetonitril içinde bir bromit (etil 2-{[(4-bromobuti1)[(tert- butoksi)karbonil]amino]karbonil}piridin-4-karboksilat)(1 ekiv.) çözeltisine amin (azetidin hidroklorür)(5,0 ekiv.) ve ardindan DIPEA (6,0 ekiv.) ilave edilmistir. 60 oC'de 12 saat süreyle karistirilmistir. Kuruyana kadar buharlastirilmistir ve kolon kromatografisi (DCM/MeOH (95:5)) marifetiyle renksiz yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. 1H-NMR (: 5 Tert-butil N-[4-(azetidin-l-il)butil]-N-[4- (hidroksimetil)piridin-Z-karbonil]karbamat (xvii)-Genel Prosedür U (Esterin alkole indirgenmesi) EtOH içinde bir ester (etil 2-({[4-(azetidin-1-il)butil][(tert- butoksi)karbonil]amino}karbonil)piridin-4-karboksilat)(1,0 ekiv.) çözeltisine oda sicakliginda NaBH4 (2,0 ekiv.) ilave edilmistir. Oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilmistir ve ardindan 3 saat boyunca geri akislanmistir. Oda sicakligina sogutulmustur ve doymus NH4CI çözeltisi ilave edilmistir.
Kuruyana kadar .buharlastirilmistir` ve DCM ile özütlenmistir.
Kolon kromatografisi (DCM, MeOH ve HNÂOH (sulu)(85:10:5) marifetiyle saflastirma sonucu Viskoz yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH-NMR (, 7,35 (s, Tert-butil N-[4-(azetidin-1-il)butil]-N-(4-formilpiridin-2- karbonil)karbamat (XViii)-Genel Prosedür V (Dess-Martin oksidasyonu) Susuz DCM içinde bir alkol (tert-butil N-[4-(azetidin-1- il)butil]-N-[4-(hidroksimetil)piridin-2- karbonil]karbamat)çözeltisine 1,1,1-Triasetoksi-1,1-dihidro- 1,2-benziyodoksol-3(1H)-on (1,1 ekiv.) 0 OC'de ilave edilmistir. dakika boyunca karistirilmis ve daha sonra oda sicakliginda isinmasina müsaade edilmis ve iki ila üç saat boyunca karistirilmistir. KOH çözeltisi (IM) ilave edilmistir ve DCM ile özütleme islemi sonucunda açik sari yag seklinde baslik ürünü Tert-butil N-[4-(azetidin-l-il)butil]-N-{4- Genel Prosedür IJ ILE tert-butil N-[4-(azetidin-l-il)butil]-N- (4-formilpiridin-2- karbonil)karbamat'tan lave saflastirma olmaksizin kullanilan baslik ürünü elde edilmistir. lH-NMR (, 7,30 (s, l,60-l,20 (m 20H)ppm.
Tert-butil N-[4-(aminometil)piridin-Z-karbonil]-N-[4-(azetidin- l-il)butil]karbamat (xx) Genel Prosedür El ile tert-butil N-[4-(azetidin-l-il)butil]-N- {4-[((hidroksiimino)metil]piridin-Z-karbonil}karbamat'tan ilave saflastirma olmaksizin kullanilan renksiz yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir.
N-{[2-(dimetoksimetil)piridin-4-il]metil}siklopropanamin (xxi) Genel Prosedür Z& ile 2-(dimetoksimetil)piridin-4-karbaldehit, siklopropilamin ve asetik asitten(l ekiv.) hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (CHgHs/MeOH, 97:3) marifetiyle saflastirma sonucunda renksiz bir yag seklinde baslik bilesigi elde 2,18 (m, lH), 0,5 (m, 4H). 4-[(siklopropilamino)metil]piridin-2-karbaldehit (xxii) Genel Prosedür N ile N-{[2-(dimetoksimetil)piridin-4- il]metil}siklopropanamin'den hazirlanmistir. Ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. lH-NMR (: 6 10,02 (5, etil 2-({[(dimetilkarbamoil)metil]amino}metil)piridin-4- karboksilat (xxiii) Genel Prosedür A ile etil 2-formilpiridin-4-karboksilat, N,N- dimetilglisinamit hidroklorür, ve trietilamin'den hazirlanmistir. DCM içinde %0-10'luk bir gradyan ile kolon kromatografisi marifetiyle saflastirma sonucunda sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (300 MHz, kloroform-d): ö ppm 8,69 (s, lH), 7,94 (s, lH), 7,72 (d, lH), 2-({[4-(hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}amino)-N,N- dimetilasetamit (xxiv) Genel Prosedür U ile etil 2- ({[(dimetilkarbamoil)metil]amino}metil)piridin-4- karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. 1H NMR (300 MHz, kloroform-d): ö ppm 8,44 (d, lH), 7,47(s, lH), 7,30 (d, lH), Tert-Butil N-[(dimetilkarbamoil)metil]-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-2-il]metil}karbamat (xxv) Genel Prosedür~ R ile 2-({[4-(hidroksimetil)piridin-Z- il]metil}mino)-N,N-dimetilasetamit'ten hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde %10 MeOH ve %1 IGQOH) marifetiyle saflastirma sonucu açik sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. 1H NMR (, Tert-butil N-[(dimetilkarbamoil)metil]-N-[(4-formilpiridin-2- il)metil]karbamat (xxvi) Genel Prosedür Q ile tert-butil N-[(dimetilkarbamoil)metil]-N- {[4-(hidroksimetil)piridin-2-il]metil}karbamat'tan hazirlanmistir. Baslik ürünü özütlemeden sonra sari yapiskan yag seklinde izole edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H NMR (: ö ppm 10,09 (m, tert-Butil N-[(dimetilkarbamoil)metil]-N-({4-[(1E)- (hidroksiimino)metil]piridin-Z-il}metil)karbamat (xxvii) Genel Prosedür L ile tert-Butil N-[(diyetilkarbomoil)metil]-N- Baslik ürünü özütlemeden sonra açik sari yapiskan yag seklinde izole edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 6H), 1,40 (m, 9H).
Tert-Butil N-{[4-(aminometil)piridin-Z-il]metil}-N- Genel Prosedür D4 ile tert-Butil N-{[4-(aminometil)piridin-2- il]metil}-N-[(dimetilkarbamoil)metil]karbamat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde %0-15 MeOH) marifetiyle saflastirma sonucu açik sari yag seklinde ürün elde edilmistir. lH NMR (, Tert-Butil N-[(4-{[(siyanometil)amino]metil}piridin-2- il)metil]-N- Genel Prosedür IP ile tert-butil N-{[4-(aminometi1)piridin-2- il]metil}-N-[(dimetilkarbamoil)metil]karbamat (1,0 ekiv.), DIPEA (2,0 ekiv.) ve bromoasetonitrilden (1,1 ekiv.) hazirlanmistir. Preparatif TLC (DCM içinde %10 MeOH ve %1 NH4OH) marifetiyle saflastirma sonucu açik sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (: ö ppm 8,42 2-{[4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2- il)metil]amino}-N,N-dimetilasetamit (xxx) Genel Prosedür A ile N,N-dimetilglisinamit hidroklorür, trietilamin ve 4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin- 2-karbaldehit'ten hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde %0-10 MeOH) marifetiyle saflastirma sonucu sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. %1 NMR (300 MHz, kloroform-d): ö ppm 8,49 (d, lH), 7,32 (s, lH), 7,17 (d, lH), 9H), 0,11 (s, 6H).
N-[(4-{[(tert-Butildimetilsilil)oksi]lmetil}piridin-2- il)metil]-N-((dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2-trifloroasetamit Genel Prosedür C ile 2-{[(4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)metil]amino}-N,N- dimetilasetamit'ten hazirlanmistir. Buharlastirma sonucu sari yag seklinde ürün elde edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H NMR (: ö ppm N-[(Dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2-trifloro-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}asetamit (xxxii) Genel Prosedür P ile N-[(4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)metil]-N- hazirlanmistiru Kolon kromatografisi (DCM içinde %0-10 MeOH) marifetiyle saflastirma sonucu sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H NMR (: ö ppm 8,45 (m, 2,92 (m, 6H).
N-[(Dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2-trifloro-N-[(4- formilpiridin-Z-il)metil]asetamit (xxxiii) Genel Prosedür Q ile N-[(dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2- trifloro-N-{[4-hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}asetamit'ten hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde % marifetiyle saflastirma sonucu sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH NMR (: ö ppm 10,01 (d, 2,90 (m, 6H).
N-[(Dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2-trifloro-N-[(4- formilpiridin-Z-il)metil]asetamit (xxxiv) Genel Prosedür A ile N-[(dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2- trifloro-N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]asetamit ve N,N- dimetiletilendiamin'den hazirlanmistir. Preparatif HPLC (DCM içinde %10 MeOH, %1 NH4OH) marifetiyle saflastirma sonucu renksiz yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH NMR (300 MHz, (m, 6H). ES-MS: 390 [M+l].
Etil 2-{[(3-hidroksipropil)amino]metil}piridin-4-karboksilat Genel Prosedür A ile etil 2-formilpiridin-4-karboksilat ve 3- aminopropan-l-ol'den hazirlanmistir.
Kolon kromatografisi (DCM içinde %0-5 MeOH) marifetiyle saflastirilma sonucu baslik bilesigi elde edilmistiru lH NMR (, 2H), 1,40 (t, 3H).
Etil 2-[(2,2,2-trifloro-N-{3- karboksilat (xxxvi) Genel Prosedür C ile etil 2-{[(3- hidroksipropil)amino]metil}piridin-4-karboksilat (l ekiv.), DIPEA (7,0 ekiv.) ve trifloroasetik anhidritten (5,0 ekiv.) hazirlanmistir. Baslik ürünü özütlemeden sonra izole edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. lH-NMR (300MH2, Etil 2-{[2,2,2-trifloro-N-(3- hidroksipropil)asetamido]metil}piridin-4-karboksilat (xxxvii)- Genel Prosedür X (ester hidrolizi) lM LiOH (sulu, içinde bir ester E(trifloroasetil)oksi]propil}asetamido)metil]piridin-4- karboksilat)(l,0 ekiV.) çözeltisine ilave edilmistir. Tepkime TLC ile izlenirken oda sicakliginda karistirilmistir. Kuruyana kadar buharlastirilmistir ve baslik bilesigi elde etmek üzere MeOHzDCM (10:90) kullanilarak flash kromatografi marifetiyle saflastirilmistir. lH NMR (ö ppm: etil 2-{[2,2,2-trifloro-N-(3- oksopropil)asetamidOJmetil}piridin-4-karboksilat (xxxviii) Genel Prosedür Q ile etil 2-{[2,2,2-trifloro-N-(3- hidroksipropil)asetamido]metil}piridin-4-karboksilat'tan baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (ö etil 2-[(N-{3-[benzil(metil)amino]propil}-2,2,2- trifloroasetamido)metil]piridin-4-karboksilat (xxxix) Genel Prosedür A ile etil 2-[[2,2,2-trifloro-N-(3- oksopropil)asetamidOJmetil}piridin-4-karboksilat ve benzil(metil)amin'den baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (, {2-[({3-benzil(metil)amino]propil}amino)metil]piridin-4- il}metanol (xl) Genel Prosedür U ile NaBH4'ün 5,0 ekivalani kullanilarak etil 2- trifloroasetamido)metil]piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi marifetiyle saflastirma sonucu baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (ö 1,3 (m, 3H).
Tert-butil N-{3-[benzil(metil)amino]propil}-N-{[4- (hidroksimetü)piridin-Z-il]metil}karbamat (xlii) Genel Prosedür R ile {2-[({3- il}metanol'den baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (300 MHz, 3H), 1,9- 13 (m, llH).
Tert-butil N-{3-[benzil(metil)amino]propil}-N-[(4- formilpiridin-Z-il)metil]karbamat (xlii) Genel Prosedür Q ile tert-butil N-{3- il]metil}karbamat'tan hazirlanmistir. lH NMR (, l,9-l,3 (m, llH).
Tert-butil N-{3-[benzil(metil)amino]propil}-N-({4- Genel Prosedür A ile tert-butil N-{3- il)metil]karbamat ve siklopropanamin'den hazirlanmistir.
DCMzMeOHzNH4OH (8:2:1) kullanilarak kolon kromatografi marifetiyle baslik bilesigi elde edilmistir. 1H NMR (300 MHZ, 0,6-01,3 (m, 4H).
Etil 2-({[2-(tert-butoksi)-2-oksoetil]amino}metil)piridin-4- karboksilat (xliv) Genel Prosedür A ile etil 2-formilpiridin-4-karboksilat ve tert- butil 2-aminoasetat'tan hazirlanmistir. Baslik bilesigi, kolon kromatografisi (EtOAc/heksanlar) marifetiyle sari yag seklinde izole edilmistir. lH-NMR (3OOMHz, MeOH-dA): 5 8,7 (d, 1H), 7,8 Etil 2-({N-[2-(tert-butoksi)-2-oksoetil]-2,2,2- trifloroasetamido}metil)piridin-4-karboksi1at (xlv) Genel Prosedür C ile susuz DCM içinde etil 2-({[2-(tert- butoksi)-2-oksoetil]amino}metil)piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Sulu isleme sonucunda baslik bilesigi elde edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. lH- NMR (3OOMHz, CDCI3), (rotamerler): 6 8,7 (dd, 1H), 7,8 (ss, 1H), 9H), 1,3 (t, 3H). 2-(N-{[4-(etoksikarbonil)piridin-Z-il]metil}-2,2,2- trifloroasetamido)asetik asit (xlvi) Genel Prosedür D ile etil 2-({N-[2-(tert-butoksi)-2-oksoetil]- 2,2,2-trifloroasetamido}metil)piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Buharlastirma sonucu baslik ürünü elde edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. lH- Etil 2-({N-[([1-[(tert-butoksi)karbonilinperidin-4- il}karbamoil)metil]-2,2,2-trifloroasetamido}metil)piridin-4- karboksilat (xlvii)-Genel Prosedür Y (Amit olusumu) DMF içinde bir asit (2-(N-{[4-(etoksikarbonil)piridin-Z- i1]metil}-2,2,2-trifloroasetamido)asetik asit)(l ekiv.) çözeltisine amin (tert-butil 4-aminopiperidin-l-karboksilat)(2 ekiv.) ilave edilmistir. EDC HCI (1,5 ekiv.) ve etil(hidroksil imino siyanoasetat (oksima; 1,5 ekivalan) ilave edilmeden önce OOC'ye sogutulmustur. Tepkime karisiminin oda sicakligina isinmasina müsaade edilmistir ve gece boyunca karistirilmistir.
Sulu isleme ve kolon kromatografisi marifetiyle saflastirma sonucu kahverengi köpük seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H-NMR (: 6 8,70 & 8,60 (2d, lH; rotamer Etil 2-[(2,2,2-trifloro-N-{[(piperidin-4- il)karbamoil]metil}asetamido)metil]piridin-4-karboksi1at Genel Prosedür D ile etil 2-({N-[({l-[(tert- butoksi)karbonil]piperidin-4-il}karbamoil)metil]-2,2,2- trifloroasetamido}metil)piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (MeOH/DCM ve %1 NH4OH) marifetiyle saflastirma. sonucu kahverengi. bir` köpük seklinde il}karbamoil)metil]asetamido}metil)piridin-4-karboksilat (xlix) Genel Prosedür A ile 2-metok5ibenzaldehit ve etil 2-[(2,2,2- trifloro-N-{[(piperidin-4- il)karbamoil]metil}asetamido)metil]piridin-4-karbok5ilat'tan hazirlanmistir. lH-NMR (: 6 8,75 & 8,71 (2d, 1H; 2-({[4-(hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}amino)-N-{1-[(2- metoksifeni1)metil]piperidin-4-il}asetamit (I) Genel Prosedür U ile NaBH4'nin 5 ekivalani kullanilarak etil 2- ({2,2,2-trifloro-N-[({l-[(2-metoksifenil)metil]piperidin-4- il}karbamoil)metil]asetamido}metil)piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Elutent olarak %1 MeOH/DCM ila %28 MeOH/DCM/%1 NHqOH kullanilarak kolon kromatografisi marifetiyle saflastirma sonucunda kirli beyaz bir kati seklinde ürün elde edilmistir. lH-NMR (, 7,35 (d, tert-butil N-{[4-(hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}-N-[((l-[(2- metoksifenil)metil]piperidin-4-il}karbamoil)metil]karbamat (li) Genel Prosedür R ile 2-({[4-(hidroksimetil)piridin-2- il]metil}amino)-N-{l-[(2-metoksifenil)metil]piperidin-4- il}asetamit'ten beyaz bir köpük seklinde baslik bilesigi elde edilmistir; lH-NMR (, tert-butil N-[(4-formi1piridin-2-il)metil]-N-[((1-[(2- metoksifenil)metil]piperidin-4-il}karbamoil)metil]karbamat Genel Prosedür Q ile tert-butil N-{[4-(hidroksimetil)piridin-2- il]meti1}-N-[({l-[(2-metoksifenil)meti1]piperidin-4- il}karbamoil)metil]karbamat'tan açik sari bir köpük seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH-NMR (: 6 10,00 1,40, 1,20 (25, 9H; rotamer). tert-butil N-({4-[(siklopropilamino)metil]piridin-Z-il}metil)- N-[({l-[(2-metoksifenil)metil]piperidin-4- il]karbamoil)metil]karbamat (Iiii) Genel Prosedür A ile tert-butil N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]- N-[({l-[(2-metoksifenil)metil]piperidin-4- il}karbamoil)metil]karbamat ve siklopropilamin'den hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (CH2C12/MeOH/NH4OH, 90:10:1) marifetiyle renksiz bir yapistirici seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H NMR (I 6 9,40 (br s, rotamer), 1,00 (m, 4H).
Etil 2-({[3-(dimetilamino)propil]amino}meti1)piridin-4- karboksilat (liv) Genel Prosedur A ile Etil 2-formilpiridin-4-karboksilat ve (3- aminopropil)dimetilamin'den koyu turuncu yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH NMR (: 5 8,53 (dd, 3H). ES-MS: 266 [M+1].
Etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil][3- (dimetilamino)propil]amino}metil)piridin-4-karboksilat (lv) Genel Prosedür R ile Etil 2-({[3- (dimetilamino)propil]amino}metil)piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (%0-20 MeOH/DCM)marifetiyle saflastirma sonucu baslik ürünü elde 366 [M+1].
Tert-butil N-[3-(dimetilamino)propil]1-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-Z-il]eti1}karbamat (Ivi) Genel Prosedür U ile etil 2-({[(tert-butoksi)karboni1][3- (dimetilamino)propil]-amino}metil)piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (% marifetiyle saflastirma sonucu baslik ürünü elde edilmistir. 1H 324 [M+1] Tert-butil N-[3-(dimetilamino)propil]-N-[(4-formilpiridin-2- il)metil]karbamat (Ivii) Genel Prosedür Q ile tert-butil N-[3-(dimetilamino)propil]-N- {[4-(hidroksimetil)piridin-2-il]metil}karbamat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (%0-20 MeOH/DCM)marifetiyle saflastirma sonucu baslik ürünü elde 322 [M+1].
Tert-butil N-({4-[siyano(metilamino)metil]piridin-Z-il}metil)- N-[3- (dimetilamino)propil]karbamat (lViii)-Genel Prosedür Z (Amino alkil nitrillerin olusumu) Susuz THF içinde bir aldehit (tert-butil N-[3- (dimetilamino)propil]-N-[(4-formilpiridin-2- il)metil]karbamat)(1 ekiv.) ve amin (metilamin)(2 ekiv.) çözeltisi oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir.
Kuruyana kadar buharlastirilmistir ve TMSCN (1,1 ekiv.) ilave edildikten sonra susuz asetonitril içinde yeniden çözdurülmustür. Karisim gece boyu oda sicakliginda karistirilmistir. Sulu isleme ve preparatif TLC (%20 MeOH/DCM içinde %3 TEA) marifetiyle saflastirma sonucunda baslik ürünü elde edilmistir. 1H NMR (, 7,45 362 [M + 1].
Etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil](4- oksobutil)amino}metil)piridin-4-karboksilat (Iix) Genel Prosedür Q ile etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil](4- hidroksibutil)amino}metil)-piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatogrofisi (etil asetat/heksan %20- 40) marifetiyle saflastirma sonucu baslik ürünü elde edilmistir. 1H-NMR (, 7,70 (s, Etil 2-[({4-[benzil(siklopropil)amino]buti1}[(tert- butoksi)karbonil]amino)metil]piridin-4-karboksilat (1x) Genel Prosedür A ile etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil](4- oksobutil)amino}metil)piridin-4-karboksilat ve N- benzilsiklopropanamin'den hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde %5 MeOH/DCM) marifetiyle saflastirma sonucu renksiz yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH-NMR (3OOMHz, Tert-butil N-{4-[benzi1(siklopropil)amino]buti1}-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}karbamat (1xi) Genel Prosedür U ile etil 2-[({4- butoksi)karbonil]amino)metil]piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM, MeOH ve HNÂOH (85; :5)) marifetiyle saflastirma sonucu Viskoz yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. 1H-NMR (3OOMHz, CDC13): 5 8,45 (d, 1H), Tert-butil N-{4-[benzil(siklopropil)amino]butil]-N-[(4- formilpiridin-2-il)metil]karbamat (lxii) Genel Prosedür Q ile tert-butil N-{4- 2-il]metil}karbamat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (etil asetat/heksan %20-50) marifetiyle saflastirma sonucu baslik bilesigi elde edilmistir. lH-NMR (: 6 10,0 12H), 0,40 (m, 4H)ppm.
Tert-butil N-{4-[benzil(siklopropil)amino]butil}-N-({4-[(IE)- (hidroksiimino)metil]piridin-2-il}metil)karbamat (lxiii) Genel Prosedür L ile tert-butil N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]- N-{2-okso-2-[(ZR)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l- il]etil}karbamat'tan hazirlanmistir. Buharlastirma sonucu baslik ürünü elde edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. lH-NMR (, 8,00 (s, Tert-butil N-{[4-(aminometil)piridin-Z-il]metil}-N-{4- Genel Prosedür M ile tert-butil N-{4- (hidroksiimino)metilinridin-Z-il}metil)karbamat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM, MeOH ve HNÄOH (85; :5)) marifetiyle saflastirma sonucu renksiz yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH-NMR (3OOMH2, CDCI3): 6 8,45 (d, Tert-butil N-{4-[benzil(siklopropil)amino]butil}-N-[(4- {[(siyanometil)amino]metil}piridin-2-il)metil]karbamat (lxv) Genel prosedür T ile 2 ekiv. DIPEA kullanilarak tert-butil N- {[4-(aminometil)piridin-2-il]metil}-N-{4- bromoasetonitrilden (1,1 ekiv.) hazirlanmistir. Sulu isleme sonucunda. baslik. ürünü elde edilmistir' ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir.
Tert-butil N-({4-[(2,2-diflorobutanamido)metil]piridin-2- il}metil)-N-({[2- (dimetüamino)etil](etil)karbamoil}metil)karbamat (vai) Genel Prosedür fi ile tert-butil N-{[4-(aminometil)piridin-2- il]metil}-N-({[2- (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)karbamat (ara ürün xii'ye benzer sekilde) sentetik yol B ile hazirlanmistir) ve 2,2-diflorobutanoik asitten renksiz yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH NMR (, 7,27 (m, Tert-butil ({[2-({N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2- trifloroasetamido}metil)piridin-4-il]metil}karbamoil)format (1xvii)-Gene1 Prosedür AA (Asit klorurden amit) O OC'de susuz DCM içinde bir amin veya trifloroasetamit (N-[4- (diyetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N-({4- çözeltisine asit klorür (tert-butil 2-kloro-2-oksoasetat (2 ekiv.) damla damla eklenmistir. Karisimin oda sicakligina gelmesine izin verilmistir ve 12 saat boyunca karistirilmistir.
Doymus (sulu) NaHCO3 ile söndürülmüstür. Sulu isleme (asetamit tepkimesi söz konusu oldugunda: basit isleme (NaOH 1N)) sonucunda sari yag seklinde ürün elde edilmistir. lH NMR (, 7,10- tert-Butil N-({4-T (N-siklopropilkarboksimidoil] piridin-Z- il}metil)-N-[(dimetilkarbamoil)metil]karbamat (lxviii) Genel Prosedur F ile tert-butil N-[(dimetilkarbamoil)metil]-N- siklopropilaminden (1,2 ekiv.) hazirlanmistir. Sari yag seklinde baslik ürünü elde etmek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, 7,73 (s, N-[(Dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2-trifloro-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}asetamit (lxix) 2-({[4-(hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}amino)-N,N- dimetilasetamit ile Genel Prosedür C sonucunda sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (: ö (s(br), lH), 2,92 (m, 6H).
N-[(Dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2-trifloro-N-[(4- formilpiridin-Z-il)metil]asetamit (lxx) Genel Prosedür Q ile N-[(dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2- trifloro-N-{[4-(hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}asetamit'ten hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde %30-60 EtOAc) marifetiyle saflastirma sonucu sari yapiskan yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. 1H NMR (: ö ppm 10,01 2,90 (m, 6H).
N-[(Dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2-trifloro-N-({4-[(N-(2- metilsiklopropil)karboksimidoil]piridin-Z-il}metil)asetamit Genel Prosedür F ile N-[(dimetilkarbamoil)metil]-2,2,2- trifloro-N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]asetamit (1,0 ekiv.)ve 2-metilsiklopropan-l-aminden (1,2 ekiV.) hazirlanmistir.
Buharlastirma sonucu yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir.
Ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. lH NMR (300 MHz, il)metil][2-metilsülfanil)etil]amin (lxxii) Genel Prosedür bir ile 4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-karbaldehit ve 2- (metilsülfanil)etan-l-amin'den hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM/MeOH/NH4OH (90:10:1)) marifetiyle saflastirma sonucu sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H NMR (, 7,3 (5, il)metil][2-(metilsülfanil)etil]amin ile Genel Prosedür P sonucunda sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H 1,2 (t, 3H). 2-({[2-(metilsülfanil)etil]amino}metil)piridin-4- karbaldehit(lxxiv) Genel Prosedür Q ile [2-({[2- (metilsülfanil)etil]amino}metil)piridin-4-il]metanol'den hazirlanmistir. Baslik bilesigi buharlastirildiktan sonra izole edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. tert-Butil N-{3-[benzil(metil)amino]propil}-N-({4-[(N- siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil)karbamat (lxxv) Genel Prosedür F ile tert-butil N-{3- il)metil]karbamat (1,0 ekiv.)ve siklopropanaminden (2 ekiv.) hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde %0-5 MeOH) marifetiyle saflastirilmistir ve baslik bilesigi elde edilmistir. il)metil][(2E)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l-il]amin (lxxvi) Genel Prosedür A ile 4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-karbaldehit (1,0 ekiv.), ve trietilaminden (1,0 ekiv.) elde edilmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde %O-lO MeOH) marifetiyle saflastirma sonucu sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (, 7,11 tert-butil N-[(4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin- 2-il)metil]-N-[(2E)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l-il]karbamat Genel Prosedür R ile [(4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)metil][(2E)-4- (dimetilamino)but-2-en-1-il]amin'den hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde %10 MeOH ve %1 IGhOH) marifetiyle saflastirma sonucu açik sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (, tert-butil N-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-il]-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-2-il]metil}karbamat (lxxviii) Genel Prosedür P ile tert-butil N-[(4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)metil]-N-[(2E)-4- (dimetilamino)but-2-en-1-il]karbamat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde %10 MeOH ve %1 PHMOH) marifetiyle saflastirma sonucu açik sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (, tert-butil N-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-il]-N-[(4- formilpiridin-2-il)metil]karbamat (lxxix) Genel Prosedür Q ile tert-butil N-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2- en-l-il]-N-{[4-(hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}karbamat'tan hazirlanmistir. Buharlastirma sonucunda sari yapiskan seklinde baslik ürünü elde edilmistir. Ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H NMR (: ö ppm 10,07 (d, tert-butil N-({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z- il}metil)-N-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-en-l-il]karbamat (lxxx) Genel Prosedür F ile tert-butil N-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2- en-l-il]-N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]karbamat (1 ekiv.) ve siklopropilaminden (1,2 ekiv.) hazirlanmistir. Buharlastirma sonucu yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. Ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. lH NMR (300 MHz, tert-butil N-[4-(azetidin-l-il)butil]-N-({4-[(N- siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil)karbamat (lxxxi) Genel Prosedür E` ile tert-butil N-[4-(azetidin-l-il)buti1]-N- (4-formilpiridin-Z-karbonil)karbamat (1,0 ekiv.) ve siklopropilaminden (5 ekiv.). hazirlanmistir. Buharlastirma sonucu baslik ürünü elde edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H-NMR (BOOMHZ, CDCI3): 6 8,50 (d, il)metil][4-(dimetilamino)butil]amin (lxxxii) Genel Prosedür A ile 4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-karbaldehit ve (4- aminobutil)dimetilamin'den hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM/MeOH(95:5)) marifetiyle saflastirma sonucu yesilimsi yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistiry lH-NMR (: N-[(4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metüpiridin-Z-il)metil]- N-[4-(dimetilamino)butil]-2,2,2-trifloroasetamit (lxxxiii) Genel Prosedür C ile [(4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-il)metil][4- (dimetilamino)butil]amin'den hazirlanmistir. Buharlastirma sonucu baslik ürünleri elde edilmistir` ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir.
N-[4-(Dimetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-Z-ilJmetil}asetamit (lxxxiv) Genel Prosedür P ile N-[(4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil]piridin-Z-il)metil]-N-[4- (dimetilamino)butil]-2,2,2-trifloroasetamit'ten hazirlanmistir.
Kolon kromatografisi (DCM/MeOH(90:10)) marifetiyle saflastirma sonucu yesilimsi yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH-NMR (, 7,20 (m, 1,50 (m 4H)ppm.
N-[4-(Dimetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N-[(4-formilpiridin- 2-il)metil]asetamit (lxxxv) Genel Prosedür V ile N-[4-(dimetilamino)butil]-2,2,2-trifloro- N-{[4-(hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}asetamit'ten hazirlanmistir. Sulu isleme sonucunda açik sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H-NMR (3OOMHz, CDCI3): 6 10,0 N-({4-[(N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil)-N-[4- (dimetilamino)butil]-2,2,2-trifloroasetamit (lxxxvi) Genel Prosedür F ile N-[4-(dimetilamino)butil]-2,2,2-trifloro- N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]asetamit (1,0 ekiV.) ve siklopropilaminden (5 ekiv.) hazirlanmistir. Buharlastirma sonucu baslik ürünü elde edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. lH-NMR (: 5 8,65, 8,50 1,00 (m, 4H)ppm.
Etil 2-{[(5-hidroksipentil)amino]metil}piridin-4-karboksilat Genel Prosedür A ile etil 2-formilpiridin-4-karboksilat (1,0 ekiv.) ve 5-aminopentan-l-ol'den (1,2 ekiv.) hazirlanmistir.
Kolon kromatografisi (DCM/MeOH (85:15)) marifetiyle saflastirma sonucu yesilimsi yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H-NMR (, 7,00 (d, Etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil](5- hidroksipentil)amino}metil)piridin-4-karboksilat (lxxxviii) Genel Prosedür R ile etil 2-{[(5- hidroksipentil)amino]metil}piridin-4-karb0ksilat'tan hazirlanmistir. Buharlastirma sonucunda beyaz kati seklinde baslik ürünü elde edilmistir. Ilave saflastirma olmaksizin Etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil](5- Oksopentil)amino}metil)piridin-4-karboksilat (lxxxix) Genel Prosedür Q ile etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil](5- hidroksipentil)amino}metil)-piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (EtOAc/heksan %20-50) marifetiyle saflastirma sonucu baslik ürünü elde edilmistir. 1H- 2H), l,70-l,30 (m, 17H)ppm.
Etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil][5- (dimetilamino)pentil]amino}metil)piridin-4-karboksilat (xc) Genel Prosedür A ile etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil](5- oksopentil)amino}metil)piridin-4-karboksilat (1,0 ekiv.), dimetilamin hidroklorür (1,2 ekiv.) ve trietilaminden (1,3 ekiv.) hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (MeOH/DCM (5:95)) marifetiyle saflastirma sonucu renksiz yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir; 1H-NMR (3OOMHZ, CDCI3): 6 8,50 (d, 1H), tert-Butil N-[5-(dimeti1amino)penti1]-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}karbamat (xci) Genel Prosedür U ile etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil][5- (dimetilamino)pentil]-amino}metil)piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (NH4OH MeOH/DCM (5:10:85)) marifetiyle saflastirma sonucu renksiz Viskoz yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H-NMR (BOOMHz, CDCIB): 6 8,40 tert-Butil N-[5-(dimetilamino)penti-N-[(4-formilpiridin-2- il)metil]karbamat (xcii) Genel Prosedür Q ile tert-butil N-[5-(dimetilamino)penti1]-N- {[4-(hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}karbamat'tan l,60-1,00 (m, 15H)ppm. tert-Butil N-({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-2- i1}meti1)-N-[5-(dimeti1amino)penti1]karbamat (xciii) Genel Prosedür E` ile tert-butil NF[5-(dimetilamino)penti1]-N- siklorpropilaminden (5 ekiv.) hazirlanmistir. Buharlastirma sonucu baslik ürünü elde edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H-NMR (3OOMHz, CDCI3)I ö 6 8,50 (d, Etil 2-{[N-({[4-(diyetilamino)butil]karbamoil}metil)-2,2,2- trifloroasetamido]meti1}piridin-4-karboksi1at (xciv) Genel Prosedür Y ile (4-aminobutil)diyetilamin ve 2-(N-{[4- (etoksikarbonil)piridin-Z-il]metil}-2,2,2- trifloroasetamido)asetik asitten hazirlanmistir. Kolon kromatografisi nmrifetiyle yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H NMR (, N-[4-(Diyetilamino)butil]-2-({[4-(hidroksimetil)piridin-2- il]metil}amino)asetamit (XCV) Genel Prosedür U ile NaBH4'ün 5 ekivalani kullanilarak etil 2- {[N-({[4-(diyetilamino)butil]karbamoil}metil)-2,2,2- trifloroasetamido]metil}piridin-4-karboksilattan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde %10 MeOH ve %1 NHHHD marifetiyle saflastirma sonucu açik sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. 1H NMR (: ö ppm 1,05 (t, 6H). tert-Butil N-({[4-(diyetilamino)butil]karbamoil}metil)-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-2-il]metil}karbamat (xcvi) Genel Prosedür R ile N-[4-(diyetilamino)butil]-2-({[4- (hidroksimetil)piridin-Z-i1]metil}amino)asetamitten hazirlanmistiru Kolon kromatografisi (DCM içinde %0-20 MeOH) marifetiyle saflastirma sonucu açik sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH NMR (: ö ppm 1,36 (m, 9H), 1,22 (m, 6H). tert-Butil N-({[4-(diyetilamino)butil]karbamoil}metil)-N-[(4- formilpiridin-Z-il)metil]karbamat (xcvii) Genel Prosedür Q ile tert-butil N-({[4- (diyetilamino)butil]karbamoil}metil)-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-Z-ilJmetil}karbamat'tan hazirlanmistir.
Sari bir yag seklinde baslik ürünü elde etmek üzere buharlastirilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H NMR (: ö ppm 11,8 (m, tert-Butil N-({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-2- il}metil)-N-({[4-(diyetilamino)butil]karbamoil}metil)karbamat Genel Prosedür F ile tert-butil N-({[4- (diyetilamino)butil]karbamoil}metil)-N-[(4-formilpiridin-2- il)metil]karbamat ve siklopropil aminden hazirlanmistir. Sari yag seklinde baslik ürünü elde etmek üzere buharlastirilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H NMR (300 MHz, 1,08 (m, 6H).
Etil 2-{[({[2-(dimetilamino)etil] (etil)karbamoil}metil)amino]metil}piridin-4-karboksilat (xcix) Genel Prosedür A ile etil 2-formilpiridin-4-karboksilat ve 2- amino-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etilasetamit'ten hazirlanmistir. lH NMR (, ö ppm: 3,47-3,32 (m, N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-Z-({[4-(hidroksimetil)piridin- 2-il]meti1}amino)asetamit (c) Genel Prosedür U ile etil 2-{[({[2- (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)amino]-metil}piridin- 4-karboksilat'tan hazirlanmistir. 1H NMR (, ö ppm: tert-Butil N-({[2-(dimetilamino)etil](etil)karbamoil}meti1)-N- {[4-(hidroksimetil)piridin-2-il]metil}karbamat (ci) Genel Prosedür R ile N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-Z-({[4- (hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}amino)asetamit'ten hazirlanmistir. lH NMR (, tert-butil N-({[2-(dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)-N- Genel Prosedür Q ile tert-buti-N-({[2- (dimetilamino)eti1](etil)karbamoi1}meti1)-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}karbamat'tan hazirlanmistir. 1,08 (m, 3H). N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-{[(4- formilpiridin-Z-il)metil]amino}asetamit(ciii) Genel Prosedür D ile tert-butil-N-({[2- (dimetilamino)etil](etil)karbamoi1}meti1)-N-[(4-formi1piridin- 2-i1)metil]karbamat'tan hazirlanmistir. 1H NMR (, 2,99 (s, 6H), 1,29 (t, 3H).
Tert-butil N-({4-[5-benzi1-3-(trifloroasetil)-1,3-oksazinan-2- (dimetilamino)eti1](etil)karbamoi1}metil)karbamat (ciV)- Genel Prosedür AB (N-asil-l,3-oksazinan1arin hazirlanmasi) Tolüen içinde karistirilmis bir aldehit (tert-butil N-({[2 (dimetilamino)etil] (etil)karbamoil}metil)-N-[(4-formilpiridin- 2-il)metil]karbamat)(1,0 ekiV.) çözeltisine istege bagli olarak ornatilmis 3-aminopropanol (3-amino-2-fenilpropan-l-ol)(1,1 ekiv.) ilave edilmistir. Oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Çözeltiye, anhidrit (trifloroasetik anhidrit)(1,5 ekiv.) ve ardindan 5 DIPEA ekivalani damla damla eklenmistir. Karisim, 80°C'de iki saat boyunca isitilmistir.
Sulu isleme ve HPLC (% marifetiyle saflastirma sonucunda baslik ürünü elde edilmistir. lH-NMR karboksilat (cv) Genel Prosedür A ile etil 2-formilpiridin-4-karboksilat ve {4- Sulu isleme sonucunda sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. Ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H NMR (, 7,49 Etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil] ({4- karboksilat (cvi) Genel Prosedür R ile etil 2-{[({4- karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. %1 NMR (300 MHz, tert-Butil N-({4-[(dimetilamino)metil]sikloheksil}metil)-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}karbamat (cvii) Genel Prosedür U ile EtOH içinde etil 2-({[(tert- butoksi)karbonil]({4- ((dimetilamino)metil]sikloheksil}metil)amino}metil)piridin-4- karboksilat)'tan (1,0 ekiv.) hazirlanmistir. 2 saat boyunca geri akista karistirilmistir. Oda sicakligina sogutulmustur ve doymus NH4CI çözeltisi ilave edilmistir.
Kuruyana kadar buharlastirilmistir. Kolon kromatografisi (DCM, MeOH (%10)ve HNqu (%1)) marifetiyle saflastirma sonucu açik sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH NMR (300 MHz, tert-Butil N-({4-[(dimetilamino)metil]sikloheksil}metil)-N-[(4- formilpiridin-Z-il)metil]karbamat (cviii) Genel Prosedür` Q ile tert-butil N-({4-[(dimetilamino)metil]- sikloheksil}metil)-N-{[4-(hidroksimetil)piridin-2- il]metil}karbamat'tan ilave saflastirma olmaksizin sari yapiskan yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. 1H NMR (300 MHZ, Etil 2-({[(2Z)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l- il]amino}metil)piridin-4-karboksilat (cix) Genel Prosedür A ile etil 2-formilpiridin-4-karboksilat, (Z)- N1,Nl-dimetilbut-Z-en-il,4-diamin'den hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM/MeOH/NH4OH (90:10:1)) marifetiyle saflastirma sonucu sari viskoz yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH NMR (, 4-il]metanol (cx) Genel Prosedür U ile etil 2-({[(22)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l- il]amino}metil)piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM/MeOH/NH4OH (85:15:1)) marifetiyle saflastirma sonucu sari Viskoz yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH NMR (, 2,9 (d, 2H), 2,2 (3, 6H). tert-Butil N-[(2Z)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l-il]-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-2-il]metil}karbamat (cxi) Genel Prosedür R ile [2-({[(2Z)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l- il]amino}metil)piridin-4-il]metanol'den hazirlanmistir.
Buharlastirma sonucu renksiz yapistirici seklinde baslik bilesigi elde edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. lH NMR (, 7,2 (8, tert-Butil N-[(2Z)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l-il]-N-[(4- formilpiridin-Z-il)metil]karbamat (cxii) Genel Prosedür Q ile tert-butil-N-[(2Z)-4-(dimetilamino)but-2- en-l-il]-N-{[4-(hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}karbamat'tan hazirlanmistiru lH NMR (: 6 10,1 (5, Etil 2-[(2,2,2-trifloro-N-{2-okso-2-[(2R)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}asetamido)-metil]piridin-4- karboksilat (cxiii) Genel Prosedür Y ile (ZR)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin ve 2-(N-{[4-(etoksikarbonil)piridin-2-il]metil}-2,2,2- trifloroasetamido)asetik asit'ten ilave saflastirma olmaksizin kullanilan sari yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. 2-({[4-(Hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}amino)-1-[(2R)-2- (pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-il]etan-l-on (cxiv) Genel Prosedür U ile NaBH4'ün 5 ekilavani kullanilarak etil 2- ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}asetamido)metil]piridin-4- karboksilat'tan hazirlanmistir. Kalinti, sari yag seklinde baslik bilesigi elde etmek üzere CH2CIZ içinde NH4OH(%2)+ MeOH (%20) kullanilarak silika jel üzerinde kolon kromatografi marifetiyle saflastirilmistir. 1H NMR (, ö ppm: tert-Butil N-{[4-(hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}-N-{2-okso- 2-[(2R)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-il]etil}karbamat Genel Prosedür R ile 2-({[4-(hidroksimetil)piridin-Z- il]metil}amino)-1-[(2R)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l- il]etan-1-on'dan hazirlanmistir. Kahverengi yag seklinde baslik bilesigi elde etmek üzere CH2C12 içinde NH4OH(%1,5)+ MeOH (%15) kullanilarak silika jel üzerinde kolon kromatografi marifetiyle saflastirilmistir. lH NMR (, tert-Butil N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]-N-{2-okso-2-[(2R)-2- (pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-il]etil}karbamat (cxvi) Genel Prosedür V ile 2-({[4-(hidroksimetil)piridin-Z- il]metil}amino)-l-[(ZR)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l- il]etan-l-on'dan sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH NMR (, 8,78 (m, 8H), 1,46 ve 1,39 (2 singlet, 9H).
Etil 2-({[(tert-butoksi)karb0nil](4- oksobutil)amino}metil)piridin-4-karboksilat (cxvii) Genel Prosedür Q ile etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil](4- hidroksibutil)amino}metil)-piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatogrofisi (etil asetat/heksan %20- 40) marifetiyle saflastirma sonucu baslik ürünü elde edilmistir. 1H-NMR (, 7,70 (s, Etil 2-[({4-[benzil(siklopropil)amino]butil}[(tert- butoksi)karbonil]amino)metil]piridin-4-karboksilat (cxviii) Genel Prosedür A ile etil 2-({[(tert-butoksi)karbonil](4- oksobutil)amino}metil)piridin-4-karboksilat ve N- benzilsiklopropanamin'den hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM içinde %5 MeOH/DCM) marifetiyle saflastirma sonucu renksiz yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. lH-NMR (3OOMHz, tert-Butil N-{4-[benzil(siklopropil)amino]butil}-N-{[4- (hidroksimetil)piridin-Z-il]metil}karbamat (cxix) Genel Prosedür U ile etil 2-[({4- butoksi)karbonil]amino)metil]piridin-4-karboksilat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (DCM, MeOH ve HNÂOH (85; :5)) marifetiyle saflastirma sonucu Viskoz yag seklinde baslik ürünü elde edilmistir. 1H-NMR (, tert-Butil N-{4-[benzil(siklopropil)amino]butil}-N-[(4- formilpiridin-2-il)metil]karbamat (cxx) Genel Prosedür Q ile tert-butil N-{4- 2-il]metil}karbamat'tan hazirlanmistir. Kolon kromatografisi (etil asetat/heksan %20-50) marifetiyle saflastirma sonucu baslik bilesigi elde edilmistir. lH-NMR (: 6 10,0 12H), 0,40 (m, 4H)ppm.
Ayiraçlar Metil 4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2- karboksilat-Genel Prosedür AC (Silil eter olusumu) O OC'de diklorometan içinde bir alkol (4-(hidroksimetil)piridin- 2-karboksilat)(l.ekiv.), trietilamin (2,30 ekiv.) ve 4- dimetilaminopiridin (0,10 ekiv.) çözeltisine tert- butildimetilsilil klorür (1,2 ekiv.) eklenmistir. Gece boyunca karistirilmistir. Sulu isleme ve flash kromatografisi (Heksan- EtOAc, %5-25) marifetiyle saflastirma sonucunda renksiz yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. lH-NMR (3OOMH2, CD3OD): 4-{[(tert-butildimetilsilil)oksi]meti}piridin-2-karbaldehit Genel Prosedür K ile metil 4-{[(tert- butildimetilsilil)oksi]metil}piridin-2-karboksilat'tan (1 ekiv.) hazirlanmistir. Sulu isleme sonucunda baslik bilesigi elde edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H-NMR (, 7,92 (s, 0,15 (s, 6H).
Etil 2-[(klorokarbonil)oksi]benzoat-Genel Prosedür AD (karboksilik asitten elde edilen asit klorür) Tolüen içinde karboksilik asit (Etil 2-hidroksibenzoat)(l ekiv.) OOC'ye sogutulmustur, N, N-dimetil amin (1 ekiv.) ilave edilmistir, fosgen (l ekiv.) damla damla eklenmistir ve ayni sicaklik 2 saat boyunca karistirilmistir. Kati filtre edilmistir ve filtrat konsantre edilip ilave saflastirma olmaksizin ayiraç olarak kullanilmistir. 2-amino-(N-[2-(dimetilamino)eti1]-N-etil)asetamit Genel Prosedür Y ile 2-{[(tert-butoksi)karboni1]amino}asetik asit ve [2-(dimetilamino)etil](etil)amin'den hazirlanmistir. Ürün, hidroklorik asit tuzu seklinde baslik bilesigi elde etmek üzere konsantre hidroklorik asit ile muamele edilmistir. 1H NMR Tert-butil 2-[(1EH)-(etilimino)metil]pirrolidin-l-karboksilat Genel Prosedür G ile tert-Butil 2-formi1pirrolidin-1-karboksilat ve etilamin'den hazirlanmistir. Ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir.
Etil[(1-metilpirrolidin-2-il)metil]amin-Genel Prosedür AE (Amitlerden elde edilen aminler) THF içinde bir tert-butil 2-[(lE)-(etilimino)metil]pirrolidin- 1-karboksilat çözeltisine LAH ilave edilmistir ve 6 saat boyunca geri akislanmistir. Sulu islenmistir. NaBH4 ve ACOH, elde edilen ara ürünlerin metanolik bir çözeltisine ilave edilmistir. Sulu isleme sonucunda sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H NMR (, 2,77 syn-2-(dimetilamino)-N-etilsiklopentan-l-karboksamit Etil[(1-metilpirrolidin-2-il)metil]amin ve etilamin ile Genel Prosedür Y sonucunda sari yag seklinde ürün elde edilmistir. lH syn-2-[(etilamino)metil]-N,N-dimetilsiklopentan-l-amin syn-Z-(dimetilamino)-N-etilsiklopentan-l-karboksamit ile Genel Prosedür AE sonucunda sari yag seklinde baslik bilesigi elde edilmistir. 1H NMR (, 2,71- 1,11 (t, 3H).
Renksiz yag seklinde baslik bilesigi elde etmek üzere Genel Prosedür A ile 2-(dimetilamino)-2-metilproponal ve etilamin'den hazirlanmistir.1H NMR (, 2,50 (s, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,11 (t, 3H), 1,01 (s, 6H). 3-(aminometil)-N,N-dimetilsiklopentan-l-amin Genel prosedür M ile 3-(dimetilamino)siklopentan-l- karbonitril'den baslik ürünü elde edilmistir. 1H-NMR (300MHz, 3H), . Örnek 2: IC5O degerinin tayin edilmesine yönelik histon lizin demetilazi AlphaLISA deneyleri.
Söz konusu bu örnek, mevcut bulusa ait bilesiklerin, test edilen enzimlere ait in vitro aktiviteyi inhibe etme kabiliyetini göstermektedir.
Deneyler, PerkinElmer (Roy V.d. PerkinElmer Technical Note: AlphaLISA #12, Nisan 2011) tarafindan tarif edilen protokole benzer sekilde gerçeklestirilmistir.
Genel yöntem Enzimler, enzim tamponunda çözdürülmüstür ve enzim tamponu içerisindeki %3 DMSO'luk bilesik çözeltilerine katilmadan önce dakika boyunca inkübe edilmistir. 10 dakika daha inkübe edilip substrat çözeltisi katilmistir ve tepkime karisimi oda sicakliginda inkübe edilmistir. Stoktan temin edilen Epegenetic Buffer (Perkin Elmer AL008) içinde süspanse edilmis 10 uL'lik akseptör taneler ilave edilmistir ve Epigenetic Buffer içinde streptavidin donör taneciklerinden (Perkin Elmer 6760002) olusan bir süspansiyon ilave edilmeden önce süspansiyon, karanlikta oda sicakliginda inkübe edilmistir. Karanlikta ve oda sicakliginda gerçeklestirilen inkübasyonun ardindan plakalar okunmustur.
Enzimler: Ekspresyon Protein adi Tedarikçi/kaynak Sekans . organizmasi KDMZB (FBXLlO) BPSi BiOSCiencei 1-650 Bac KDM3B (JMJDlB) Egic 842-1761 Bac KDM4A (JMJDZA) BPS' BiOSCience' 1-350 E.coli KDM4B (JMJDZB) BPS 2-500 Bac KDM4C (JMJD2C) BRIC, Danimarka 1-349 E.coli KDMSB (PLU-l) BRIC 1-809 E.coli KDM6A (UTX) BRIC 919-1401 E.coli KDM6B (JMJD3) BPS 1043-uç Bac (PHF8) BRIC 1-1322 Bac KDM3A BPS, Bioscience, (JMJDlA) Us 2-uç Bac Substratlar: HQTARKSTGGKAPRKQLA-NH-Biotin (Casio, Danimarka) BKSAPATGGVKKPHRY-NH27 (Casio, Danimarka) , %0,1 BSA; 5 uM (NHUZFe(SOUZ Tampon A: 50 mM Hepes (pH Tampon A içinde 25 pM L-Asc ve 10 pM a-KG.
Substrat, ”ne xanoaum -JU_-H.-:i.:;H±n+aa_z 2:* .:75 _: :71.5 .2.
T_H_cw_rç MMHHFcgHt 54.5-1351:IM::. ::cnîuuj -1-;4744 U,±Hhv_wa± .1:_T_h_*~___î ;HG:H____:±ý_a uut_. Hu :Hinaauüûafi i:_f_n;mm;____;:^_H;LM_:i1_L5 vana;_waum&^ HHI.._H:Ü _uzuw _”...ZHüvHa 7:::.. 4-_:iwLgIvrî T.: -1-...:_;î.î : Ä:i fr“:LfîÂr: _ H; 2:... H H uk:: i_ A...v:.i..i ..Inn n.._` a .F .Did 1 i1iî.:._.4_..:: _ ..:7.::2 : _ ...îßxfj ;..Ii 7:_:Lî ..g r 5.1: a a u..±....._ i.__.l_I::._u.. _:.îçL Vly -i_-:-_u:H±naAHums_HH iiv_u_iwnv_[iiaagii: iiisHâqqq;aaq l.HI:_T_ !KUM fiil y_ T -@_uv___ ::~T__::r__#ihw*; iwyv__M›%,Cw^i:~Er___15_fv çuvtr___g:;^i;_:r_v HHiJiCHtHHH;_aa u;HE%.HHumHuiunwH; 2..: ::1 _Lif _MI î.: : 1.;.;.:..._,u..ILQZIZ2 uk:: ..v:.._:T. HHHZJJ. * ..HH›CMJ_.Hu.H...sa*i; im..i_.._:.g.uâî HPV: 27:" _1 __1: -T52251;::. iHi;H±HH.qHH;AHHk;sHH Örnek 3: IC5O Degerinin Tayin Edilmesine Yönelik Hücre Deneyleri Immünoflüoresans Deneyleri, transfekte edilmemis hücreler Bu örnek; mevcut bulusa ait bilesiklerin bir insan osteosarkoma kanser hücre hattinda spesifik. bir histon lizin markörünün demetilasyonunu inhibe edebilme kabiliyetini göstermektedir.
Genel yöntem UZOS hücreleri hasat edilmis ve çok kuyucuklu plakalarin içerisine bilesikleri ihtiva eden ortamaBileSik # IC50 ekilmistir. Kullanilan ortam %5 FBS (diyetilamino)butil]amino}metil)piri trifloroasetamit (dimetilamino)propil]amino}metil)pir3 + + + idin-4-il]metanamin 2-({[4-(aminometil)piridin-2- il]metil}amino)-N-[2- 4 + + + (dimetilamino)etil]-N-etilasetamit N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2- trifloro-N-({4- il}metil)asetamit il)butil]amino}metil)piridin-4- 7 il]metanamin 2-({[4-(aminometil)piridin-2- il]metil}amino)-N-{1-[(2- metoksifenil)metil] piperidin-4-9 il}asetamit 2-{[(4- {[(siyanometil)amino]metil}piridin- 2-il)metil]amino}-N,N- l3 dimetilasetamit 2-[({4- il}metil)amino]-N-{l-[(2- 20 metoksifenil)metil]piperidin-4- 2-({[2-({[3' (dimetilamino)propil]amino}metil)pir22 idin-4-il]metil}amino)propannitril 2-[({2-[({4- o)metil]piridin-4- il}metil)amino]asetonitril 2_[2-({[3- (dimetilamino)propil]amino}metil)pir idin-4-il]-2-(metilamino)asetonitril (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}m etil)amino] metil}piridin-4- il)metil]-2,2,2-trifloroasetamit (diyetilamino)butil]amino}metil)piri din-4-il]metil}karbamoil)formik asit tert-butil({[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piri din-4-il]metil}karbamoil)format N-[(2-{[({[2-(azetidin-l- il)etil](etil)karbamoil}metil)amino] trifloroasetamit (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}m etil)amino] metil}piridin-4- 2-[({4-[(N- siklopropilkarboksimidoilJpiridin-Z- il}metil)amino]-N,N-dimetilasetamit 2-[({4-[[(2- sikloheksiletil)imino]metil]piridin- 2-il}metil)amino]-N,N- dimetilasetamit ({4-[{[2- (dimetilamino)etil]imino}metil]pirid in-2-il}metil)[3- (dimetilamino)propil]amin N-{[2-({[2-(l-metilpirrolidin-2- il]metiliden}siklopropanamin N-{[2-({[(2E)-4-(dimetilamino)but-2- il]metiliden}siklopropanamin N-{[2-({[4-(azetidin-l- il)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin il)amino]metil}piridin-4- il)metiliden]siklopropanamin 2-[({4-[[(2- sikloheksiletil)imino]metil]piridin- 2-il}metil)amino]-N,N- diyetilasetamit N,N-diyetil-2-[({4- il}metil)amino]asetamit 2-[{[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piri {[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piri pentafloropropil)amin il}trietilamin (2-sikloheksiletil)({[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piri din-4-il]metiliden})amin metil-l,3-diazinan-2-il)piridin-Z- il] metil})amin 4-[2-{[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piri din-4-il]metiliden}hidrazin-l-il] benzonitril (diyetilamino)butil]amino}metil)piri din-4-il]metiliden}amino]propan-2-ol (1-{[{[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piri il]metiliden}amino]metil}siklopropil N-etil-Z-[({4-[[(2- hidroksietil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N-[(l- 79 metilpirrolidin-Z-il)metil]asetamit N-[3-(dimetilamino)propil]-N-etil-Z- hidroksietil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]asetamit N-[Z-(dimetilamino)propil]-N-etil-Z- hidroksietil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]asetamit (dimetilamino)siklopentil]metil}-N- hidroksietil)imino]metil]piridin-2- N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-Z- (hidroksimetil)siklopropil]metil}imi88 no)metil]piridin-2- 2-[({4-[5-benzil-3-(trifloroasetil)- 1,3-oksazinan-2-il] piridin-Z-90 il}metil)amino]-N-[2- (dimetilamino)etil]-N-etilasetamit N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-Z- azaspiro[2,5]oktan-6-il]piridin-2- il}metil)amino]asetamit 2-{[({4- il)amino]metil}piridin-4-karbaldehit 2-({[(22)-4-(dimetilamino)but-2-en- l-il]amino}metil)piridin-4- karbaldehit 2-({[(l-metilpiperidin-4- il)metil]amino}metil)piridin-4- karbaldehit N-[Z-(dimetilamino)etil]-N-etil-Z- {[(4-formilpiridin-2- il)metil]amino}asetamit 2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piri din-4-karbaldehit 2-({[3-(pirrolidin-1- i1)propi1]amino}meti1)piridin-4- 111 + + + karbaldehit N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2- trifloro-N-[(4-formi1piridin-2- 115 + + + i1)meti1]asetamit N-[2-(diyetilamino)eti1]-N-etil-2- il)meti1]amino}asetamit N-[2-(dimetilamino)-2-meti1propi1]- N-etil-2-{[(4-formilpiridin-2- 118 + + + il)metil]amino}asetamit metilpirrolidin-Z-il)meti1]asetamit 2500 nM Örnek 4: ICSO Degerinin Tayin Edilmesine Yönelik Histon Lizin Demetilaz Immünoflüoresans Deneyleri Bu örnek, mevcut bulusa ait bilesiklerin, bir insan osteosarkoma hücre hattinda eksprese olan spesifik bir histon lizin demetilasyonunu inhibe edebilme kabiliyetini göstermektedir.
Genel yöntem UZOS hücreleri transfekte edilmeden önce 24 saat boyunca ekilmistir. Transfeksiyon islemi, Fugene HD transfeksiyon ayiraci ile üreticinin tavsiye ettigi sekilde gerçeklestirilmistir. Tranfeksiyondan 6 saat sonra hücreler hasat edilmis ve çok kuyucuklu plakalarin içerisine bilesikleri ihtiva eden ortama ekilmistir. Kullanilan ortam %10 PES ve pen/strep ihtiva eden DMEM'dir. Bilesikler ile inkübasyonundan saat sonra hücreler, PBS içinde yikanmis, %4 sulu formaldehit ile gerçeklestirilen tespit ile hasat edilmis ve PES içinde yikanmistir. Ardindan hücreler, %0,2 Triton X-lOO ile PBS içinde permeabilize edilmistir. Bloke etme islemi, %O,2 Triton X-lOO ve boyunca 4OC'de bloke edici çözelti içerisinde primer antikorlar ile inkübe edilmistir. Deneylerde kullanilan primer antikorlar HA.11 (Covance, MMS-101P)'dir ve narkörü tespit eden antikor asagidaki tabloda belirtilmistir. Primer antikorlar ile gerçeklestirilen inkübasyonun ardindan hücreler PBS ile yikanmis, bloke edici çözelti içerisinde sekonder antikorlar (Alexa fluor 594 keçi anti tavsan IgG, Invitrogen, AllOlZ; Alexa flour 488 esek anti fare IgG, Invitrogen, A21202) ve Hoechst, (Sigma, 33342) ile inkübe edilip PBS ile yikanmistir. Son olarak PBS ilave edilmis ve bir IN Cell Analyzer ile yüksek verimlilikte görüntüleme ve analiz gerçeklestirilmistir. Hücreler robot yazilim ile analiz edilmis ve HA& (transfekte hücreler) ve HA" (transfekte olmayan hücreler) olarak bölünmüstür. IC50 degerleri, asagidaki tabloda belirtilen transfekte edilen hücrelerdeki markörün boyanmasiyla elde edilen ortalama ölçümler baz alinarak hesaplanmistir. isaretin tespit Tedarikçi TeSPit edilmesinde edilen mRNA NCBI kaynak isaret primer antikor ID pCMVHA uzunlukta _ pCMVHA uzunlukta _ pCMVHA uzunlukta _ pCMVHA Fragment Fragment pCMVHA (a.a. 1026- HDME INHIBISYONU xawoadm +++ + 1 imicHtHuA;nHch:±ecaaM_Hag:;AHH iyi;%±_h:iwviw_uvi._ uHgûuvnwh_wuüg_ü%ii mahc_p_hkv_iwwvi: i.›i_w_ngiw`m`ni_g__:;a_:_gn__gvb_îviw_i: +++ + ++ ni_HHumAvgagwaHuncHÜViw_i:iAÜ:H:m_#Huüg_HH iuigwt_hwgß__;cbu:_ngiw_“Vi, iwi:H7HHH*Aaauv:_giagu_aas- iaiÇHîHMQLHLHHFCEisviF_“Vi i.v_i_vi:i^agggn__hum±___ iuicwrwphgß~wscgacßawviw_“Viu +++ ++ LiiHîaqa;AHHgigütia:n_HH;JU;A;:H±UAH;S:HfV 4H:ng-nnaagvgaîi:`:i_J:H:ü_aagvzmaa 7....“ _H. -wigwrßhgg__wkagâccßgr_#;ihgv_iuvviz --4719;.95:31:îi_ iiHîHHAL_A%;b±âv:HguaaggHivaiHnv#i yV~iJ * &H i.icHTHMHL_HH;ur_ucHEwAAHLclmiu ab i... _ _2._ H Ty v _ IS; + &a iiisafauqs_aa?rgâg:q:aaaFtgv_ iwvvgiwýâ_déisv_gu:is V#_a_F1:_#_iwi:_7M_sm ++ HiisjIaHî.: Haghînlîgî_*Harfli:maîîlzîg + + .ww ii.i_.H:.._51_.-n. _ ait... .. _ ...:Âp :7.7. Fiji; u :îuvnn : uusjii .n `:i _ .::En 3 aubg: aa * + _. .. i .hirgranari agsuîrg u.: -”.rîwaî H; -v urfa.`:m iu`w.ii_âßdp:âaâiwi;_vwH_;±H_4v±_u;dgn ÃH..:...`.. _ H 4. &ani; * .:..ÃHGÜH4.7.::._iwsv L.E.Lis._.Liawriz.:i_«;wtah_.LqEA_H iuv__imwvgi. -:.rwh_;_~h_rwa_uiushwiâ__guhgugi_u#.kag igfcw___;tng_t:_sw#HwL:±.~wu;;;# iwigHTHuHLAHHLCg+QQHEm_aakcâaH nt±.___::û;:a:ak_%_ihâ_s ;_ :;« r; iwigwîwhgu±Hßgcw_c:_gwâhwka .:__wxiisw_i_r__d;1:ag:_:r__;1±wîv_ Hi_m+:jf__wgî: ”as,aauvgü-;asn_aHiai;ii pv;ââ%umg±ugwgw_#v;vhg -Higataaçnuîe +. . _: -gHrHHHp_HHutHgHmiçgnmiaHgnugnaiHm i:_iwvv_iuiâ___:n;v›_:i.vi: i_i;_±__;undiâg“_:s__i_i;_±__vMLd; -JiâiJv_-_i_o:%bnâ__um5+__ J igaîauag_aauîazamiw i _%±.%hw.m_a # H›;.Mna+_ß_mm57gm._i %r isHaanHg_HHivHsaningiiaaswHQwaiHn Z::_IEM_H_î::__i.i::;~›gnMJ_MT. iwv_i:i_;:_±eâ_*#ig+__iw -CLTLLLLLLLcrLgL LLêLgçzgi. 2.___Jrqupizi_HHuv*n_-,__a_.F_nHSE:: I _ 7....: H _ i... . _ + * + Tu I .TM An H Cm:: ..._... .H .:.i..._ _ :3,..IH.,_,._ __El :IYS: iJZiw:_:t.__._:n-_5 î iwý#ui.#vv.__;;__zi::›#i_:imv dm_o:_&w._ßumEÄ_H -ii:H±HHA;_aagçL_u:H:AAaagçaui_utas H; [ii;_±_Md;âyw[gi:_±__çudt_sj_déz± iaviw_vv_aauzgâ?;asnaauvmaîviw# w i i:Wî_pw;__wL;EA :_:_w:ii;tgv_ imvv_HHLUHLAncagmHHgagHtvia_ V ,1: _ . 75.47:: : im SlÃwiHHMHTI 1".:_7.i".._ I 7._:i:i; . m 7,,” wâaFkçg+H% ”v #iwi: Tgiîi : _ T: H;cg.aaccHcuuagiwV_i: uvân:asnaauvsavvii#i: iVicaimiV:;Vr:V&nV_V25VTViUi_V VVVViA iwi:_TVMVVV_VV1:V::_5rV_VVi:_ içizi: _SEY_ :S: :V _:_î î (Hi2HÜHuv;H;ViHiHHVv:iwiVJ:Hgnâaaqv±_aa -TSI i..:î._i._;:_:._: :V 151;_7_ai EV_“iiiHH;g-:-_HHpçhugHsnaHpçgdvvi imfijÄnî* AHA. k..eÂ.4__.u. : H 4 _. ..: .n n7sâ_wgi±+;:_±e_ irisdf_nM;^H__Ä:_;_îF :A ?5 i.igwrwh%;_î,wçiwv hasçvam iwi;#±jn_;^_j_:±_:;_±±__d_:sz iiiâ_Wi#i:%unhm;fi_wumgiyvii_ 4;_HHuu .h Huzui .Tiîiu Mi. A i C H.._.Ii F H H i_ VE.: .. H H I I.L _n mi.. H .H H L H H..: ... ”EL wrv _ _V` Ve: ._:.:T_.Ç;: :AZxHZL ww_ \ ... iwv_viwiaagü im`»`»-_HH;:;^.;HgMHHgsaH±Viw_-: ECSO Degerinin Tayin Edilmesine Yönelik Hücre Proliferasyon Deneyleri Bu örnek, mevcut bulusa ait bilesiklerin bir insan gögüs kanseri hücre hattinin proliferasyonunu kabiliyetini göstermektedir.
Genel yöntem MCF7 hücreleri, çok kuyucuklu plakalara hasat yaklasik %90 konflüent hücre elde etmek üzere optimize edilmis bir yogunlukta ekilmistir. Bilesigin katilmasindan önce hücreler 24 saat boyunca inkübe edilmistir. Bilesikler, bütün bir ortam içinde seyreltilmistir ve 10 çift halinde plakalara eklenmistir.
Nihai DMSO konsantrasyonu maksimum bütün ortam, %lO FBS ve pen/strep ihtiva eden GlutaMAX ile birlikte DMEM'dir. sirasinda Kullanilan Bilesiklerin katilmasindan 120 saat sonra plakalar hasat edilmistir ve üreticinin B'le 'k ECSO tavsiyelerine uygun olarak TPlite l Step l si # (Perkin Elmer, cat no 6016739) marifetiyle (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- l +++ il]metil}-2,2,2-trifloroasetamit (dimetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- 2 +++ ilJmetanamin (dimetilamino)propil]amino}metil)piridin-4- +++ il]metanamin 2-({[4-(aminometil)piridin-2- il]metil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N- +++ etilasetamit (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- +++ ilJmetanamin N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N- ({4-[(trifloroasetamido)metil]piridin-2- +++ il}metil)asetamit il)butil]amino}metil)piridin-4-il]metanamin (dimetilamino)pentil]amino}metil)piridin-4- +++ il]metanamin 2-({[4-(aminometil)piridin-2- il]metil}amino)-N-{l-[(2- metoksifenil)metil]piperidin-4-il}asetamit 2-({[2-({[3- (dimetilamino)propil]amino}metil)piridin-4- il]metil}amino)propannitril (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)am ino]metil}piridin-4-il)metil]-2,2,2- trifloroasetamit (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)- 2,2,2-trifloroasetamido]metil}piridin-4- il)metil]-2,2,2-trifloroasetamit (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- tert-butil ({ [2-({ [4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metil}karbamoil)format (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)am ino]metil}piridin-4- il)metil]karbamoil}oksi)benzoat N-[(2-{[({[2-(azetidin-l- il)etil](etil)karbamoil}metil)amino]metil}p iridin-4-il)metil]-2,2,2-trifloroasetamit (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)am 2,2,3,3,4,4,4-heptaflorobutanamit (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)am ino]metil}piridin-4-il)metil]-2,2- diflorobutanamit N,N-dimetil-2-[({4-[[(3- fenilpropil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]asetamit 2-[({4-[[(2- sikloheksiletil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N,N-dimetilasetamit (dimetilamino)propil]imino}metil]piridin-2- il}metil)amin ({4-[{[2- (dimetilamino)etil]imino}metil]piridin-2- il}metil)[3-(dimetilamino)propil]amin N-{[2-({[2-(1-metilpirrolidin-2- il)etil]amino}-metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin N-{[2-({[3-(pirrolidin-l- il)propil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin N-{[2-({[(2E)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l- il]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin N-{[2-({[4-(azetidin-l- il)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin o]metil}piridin-4- il)metiliden]siklopropanamin 2-[({4-[[(2- sikloheksiletil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N,N-diyetilasetamit N,N-diyetil-2-[({4- il}metil)amino]asetamit metoksietil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amin 2-[{[2-({[4_ (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]etan-l-ol {[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}(2,2,3,3,3- pentafloropropil)amin 2-[({4-[[(2- sikloheksiletil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N- etilasetamit il}metil)amin metilimidazolidin-Z-il)piridin-Z- il]metil})amin N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-Z-[({4- il}metil)amino]asetamit (2-sikloheksiletil)({[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden})amin diazinan-Z-il)piridin-Z-il]metil})amin N,N-diyetil-2-[({4-[{[2-(4- metilfenil)etil]imino}metil]piridin-2- il}metil)amino]asetamit 4-[2-{[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}hidrazin-l-il] benzonitril 3-[{[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- azaspiro[4,5]dekan-8-il}piridin-2- il)metil]amin 2-[{[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- 1-[{[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- 2-[{[2-({[4_ (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]-2-feniletan-l-ol 3-[{[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]-2,2-dimetilpropan-l-ol (1-{[{[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]metil}siklopropil)metano N-[Z-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-[({4- il}metil)amino]asetamit N-etil-Z-[({4-[[(2- hidroksietil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N-[(l-metilpirrolidin-Z- il)metil]asetamit 2-{[{[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]metil}-3-fenilpropan-l- 2-[({4-[[(2-sikloheksil-3- hidroksipropil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N- etilasetamit N-[3-(dimetilamino)propil]-N-etil-2-[({4- il}metil)amino]asetamit N-[2-(dimetilamino)propil]-N-etil-2-[({4- il}metil)amino]asetamit (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]-3-fenilpropan-2-ol (dimetilamino)siklopentil]metil}-N-etil-2- 2-il}metil)amino]asetamit 2-[({4-[{[3-(dimetilamino)-2- hidroksipropil]imino}metil]piridin-2- il}metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N- etilasetamit 2-({[4-(5,5-dimetil-1,3-oksazinan-2- il)piridin-Z-il]metil}amino)-N-[2- (dimetilamino)etil]-N-etilasetamit N-[Z-(dimetilamino)etil]-N-etil-Z-[({4- (hidroksimetil)siklopropil]metil}imino)meti l]piridin-2-il}metil)amino]asetamit 2-[({4-[[(2-benzil-3- hidroksipropil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N- etilasetamit 2-[({4-[5-benzil-3-(trifloroasetil)-1,3- oksazinan-Z-il]piridin-Z-il}metil)amino]-N- N-[Z-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-[({4-[7- (trifloroasetil)-5-oksa-7- azaspiro[2,5]oktan-6-il]piridin-2- il}metil)amino]asetamit N-[(2-florofenil)metil]-2-[({4-[[(2- hidroksietil)imino] metil] piridin-Z- i1}metil)amino]-N-metilasetamit 2-[({2-[({2-[2- (benziloksi)fenil]etil}amino)metil]piridin- N-(2-siyanoetil)-N-etil-2-[({4-[[(2- hidroksietil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]asetamit (28)-2-[ ({4-[[(2- hidroksietil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-4-metil-l-(piperidin-l- il)pentan-l-on 2-{[({4- 2-({[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-en-l- il]amino}metil)piridin-4-karbaldehit 2-({[(ZZ)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l- il]amino}metil)piridin-4-karbaldehit 2-({[(1-metilpiperidin-4- il)metil]amino}metil)piridin-4-karbaldehit N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-{[(4- inridin-4-karbaldehit 101 +++ formilpiridin-2-i1)metil]amino}asetamit 2-[({2-okso-2-[(2R)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)pirrolidin-1- 102 ++ il]etil}amino)metil]piridin-4-karba1dehit 2-({[4- (diyetilamino)buti1]amino}metil)piridin-4- 107 +++ karbaldehit 2-({[3-(pirrolidin-l- 111 +++ il)propil]amino}metil)piridin-4-karbaldehit N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N- 115 +++ N-[2-(diyetilamino)eti1]-N-eti1-2-{[(4- 116 +++ formilpiridin-Z-il)metil]amino}asetamit 2-[({[3- (dimetilamino)siklopentil]metil}amino)metil117 ++ N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]-N-etil- il)metil]amino}asetamit il)metil]amino}-N-[(l-metilpirrolidin-Z- ll9 +++ il)metil]asetamit 2500 nM Örnek 6: E050 Degerinin Tayin Edilmesine Proliferasyon Deneyleri S 2500 nM; +: EC50 > Yönelik Hücre Bu örnek, mevcut bulusa ait bilesiklerin bir insan kanseri hücre hatlarinin proliferasyonunu inhibe etme kabiliyetini göstermektedir.
Söz konusu deneyler, Örnek 5'te yer alan yöntem kullanilarak, ilgili hücre hattinin hasat sirasinda yaklasik %90 konflüent hücreler elde etmek üzere optimize edilmis bir yogunlukta ekilmesiyle gerçeklestirilmistir. :. oo... S.. 8.. N; m2 Sun: u+ 2;: ::2.1. Örnek 7 Fare Ksenogreft Modelinde Tümör Büyümesi Inhibisyonu Bu örnek, bulusa ait bilesiklerin, multipl miyeloma ait OPM-2 subkütanöz fare ksenogreft modelinde in vivo tümör büyümesini inhibe etme kabiliyetini göstermektedir.
Yöntem Kisaca, 60Co (200 rad)(grup basina 12 hayvan) ile y isinlarina maruz birakilan NOD/SCID fareleri, Matrigel ile desteklenen 8 x 106 OPM-Z hücreleri ile deri altindan inoküle edilmistir.
Asagidaki tabloya uygun dozlama, tümörler yaklasik ~1OO mm3'lük (Gün 15) bir boyuta eristiginde baslatilmistir. Dozlama, araç grubundaki tümörlerin boyutu ~ZOOO mm3'e (gün 31) erisene kadar devam etmistir.
Hayvanlar, Beijing HFK Bio-Technology Co. Ltd. (Beijing, Çin) adli sirket tarafindan tedarik edilen 7 haftalik disi NOD/SCID (Mus Musculus) fareleridir. Vücut agirligi, yaklasik 16 ila 23 g arasindadir. Tedavi baslamadan önce tüm.hayvan1ar tartilmistir ve tümör boyutlari ölçülmüstür ve fareler, rasgele blok düzeni kullanilarak tümörlerinin boyutlarina göre gruplara ayrilmistir.
OPM-2 tümör hücreleri, havada %5 C02 bulunan bir atmosferde, 37°C'de %20 fetal sigir serumu ile takviye edilmis RPM11640 ortaminda in vitro olarak muhafaza edilmistir. Tümör hücreleri, haftada iki kez rutin olarak alt kültürlenmistir. Üstel bir büyüme fazinda büyüyen hücreler hasat edilmistir ve tümör Tümör boyutlari, bir kaliper kullanilarak iki boyutlu olarak haftada› üç kez ölçülmüstür' ve tümör` hacmi, \/ = 0,5 a >< b2 seklindeki formül kullanilarak mm3 cinsinden ifade edilmistir ve formülde a ve b, sirasiyla tümörün uzun ve kisa çaplarini belirtmektedir.
Araç Pozitif Bilesik Bilesik Bilesik kontrol #61 #61 #61 BID x 14QDx4/hafta BID x 14 BID x 14 BID X 14 x i.p. 20i.p. 10i.p. 1 mg/kg Inokulasyon Tümör Volümü(nmP) sonrasi REFERANS LISTESI Hayami S. v.d. (2010)Mol. Cancer 9 He J v.d. Nat Struct Mol Biol 15(11), 2008 Kelly, T.K. v.d. (2010), "Epigenetic modifications Morton ve Houghton, (2)247-250, immunodeficient mice" Nature Protocols, 1907-12, 2007 Pfau Queguiner, G. ve Pastour, P., Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Serie C: Sciences Chimiques, 268(2)182- , 1969.
Quina, A.S. v.d. (2006), "Chromatin structure and epigenetics", Roy V.d. PerkinElmer Technical Note: AlphaLISA #12, Apr. 2011 Xiang Y. V.d. (2007)PNAS 104

Claims (19)

    ISTEMLER L Formül (I)'e ait bir bilesik olup, özelligi; Q'nun -CH: NRIH,-W,-CH2NHRB,-CH:O,-CH(OR”)2 veya asagldaki formülden seçilmesi,
  1. 918.." __. ini" ,i:-F3 burada Rla've Rw'in hidrojen olmasi veya ikisinin birlikte R16 ile N-ornatjk ve istege baglü olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrEca ornatjlan ve istege baglE olarak bir veya iki okso grubu içeren bir l,3-diaza-C5q-sikloalk-2-il grubunu; R16 ile N ornatHk ve istege baglü olarak bir veya daha fazla R3ile ayrüca ornatElan ve istege baglü olarak bir veya iki okso grubu içeren bir l,3- tiaza-Csq-sikloalk-Z-il grubunu; R16 ile N-ornatjk ve istege baglü olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrüca ornatjlan ve istege baglß olarak bir veya iki okso grubu içeren bir 1,3- oksaza-C54-sikloalk-2-il grubunu olusturmast ve bu üç durumda da aynE karbon atomu üzerindeki iki adet RÂ birlikte bir spiro grubu olusturmasü; A'nEn -CHR?C(O)-, C1& alkilen, c2ß alkenilen, C2& alkinilen, C& m sikloalkilen, heterosiklilen, heteroarilen ve arilen arasEndan seçilmesi ve burada alkilen, alkenilen, alkinilen, sikloalkilen, heterosiklilen, heteroarilen ve arilenin istege baglH olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatLlabilmesi ve Q'nun -CH=O olmasU durumunda A'nln alkilen olamamasl kosulunun bulunmasi; Y'nin -H,-NRQÜ,-OR7, Cys alkil, Cfg alkenil, Czß alkinil, C3ü0 sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasündan seçilmesi ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve arilin tercihe göre bir veya daha fazla R3 ile ornatUlabilmesi ve R2 ile birlikte siklik bir yapU olusturabilmesi; Q'nun -CH=O olmasl durumunda Y'nin alkilen olamamasE kosulunun bulunmasü veya A'nün -CHR?C(O)- ve Gps alkilen arasündan seçilmesi durumunda Y'nin alternatif olarak asagüdaki gibi olmasü; burada n'nin 1 ila 3 arasünda olmasü; Rl'nin; -H, Cyß alkil, Cßß alkenil, C2& alkinil, C340 sikloalkil arasHndan seçilmesi ve burada alkil, alkenil, alkinil ve sikloalkilin istege baglH olarak -OH, aril, C14alkoksi, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, F ve C3& sikloalkilden bir veya birden fazlasj ile ornatjlabilmesi veya -A-Y ile birlikte istege baglE olarak ornatülmEs bir heterosiklik grup içeren bir nitrojen olusturabilmesi ve burada istege baglD ornatEgDn Cyg alkil, C2% alkenil, Cßg alkinil veya C3ü0 sikloalkil olabilmesi ve burada alkil, alkenil, alkinil ve sikloalkilin -OH, aril, CP 6 alkoksi, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, F ve C34 sikloalkilden bir 'veya daha fazlasE ile istege baglj olarak ornatülabilmesi; R2'nin -H, Clß alkil, C2& alkenil, C2& alkinil ve C340 sikloalkil arasHndan seçilmesi ve burada alkil, alkenil, alkinil ve sikloalkilin -OH, aril, C14alkoksi, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, F ve C34 sikloalkilden bir veya daha fazlas] ile istege baglE olarak ornatElabilmesi ve Y ile siklik bir yapj olusturabilmesi; her bir Rê'ün; Ck6 alkil, Clq floroalkil, Clq hidroksialkil, C; 6 alkenil, Cgßalkinil, C340 sikloalkil, -Z-heterosiklil, -Z-aril, -Z-heteroaril, -Z-NR6R7,-Z-C(= 0)-NR6R7, -Z-NR6C(=O)-R7, -z- ve -Z-COORF arasEndan bagEmsüz olarak seçilmesi ve burada herhangi bir heterosiklilin bir veya daha fazla R4 ile ornatHlabilmesi ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir arilin bir veya daha fazla R5 ile ornatjlabilmesi; Z: tekli bir bag, CL4 alkilen, heterosiklilen ve C}ß sikloalkilen arasündan seçilir; her bir R4'ün Cyß alkil, C14 floroalkil, Clq hidroksialkil, Clq alkoksi, ngnsikloalkil,-N(RHZ, karbamoil ve -OH araslndan baglmslz olarak seçilmesi; her bir R5'in Cyß alkil, Ciq floroalkil, Clm hidroksialkil, Cla alkoksi, C&5 sikloalkil,-CN,-F,-Cl,-Br, karbamoil ve -OH arasündan bagEmsEz olarak seçilmesi; R6 ve R7'nin her birinin C1& alkil, Çig floroalkil, Ciq perfloroalkil, Chlhidroksialkil, C}3 alkenil, Cßg alkinil, C340 sikloalkil, -Z-heterosiklil, -Z-heteroaril ve-Z-aril araslndan bagEmsEz olarak seçilmesi ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve arilin istege baglj olarak bir veya daha fazla bagümsEz olarak seçilmis R8 ile ornatülmasü veya alternatif olarak R6 ve R7'nin, baglandüklarü N atomu ile birlikte istege bagl | olarak. bir veya daha fazla baglmsfz olarak seçilmis R5 ile ornatHlmfs bir N-heterosiklik halkayE olusturmasE; her bir Rg'in Cyß alkil, C14 floroalkil, Cla hidroksialkil, C2% alkenil, C}6alkinil, C340 sikloalkil, -Z-heterosiklil, -Z- heteroaril, -Z-NR1WU1, -Z-C(= O)-NRÃ%$1, -Z-OR9, halojen, -CN,- Z-SRg, -Z-SOR9, -Z-SOzR9 ve -Z-COOR9 araslhdan bagHmslz olarak seçilmesi ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklik, heteroaril ve arilin istege baglE olarak Cb4 alkil, CL4 floroalkil, Ck4 hidroksialkil, Cgßsikloalkil, -Z- heterosiklil, -Z-heteroaril, -Z-aril, -Z-NRIWÜJ, -Z-C(= O)- NRNRÂH -Z-OR% halojen, -CN,-Z-SR% -Z-SORÄ -Z-SOZR9 ve -Z- COORg'dan bir veya daha fazlasj ile ornatElabilmesi; burada herhangi bir heterosiklilin yukarEda tanEmlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ayrEca ornatElabilmesi ve herhangi bir heteroaril ve herhangi bir arilin yukarjda tanümlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile aerca ornatJlabilmesi ve her bir R9'un -H, C1& alkil, Cin floroalkil, C14 hidroksialkil, Cßg alkenil, Cggalkinil, Cgûo sikloalkil, -Z-heterosiklil, -Z- aril ve -Z-heteroaril arasjndan bagEmsDz olarak seçilmesi ve burada herhangi bir heterosiklilin yukarüda tanjmlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatülabilmesi ve burada herhangi bir heteroaril ve herhangi bir arilin yukaera tanlmlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ornatHlabilmesi; her bir R10 ve Rn'in -H, Clß alkil, C14 floroalkil, Cp4 hidroksialkil, C2& alkenil, C24 alkinil, C3ü0 sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasjndan bagEmsÜz olarak seçilmesi ve burada herhangi bir heterosiklilin yukarüda tantmlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatHlabilmesi ve burada herhangi bir heteroaril ve herhangi bir arilin yukaera tanEmlanan sekilde bir veya daha fazla R5 ile ornatElabilmesi veya alternatif olarak R10 ve Rn'in baglandjklar] N atomu ile birlikte yukarjda tanjmlanan sekilde bir veya daha fazla R4 ile ornatülan N-heterosiklik halkasE olusturmasE; ancak. A'n m -CHZ- olmasi durumunda. Y'nin H olmama kosulunun bulunmasi; Q'nun -CH=NR12 olmasE durumunda Rn'nin Clüo alkil, Cgüo alkenil, 0243 alkinil, C340 sikloalkil, -Z-heterosiklil, -Z-aril, -Z- heteroaril, -Z-NR5R7, -Z-C(= 0)-NR5R7, -Z-NRß-C(=O)-R7, -Z-C(=O)- R7, -Z-OR7, halojen, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SOZR7 ve -Z-COOR7 arasHndan seçilmesi ve burada. alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve arilin istege bagi? olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatjlabilmesi; Q'nun -CHZNHR13 olmasi durumunda, R13 hidrojen, -C(O)R7, - C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, Cygalkil, Cy4 floroalkil, Cla perfloroalkil, Ctl hidroksialkil, Cßß alkenil, Cßß alkinil, C& 10 sikloalkil, -Z-heterosiklil ve -Z-monosiklik-heteroaril arasDndan seçilmesi ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil ve heteroarilin istege baglj olarak bir veya daha fazla bagEmsDz olarak seçilmis Rßile ornatjlmasj veya -CRMRw- NRQU,-CRMRÜCN, veya-CRMRÜOR7 olmasU ve burada her bir R14 ve Rß'in -H, C1& alkil, C2& alkenil, Cßg alkinil, C3qß sikloalkil, heterosiklil, heteroaril ve aril arasjndan bagEmsDz olarak seçilmesi ve burada R14 ve Rw'in aralarEndaki karbon atomu ile birlikte bir Cgüo sikloalkil veya Caûo-sikloalkenil halkayj belirtmesi ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil (halka), sikloalkenil halka, heterosiklil, heteroaril ve aril istege baglH olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatHlabilmesi; Q'nun W olmasD durumunda W'nin R16 ile N-ornatjk ve istege baglj olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrüca ornatülan ve istege baglD olarak bir veya iki okso grubu içeren bir l,3-diaza-C54- sikloalk-Z-il grubu; R16 ile N ornatEk ve istege baglü olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrtca ornatllan ve istege bagll olarak bir veya iki okso grubu içeren bir 1,3-tiaza-C54-sikloalk-2-il grubu; R16 ile N-ornatjk ve istege baglü olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrüca ornatülan ve istege baglü olarak bir veya iki okso grubu içeren bir 1,3-oksaza-C5q-sikloalk-2-il grubu arasündan seçilmesi ve bu üç durumda da aynE karbon atomu üzerindeki iki adet R3 birlikte bir spiro grubu olusturmast; Rm'ntn hidrojen, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 ve -C(O)C(O)OR7 arasHndan seçilmesi; Q'nun -CH(OR”)2 olmasE durumunda her bir Rn'nin bagümsjz olarak R3 olmasE veya burada iki R17 ornatDgEnEn aralarJndaki -O-CH(-)- O- ile birlikte istege baglE olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatHlan ve en fazla iki okso grubu içeren bir heterosiklil veya asagHdakilerden olusan gruptan seçilen bir bilesik: N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N-({4- 2-({[4-(aminometil)piridin-Z-il]metil}amin0)-N-{1-[(2- metoksifenil)metil]piperidin-4-il}asetamit 2-[({4-[(siklopropilamino)metil]piridin-Z- il}metil)amino]-N-{l-[(2-metoksifenil)metil]piperidin- (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)-2,2,2- ({[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)amino]metil}p iridin-4-il)metil]karbamoil}oksi)benzoat 2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z- il}metil)amino]-N-[(l-etilpirrolidin-Z- 2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z- il}metil)amino]-N-metil-N-[B-(lH-pirazol-l- N-(l-benzilpirrolidin-3-il)-2-[({4-[N- siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z- 4-[2-{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin- 4-i1]metiliden}hidrazin-1-il]benzonitril (1-{[[[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin- 4-il]metiliden}amino]metil}siklopropil)metanol N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-Z-[({4-[({[1- (hidroksimetil)siklopropi11metil}imino)metil]piridin- 2-il}metil)amino]asetamit N-[(l-etilpirrolidin-Z-il)metil]-2-{[(4-formilpiridin- 2-il)metil]amino}asetamit N-(l-benzilpirrolidin-3-il)-2-{[(4-formilpiridin-2- N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N-[(4- formilpiridin-Z-il)metil]asetamit veya bir geometrik izomer, stereoizomer, diastereomer veya bunlarEn totomeri veya bunlarjn geometrik izomerlerinin, stereoizomerlerinin, diastereomerlerinin veya totomerlerin bir karEsÜm] veya bunlarün farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatlnß olusturabilmesi ile karakterize edilir.
  2. 2. Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi; A'nUn -CHR?C(O)- veya. Clß alkilen veya heterosiklilen olmas I ile karakterize
  3. 3. Istem 1 ile istem 2'ye göre bir bilesik olup, özelligi; 5 Y'nin -NRQU olmasD ile karakterize edilir.
  4. 4. Istem 3'e göre bir bilesik olup, özelligi; A'nün -CHR2C(O)-
  5. 5. Istem 3'e göre bir bilesik olup, özelligi; A'nHn _CHz_C(O)_ 10
  6. 6. Istem 2 ila istem 5'e göre bir bilesik olup, özelligi; ve burada n'nin 1 ila 3 arasünda olmas] ve Eko ve Rn'in her birinin bagÜmsEz olarak istem l'de tanjmlanan sekilde olmasÜ ile karakterize edilir. 15
  7. 7. Istem 2 ila istem 5'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; Y'nin asagEdaki sekilde olmasü xNß ÜEHQJÄ `“FE” ve burada n'nin 1 ila 3 arasjnda olmasE ve her bir m'nin bagEmsEz olarak 0 ila 2 arasHnda olmasH ile karakterize edilir.
  8. 8. Istem 2 ila istem 5'e göre bir bilesik olup, özelligi; Y'nin asagHdaki sekilde olma& IÜ "Iz-Fm_ G H:: ve burada n'nin 1 ila 3 arasJnda olmasU ve her bir m'nin bagLmsUz olarak 0 ila 2 arasHnda olmasH ile karakterize edilir.
  9. 9. Istem 1 ile istem Z'ye göre bir bilesik olup, özelligi; Y'nin istege baglü olarak bir veya daha fazla R3 ile ornatülan heterosiklil ve heteroaril ve aril olmasE ile karakterize
  10. 10. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; RB'ün H olmasHdlr.
  11. 11. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; Rl8 ve Rw'un hidrojen olmasH veya ikisinin birlikte R16 ile N- ornatHk ve istege baglH olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrHca ornatülan ve istege baglü olarak bir veya iki okso grubu içeren bir l,3-diaza-C5q-sikloalk-2-il grubunu; R16 ile N ornatJk ve istege baglj olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrjca ornatülan ve istege baglü olarak bir veya iki okso grubu içeren bir 1,3- tiaza-C57-sikloalk-2-il grubunu; RÂ6 ile N-ornatlk ve istege baghl olarak bir veya daha fazla R3 ile ayrHca ornatllan ve istege bagl] olarak bir veya iki okso grubu içeren bir 1,3- oksaza-Ce7-sikloalk-2-il grubunu olusturmasE ve bu üç durumda da aynE karbon atomu üzerindeki iki adet R3 birlikte bir spiro grubu olusturmasH ile karakterize edilir.
  12. 12 Önceki istemlerin herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; -A-Y parçasLnUn monosilik sikloalkil, monosiklik heterosiklil, monosilik heteroaril, disiklik heteroaril ve monosiklik arilden seçilen 1-3 siklik parçalarünj içermesi ile karakterize edilir.
  13. 13. Istem l'e göre bir bilesik olup, özelligi; asagjdakilerden olusan gruptan seçilmesi ile karakterize edilir: N-{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metil}-2,2,2-trifloroasetamit 2-({[4-(aminometil)piridin-Z-il]metil}amino)-N-[2- (dimetilamino)etilJ-N-etilasetamit N-[4-(diyetilamino)butil]-2,2,2-trifloro-N-({4- 2-({[4-(aminometil)piridin-Z-il]metil}amino)-N-{l-[(2- metoksifenil)metil]piperidin-4-il}asetamit N-{[2-({[4-(dimetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metil}siklopropanamin N-{[2-({[3-(2-metilpiperidin-l-il)propil]amino}metil)piridin- 4-il]metil}siklopropanamin N-({2-[(propilamino)metil]piridin-4-il}metil)siklopropanamin 2-{[(4-{[(siyanometil)amino]metil}piridin-2-il)metil]amino}- N,N-dimetilasetamit 2-{[(4-{[(2-floroetil)amino]metil}piridin-2-il)metil]amino}- N,N-dimetilasetamit 2-({[4-({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)piridin-2- il]metil}amino)-N,N-dimetilasetamit {[(28)-l-benzilpirrolidin-Z-il]metil}[(4- {[(Siklopropilmetil)amino]metil}piridin-2-il)metil]amin benzil(metil){3-[({4-[(metilamino)metil]piridin-2- il}metil)amino]propil}amin benzil[3-({[4-({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)piridin-2- il]metil}amino)propil]metilamin benzil(3-{[(4-{[(2-metoksietil)amino]metil}piridin-2- il)metil]amino}propil)metilamin 2-[({4-[(siklopropilamino)metil]piridin-Z-il}metil)amino]-N- {l-[(2-metoksifenil)metil]piperidin-4-il}asetamit 2-siklopropil-2-({[2-({[2- (dimetilamino)etil]amino}metil)piridin-4- 2-({[2-({[3-(dimetilamino)propil]amino}metil)piridin-4- il]metil}amino)propannitril 2-[({2-[({4- 2-[2-({[3-(dimetilamino)propil]amino}metil)piridin-4-il]-2- (metilamino)asetonitril (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)amino]metil}piridin- 4-il)metil]-2,2,2-trifloroasetamit N-[(2-{[N-({[2-(dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)- 2,2,2-trifloroasetamido]metil}piridin-4-il)metil]-2,2,2- ({[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- tert-butil ({[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metil}karbamoil)format (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)amino]metil}piridin- 4-il)metil]karbamoil}oksi)benzoat (etil)karbamoil}metil)amino]metil}piridin-4-il)metil]-2,2,2- trifloroasetamit (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)amino]metil}piridin- 4-il)metil]-2,2,3,3,4,4,4-heptaflorobutanamit (dimetilamino)etil](etil)karbamoil}metil)amino]metil}piridin- 4-il)metil]-2,2-diflorobutanamit 2-[({4-[(N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z- il}metil)amino]-N,N-dimetilasetamit N,N-dimetil-2-[({4-[[(3-fenilpropil)imino]metil] piridin-Z- il}metil)amino]asetamit N,N-dimetil-2-[({4-[N-(2- metilsiklopropil)karboksimidoil]piridin-Z- 2-[({4-[[(2-sikloheksiletil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N,N-dimetilasetamit (dimetilamino)propil]imino}metil]piridin-2-il}metil)amin ({4-[{[2-(dimetilamino)etil]imino}metil]piridin-2-il}metil)[3- (dimetilamino)propil]amin N-{[2-({[2-(etilsülfanil)etil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin N-{[2-({[2-(l-metilpirrolidin-Z-il)etil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin N-({2-[({3-[benzil(metil)amino]propil}amino)metil]piridin-4- il}metiliden)siklopropanamin N-{[2-({[3-(pirrolidin-l-il)propil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin N-{[2-({[(2E)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l- il]amino}metil)piridin-4-il]metiliden}siklopropanamin N-{[2-({[4-(azetidin-l-il)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin N-{[2-({[4-(dimetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin il)metiliden]siklopropanamin N-{[2-({[5-(dimetilamino)pentil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}siklopropanamin 2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-2-il}metil)amino]- N-[4-(diyetilamino)butil]asetamit 2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil)amino]- 1-[(ZR)-2-pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-il]etan-l-on N-(2-siyanoetil)-2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin- 2-il}metil)amino]-N-etilasetamit 2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil)amino]- N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]asetamit 2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil)amino]- N-metil-N-[3-(1H-pirazol-l-il)propil]asetamit N-(l-benzilpirrolidin-3-il)-2-[({4-[N- siklopropilkarboksimidoilJ piridin-Z-il}metil)amino]asetamit 2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-Z-il}metil)amino]- 1-(4-metilpiperazin-l-il)etan-l-on 1-(4-benzilpiperidin-l-il)-2-[({4-[N- siklopropilkarboksimidoilJpiridin-Z-il}metil)aminOJetan-l-on 2-[({4-[N-siklopropilkarboksimidoil]piridin-2-il}metil)amino]- N-metil-N-(prop-Z-yn-l-il)asetamit 2-[({4-[[(2-sikloheksiletil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N,N-diyetilasetamit N,N-diyetil-2-[({4-[(Oktilimino)metil]piridin-2-il }metil)amino]asetamit metil 2-[({4-[N- metoksietil)imino]metil]piridin-Z-il}metil)amin 2-[{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]etan-l-ol {[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}(2,2,3,3,3-pentafloropropil)amin 2-[({4-[[(2-sikloheksiletil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etilasetamit il}metil)amin 2-il]metil})amin N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-[({4-[([(2- hidroksietil)imino]metil]piridin-Z-il}metil)amino]asetamit (2-sikloheksiletil)({[2-({[4- (diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metiliden})amin il)piridin-2-il]metil})amin N,N-diyetil-2-[({4-[{[2-(4- metilfenil)etil]imino}metil]piridin-2-il}metil)amino]asetamit 4-[2-{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}hidrazin-l-il]benzonitril 3-[{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il}piridin-2-il)metil]amin 2-[{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- 1-[{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- 2-[{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]-2-feniletan-l-ol 3-[{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]-2,2-dimetilpropan-l-ol (1-{[{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]metil}siklopropil)metanol N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-[({4-[[(3- hidroksipropil)imino]metil]piridin-Z-il}metil)amino]asetamit N-etil-2-[({4-[[(Z-hidroksietil)imino]metil]piridin-2- il}meti)amino]-N-[(l-metilpirrolidin-Z-il)metil]asetamit 2-{[{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]metil}-3-fenilpropan-l-ol 2-[({4-[[(2-sikloheksil-3-hidroksipropil)imino]metil]piridin- 2-il}metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etilasetamit N-[3-(dimetilamino)propil]-N-etil-2-[({4-[[(2- hidroksietil)imino]metil]piridin-Z-il}metil)amino]asetamit N-[2-(dimetilamino)propil]-N-etil-2-[({4-[[(2- hidroksietil)imino]metil]piridin-Z-il}metil)amino]asetamit 1-[{[2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4- il]metiliden}amino]-3-fenilpropan-2-ol N-{[(18,28)-2-(dimetilamino)siklopentil]metil}-N-etil-2-[({4- 2-[({4-[{[3-(dimetilamino)-2- hidroksipropil]imino}metil]piridin-Z-il}metil)amino]-N-[2- 2-({[4-(5,5-dimetil-l,3-oksazinan-2-il)piridin-Z- il]metil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etilasetamit N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-[({4-[({[l- (hidroksimetil)siklopropil]metil}imino)metil]piridin-2- il}metil)amino]asetamit 2-[({4-[[(2-benzil-3-hidroksipropil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etilasetamit 2-[({4-[5-benzil-3-(trifloroasetil)-1,3-oksazinan-2- il]piridin-2-il}metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N- N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-Z-[({4-[7-(trifloroasetil)-5- oksa-7-azaspiro[2,5]oktan-6-il]piridin-2- N-[(2-florofenil)metil]-2-[({4-[[(2- hidroksietil)imino]metil]piridin-Z-il}metil)amino]-N- 2-[({2-[({2-[2-(benziloksi)fenil]etil}amino)metil]piridin-4- il}metiliden)amino]etan-l-ol N-(2-siyanoetil)-N-etil-2-[({4-[[(2- hidroksietil)imino]metil]piridin-Z-il}metil)amino]asetamit (28)-2-[({4-[[(2-hidroksietil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-4-metil-1-(piperidin-l-il)pentan-l-on 2-[{4-[([(2-hidroksietil)imino]metil]piridin-2- il}metil)amino]-N-metil-N-(2-feniletil)asetamit 2-{[({4- 2-({[(2E)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l-il]amino}metil)piridin-4- karbaldehit 2-({[(22)-4-(dimetilamino)but-Z-en-l-il]amino}metil)piridin-4- karbaldehit 2-({[(l-metilpiperidin-4-il)metil]amino}metil)piridin-4- N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-{[(4-formilpiridin-2- il)metil]amino}asetamit 2-[({2-okso-2-[(2R)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l- il]etil}amino)metil]piridin-4-karbaldehit 2-({[2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oksoetil]amino}metil)piridin- 4-karbaldehit N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-2-{[(4-formilpiridin-2- il)metil]amino}asetamit N,N-diyetil-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}asetamit oksoetil]amino}metil)piridin-4-karbaldehit 2-({[4-(diyetilamino)butil]amino}metil)piridin-4-karbaldehit 2-({[4-(dimetilamino)butil]amino}metil)piridin-4-karbaldehit 2-[({4-[benzil(siklopropil)amino]butil}amino)metil]piridin-4- karbaldehit 2-({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)piridin-4-karbaldehit 2-({[3-(pirrolidin-l-il)propil]amino}metil)piridin-4- N-[4-(diyetilamino)butil]-2-{[(4-formilpiridin-2- N-(l-benzilpirrolidin-3-il)-2-{[(4-formilpiridin-2- 2-({[5-(dimetilamino)pentil]amino}metil)piridin-4-karbaldehit N-[2-(diyetilamino)etil]-N-etil-2-{[(4-formilpiridin-2- 2-[({[3-(dimetilamino)siklopentil]metil}amino)metil]piridin-4- karbaldehit N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]-N-etil-2-{[(4- N-etil-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}-N-[(l- 2-({metil[2-okso-2-(piperidin-l-il)etil]amino}metil)piridin-4-
  14. 14. Istem 13'e göre bir bilesik olup, özelligi; bir oksalat tuzu, bir sitrat tuzu, bir fumarat tuzu veya bir askorbat tuzu formunda olmasD ile karakterize edilir.
  15. 15. Önceki istemlerden herhangi birine göre olup, özelligi; veya 250-500 g/mol moleküler agürlEgÜna sahip olmasj ile karakterize edilir.
  16. 16. Istem 1 ila 15'ten herhangi birinde tanjmlanan sekilde en az bir bilesik ve istege baglj olarak. bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan, seyreltici veya taslyHcl içeren bir farmasötik bilesim olup, özelligi; istege baglü olarak ayrjca bir veya daha fazla aktif madde içermesi ile karakterize edilir.
  17. 17. Istem 1 ile 15'ten herhangi birinde tanEmlanan bir bilesik veya bir geometrik izomer, stereoizomer, diastereomer veya bunlarin totomeri veya bunlarln geometrik izomerlerinin, stereoizomerlerinin, diastereomerlerinin veya totomerlerin bir karEsÜm] veya bunlarün farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatü olup, özelligi; bir ilaç olarak kullanilmaya yönelik olmasE ile karakterize edilir.
  18. 18. Istem 1 ile 15'ten herhangi birinde tanEmlanan bir bilesik veya bir geometrik izomer, stereoizomer, diastereomer veya bunlarFn totomeri veya bunlarîn geometrik izomerlerinin, stereoizomerlerinin, diastereomerlerinin veya totomerlerin bir karEsÜmj veya bunlarün farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatü olup, özelligi; HDME bagEmlÜ bir hastalDgEn tedavisinde kullanElmaya yönelik olmasE ile karakterize edilir.
  19. 19. Istem 1 ile lS'ten herhangi birinde tanlmlanan bir bilesik veya bir geometrik izomer, stereoizomer, diastereomer veya bunlarEn totomeri veya bunlarjn geometrik izomerlerinin, stereoizomerlerinin, diastereomerlerinin veya totomerlerin bir karLsUmJ veya bunlarUn farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatll olup, özelligi; HDME bagl mlll bir hastall lgl n tedavisinde kullanElan bir farmasötik bir bilesimin hazErlanmasEna yönelik olmasE ile karakterize edilir.
TR2018/08599T 2013-02-27 2014-02-26 Histon demetilaz inhibitörleri. TR201808599T4 (tr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361770065P 2013-02-27 2013-02-27
US201361770067P 2013-02-27 2013-02-27
US201361770058P 2013-02-27 2013-02-27
DKPA201370114 2013-02-27
DKPA201370115 2013-02-27
DKPA201370113 2013-02-27
US201461931126P 2014-01-24 2014-01-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808599T4 true TR201808599T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=51427545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08599T TR201808599T4 (tr) 2013-02-27 2014-02-26 Histon demetilaz inhibitörleri.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9650339B2 (tr)
EP (2) EP2961736B1 (tr)
JP (2) JP6514117B2 (tr)
KR (1) KR102229992B1 (tr)
CN (1) CN105263906B (tr)
AP (1) AP2015008676A0 (tr)
AU (2) AU2014222756B2 (tr)
BR (1) BR112015020650A2 (tr)
CA (1) CA2901022C (tr)
CL (1) CL2015002394A1 (tr)
CR (1) CR20150507A (tr)
EA (1) EA030451B1 (tr)
ES (1) ES2670864T3 (tr)
HK (2) HK1218539A1 (tr)
IL (1) IL240439A0 (tr)
MD (1) MD20150085A2 (tr)
MX (1) MX2015011097A (tr)
PE (1) PE20151667A1 (tr)
PH (1) PH12015501868A1 (tr)
PL (1) PL2961736T3 (tr)
SG (2) SG10201707027SA (tr)
SI (1) SI2961736T1 (tr)
TR (1) TR201808599T4 (tr)
WO (1) WO2014131777A1 (tr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015007083A2 (pt) 2012-10-02 2017-07-04 Epitherapeutics Aps inibidores de histona demetilases
AP2015008676A0 (en) * 2013-02-27 2015-08-31 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
US20170369444A1 (en) * 2014-03-31 2017-12-28 Marc Labelle Inhibitors of histone demethylases
SG11201701182VA (en) 2014-08-27 2017-03-30 Gilead Sciences Inc Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
MX2017005346A (es) 2014-10-29 2017-08-02 Dong A St Co Ltd Nuevos compuestos de piridopirimidinona para modular la actividad catalitica de histona lisina desmetilasas (kdm).
US20160303095A1 (en) * 2015-04-14 2016-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hepatitis b virus
WO2017099829A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-15 The General Hospital Corporation Compositions and methods for treating drug-tolerant glioblastoma
KR102202984B1 (ko) 2016-05-27 2021-01-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ns5a, ns5b 또는 ns3 억제제를 사용하여 b형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
KR102268448B1 (ko) 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US20200155526A1 (en) * 2017-05-31 2020-05-21 The Children's Medical Center Corporation Targeting lysine demethylases (kdms) as a therapeutic strategy for diffuse large b-cell lymphoma
IL305302A (en) 2017-09-06 2023-10-01 Translational Drug Dev Llc Aminobenzimidazole derivatives, therapies, and methods for histone deacetylase inhibition
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
KR102492115B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
WO2019154261A1 (zh) * 2018-02-09 2019-08-15 南京明德新药研发股份有限公司 与kmd5通路相关的吡啶衍生物
IL300572A (en) 2018-02-13 2023-04-01 Gilead Sciences Inc PD–1/PD–L1 inhibitors
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
AU2019247905B2 (en) 2018-04-06 2023-10-05 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CA3106548A1 (en) * 2018-08-06 2020-02-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone demethylase 5 inhibitors and uses thereof
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
CN109852662B (zh) * 2018-12-25 2021-02-19 华南农业大学 组蛋白甲基化H3K4me3在猪卵巢颗粒细胞中的应用
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
JP7295283B2 (ja) 2019-06-25 2023-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｌｔ３ｌ－ｆｃ融合タンパク質及び使用方法
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CR20220129A (es) 2019-09-30 2022-05-06 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CR20230071A (es) 2020-08-07 2023-04-11 Gilead Sciences Inc Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonamida y su uso farmacéutico
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
CR20230585A (es) 2021-06-23 2024-02-19 Gilead Sciences Inc Compuestos Moduladores de Diacilglicerol Quinasa.
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
EP0100172B1 (en) 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
AU3732889A (en) * 1988-11-11 1990-05-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted allylamine derivatives, process for their preparation and their use
JPH03173865A (ja) * 1988-11-11 1991-07-29 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アリルアミン誘導体、その製造法及びその用途
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
CA2264908C (en) 1996-09-06 2006-04-25 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
US5874438A (en) * 1996-10-11 1999-02-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
US5756517A (en) * 1996-10-25 1998-05-26 Bayer Aktiengesellschaft Use of bisquinoline compounds in the treatment of cerebral disorders
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
MXPA00008365A (es) 1998-02-25 2002-11-07 Sloan Kettering Inst Cancer Sintesis de epotilonas, intermediarios y analogos de las mismas.
NZ511722A (en) 1998-11-20 2004-05-28 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7176242B2 (en) * 2001-11-08 2007-02-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. N,N′-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
AR038971A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
WO2006129842A1 (ja) * 2005-06-01 2006-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
WO2008002671A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
EP2350051A4 (en) 2008-10-29 2012-05-30 Sirtris Pharmaceuticals Inc PYRIDINE, BICYCLIC PYRIDINE AND ITS ANALOGS AS SIRTUINE MODULATORS
AU2010279359A1 (en) 2009-08-07 2012-02-16 The Wistar Institute Compositions containing JARID1B inhibitors and methods for treating cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102985417B (zh) 2010-03-10 2015-01-28 因塞特公司 作为jak1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物
EP2578569B1 (en) 2010-05-27 2015-10-28 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic ring compound and h1 receptor antagonist
WO2012007008A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Epitherapeutics Aps Inhibitors of hdme
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
GB201112607D0 (en) * 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
MY165620A (en) 2011-03-25 2018-04-18 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
HUE050962T2 (hu) * 2011-08-15 2021-01-28 Univ Utah Res Found Hiszton demetiláz inhibitor szubsztituált (E)-N'-(1-feniletilidén)-benzohidrazid származékok
CN102585150B (zh) 2012-02-01 2013-09-04 嘉兴学院 织物涂饰用阴离子水性聚氨酯分散体的制备方法
WO2013123411A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for diagnosing and treating cancer
BR112015007083A2 (pt) 2012-10-02 2017-07-04 Epitherapeutics Aps inibidores de histona demetilases
US8987461B2 (en) 2012-12-06 2015-03-24 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
US8969343B2 (en) 2012-12-19 2015-03-03 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
BR112015014968A2 (pt) 2012-12-21 2017-07-11 Quanticel Pharmaceuticals Inc inibidores de histona-desmetilase
AP2015008676A0 (en) 2013-02-27 2015-08-31 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
CA2903465A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
CN105611933B (zh) 2013-09-05 2019-01-25 基因泰克公司 抗增生性化合物
US20170369444A1 (en) 2014-03-31 2017-12-28 Marc Labelle Inhibitors of histone demethylases

Also Published As

Publication number Publication date
PL2961736T3 (pl) 2018-08-31
AU2014222756A1 (en) 2015-08-27
KR102229992B1 (ko) 2021-03-19
JP2016509047A (ja) 2016-03-24
JP2018127486A (ja) 2018-08-16
PE20151667A1 (es) 2015-11-27
AU2014222756B2 (en) 2018-07-26
AU2018205204A1 (en) 2018-08-02
CN105263906A (zh) 2016-01-20
US20140371214A1 (en) 2014-12-18
MD20150085A2 (ro) 2016-02-29
HK1220460A1 (zh) 2017-05-05
JP6514117B2 (ja) 2019-05-15
CR20150507A (es) 2015-11-20
SI2961736T1 (en) 2018-06-29
EA030451B1 (ru) 2018-08-31
KR20150123894A (ko) 2015-11-04
US9650339B2 (en) 2017-05-16
AP2015008676A0 (en) 2015-08-31
CA2901022C (en) 2021-05-04
HK1218539A1 (zh) 2017-02-24
CA2901022A1 (en) 2014-09-04
BR112015020650A2 (pt) 2017-07-18
WO2014131777A1 (en) 2014-09-04
ES2670864T3 (es) 2018-06-01
PH12015501868A1 (en) 2015-12-07
CN105263906B (zh) 2018-11-23
MX2015011097A (es) 2016-03-09
EP3170811A1 (en) 2017-05-24
US9221801B2 (en) 2015-12-29
US20160237037A1 (en) 2016-08-18
CL2015002394A1 (es) 2015-12-28
SG10201707027SA (en) 2017-09-28
EP2961736B1 (en) 2018-04-11
SG11201506717UA (en) 2015-09-29
EA201591382A1 (ru) 2016-01-29
IL240439A0 (en) 2015-09-24
EP2961736A1 (en) 2016-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808599T4 (tr) Histon demetilaz inhibitörleri.
DK2903968T3 (en) INHIBITORS OF HISTON DEMETHYLASES
US9802941B2 (en) Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
AU2018200982A1 (en) Inhibitors of histone demethylases
AU2018200876A1 (en) Inhibitors of histone demethylases