ES2670864T3 - Inhibidores de histonas desmetilasas - Google Patents

Inhibidores de histonas desmetilasas Download PDF

Info

Publication number
ES2670864T3
ES2670864T3 ES14706607.0T ES14706607T ES2670864T3 ES 2670864 T3 ES2670864 T3 ES 2670864T3 ES 14706607 T ES14706607 T ES 14706607T ES 2670864 T3 ES2670864 T3 ES 2670864T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
met
cycloalkyl
amino
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14706607.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Labelle
Thomas Boesen
Qasim Khan
Ramkrishna Reddy VAKITI
Utpal SHARMA
Ying Yang
Mukund Mehrotra
Neerja Saraswat
Farman ULLAH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2670864T3 publication Critical patent/ES2670864T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I)**Fórmula** en la que Q se selecciona de -CH>=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH>=O, -CH(OR17)2 y la fórmula**Fórmula** en la que R18 y R19 son hidrógeno, o forman juntos un grupo 1,3-diaza-C5-7 -cicloalqu-2-ilo que está Nsustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-thiaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3 y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-oxaza-C5-7 -cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo, en donde en los tres casos dos R3 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro; A se selecciona de -CHR2C(O)-, alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, cicloalquileno C3-10, heterociclileno, heteroarileno y arileno, tales alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno y arileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3; con la condición de que cuando Q es -CH>=O, A no es alquinileno; Y se selecciona de -H, -NR6R7, -OR7, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C 2-8, cicloalquilo C 3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3 y pueden formar una estructura cíclica con R2; con la condición de que cuando Q es -CH>=O, Y no es alquinilo; o cuando A se selecciona de -CHR2C(O)- y alquileno C1-8, Y puede ser alternativamente**Fórmula** donde n es de 1 a 3; R1 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C 3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C3-6; o con -AY forma un nitrógeno que contiene un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido donde la sustitución opcional puede ser alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, o cicloalquilo C3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C3-6; R2 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, y cicloalquilo C 3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F, y cicloalquilo C 3-6, y puede formar una estructura cíclica con Y; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(>=O)-NR6R7, -Z-NR6- C(>=O)-R7, -Z-C(>=O)-R7, -Z-OR7, halógeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 y -Z-COOR7, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5; Z se selecciona de un enlace simple, alquileno C1-4, heterociclileno y cicloalquileno C3-6; cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10, -N(R1)2, carbamoílo, y -OH; cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, -CN, -F, -Cl, -Br, carbamoílo y -OH; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z- heterociclilo, -Z-heteroarilo y -Z-arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R8 independientemente seleccionados; o, alternativamente, R6 y R7 pueden junto con el átomo N al que están unidos formar un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R8 independientemente seleccionados; cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR1OR11, -Z-C(>=O)-NR10R11, -Z-OR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 y -Z-COOR9, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclicos, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -ZNR10R11, -Z-C(>=O)-NR10R11, -Z-OR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 y -Z-COOR9; en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, y cada R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z arilo, y -Z-heteroarilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente; cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, o alternativamente, R10 y R11 junto con el átomo de N al que están unidos formar opcionalmente un anillo N-heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente; con la condición de que Y no sea H cuando A es -CH2-; cuando Q es -CH>=NR12, R12 se selecciona de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, -Zheterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(>=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(>=O)-R7, -Z-C(>=O)-R7, -Z-OR7, halógeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 y -Z-COOR7, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3; cuando Q es -CH2NHR13, R13 se selecciona de hidrógeno, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Zheterociclilo y -Z-monocíclico-heteroarilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y monocíclico heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R8 independientemente seleccionados, o es -CR14R15-NR6R7, -CR14R15CN, o -CR14R15O7, en donde cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, y en donde R14 y R15 junto con el átomo de carbono que interviene pueden designar un cicloalquilo C3-10 o anillo cicloalquenilo C5-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (anillo), anillo de cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3; cuando Q es W, W se selecciona de un grupo 1,3-diaza-C5-7 -cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-thiaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3 y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo; en donde en los tres casos dos R3 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro; R16 se selecciona entre hidrógeno, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 y -C(O)C(O)OR7 cuando Q es -CH(OR17)2, cada R17 es independientemente R3, o en donde dos sustituyentes R17 junto con el -O-CH(-)-O- que interviene pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R3 y que contiene hasta dos grupos oxo; o un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:**Fórmula** o un isómero, estereoisómero, diastereómero o tautómero geométrico del mismo o una mezcla de isómeros, estereoisómeros, diastereómeros o tautómeros geométricos de los mismos, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Inhibidores de histonas desmetilasas Descripción
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos capaces de modular la actividad de las histonas desmetilasas (HDME), compuestos que son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que la desregulación genómica está implicada en la patogénesis, como por ejemplo el cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El ADN de las células eucariotas se empaqueta en cromatina enrollando el ADN alrededor de las proteínas histonas para formar nucleosomas, la unidad básica de la cromatina. Una de las funciones importantes de la cromatina es determinar las regiones de transcripción activa y silenciada cambiando la estructura de cromatina ordenada. Tales cambios tienen efectos profundos en la función celular ya que afectan a procesos fundamentales como la diferenciación, la proliferación y la apoptosis, y a menudo se denominan colectivamente "epigenéticos" ya que pueden llevar a cambios heredables que no implican cambios en las secuencias genéticas (Quina, A.S. et al. (2006), Biochem. Pharmacol. 72; 1563-1569).
Estos cambios de cromatina altamente controlados están mediados por alteraciones de proteínas histonas asociadas con el ADN en el nucleosoma. Más notablemente, la cola de histona N-terminal de la Histona H3 y la histona H4 están sujetas a tales cambios covalentes, que incluyen cambios en la metilación, acetilación, fosforilación y ubiquitinación. La adición o eliminación de estos grupos en histonas está mediada por enzimas específicos, por ejemplo, histonas metil transferasas e histonas desmetilasas para grupos metilo, histonas acetiltransferasas e histonas desacetilasas para grupos acetilo, etc. En el caso de que la actividad o expresión de estos enzimas "epigenéticos" no estén controlados y regulados correctamente puede llevar a enfermedad. El cáncer, en particular, es un área de gran importancia en relación con la actividad enzimática epigenética desregulada debido al papel de la epigenética en la diferenciación, la proliferación y la apoptosis celular, pero la epigenética también puede desempeñar un papel en otras enfermedades como enfermedades metabólicas, inflamatorias, neurodegenerativas y cardiovasculares. Por lo tanto la modulación selectiva de la acción aberrante de los enzimas epigenéticos puede ser muy prometedora para el tratamiento de enfermedades humanas (Kelly, T.K. et al. (2010), Nat. Biotechnol. 28; 10691078, y Cloos, P.a.C. et al. (2008), Genes. Dev. 22; 115-1140).
La metilación y desmetilación de residuos de lisina en la cola de la histona H3 constituyen marcas epigenéticas importantes que delinean transcripcionalmente la cromatina activa e inactiva. Por ejemplo, la metilación de la lisina 9 en la histona H3 (H3K9) se asocia habitualmente con la cromatina silenciada epigenéticamente (Fischle, W., et. al. (2003), Curr. Opinion Cell Biol. 15, 172-83; Margueron, R., et al. (2005), Curr. Opinion Genet. Dev. 15, 163-76) mientras que la metilación de la lisina 4 en la histona 3 está asociada con la cromatina transcripcionalmente activa. De manera similar, la marca de lisina 27 histona H3 (H3K27) es represiva en sus estados di- y tri- metilados mientras que la marca lisina 36 histona H3 se encuentra en asociación con activación génica (Barski, A. et al. (2007), Cell, 129, 823-37; Vakoc, C. et al. (2006) Mol. Cell. Biol. 26, 9185-95; Wagner, E.J. & Carpenter, P.B. (2012) Nature Mol. Cell Biol 13, 115-26). Hay, sin embargo, muchas excepciones a estas reglas generales de asociación entre los estados de metilación de las marcas epigenéticas y el efecto que tienen sobre la transcripción.
Como se documenta por los estudios de ratón knockout SUV39H1, la pérdida de la variante tri-metilo de la marca H3K9 da como resultado aberraciones cromosómicas y predispone al cáncer (P Peters, A.H. et al., Cell 107, 323-37, 2001). La proteína JMJD2C (KDM4C, GASC1) se ha identificado como un borrador de la marca H3K9 (una histona desmetilasa) y puede por lo tanto promover el cáncer si su expresión y actividad no están estrechamente controladas (Cloos, P. et al. (2006), Nature 442, 307-11; Klose, R.J. et al. (2006), Nature 442, 312-16; Liu, G. et al. (2009), Oncogene 28, 4491-500). Por ejemplo, se ha demostrado que la JMJD2C induce fenotipos transformados como crecimiento independiente de factores de crecimiento, crecimiento independiente del anclaje y formación de mammosfera, si se sobreexpresa en células (Liu, G. et al. (2009), Oncogene 28, 4491-500). Estos descubrimientos están respaldados por la sobreexpresión de JMJD2C en una serie de tumores humanos como carcinoma de células escamosas, carcinoma de pulmón metastásico, cáncer de próstata, cáncer de mama y varios otros (Yang, Z.Q. et al. (2000) Cancer Res. 60, 4735-39; Yang, Z.Q. et al. (2001) Jpn. J. Cancer Res. 92, 423-28; Hu, N. et al. (2005) Cancer Res. 65, 2542-46; Liu, G. et al. (2009) Oncogene 28, 4491-500; Wissmann, M. et al. (2007) Nat. Cell Biol. 9, 34753.), lo que indica la importancia potencial de la JMJD2C como un oncogen.
La proteína JMJD2A (KDM4A, JHDM3A) muestra propiedades similares a la JMJD2C. La JMJD2A muestra alta identidad de secuencia para JMJD2C en su dominio catalítico JmjC, es un borrador de la marca H3K9 y también se ha demostrado que se sobreexpresa en el cáncer de próstata ((Cloos, P. Et al., Nature 442, 307-11, 2006). Se ha demostrado que la JMJD2A interactúa con el receptor de estrógenos alfa (ER-alfa) y la sobreexpresión de JMJD2A mejora la transcripción dependiente de estrógenos y la regulación por disminución de la transcripción reducida de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
JMJD2A de un gen objetivo de ER-alfa seminal, ciclina D1 (Kawazu et al., (2011) PLoS One 6; Berry et al., (2012) Int J Oncol 41) Adicionalmente, se ha demostrado que la JMJD2A catalíticamente inactiva está comprometida en su capacidad para estimular la transcripción mediada por ER-alfa, lo que sugiere que los inhibidores de JMJD2A pueden ser beneficiosos para el tratamiento de tumores de mama ER-alfa positivos (Berry et al., (2012) Int J Oncol 41).
De igual manera, un borrador de la variante tri-metilo de la marca H3K4, el JARI D1 B (KDM5B, PLU1) también se ha identificado como oncogén potencial. En el cáncer el JARID1B muy probablemente actúa como un represor de genes represores de tumores mediante de la eliminación de la tri-metilación H3K4 llevando a la activación transcripcional disminuida en las regiones de cromatina afectadas. El potencial oncogénico de JARID1B se demuestra por su estimulación de la proliferación en líneas celulares y está validado por estudios de silenciamiento de shARN de la expresión de JARID1B que muestra inhibición de la proliferación en las células de cáncer de mama humano MCF7, en células de cáncer de vejiga SW780 y RT4, en células de cáncer de pulmón A549 y LC319 y en células tumorales de ratón 4T1 in vitro y/o en experimentos de xenoinjerto de ratón (Yamane K. et al. (2007), Mol. Cell 25, 801-12; Hayami S. et al. (2010) Mol. Cancer 9, 59; Catchpole S et al. (2011), Int. J. Oncol. 38, 1267-77). Finalmente, el JARID1B está sobreexpresado en el cáncer de próstata y está asociado con la malignidad y pronóstico pobre (Xiang Y. et al. (2007) pNaS 104).
El JARID1A (KDM5A, RBP2) es también un borrador de la variante tri- y di-metilo de la marca H3K4. El JARID1A está sobreexpresado en el cáncer gástrico (Zeng et al., (2010) Gastroenterology 138) y su gen se amplifica en el carcinoma de cuello uterino (Hidalgo et al, (2005) BMC Cancer 5). Se ha sugerido que el JARID1A ajusta con precisión el control de la expresión del receptor de progesterona por los estrógenos (Stratmann y Haendler (2011) FEBS J 278). Junto con JARID1B, el JARID1A se ha implicado en el mantenimiento de una población de crecimiento lento de células cancerosas que se requieren para el crecimiento tumoral continuo y que son resistentes a la terapia citotóxica y dirigida (Roesch, et al, (2010) Cell 141; Sharma, et al., (2010) Cell 141). El JARID1A se requiere para la iniciación y progresión tumoral en ratones Rb+/- y Men1-defectuosos (Lin, et al., (2011) PNAS 108). Los datos de Pasini muestran que el JARID1A se une a los genes objetivo de proteínas del grupo Polycomb que están implicadas en la regulación de procesos celulares importantes como embriogénesis, proliferación celular y autorrenovación de células madre mediante la represión transcripcional de los genes que determinan las decisiones del destino celular (Pasini et al. (2008) Genes & Dev 22). Adicionalmente, también se ha demostrado que el JARID1A se une al complejo PRC2 y es regulador de los genes objetivo PRC2 (Pasini et al., (2008) Genes & Dev 22).
Otro oncogén potencial, un borrador de la variante di-metilo de la marca H3K36, el JHDM1B (KDM2B, FBXL10) ha demostrado estar altamente expresado en cánceres humanos (Tzatsos A et al. (2009), PNAS 106 (8), 2641-6; He, J. et al. (2011), Blood 117 (14), 3869-80). El derribo de FBXL10 provoca senescencia en fibroblastos embrionarios de ratón (MEF), que pueden ser rescatados mediante la expresión de JHDM1B activo catalítico (pero no inactivo catalítico) ((Pfau Ret al. (2008), PNAS 105(6), 1907-12; He J et al. (2008), Nat Struct Mol Biol 15, 1169- 75).El JHDM1B desmetila H3K36me2 en el gen supresor tumoral lnk4b (p15lnk4b), y de esta manera silencia la expresión de este gen mediador de la senescencia en MEF y en células leucémicas (He, J. et al. (2008), Nat Struct Mol Biol 15, 1169-75; He, J. et al. (2011), Blood 117 (14), 3869-80). La dependencia catalítica de JHDM1B se muestra adicionalmente por He et al. ya que se requiere actividad catalítica para el desarrollo de leucemia en un modelo AML de ratón.
Los inhibidores de la clase histona desmetilasa de enzimas epigenéticos, y en particular los oncogenes potenciales JARID1B, JARID1A, JMJD2C, JMJD2A y JHDM1B, presentarían un nuevo enfoque para la intervención en cánceres y otras enfermedades proliferativas. Siendo una de las enfermedades más devastadoras que afecta a millones de personas en todo el mundo, sigue habiendo una gran necesidad de compuestos eficaces y específicos contra el cáncer. Los inhibidores de Histonas Demetilasas se han divulgado en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19, 2011, 3625-3636, en ChemMedChem, 2011, 6, 759-764 y en la WO2013/025805.
La WO2014053491 A1 (publicada después de la fecha de presentación de la presente patente) divulga inhibidores o moduladores de la actividad de la histona desmetilasa (HDME).
Las realizaciones de la invención proporcionan nuevas series de compuestos capaces de modular la actividad de las histonas desmetilasas, por lo menos algunos de los cuales son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que la desregulación genómica está implicada en la patogénesis, como por ejemplo el cáncer .
Los inventores han descubierto sorprendentemente que los nuevos compuestos de Fórmula (I) como se definen en la presente pueden usarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de HDME inhibiendo las HDME. La inhibición de las HDME proporcionaría un nuevo enfoque para la prevención y el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que cuando se administran solos u opcionalmente en combinación con compuestos antineoplásicos, aumentan la eficacia del tratamiento de enfermedades dependientes de HDME.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I)
imagen1
en la que
Q se selecciona de -CH=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH=O, -CH(OR17)2 y la fórmula
r19
o
en la que R18 y R19 son hidrógeno, o forman juntos un grupo 1,3-diaza-C5-7 -cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-thiaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-oxaza-C5-7 -cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo, en donde en los tres casos dos R3 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro;
A se selecciona de -CHR2C(O)-, alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, cicloalquileno C3-10, heterociclileno, heteroarileno y arileno, dichos alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno y arileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3; con la condición de que cuando Q es -CH=O, A no es alquinileno; o cuando A se selecciona de -CHR2C(O)- y alquileno C1-8, Y puede ser alternativamente
imagen2
donde n es de 1 a 3;
Y se selecciona de -H, -NR6R7, -OR7, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3.10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3y pueden formar una estructura cíclica con R2; con la condición de que cuando Q es -CH=O, Y no es alquinilo;
R1 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C 3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C3-6; o más preferiblemente se selecciona de -H y alquilo C1-4; o con -A-Y forma un nitrógeno que contiene un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido donde la sustitución opcional puede ser alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, o cicloalquilo C3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C3-6;
R2 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, y cicloalquilo C 3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F, y cicloalquilo C 3-6, y puede formar una estructura cíclica con y; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
-Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, halógeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7y -Z-COOR7, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5;
Z se selecciona de un enlace simple, alquileno C1-4, heterociclileno y cicloalquileno C3-6;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alcoxi C1.4,
cicloalquilo C3-10, -N(R1)2, carbamoílo, y -OH;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alcoxi C1.4,
cicloalquilo C3-6, -CN, -F, -Cl, -Br, carbamoílo y -OH;
cada uno de R6y R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, fluoroalquilo C1.4, perfluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z- heterociclilo, -Z-heteroarilo y -Z-arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R8 independientemente seleccionados; o, alternativamente, R6 y R7 pueden junto con el átomo N al que están unidos formar un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R8 independientemente seleccionados;
cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halógeno, - CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9y -Z-COOR9, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclicos, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 y -Z-COOR9; en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, y cada R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C 3-10, -Z-heterociclilo, -Z arilo, y -Z-heteroarilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente;
cada uno de R10y R11 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, o, alternativamente, R10 y R11 junto con el átomo de N al que están unidos forman opcionalmente un anillo N-heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente; con la condición de que Y no sea H cuando A es -CH2-;
cuando Q es -CH=NR12, R12 se selecciona de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, -Z- heterociclilo, -Z-arilo, -Z- heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, halógeno, - Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7y -Z-COOR7, en los que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
cuando Q es -CH2NHR13, R13 se selecciona de hidrógeno, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, alquilo C1.8, fluoroalquilo C1.4, perfluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z- heterociclilo y -Z-monocíclico-heteroarilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y monocíclico-heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R8 independientemente seleccionados, o es -CR14R15- NR6R7, -CR14R15CN, o -CR14R15O7, en el que cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, y en donde R14 y R15 junto con el átomo de carbono que interviene pueden designar un cicloalquilo C3-10 o C 5-10 anillo cicloalquenilo C5-10, en los que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (anillo), anillo de cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
cuando Q es W, W se selecciona de un grupo 1,3-diaza-C5-7 -cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16y está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-thiaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16y opcionalmente sustituido además con uno o más R3 y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo; en donde en los tres casos dos R3 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro;
R16 se selecciona entre hidrógeno, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 y -C(O)C(O)OR7;
cuando Q es -CH(OR17)2, cada R17 es independientemente R3, o en donde dos sustituyentes R17 junto con el -O- CH(-)-O- que interviene pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R3 y que contiene hasta dos grupos oxo;
o un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
N-[4-(dietilamino)butil]-2,2,2-trifluoro-N-({4-[(trifluoroacetamido)metil]piridin-2-il}metil)acetamida 2-({[4-(aminometil)piridin-2-il]metil}amino)-N-{1-[(2-metoxifenil)metil]piperidin-4-il}acetamida 2-[({4-[(ciclopropilamino)metil]piridin-2-il}metil)amino]-N-{1-[(2-metoxifenil)metil]piperidin-4-il} acetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N-[(2-{[N-({[2-(dimetilamino)etil](etM)carbamoil}metM)-2,2,2-trifluoroacetamido]metM}piridin-4-M) metil]-2,2,2-
trifluoroacetamida
ácido ({[2-({[4-(dietilamino)butN]amino}metN)piridin-4-il]metil}carbamoil)fórmico 2-({[(2-{[({[2-(dimetilamino)etN](etil)carbamoN}metil)amino]metil} piridin-4-il)metil]carbamoil} oxi)benzoato de etilo
2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-N-[(1 -etilpirrolidin-2-il)m etil]acetam ida
2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-N-metil-N-[3-(1 H-pirazol-1-il)propil]acetamida
N-(1-benzilpirrolidin-3-il)-2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]acetamida
4-[2-{[2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilidano}hidrazin-1-il]benzonitrilo
(1-{[{[2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilidano}amino]metil}ciclopropil)metanol
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-[({4-[({[1-(hidroximetil)ciclopropil]metil}imino)metil]piridin-2-il}
metil)amino]acetamida
N-[(1-etilpirrolidin-2-il)met il]-2-{[(4-form ilpiridi n-2-il) metil]am ino}acetam ida N-(1-benzilpirrolidin-3-il)-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}acetamida N-[4-(dietilamino)butil]-2,2,2-trifluoro-N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]acetamida
o un isómero, estereoisómero, diastereómero o tautómero geométrico del mismo o una mezcla de isómeros, estereoisómeros, diastereómeros o tautómeros geométricos de los mismos, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se considera que es probable que cada uno de los grupos Q se convierta in vivo para producir el ácido correspondiente (Q = -C(O)OH) mediante procesos que posiblemente incluyen o consisten de procesamiento enzimático. Por consiguiente, muchos o todos los compuestos de esta invención pueden actuar in vivo por lo menos principalmente en forma de los derivados de ácido correspondientes descritos en la WO2014053491 A1 (publicada después de la fecha de presentación de la presente patente). Se cree que es probable que el procesamiento enzimático tenga lugar parcial o completamente dentro de las células en las que ha penetrado el compuesto respectivo de la invención. A la vista de esto, es probable que las diferencias en la actividad in vitro observada en los compuestos de la invención que tienen el mismo sustituyente -A-Y pero difieren en el grupo Q se deban a la influencia de los diferentes grupos Q en la penetración celular y/o la eficiencia de conversión a la forma de ácido dentro de la célula. Esta conclusión conjetural se basa en la detección del ácido correspondiente dentro de las células tras la administración de ciertos compuestos de acuerdo con la invención y el modelado molecular de la interacción de los ácidos con los enzimas relevantes.
Por consiguiente, en un aspecto alternativo, la divulgación proporciona un compuesto de la Fórmula general
imagen3
en la que R1, A, e Y son como se ha definido anteriormente o a continuación en la presente y Q es un grupo que se convierte en -COOH o COO'tras la administración de dicho compuesto a un humano, siempre que Q no sea una amida o un éster de dicho grupo -COOH.
También se divulga un compuesto de la Fórmula (I)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen4
en la que
Q se selecciona de -CH = NR12 y -W;
A se selecciona de -CHR2C(O)-, alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, cicloalquileno C3.10, heterociclileno, heteroarileno y arileno, tales alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno y arileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
Y se selecciona de -H, -NR6R7, -OR7, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más R3;
R1 se selecciona de -H y alquilo C1-4;
R2 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C3-6;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6- C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, halógeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 y -Z-COOR7, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5;
Z se selecciona de un enlace sencillo, alquileno C1-, heterociclileno y cicloalquileno C3-6;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1.4, cicloalquilo C3-10, -N(R1)2, carbamoilo, y -OH;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, -CN, -F, -Cl, -Br, carbamoilo y -OH;
cada uno de R6y R7 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo y -Z-arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R8 seleccionados independientemente; o, alternativamente, R6 y R7 pueden junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R8 seleccionados independientemente;
cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z -heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z- oR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9y -Z-COOR9, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclicos, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, - Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z- NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 y -Z-COOR9; en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, y
cada R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo y -Z-heteroarilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en el que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente;
cada uno de R10y R11 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ci-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier heterociciMo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, o, alternativamente, R10y R11 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo N- heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente;
R12 se selecciona de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z- heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, halógeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, - Z-SO2R7 y -Z-COOR7, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
W se selecciona de un grupo 1,3-diaza-C5-7 -cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3y un grupo 1,3-oxaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, en donde en ambos casos dos R3 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro;
R16 se selecciona de hidrógeno, -C(O)R7, y -C(O)C(O)R7;
con la condición de que Y no sea H cuando A sea -CH2-;
o un isómero o una mezcla de sus isómeros de la misma, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
También se divulga un compuesto de la Fórmula (I)
imagen5
en la que
Q es -CH2NHR13;
A se selecciona de -CHR2C(O)-, alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, cicloalquileno C3-10, heterociclileno, heteroarileno y arileno, tales alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno y arileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
Y se selecciona de -H, -NR6R7, -OR7, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
R1 se selecciona de -H y alquilo C1-4;
R2 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C3-6;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6 - C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, halógeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 y -Z-COOR7, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5;
Z se selecciona de un enlace sencillo, alquileno C1-4, heterociclileno y cicloalquileno C3-6;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1.4, cicloalquilo C3-10, -N(R1)2, carbamoilo, y -OH;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, -CN, -F, -Cl, -Br, carbamoilo y -OH;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cada uno de R6y R7 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1.4, perfluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alquenilo C2-8 alquinilo C 2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo y -Z- arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R8 independientemente seleccionados; o, alternativamente, R6y R7 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R8 independientemente seleccionados;
cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z- oR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9y -Z-COOR9, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclicos, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, - Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z- NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 y -Z-COOR9; en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, y
cada R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo y -Z-heteroarilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente;
cada uno de R10y R11 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, o, alternativamente, R10y R11 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo N- heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente;
R 3 se selecciona de hidrógeno, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -R7, -CR14R15-NR6R7, -CR14R15CN, -CR14R15O7, en donde cada uno de R14y R15 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, y en donde R14 y R15 junto con el átomo de carbono que interviene puede designar un cicloalquilo C3-10 o anillo de cicloalquenilo C5-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (anillo), anillo de cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
con la condición de que Y no sea H cuando A es -CH2-;
o un isómero o una mezcla de sus isómeros de la misma, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
Opcionalmente, se requiere que Q sea diferente de -A-Y. Opcionalmente, por lo menos uno de Q y -A-Y no es de la forma -alquileno-NH-alquilen-arilo, o más específicamente no es de la forma -alquileno-NH-alquilen- fenilo. Por ejemplo, uno o ambos de Q y -A-Y puede no ser de la forma -CH2-NH-(CH2)x-fenilo, en donde x es 1-6 y puede ser en particular 4.
Opcionalmente, Q no comprende un grupo heteroarilo policíclico y, en particular, Q puede no comprender
imagen6
y opcionalmente puede no ser
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen7
donde 'alquilo' puede ser metilo.
También se divulga un compuesto de la Fórmula (I)
imagen8
en la que
Q se selecciona de -CH=O y -CH(OR17)2;
A se selecciona de -CHR2C(O)-, alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, cicloalquileno C3.10, heterociclileno, heteroarileno y arileno, tales alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno y arileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
Y se selecciona de -H, -NR6R7, -OR7, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo,
heteroarilo y arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
R1 se selecciona de -H y alquilo C1-4;
R2 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C3-6;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6- C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, halógeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 y -Z-COOR7, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5;
Z se selecciona de un enlace sencillo, alquileno C1-4, heterociclileno y cicloalquileno C3-6,
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1.4, cicloalquilo C3-10, -N(R1)2, carbamoilo, y -OH;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, -CN, -F, -Cl, -Br, carbamoilo y -OH;
cada uno de R6y R7 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1.4, perfluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo y -Z-arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R8 independientemente seleccionados; o, alternativamente, R6 y R7 pueden junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R8 independientemente seleccionados;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z- oR9, halógeno, -CN, -Z-SR 9 -Z-SOR9, -Z-SO2R9y -Z-COOR9, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclicos, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 hidroxialquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, - Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z- NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 y -Z-COOR9; en donde cualquier heterociclilo puede estar adicionalmente sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, y
cada R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo y -Z-heteroarilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente;
cada uno de R10y R11 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, o, alternativamente, R10y R11 junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente;
cada R17 es independientemente R3, o en donde dos sustituyentes R17 junto con el -O-CH(-)-O- que interviene pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R3 y que contiene hasta dos grupos oxo;
con la condición de que Y no sea H cuando A es -CH2 -;
o un isómero o una mezcla de isómeros de la misma, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
En este conjunto de realizaciones de la invención, -A-Y opcionalmente no incluye una fracción de alquinileno. Opcionalmente, -A-Y no comprende una fracción de la fórmula
H___H _____
o más particularmente una fracción de la fórmula
H H _____
--------C=C--------=--------(CH3)3
A en cualquiera de los compuestos definidos por la fórmula general en la presente puede seleccionarse de - CHR2C(O)-, o alquileno C1-8, o heterociclileno.
Y en cualquiera de los compuestos definidos por la fórmula general en la presente puede ser -NR6R7
A en cualquiera de los compuestos definidos por la fórmula general en la presente puede ser -CHR2C(O) -.
A en cualquiera de los compuestos definidos por la fórmula general en la presente puede ser -CH2C(O)-. Y en cualquiera de los compuestos definidos por la fórmula general en la presente puede ser
imagen9
en donde n es de 1 a 3 y cada uno de R10 y R11 independientemente es como se define en la reivindicación 1. Y en cualquiera de los compuestos definidos por la fórmula general en la presente puede ser
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen10
por ejemplo
imagen11
en donde n es de 1 a 3 y cada m es independientemente de 0 a 2.
Y en cualquiera de los compuestos definidos por la fórmula general en la presente puede seleccionarse de heterociclilo, heteroarilo y arilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3. R13 puede ser H en cualquiera de los compuestos definidos por la fórmula general en la presente.
Q puede ser de la fórmula:
imagen12
en la que R18 y R19 son hidrógeno, o juntos forman un grupo 1,3-diaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-thiaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-oxaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo, en donde en los tres casos dos R3 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro.
En algunos casos preferidos, el compuesto puede ser uno en el que la fracción -A-Y incluye 1-3 fracciones cíclicas seleccionadas entre cicloalquilo monocíclico, heterociclilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, heteroarilo dicíclico y arilo monocíclico.
En aspectos preferidos de la invención, el compuesto puede ser como se muestra en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos siguiente. Un compuesto de acuerdo con la invención puede tener un peso molecular de 1301.000 g/mol, como 180-800 g/mol, por ejemplo 225-600 g/mol o 250-500 g/mol.
La invención incluye una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de Fórmula (I) como se define en cualquier párrafo de la presente que contenga tal definición y opcionalmente uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
La invención incluye dicha composición farmacéutica, que comprende una o más sustancias activas adicionales.
La invención incluye un compuesto o un isómero, estereoisómero, diastereómero o tautómero geométrico del mismo o una mezcla de isómeros, estereoisómeros, diastereómeros o tautómeros geométricos del mismo, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de la invención para uso como un medicamento.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La invención incluye un compuesto de la invención o un isómero, estereoisómero, diastereómero o tautómero geométrico del mismo o una mezcla de isómeros, estereoisómeros, diastereómeros o tautómeros geométricos del mismo, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME.
La invención incluye el uso de un compuesto de la invención o un isómero, estereoisómero, diastereómero o tautómero geométrico del mismo o una mezcla de isómeros, estereoisómeros, diastereómeros o tautómeros geométricos del mismo, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME.
Las afecciones tratables usando compuestos o formulaciones o composiciones de acuerdo con la invención incluyen cáncer en el sentido más amplio, incluyendo tumores sólidos y no sólidos. Detalles adicionales de las afecciones tratables aparecen a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las definiciones anteriores de los compuestos de Fórmula (I) son referidas en la presente mediante las expresiones "compuestos de Fórmula (I)" como se define en la presente, "compuesto de Fórmula (I) como se define aquí", o simplemente "compuestos de Fórmula (I)", etc. Debe entenderse que tales referencias pretenden abarcar no sólo la fórmula general anterior en sus aspectos indicados, sino también todas y cada una de las realizaciones, etc. tratadas anteriormente o a continuación. También debe entenderse que, a menos que se indique lo contrario, tales referencias también abarcan isómeros, estereoisómeros, diastereómeros o tautómeros geométricos, o mezclas de isómeros, estereoisómeros, diastereómeros o tautómeros geométricos, variantes isotópicas, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I).
Sin estar sujetos a ninguna teoría en particular, los resultados actuales dan razones para creer que cada uno de los valores de Q juegan un papel importante cuando se diseñan compuestos capaces de modular la actividad in vivo de las histonas desmetilasas (HDME), mientras que en cada caso el grupo Q se transforma in vivo a -COOH. Adicionalmente, se cree que la combinación sustituyente -A-Y desempeña un papel en el establecimiento de la afinidad para dichas histonas desmetilasas. Además, se cree que el nitrógeno de piridina y el átomo de nitrógeno de la Fórmula (I) también desempeñan un papel en la unión de una cavidad particular de las histonas desmetilasas donde se encuentra el átomo de hierro. También se cree que la propia cadena A-Y, y a través de sus sustituyentes, interactúa con el área de la desmetilasa que se sabe acomoda la cadena de lisina del sustrato.
A se selecciona típicamente de -CHR2C(O)-, alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, cicloalquileno C3-10, heterociclileno, heteroarileno y arileno.
El alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno y arileno como A pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3 (ver más adelante).
A puede seleccionarse de -CHR2C(O)-, alquileno C1-8, cicloalquileno C3-10, heterociclileno, heteroarileno y arileno, en particular de -CHR2C(O)-, alquileno C1-8 y heterociclileno, como -CHR2C(O)- o alquileno C1-8 o heterociclileno.
Y se selecciona típicamente de -H, -NR6R7, -OR7, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo. R6 y R7 se ejemplifican más adelante.
El alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo como Y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3 (ver más adelante);
En algunas realizaciones, Y es -NR6R7. En un tipo de variante, A es -CHR2C(O) - e Y es -NR6R7. En otro tipo de variante, A es alquilo C1-8 e Y es -NR6R7. En un escenario dentro de estas realizaciones y estas variantes, - NR6R7 representa un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R8 independientemente seleccionados, preferiblemente sustituido con uno a dos R8 independientemente seleccionados. En otro escenario dentro de estas realizaciones y estas variantes en las que Y es -NR6R7, uno de R6 y R7 representa -H o alquilo C1- 6 En otro escenario más dentro de estos tipos de realización y estas variantes en las que Y es -NR6R7, R6 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8, por ejemplo, de tal manera que R6 y R7 son los mismos. En otro escenario más dentro de estos tipos de realización y estas variantes en las que Y es -NR6R7, uno de R6 y R7 se selecciona de heterociclilo, heteroarilo y arilo.
Y puede ser -H. En tales compuestos, y en otros, A puede seleccionarse de alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, y cicloalquileno C3-10. En tales compuestos y en otros, A también puede seleccionarse de heterociclilo.
Y puede seleccionarse de heterociclilo, heteroarilo y arilo. En tales compuestos y otros, A puede
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
seleccionarse de alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, en particular de alquileno C1.8, como de alquileno C1-6, en particular de alquileno C1-4.
R1 se selecciona típicamente de -H y alquilo C1-4 (como metilo, etilo, propilo y butilo), en particular de -H y
metilo.
R2 se selecciona típicamente de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3.10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C3-6. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de -H, alquilo C1-4(como metilo, etilo, propilo y butilo) e hidroxialquilo C1.4 (como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo), en particular de -H, metilo e hidroximetilo.
El R3 (posibles sustituyentes para algunos de los significados de A e Y) típicamente se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4 hidroxialquilo C1.4, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C3- 10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z- heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7,-Z-OR7, halógeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 y -Z-COOR7, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5
Z se selecciona típicamente de un enlace sencillo, alquileno C1-4, heterociclileno y cicloalquileno C3-6. En una realización, Z se selecciona de alquileno C1-4. En otra realización, Z se selecciona de un enlace sencillo. Debe entenderse que el grupo Z puede aparecer varias veces en la Fórmula (I) y que tales Z se seleccionan independientemente.
Cada R4 (posibles sustituyentes de heterociclilo) puede seleccionarse independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10, -N(R1)2, carbamoilo y -OH,
Cada R5 (posibles sustituyentes de heteroarilo y arilo) puede seleccionarse independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, alcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, -CN, - F, -CI, -Br, carbamoilo y -OH.
Cada uno de R6 y R7 (por ejemplo, de la fracción -NR6R7) puede seleccionarse independientemente de -H (en ciertos aspectos), alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alquenilo C 2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo y -Z-arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R8 independientemente seleccionados; o, alternativamente, R6 y R7 pueden junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo N- heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R8 independientemente seleccionados.
Cada R8 puede seleccionarse independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C 3-10, -Z-heterociclilo, - Z-heteroarilo, -Z-NR10R11, -Z-C (=O)-NR10R11, -Z- oR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-sOr9, -Z-SO2R9y -Z-COOR9, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
heterocíclicos, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de alquilo C1- 4, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)- NR10R11, -Z-OR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 y -Z-COOR9; en donde cualquier heterociclilo puede estar adicionalmente sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente.
Cada R9 puede seleccionarse independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z- heterociclilo, -Z-arilo, y -Z-heteroarilo-, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente.
Cada uno de R10 y R11 (de la fracción -NR10R11) puede seleccionarse independientemente de -H, alquilo C1- 6, fluoroalquilo C1-4 hidroxialquilo C1.4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en el que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, o, alternativamente, R10 y R11 junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo N- heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente.
En algunas realizaciones, Q es -CH=NR12. Si es así, R12 puede seleccionarse de alquilo C1-10, alquenilo C2- 10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6- C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, halógeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 y -Z-COOR7, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3. En algunas realizaciones de la presente, R12 es alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, y -Z-OR7, en donde -Z- es un enlace sencillo o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
alquileno C1-4, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3
En otras realizaciones, Q es -W, en donde -W puede ser un grupo 1,3-azo-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N- sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3. W puede ser 1,3-diazaciclopent-2- ilo (imidazolidin-2-ilo), 1,3-diazaciclohex-2-ilo (hexahidropirimidin-2-ilo) o 1,3-diazaciclohept-2-ilo, por ejemplo . El sustituyente N puede seleccionarse entre los definidos para R16 (ver más arriba). W puede estar sustituido adicionalmente con uno o más R3, en donde dos R3 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro.
En otras realizaciones más, Q es -W, en donde -W puede ser un grupo 1,3-oxaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16y opcionalmente sustituido además con uno o más R3. W puede ser 1,3-oxazaciclopent-2- ilo, 1,3-oxazaciclohex-2-ilo, 1,3-oxazaciclohept-2-ilo, o 7-oxa-9-azaespiro[4,5]decan-8-ilo, por ejemplo. El sustituyente N se puede seleccionar entre los definidos para R16 (ver más arriba). W puede estar sustituido adicionalmente con uno o más R3, en donde dos R3 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro.
En algunas realizaciones de lo anterior, W puede estar sustituido adicionalmente con uno o más R3, pero típicamente no está sustituido adicionalmente.
R16 puede seleccionarse de hidrógeno, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, y -C(O)C(O)OR7, en particular de hidrógeno y -C(O)R7.
En algunas realizaciones Q es -CH2NHR13, y R13 puede seleccionarse de hidrógeno, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -R7 (en algunos aspectos), -CR14R15-NR6R7, -CR14R15CN, -CR14R15OR7, en donde cada uno de R14y R15 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, y en donde R14y R15 junto con el átomo de carbono que interviene pueden designar un cicloalquilo C3-10 o anillo cicloalquenilo C5-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (anillo), anillo cicloalquenilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3 . En algunos aspectos, en lugar de -R7, R13 puede ser alquilo C1-8, fluoroalquilo C1.4, perfluoroalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, y -Z-monocíclico-heteroarilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados independientemente R8 .
En algunas realizaciones Q es -CH(OR17)2 y cada R17 independientemente puede ser R3, o los dos sustituyentes R17 junto con el -O-CH(-)-O- que interviene pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R3 .
Debe entenderse que en la fórmula (I), Y no es H cuando A es -CH2-. Hablando en general, se cree que es ventajoso si la fracción -A-Y tiene un cierto "tamaño" con respecto al número de átomos (sin tener en cuenta los átomos de hidrógeno) y/o el peso molecular. También una flexibilidad limitada de la fracción -A-Y parece jugar un cierto papel.
Por lo tanto, se cree que la fracción -A-Y debería consistir preferiblemente de como máximo 40 átomos pesados, como, como máximo, 30 átomos pesados, o como máximo 25 átomos pesados, o como máximo 20 átomos pesados. Preferiblemente, la fracción -A-Y consistirá de por lo menos 3, o por lo menos 4, o por lo menos 8 o por lo menos 10 átomos pesados. En algunas realizaciones, la fracción -A-Y consiste preferiblemente de 3-40 átomos pesados, como 4-30 átomos pesados, o 4-25 átomos pesados, o 4-20, u 8-30, u 8-20 u 8-15 átomos pesados. Por el término "átomo pesado" se entiende todos los átomos en la fracción excepto el átomo(s) de hidrógeno.
Además, se cree que los compuestos de Fórmula (I) deberían tener preferiblemente un peso molecular de por lo menos 130, o por lo menos 150, o por lo menos 180, o por lo menos 250, pero no más de 1000, o no más de 800, o no más de 500, o no más de 400 y pueden estar dentro de cualquier intervalo construible de estos límites superiores e inferiores preferidos, como 130-1.000 g/mol o 150-1.000 g/mol, como 180-800 g/mol, por ejemplo 225600 g/mol o 250-500 g/mol, o 250 a 400.
En algunas realizaciones, y para introducir una flexibilidad limitada de la fracción -A-Y, el resto incluye 1-4 anillos, es decir, anillos derivados de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo y/o arilo. En algunas variantes, la fracción -A-Y incluye 1-3 fracciones cíclicas seleccionadas de cicloalquilo monocíclico, heterociclilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, heteroarilo dicíclico y arilo monocíclico. Los sustituyentes pequeños como los grupos alquilo o las cadenas de hidroxilo sobre alquilo también reducen la flexibilidad y favorecen ciertas conformaciones.
Puede ser preferible que si -A-Y no incluye un anillo, incluya por lo menos una, por ejemplo de 1 a 3, ramas,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cada una de las cuales puede ser independientemente de un átomo pesado a seis átomos pesados, por ejemplo de uno a tres átomos pesados, o de uno a dos átomos pesados. Se prefiere que -A-Y contenga por lo menos un heteroátomo, preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno o por lo menos un oxígeno.
Definiciones
El término "alquilo" como se usa en la presente se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada, lineal o ramificada. La cadena de hidrocarburos contiene preferiblemente de uno a 8 átomos de carbono (alquilo C1-8), más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono (alquilo C1-6), en particular de uno a cuatro átomos de carbono (alquilo C1-4), incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo. En una realización preferida "alquilo" representa un grupo alquilo C1-4, que puede incluir en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. Correspondientemente, el término "alquileno" significa el birradical correspondiente (alquilo-).
El término "cicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo cíclico, que contiene preferiblemente de tres a diez átomos de carbono (cicloalquilo C3-10), como de tres a ocho átomos de carbono (cicloalquilo C3-8), preferiblemente de tres a seis átomos de carbono (cicloalquilo C3-6), incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Además, el término "cicloalquilo" como se usa en la presente también puede incluir grupos policíclicos como, por ejemplo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, decalinilo y adamantilo. Correspondientemente, el término "cicloalquileno" significa el birradical correspondiente (- cicloalquilo-).
El término "alquenilo" como se usa en la presente se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada o hidrocarburos cíclicos que contienen uno o más enlaces dobles, que incluyen di-enos, tri-enos y poli- enos. Típicamente, el grupo alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono (alquenilo C 2-8), como de dos a seis átomos de carbono (alquenilo C2-6), en particular de dos a cuatro átomos de carbono (alquenilo C2-4), que incluye por lo menos un enlace doble. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo; 1- o 2-propenilo; 1-, 2- o 3- butenilo o 1,3-but-dienilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo, o 1,3-hex-dienilo, o 1,3,5-hex-trienilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- octenilo, o 1,3-octadienilo, o 1,3,5-octatrienilo, o 1,3,5,7-octatetraenilo, o ciclohexenilo. De forma correspondiente, el término "alquenileno" significa el birradical correspondiente (-alquenilo-).
El término "alquinilo", como se usa en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces triples, que incluyen di-inos, tri-inos y polienos. Típicamente, el grupo alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono (alquinilo C2-8), como de dos a seis átomos de carbono (alquinilo C2-6), en particular de dos a cuatro átomos de carbono (alquinilo C2 -4), que incluye por lo menos un enlace triple. Los ejemplos de los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo; 1- o 2-propinilo; 1-, 2- o 3-butinilo o 1,3-but- diinilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-hexinilo, o 1,3-hex-diinilo, o 1,3,5-hex-triinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-octinilo, o 1,3-oct-diinilo, o 1,3,5-octatriinilo, o 1,3,5,7-oct-tetrainilo. Correspondientemente, el término "alquinileno" significa el birradical correspondiente (-alquinilo-).
Los términos "halo" y "halógeno" como se usan en la presente se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo. Por tanto, un grupo trihalometilo representa, por ejemplo, un grupo trifluorometilo o un grupo triclorometilo. Preferiblemente, los términos "halo" y "halógeno" designan flúor o cloro.
El término "fluoroalquilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente que está sustituido una o más veces con uno o más fluorohalo, preferiblemente perfluorado. El término "perfluoroalquilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente en el que todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor. Los grupos fluoroalquilo preferidos incluyen trifluorometilo, pentafluoroetilo, etc.
El término "alcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo "alquil-O-", en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente.
El término "hidroxialquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo (como se define anteriormente en la presente), cuyo grupo alquilo está sustituido una o más veces con hidroxi. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen HO-CH2-, HO-CH2-CH2 - y CH3-CH(OH)-.
El término "oxi" como se usa en la presente se refiere a un grupo "-O-".
El término "oxo" como se usa en la presente se refiere a un grupo "=O".
El término "amina" como se usa en la presente se refiere a aminas primaria (R-NH2, R£ H), secundaria (R2- NH, R21 H) y terciaria (R3-N, R£ H). Una amina sustituida se pretende que signifique una amina donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno ha sido reemplazado por el sustituyente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El término "carbamoilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo "H2N(C=O)-".
El término "arilo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos derivados de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno. Arilo incluye además sistemas de anillos bi, tri- y policíclicos. Los ejemplos de las fracciones arilo preferidas incluyen fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, fluorenilo, bifenilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, pentalenilo, azulenilo y bifenilenilo. El "arilo" preferido es fenilo, naftilo o indanilo, en particular fenilo, a menos que se afirme lo contrario. Cualquier arilo usado puede estar opcionalmente sustituido. Correspondientemente, el término "arileno" significa el birradical correspondiente (-arilo-).
El término "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, y más preferiblemente de uno a tres heteroátomos. El heteroarilo incluye además grupos bi-, tri- y policíclicos, en los que por lo menos un anillo del grupo es aromático, y por lo menos uno de los anillos contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N. El heteroarilo también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más fracciones oxo. Los ejemplos de fracciones heteroarilo preferidas incluyen N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, furanilo, triazolilo, piranilo, tiadiazinilo, benzotiofenilo, dihidro-benzo[b]tiofenilo, xantenilo, isoindanilo, acridinilo, bencisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fteridinilo, azepinilo, diazepinilo, imidazolilo, tiazolilo, carbazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo, azaindolilo, pirazolinilo y pirazolidinilo. Ejemplos no limitativos de derivados parcialmente hidrogenados son 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo y 1- octalina. Correspondientemente, el término "heteroarileno" significa el birradical correspondiente (-heteroarilo-).
El término "heterociclilo" como se usa en la presente, se refiere a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, y más preferiblemente de uno a tres heteroátomos. El heterociclilo incluye además grupos no aromáticos bi-, tri- y policíclicos, y por lo menos uno de los anillos contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N. Los heterociclilos también incluyen sistemas de anillos sustituidos con uno o más fracciones oxo. Ejemplos de grupos heterocíclicos son oxetano, pirrolidinilo, pirrolilo, 3H-pirrolilo, oxolanilo, furanilo, tiolanilo, tiofenilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, 3H-pirazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,3-oxazolilo, 1,2 -tiazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, piperidinilo, piridinilo, oxanilo, 2-H-piranilo, 4-H-piranilo, tianilo, 2H-tiopiranilo, piridazinilo, 1,2- diazinanilo, pirimidinilo, 1,3-diazinanilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,4-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-diazinanilo, 1,4- oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-oxatinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cromailo, isocromanilo, 4H-cromenilo, 1H-isocromenilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, indolizinilo, 1H-pirrolizinilo, 4H-quinolizinilo y aza- 8- biciclo[3.2.1]octano. Correspondientemente, el término "heterociclileno" significa el birradical correspondiente (- heterociclilo).
El término "anillo N-heterocíclico", como se usa en la presente, se refiere a un heterociclilo o un heteroarilo como se ha definido anteriormente en la presente que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, y que está unido a través de un átomo de nitrógeno. Ejemplos de tales anillos N-heterocíclicos son pirrolidinilo, pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, 3H-pirazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo, piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, etc.
Isómeros
Los compuestos de Fórmula (I) pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis-trans), isómeros ópticos o estereoisómeros, como diastereómeros, así como tautómeros. Por consiguiente, debe entenderse que la definición de compuestos de Fórmula (I) incluye todos y cada uno de los isómeros individuales correspondientes a la fórmula estructural: Fórmula (I), que incluye isómeros, estereoisómeros y tautómeros cis-trans, así como mezclas racémicas de estos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por tanto, la definición de compuestos de fórmula (I) también se pretende que abarque todos los isómeros R- y S- de una estructura química en cualquier proporción, por ejemplo, con enriquecimiento (es decir, exceso enantiomérico o exceso diastereomérico) de uno de los isómeros posibles y proporciones más pequeñas correspondientes de otros isómeros.
Los diastereoisómeros, es decir, los isómeros estereoquímicos no superponibles, se pueden separar por medios convencionales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación. Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo mediante la formación de sales diastereoisoméricas por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados incluyen, sin limitación, ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ditoluoiltartárico y canforsulfónico. La mezcla de diastereómeros puede separarse mediante cristalización seguida por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento alternativo para la separación de isómeros ópticos incluye el uso de una columna de cromatografía quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método disponible más implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de Fórmula (I) con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para obtener el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de Fórmula (I) pueden obtenerse de igual manera utilizando materiales de partida ópticamente activos y/o utilizando un catalizador quiral. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Ejemplos de técnicas de separación quiral se proporcionan en Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2a ed. por G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001.
Sales farmacéuticamente aceptables
El compuesto de Fórmula (I) puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración pretendida, en particular incluyendo sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I).
Las sales farmacéuticamente aceptables se refieren a sales de los compuestos de Fórmula (I), que se consideran aceptables para uso clínico y/o veterinario. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de Fórmula (I) un ácido mineral u orgánico o una base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases, respectivamente. Se reconocerá que el contraión particular o los contraiones múltiples que forman parte de cualquier sal no son de naturaleza crítica, siempre que la sal como un todo sea farmacéuticamente aceptable y siempre que el contraión no contribuya a cualidades no deseadas para la sal en su conjunto. Estas sales pueden prepararse mediante métodos conocidos por la persona experta. Las sales farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, las descritas y tratadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 y ediciones más recientes y en la Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, yodhídrico, metafosfórico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, trifluoroacético, málico, láctico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico y galacturónico; y arilsulfónico, por ejemplo ácido bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, oxálico, metanosulfónico o naftalenosulfónico; y sales de adición de base formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N- metilglucamina), lisina y procaína; y sales formadas internamente.
Solvatos
El compuesto de Fórmula (I) puede proporcionarse en formas disolubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable como agua, etanol y similares. Las formas disueltas también pueden incluir formas hidratadas como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato y similares.
Variaciones isotópicas
Los símbolos de elementos y los nombres de elementos se usan en la presente para incluir isótopos de los elementos nombrados. En particular, uno, algunos o todos los hidrógenos pueden ser deuterio. Pueden usarse isótopos radiactivos, por ejemplo, para facilitar el seguimiento del destino de los compuestos o sus productos metabólicos tras la administración.
Profármacos
El compuesto de Fórmula (I) puede proporcionarse como un profármaco. El término "profármaco" usado en la presente se pretende que signifique un compuesto que, tras la exposición a ciertas condiciones fisiológicas, liberará el compuesto de Fórmula (I) que luego podrá mostrar la acción biológica deseada. Un ejemplo típico es un carbamato lábil de una amina y un ejemplo adicional sería un éter de trialquilsililo de un alcohol o un éster de trialquilsililo de un ácido, siendo cada uno opcionalmente trimetilsililo.
Efecto inhibidor
Los inventores han descubierto sorprendentemente que los compuestos de Fórmula (I) como se definen en la presente tienen un efecto inhibidor sobre la actividad de una o más HDME. A este respecto, dichas una o más
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
HDME pueden ser cualquier HDME, sin embargo, preferiblemente la una o más HDME se seleccionan de la familia JmjC (Jumonji), más preferiblemente dichas uno o más HDME son HDME de la familia humana JmjC y aún más preferiblemente son HDME que pertenecen a las familias KDM6, KDM5, KDM4 o KDM2. La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente para su uso en un método para inhibir las HDME. El método incluye poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula (I). En una realización relacionada, el método proporciona además que el compuesto esté presente en una cantidad eficaz para producir una concentración suficiente para inhibir la desmetilación de una histona en la célula.
Por tanto, preferiblemente en un ensayo para la desmetilación de un sustrato de histona por dicha HDME, los compuestos preferidos de Fórmula (I) son compuestos capaces de reducir o preferiblemente inhibir dicha desmetilación por dicha HDME. Dicho sustrato de histona puede ser cualquier histona, pero preferiblemente es la histona H3 o un fragmento de la misma, incluso más preferido: un fragmento que comprende K4, K9, K27 o K36 de H3. Preferiblemente, dicha inhibición se determina como el IC 50 de dicho compuesto de Fórmula (I) con respecto al mencionado ensayo de desmetilación.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) que tienen un IC50 en o por debajo de 1 jM, más preferiblemente menos de 300 nM, por ejemplo menos de 100 nM, como menos de 50 nM con respecto a la desmetilación de cualquiera de dichos sustratos de histona por cualquier de dicha HDME. Por tanto, los compuestos muy preferidos de fórmula (I) que tienen un IC50 en o por debajo de 1 jM, más preferiblemente menos de 500 nM, por ejemplo menos de 100 nM, como menos de 50 nM con respecto a la desmetilación de la histona H3 metilaron por lo menos en una lisina.
En una realización preferida el IC50 se determina como se describe en el Ejemplo 2 en la presente a continuación. Por tanto, se prefieren particularmente los compuestos de Fórmula (I) que tienen un IC50 en o por debajo de 1 jM, más preferiblemente menos de 500 nM, por ejemplo menos de 100 nM, como menos de 50 nM cuando dicho IC50se determina como se describe y uno de los ejemplos siguientes de la presente.
Los compuestos particularmente preferidos de Fórmula (I) son compuestos que llevan a un tamaño tumoral disminuido y/o un número reducido de metástasis cuando se prueban en un modelo de xenoinjerto (Morton y Houghton, Nature Protocols, 2 (2) 247-250, 2007).
Composiciones farmacéuticas
En un aspecto de esta invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, por lo menos un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente y opcionalmente uno o más excipientes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse solos o en combinación con portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis individuales o múltiples. Los portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y varios solventes orgánicos.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como con cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales como las divulgadas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins .
Las composiciones farmacéuticas formadas combinando un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente con portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden administrarse fácilmente en una variedad de formas de dosificación como comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, supositorios, soluciones inyectables y similares. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido como talco o almidón que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse específicamente para administración por cualquier vía adecuada como vía oral y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica). Se apreciará que la vía preferida dependerá de la condición general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afección a tratar y el ingrediente activo elegido.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas de dosificación sólida como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas, polvos y gránulos. Cuando sea apropiado, se pueden preparar con recubrimientos como recubrimientos entéricos o pueden prepararse para proporcionar una liberación controlada del ingrediente activo como una liberación sostenida o prolongada de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, un compuesto de Fórmula (I) como se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
define en la presente se puede combinar adecuadamente con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable como etanol, glicerol, agua o similares. Además, se pueden añadir a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes aromatizantes y colorantes adecuados, como sea apropiado. Los aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma de acacia, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares. Los agentes disgregantes incluyen, por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, croscarmelosa de sodio o similares. Los excipientes adicionales para cápsulas incluyen macrogols o lípidos.
Para la preparación de composiciones sólidas como comprimidos, el compuesto activo de Fórmula (I) se mezcla con uno o más excipientes, como los descritos anteriormente, y otros diluyentes farmacéuticos como agua para elaborar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de Fórmula (I). El término "homogéneo" se entiende que significa que el compuesto de Fórmula (I) está dispersado uniformemente en toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces como comprimidos o cápsulas.
Las composiciones líquidas para administración oral o parenteral del compuesto de Fórmula (I) incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas, jarabes, elixires, suspensiones acuosas u oleosas y emulsión con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales como tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa o polivinilpirrolidona.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables acuosas y no acuosas estériles así como polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes del uso. Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones que contienen un compuesto de Fórmula (I) en aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso o en solución acuosa estéril. Dichas soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido volverse primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea.
La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Las composiciones inyectables de depósito también se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Además de los ingredientes mencionados anteriormente, las composiciones de un compuesto de Fórmula (I) pueden incluir uno o más ingredientes adicionales como diluyentes, tampones, aromatizantes, colorantes, agentes activos de superficie, espesantes, conservantes, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo (incluyendo antioxidantes), agentes emulsionantes y similares.
Una dosificación adecuada del compuesto de Fórmula (I) dependerá de la edad y el estado del paciente, la gravedad de la enfermedad a ser tratada y otros factores bien conocidos por el médico practicante. El compuesto puede administrarse, por ejemplo, u oral, parenteral o tópicamente de acuerdo con diferentes programas de dosificación, por ejemplo, diariamente o con intervalos, como intervalos semanales. En general, una dosis individual estará en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 75 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre 0,1 y 50 mg/kg de peso corporal, y lo más preferible entre 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. El compuesto se puede administrar como un bolo (es decir, la dosis diaria completa se administra una vez) o en dosis divididas dos o más veces al día. Las variaciones basadas en los intervalos de dosificación anteriormente mencionados pueden hacerse por un médico experto en la técnica teniendo en cuenta consideraciones como peso, edad, y estado de la persona que se está tratando, la gravedad de la aflicción, y la vía particular de administración.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden prepararse en una composición farmacéutica que comprende una o más sustancias activas adicionales solas, o en combinación con portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables en dosis individuales o múltiples. Los portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados son como se ha descrito en la presente anteriormente, y la una o más sustancias activas adicionales pueden ser cualquier sustancia activa, o preferiblemente una sustancia activa como se describe en la sección "tratamiento de combinación" a continuación.
Condiciones clínicas y otros usos de los compuestos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) como se define en la presente son útiles para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección dependiente de HDME. El tratamiento puede incluir administrar a un mamífero, preferiblemente un humano, más preferiblemente un humano que padece una enfermedad dependiente de HDME, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) como se define en la presente.
Dicha HDME puede ser cualquier HDME, sin embargo, preferiblemente, la HDME se selecciona de la familia JmjC (Jumonji), como se describe en Cloos et. al., Genes & Development 22, 1115-1140, 2008. Más preferiblemente, dicha HDME es una HDME de la familia humana JmjC.
La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente para su uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME, como para el tratamiento de cáncer.
Por el término "enfermedad dependiente de HDME" se entiende cualquier enfermedad caracterizada por expresión y/o actividad de HDME elevada en por lo menos en algunos casos de la enfermedad, o una enfermedad que se mejora disminuyendo la actividad de HDME. Por tanto, la enfermedad a tratar con los inhibidores de HDME, es decir, los compuestos de Fórmula (I), puede ser una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa, que incluye tumores benignos o malignos, por ejemplo, una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa seleccionada del grupo que consiste de un carcinoma de cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago (por ejemplo, tumores gástricos), ovarios, esófago, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, por ejemplo, carcinoma de colon o adenoma colorrectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, por ejemplo, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, incluyendo una neoplasia de carácter epitelial, que incluye carcinoma de mama y una leucemia.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) como se definen en la presente son útiles en el tratamiento de uno o más cánceres. El término "cáncer" se refiere a cualquier cáncer provocado por la proliferación de células neoplásicas, como tumores sólidos, neoplasmas, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas y similares. En particular, los cánceres que pueden tratarse mediante los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no están limitados a: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico, (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilms, nefroblastoma, linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes maligno, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcorna, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cervix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovario, cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado, tumores de células granulosas-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioideo (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfoma maligno); Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis y glándulas suprarrenales: neuroblastoma.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) como se definen en la presente son útiles en el tratamiento de uno o más cánceres seleccionados del grupo que consiste de: leucemias que incluyen leucemias agudas y leucemias crónicas como leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML) y leucemia de células pilosas; linfomas como linfomas de células T cutáneos (CTCL), linfomas de células T periféricos no cutáneos, linfomas asociados con el virus
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
linfotrófico de células T humano (HTLV) como leucemia/linfoma de células T adultas (ATLL), enfermedad de Hodgkin y linfomas no de Hodgkin, linfomas de células grandes, linfoma de células B grandes difuso (DLBCL); linfoma de Burkitt; mesotelioma, linfoma del sistema nervioso central (CNS) primario; mieloma múltiple; tumores sólidos de la infancia como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilm, tumores óseos, y sarcomas de tejidos blandos, tumores sólidos comunes de adultos como cánceres de cabeza y cuello (por ejemplo, oral, laríngeo y esofágico), cánceres genitourinarios (por ejemplo, próstata, vejiga, renal, uterino, ovárico, testicular, rectal y de colon), cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de páncreas, melanoma y otros cánceres de piel, cáncer de estómago, tumores cerebrales, cáncer de hígado y cáncer de tiroides
En otra realización muy preferida, el compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente es útil para el tratamiento de carcinomas de células escamosas. Preferiblemente, dichos carcinomas de células escamosas son cánceres del tipo de carcinoma de epitelio escamoso que pueden presentarse en muchos órganos diferentes, incluyendo la piel, los labios, la boca, el esófago, la vejiga urinaria, la próstata, los pulmones, la vagina y el cuello uterino; cáncer cerebral, es decir neuroblastoma, glioblastoma y otros tumores cerebrales malignos y benignos; cáncer de mama, cáncer de páncreas y mieloma múltiple.
En otra realización más, los compuestos de Fórmula (I) como se definen en la presente son útiles para el tratamiento de cáncer de cerebro, tumores de adultos como cánceres de cabeza y cuello (por ejemplo, oral, laríngeo y esofágico), cánceres genitourinarios (por ejemplo, próstata, vejiga, renal, uterino, ovárico, testicular, rectal y de colon) y cáncer de mama.
Otras formas de cáncer para las cuales los compuestos de Fórmula (I) son útiles como tratamiento se pueden encontrar en el Diccionario Médico de Stedman (Lippincott Williams & Wilkins, 28a Edición, 2005). En otra realización relacionada más, la enfermedad a ser tratada por los compuestos de Fórmula (I) como se define en la presente se selecciona de afecciones proliferativas o hiperproliferativas persistentes como angiogénesis, como psoriasis; Sarcoma de Kaposi; reestenosis, por ejemplo, reestenosis inducida por stent; endometriosis; enfermedad de Hodgkin; leucemia; hemangioma; angiofibroma; enfermedades oculares, como glaucoma neovascular; enfermedades renales, como glomerulonefritis; nefroesclerosis maligna; síndromes microangiopáticos trombóticos; rechazos de trasplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, como cirrosis del hígado; enfermedades proliferativas de células mesangiales; lesiones del tejido nervioso; e inhibir la re-oclusión de los vasos después del tratamiento con catéter con balón, para uso en prótesis vasculares o después de insertar dispositivos mecánicos para sostener vasos abiertos, como por ejemplo, stents, como inmuno-supresores, como una ayuda en curación de heridas sin cicatrices, y tratar manchas de la edad y dermatitis de contacto.
Los compuestos de Fórmula (I) son adecuados como agentes activos en composiciones farmacéuticas que son eficaces particularmente para tratar dolencias proliferativas o hiperproliferativas celulares y/o dolencias asociadas con expresión génica desregulada. Dichas composiciones farmacéuticas tienen una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) junto con otros excipientes, portadores y diluyentes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente indica una cantidad necesaria para administrar a un huésped, o a una célula, tejido u órgano de un huésped, para lograr un efecto terapéutico, como mejorar o alternativamente un efecto curativo, por ejemplo, un efecto antitumoral, por ejemplo, reducción o preferiblemente inhibición de la proliferación de células cancerosas malignas, células de tumores benignos u otras células proliferativas, o de cualquier otra dependiente de HDME. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto anti-neoplásico adicional, y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Uso en tratamiento
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un método para tratar una enfermedad en un sujeto, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente. La enfermedad puede ser cualquier enfermedad o trastorno como se menciona en la presente, como por ejemplo se menciona en la sección "enfermedades dependientes de HDME", y el compuesto puede administrarse solo o en una composición farmacéutica, como por ejemplo se menciona en la sección "Composiciones farmacéuticas".
Por tanto, la invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente para su uso como un medicamento.
El término "tratar" y "tratamiento", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el proceso de, o prevenir la enfermedad, trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o afección e incluye la administración de un compuesto de Fórmula (I) para prevenir la aparición de los síntomas o las complicaciones, o aliviar los síntomas o las complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección o trastorno. Preferiblemente, el tratamiento es curativo o de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mejora.
En una realización preferida de este aspecto de la invención el compuesto de Fórmula (I) es para su uso en un método para tratar una enfermedad dependiente de HDME en un sujeto, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento. La enfermedad dependiente de HDME puede ser cualquier enfermedad dependiente de HDME como se ha descrito en la presente anteriormente. Preferiblemente, la enfermedad dependiente de HDME es carcinoma de células escamosas o cualquier otra de las afecciones cancerosas mencionadas anteriormente.
Por tanto, la invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente para su uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME, como para el tratamiento del cáncer.
Además, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente para su uso en un método para tratar una enfermedad dependiente de HDME se administra en combinación con una o más sustancias activas adicionales. Las sustancias activas pueden ser cualquier sustancia activa, y preferiblemente una sustancia activa como se describe en la presente anteriormente en la sección "tratamiento de combinación". Más preferiblemente, la una o más sustancias activas adicionales se seleccionan del grupo que consiste de agentes antiproliferativos o antineoplásicos.
Tratamiento de combinación
Un compuesto de Fórmula (I) también se puede usar ventajosamente en combinación con uno o más agentes antiproliferativos o antineoplásicos distintos. Dichos agentes antiproliferativos incluyen, pero no están limitados a otros inhibidores de HDME, inhibidores de proteasoma, incluyendo bortezomib (Valcade) y Carfilzomib, inhibidores de aromatasa; antiestrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; agentes activos de microtúbulos; agentes alquilantes; inhibidores de histonas deacetilasas; compuestos que inducen procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclooxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platino; compuestos que se dirigen/disminuyen una actividad de proteína tirosina o serina o treonina quinasa; compuestos que se dirigen/disminuyen una actividad de lípido quinasa; compuestos que se dirigen/disminuyen una actividad carbohidrato quinasa y compuestos antiangiogénicos adicionales; compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa lípida; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; esteroides angiostáticos; inhibidores de metionina
aminopeptidasa; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasomas; agentes usados en el tratamiento de tumores malignos hematológicos; compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; temozolomida (TEMOD AL(R)); leucovorin; agentes estimulantes del sistema inmune, como anticuerpos BCG, iL-2 o IFN-a, como el anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 ipilimumab (Yervoy), rituximab o herceptin y vacunas contra el cáncer; inhibidores/moduladores de la actividad mitocondrial como metformina.
Un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente también se puede usar ventajosamente en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o enfoques que dañan las células tumorales, especialmente radiación ionizante.
Un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente también se puede usar como un radiosensibilizador, incluyendo, por ejemplo, el tratamiento de tumores que muestran poca sensibilidad a la radioterapia.
Por el término "combinación", se entiende una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o un kit de partes para la administración combinada donde un compuesto de Fórmula (I) y un compañero de combinación se pueden administrar de forma independiente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permiten especialmente que los compañeros de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico, o cualquier combinación de los mismos.
La frase "inhibidor de aromatasa" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, es decir, la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no está limitado a, esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca AROMASIN. El formestano puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
LENTARON. El fadrozol puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca AFEMA. El anastrozol puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca ARIMIDEX. El letrozol puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca FEMARA o FEMAR. La aminoglutetimida puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para receptores de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.
El término "antiestrógeno", como se usa en la presente se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos a nivel del receptor de estrógenos. El término incluye, pero no está limitado a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca EVISTA. El fulvestrant puede formularse como se describe en la US 4.659.516 o puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca FASLODEX. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para receptores de estrógenos, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-andrógeno" como se usa en la presente se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no está limitado a, bicalutamida (CASODEX), que puede formularse, por ejemplo, como se describe en la US 4.636.505.
La frase "agonista de gonadorelina" como se usa en la presente incluye, pero no está limitada a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se divulga en la US 4.100.274 y puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca ZOLADEX. El abarelix puede formularse, por ejemplo, como se divulga en la US 5.843.901.
La frase "inhibidor de topoisomerasa I" como se usa en la presente incluye, pero no está limitada a, topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecan y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto Al en la WO99/17804). El irinotecan puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca CAMPTOSAR. El topotecan puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca HYCAMTIN.
La frase "inhibidor de topoisomerasa II" como se usa en la presente incluye, pero no está limitada a las antraciclinas como doxorrubicina (incluyendo formulación liposómica, por ejemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas. etopósido y tenipósido. El etopósido puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca ETOPOPHOS. El tenipósido puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN. La epirrubicina puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca FARMORUBICIN. La idarrubicina puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca ZAVEDOS. La mitoxantrona puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca NOVANTRON.
La frase "agente activo de microtúbulos" se refiere a agentes estabilizadores de microtúbulos desestabilizadores de microtúbulos e inhibidores de la polimerización de microtubina incluyendo, pero no limitados a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides de vinca, por ejemplo, vinblastina, incluyendo sulfato de vinblastina, vincristina incluyendo sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolida, coquicina y epotilona y derivados de los mismos, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de los mismos. El paclitaxel puede administrarse, por ejemplo, en el fo[pi]n como se comercializa, por ejemplo, TAXOL. El docetaxel puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca TAXOTERE. El sulfato de vinblastina puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca VINBLASTIN R.P. El sulfato de vincristina puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa. por ejemplo, con la marca FARMISTIN. La discodermolida puede obtenerse, por ejemplo, como se divulga en la US 5.010.099. También se incluyen derivados de epotilona que se divulgan en laWO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247 . Se incluyen EpotilonaA y/o B.
La frase "agente alquilante" como se usa en la presente incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca CYCLOSTIN. La ifosfamida puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca HOLOXAN.
La frase "inhibidores de histonas deacetilasas" o "inhibidores de HDAC" se refiere a compuestos que inhiben por lo menos un ejemplo de la clase de enzimas conocida como histonas desacetilasas, y cuyos compuestos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
poseen generalmente actividad antiproliferativa. Los inhibidores de HDAC descritos anteriormente incluyen compuestos divulgados en, por ejemplo, la WO 02/22577, incluyendo N-hidroxi-3-[4-{[(2-hidroxietil)[2-(IH-indol-3- il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi3-[4-[[[2-(2-metiMH-indol-3-il)-etiU-amino]metil]fenil]-2E-2-
propenamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Incluye además ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA). Otros inhibidores de HDAC divulgados públicamente incluyen ácido butírico y sus derivados, incluyendo fenilbutirato de sodio, talidomida, tricostatina A y trapoxina.
El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, agentes desmetilantes de ADN, como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas de ácido fólico como pemetrexed. La capecitabina puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca XELODA. La gemcitabina puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca GEMZAR. También se incluye el anticuerpo monoclonal trastuzumab que puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca HERCEPTIN.
La frase "compuesto de platino" como se usa en la presente incluye, pero no está limitada a, carboplatino, cis-platino, cisplatino y oxaliplatino. El carboplatino puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca CARBOPLAT. El oxaliplatino puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca ELOXATIN.
La frase "compuestos dirigidos/que disminuyen una actividad de proteína tirosina o serina o treonina quinasa" como se usa en la presente incluye, pero no está limitada a, gefinitib, erlotinib, lapatinib, foretinib, cabozantinib, vemurafenib o selumetinib (AZD6244). El gefinitib puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca IRESSA. El erlotinib puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca TARCEVA. El lapatinib puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con las marcas TYKERB y TYVERB. El cabozantinib puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca COMETRIQ. El vemurafenib puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, con la marca CELBORAF. El foretinib puede formularse, por ejemplo, como se divulga en la US 20.120.282.179. El selumetinib (AZD6244) puede formularse, por ejemplo, como se divulga en la US 20.080.177.082 y la US 20.090.246.274 . Otros inhibidores de proteína quinasas adecuados incluyen, sin limitación, Afatanib (Gilotrif, Boeringer Ingelheim), Axitinib (Inlyta, Pfizer), Bosutinib (Bosulif, Wyeth), Crizotinib (Xalkori, Pfizer), Dabrafenib (Tafinlar, GSK), Dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squib), Elotinib (Tarceva, OSI), Everolimus (Afinitor, Novartis), Gefitinib (Iressa, Astrazeneca), Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics and J&J), Imatanib (Gleevec, Novartis), Nilotinib (Tasigna, Novartis), Pazopanib (Votrient, GlaxoSmithKline), Ponatinib (Iclusig, Ariad), Regorafenib (Stivarga, Bayer), Ruxolitinib (Jakafi, Incyte), Sirolimus (Rapamune, Wyeth), Sorafenib (Nexavar, Bayer), Sunitinib (Sutent, Pfizer), Tofacitinib (Xeljanz, Pfizer), Temsirolimus (Torisel, Wyeth), Trametinib (Mekinist, GSK), Vandetanib (Caprelsa, IPR Pharms) así como otros inhibidores de proteínas quinasas propuestos que pueden encontrarse en la bibliografía.
Los enfoques que dañan las células tumorales se refieren a enfoques como la radiación ionizante. La frase, "radiación ionizante" mencionada anteriormente y en lo sucesivo significa radiación ionizante que tiene lugar ya sea como rayos electromagnéticos (como rayos X y rayos gamma) o partículas (como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no está limitada a, terapia de radiación y es conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4a Edición, Vol. 1, pp. 248 -275 (1993).
La frase "esteroides angiostáticos" como se usa en la presente se refiere a agentes que bloquean o inhiben la angiogénesis, como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11- [alfa]-epihidrocotisol, cortexolona, 17-[alfa]-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona., testosterona, estrona y dexametasona.
Otros agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no están limitados a, alcaloides vegetales, agentes y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biológica, preferiblemente linfoquinas o interferones; oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótidos o agentes varios o agentes con mecanismo de acción distintos o desconocidos.
La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales puede tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Los compuestos mencionados anteriormente, que pueden usarse en combinación con un compuesto de Fórmula (I), pueden prepararse y administrarse como se describe en la técnica, como en los documentos citados con anterioridad.
Además, los compuestos de la invención pueden usarse en un método para perfilar la similitud funcional y estructural de las histonas desmetilasas que comprende tomar un panel de por lo menos dos histonas desmetilasas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
y un panel de por lo menos dos compuestos de fórmula 1 y determinar la extensión a la que cada uno de dichos compuestos de fórmula 1 inhibe la actividad de cada una de dichas histonas desmetilasas, y generar un índice de similitud que refleja el grado de similitud entre las histonas desmetilasas con respecto a su inhibición por dichos compuestos.
Preparación de compuestos de fórmula (I): Q es CH2NHR13
imagen13
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse a partir de 4-formil piridinas de acuerdo con el Esquema 1, donde R' es un grupo protector adecuado o R1, en un solo recipiente o por un procedimiento por pasos mezclando con una amina, que contiene opcionalmente sitios reactivos protegidos ortogonales, y un agente reductor como NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3, o Et3SiH, ya sea a temperatura ambiente o por calentamiento durante hasta varias horas mediante el uso de un solvente como un alcohol, DCE, DCM, agua, o tolueno, opcionalmente añadiendo un catalizador como un ácido o un ácido de Lewis. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
imagen14
Método B
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse a partir de hidroxil aminas, que contiene opcionalmente sitios reactivos ortogonalmente protegidos, de acuerdo con el Esquema 2, donde R' es un grupo protector adecuado o R1, mediante el uso de agentes reductores, como una atmósfera de hidrógeno sobre un catalizador adecuado, como paladio sobre carbón vegetal, en un solvente adecuado, como un alcohol. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
Esquema 3 - Aminación reductora
imagen15
Método C
Los compuestos de Fórmula (I) pueden preparar a partir de 2-formil piridinas de acuerdo con el Esquema 3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen16
análogamente al Método A.
Método D - Acoplamiento de Buchwald a arilos
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 4 usando un solvente adecuado como tolueno o tetrahidrofurano, una base como carbonato de cesio o t-butóxido de potasio, un catalizador adecuado como Pd2(dba)3, opcionalmente una sal adecuada como cloruro de litio y el electrófilo deseado como arilbromuro o heteroarilbromuro. Los compuestos de Fórmula I se generan a temperatura ambiente o por calentamiento durante varias horas, como durante de 2 a 5 horas. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
Método E: Aminación reductora
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse a partir de aminas de acuerdo con el Esquema 4 de acuerdo con el método A.
Método F - Alquilación/Acilación
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el esquema 4 mediante el uso de un solvente como DMF o THF, una base como hidruro de sodio o carbonato de cesio y una especie electrófila adecuada como un epóxido, un cloruro heteroaromático, un alifático, bromuro, cloruro o sulfonato alílico o bencílico, o un cloruro de carbonilo. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
Esquema 5- Reducción de amida
imagen17
Método G
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse a partir de amidas, conteniendo opcionalmente sitios reactivos protegidos ortogonales, de acuerdo con el Esquema 5, donde R' es un grupo protector adecuado o R1, mediante el uso de agentes reductores, como hidruro de litio y aluminio o complejos de borano, en un solvente adecuado, como un éter o tetrahidrofurano. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
Preparación de compuestos de fórmula (I): Q es CH=NR12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen18
Método H
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse a partir de 4-formilpiridinas de acuerdo con el Esquema 6, donde R' es un grupo protector adecuado o R1, mezclando con una amina, conteniendo opcionalmente sitios reactivos ortogonalmente protegidos, a temperatura ambiente o mediante calentamiento durante hasta varias horas mediante el uso de un solvente como un alcohol, DCE, DCM, agua o tolueno, añadiendo opcionalmente un catalizador como un ácido de Lewis. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
Preparación de compuestos de fórmula (I): Q es CH=O
Esquema 7
imagen19
Método I
Los compuestos de la Fórmula General (I) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 7, donde R' es un grupo protector adecuado o R1, mediante una oxidación de Swern o alternativamente de Dess-Martin de alcohol a aldehído. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
imagen20
Método J
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Esquema 8, mediante el uso de agentes reductores, como DIBAL-H, en un solvente adecuado, como tolueno. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
imagen21
Método K
Los compuestos de Fórmula General (I) pueden prepararse a baja temperatura, por ejemplo a -78° C, a partir de haluros, donde R' es un grupo protector adecuado o R1, conteniendo opcionalmente sitios reactivos protegidos ortogonales de acuerdo con el esquema 9 (X designa un átomo de halógeno) mediante intercambio metálico de halógeno, por ejemplo mediante tratamiento con un reactivo de alquilo litio, seguido por la adición de DMF en un solvente, como diclorometano. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
Preparación de compuestos de fórmula (I): Q es CH(OR17)2
imagen22
Método L
Los compuestos de Fórmula General (I) pueden prepararse a partir de 4-formil piridinas de acuerdo con el Esquema 10 mediante agitación en un alcohol en presencia de un ácido de Lewis o un ácido, como HCL o tolueno-4- sulfonato de piridinio, opcionalmente por reacción con trialquil ortoformiato o en presencia de un agente de secado como una sal seca inorgánica, o con eliminación azeotrópica de agua, a temperatura ambiente o calentando durante varias horas dependiendo del método. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
Preparación de compuestos de fórmula (I): Q es W y R16 es H
Método M
Los compuestos de Fórmula General (I) pueden prepararse a partir de 4-formil piridinas de acuerdo con el Esquema 10 mediante agitación en una diamina, un aminoalcohol o un aminotiol, opcionalmente en presencia de un ácido como HCL o tolueno-4-sulfonato de piridinio, opcionalmente en presencia de un agente de secado como una sal seca inorgánica o tamices moleculares, o con eliminación azeotrópica de agua, a temperatura ambiente o calentando durante varias horas dependiendo del método. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
Preparación de compuestos de fórmula (I): Q es W y R3 no es H
Método N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de acilo o anhídrido de acilo a temperatura ambiente o calentando durante varias horas es un solvente como dicloroetano o THF. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
Preparación de Productos intermedios para Compuestos de Fórmula (I)
imagen23
Método AA
Los productos intermedios pueden prepararse a partir de 2-formil piridinas de acuerdo con el Esquema 11 análogamente al Método A.
imagen24
Método AB
imagen25
Los productos intermedios, donde X designa haluros u OTf, pueden prepararse a partir de 2-formil piridinas de acuerdo con el Esquema 12 análogamente al Método A.
Método AC
Los productos intermedios, donde Pg designa un grupo protector adecuado, como TBMDS o TIPS, pueden prepararse a partir de 2-formil piridinas de acuerdo con el Esquema 13 análogamente al Método A.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen26
Método AD
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 14, donde R' es un grupo protector adecuado o R1, mediante el uso de un solvente como DMF o THF, una base como una amina terciaria impedida, un agente deshidratante como EDCI o DCC y una amina, y mezclando a temperatura ambiente o más durante un período de hasta varias horas. Opcionalmente, dicho grupo protector puede eliminarse y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
imagen27
Método AE
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 15 análogamente al Método AD.
imagen28
Método AF
imagen29
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 16 análogamente al Método AD.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Método AG
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el esquema 17 de, dónde R' es un grupo protector adecuado o R1 y R'' es un grupo protector ortogonal, que puede eliminarse selectivamente, como la eliminación de R'': ‘Bu en presencia de R' : CF3CO por tratamiento con ácido trifluoroacético en un solvente como diclorometano a temperatura ambiente durante varias horas. Se emplea un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
imagen30
Método AH
imagen31
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 18 análogamente al Método AG.
Método AI
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 19 análogamente al Método AG.
imagen32
Esquema 20
Alquilo
Alquilo
N —Alquilo
Método AJ
Los productos intermedios pueden prepararse a partir de aldehidos y productos intermedios, donde L designa un enlace o un conector alifático, que puede comprender un enlace amida, unido a un heterociclo alifático, de acuerdo con el Esquema 20 análogamente al Método A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen33
imagen34
Método AL
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 21 análogamente al Método AJ. Método AM
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 21 análogamente al Método F.
imagen35
Método AN
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 22 análogamente al Método AJ. Método AO
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 22 análogamente al Método F.
Método AP
Los productos intermedios, donde L designa un conector alifático, que puede comprender un enlace amida, pueden prepararse a partir de aldehídos de acuerdo con el Esquema 23 análogamente al Método E.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen36
Método AR
Los productos intermedios, donde L designa un conector alifático, que puede comprender un enlace amida, pueden prepararse a partir de aldehídos de acuerdo con el Esquema 24 análogamente al Método E.
Método AS
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 24 análogamente al Método F. Esquema 25
imagen37
Método AT
Los productos intermedios, donde L designa un conector alifático, que puede comprender un enlace amida, pueden prepararse a partir de aldehídos de acuerdo con el Esquema 25 análogamente al Método E.
Método AU
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 25 análogamente al Método F.
imagen38
Método AV
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 26 análogamente al Método A.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen39
Método AW
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 27 análogamente al Método A. Esquema 28
imagen40
Método AX
imagen41
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 28 análogamente al Método A.
Método AZ
Los productos intermedios pueden prepararse a partir de ésteres, que contienen opcionalmente sitios reactivos protegidos ortogonales, de acuerdo con el Esquema 29, mediante el uso de agentes reductores, como DIBAL-H, en un solvente adecuado, como tolueno. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
imagen42
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Método BA
Los productos intermedios pueden prepararse a partir de ésteres, que contienen opcionalmente sitios reactivos protegidos ortogonales, de acuerdo con el Esquema 30, mediante el uso de agentes reductores, como hidruro de aluminio y litio o complejos de borano, en un solvente adecuado, como un éter o tetrahidrofurano. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
imagen43
Método BB
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 31 usando el método K Método BC
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el esquema 31 ya sea a temperatura ambiente o por calentamiento durante varias horas mediante el uso de un solvente como tolueno o tetrahidrofurano, una base como carbonato de cesio o de t-butóxido de potasio, un catalizador como Pd2(dba)3, opcionalmente una sal como cloruro de litio y el nucleófilo deseado como monóxido de carbono. Se emplea un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
imagen44
Método BD
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el esquema 32 análogamente al Método AD. Esquema 33
imagen45
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 33 mediante el uso de un disolvente como DMF o THF, una base como carbonato de cesio y un electrófilo como un haluro de alquilo, haluro heteroaromático, haluro de alquenilo, etc., y mezclando a o por encima de la temperatura ambiente durante varias horas. Se emplea un método de purificación como cromatografía en gel de sílice o trituración si es necesario.
Método BF
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 33 mediante el uso de catálisis acética en un alcohol a temperatura ambiente o a reflujo. Se emplea un método de purificación como cromatografía en gel de sílice o trituración si es necesario.
imagen46
Método BG
Los productos intermedios pueden prepararse según el Esquema 34 a partir de 4-formil piridinas mediante reacción con hidroxilamina en un solvente como un alcohol o agua.
Esquema 35
imagen47
Método BH
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 35 a partir de 4-formil piridinas mediante reacción con una amina, que contiene opcionalmente sitios reactivos ortogonalmente protegidos, ya sea a temperatura ambiente o mediante calentamiento durante varias horas usando un disolvente como un alcohol, DCE, DCM, THF agua o tolueno, opcionalmente añadiendo un catalizador como un ácido de Lewis. Posteriormente reaccionando con TMSCN en un solvente como acetonitrilo. Opcionalmente, se pueden eliminar los grupos protectores y emplearse un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
imagen48
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los productos intermedios pueden prepararse según el Esquema 36 ya sea a temperatura ambiente o por calentamiento durante varias horas mediante el uso de un solvente como tolueno o tetrahidrofurano húmedo, una base como carbonato de cesio o t-butóxido de potasio, un catalizador como Pd2(dba)3, opcionalmente una sal como cloruro de litio y el nucleófilo deseado como monóxido de carbono. S se emplea un método de purificación como cromatografía en gel de sílice si es necesario.
Esquema 37
imagen49
Método BJ
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 37 a partir de 2-carboxilatos de piridina análogamente al Método J.
imagen50
Los productos intermedios pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 38 a partir de 2-haluros de piridina análogamente al Método K.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Preparación de compuestos de la invención Métodos y Materiales Generales
Todos los productos químicos se adquirieron de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, Matrix, Combiblock, Oakwood y Chembridge. Los solventes anhidros eran la marca Aldrich Sure/Seal™. Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco usando solventes secos. Las reacciones se monitorizaron mediante cromatografía en capa fina llevada a cabo sobre placas de gel de sílice Sigma-Aldrich de 0,25 mm (60 A, indicador fluorescente). Los puntos se visualizaron bajo luz UV (254 nm). Se realizó cromatografía en columna flash en un Biotage SNAP Flash System, o gel de sílice 60 (tamaño de partícula 0,032-0,063 mm) obtenido de Silicycle, Inc. Se obtuvieron espectros de masas ES (electrospray) de baja resolución usando un espectrómetro de masas Micromass Quattro Ultima en el modo de ion positivo (ES+) o negativo (ES-) de electrospray. Los espectros de 1H-RMN se registraron en un espectrómetro Bruker AM-300 y se calibraron usando solvente no-deuterado residual como referencia interna. Los espectros se procesaron utilizando Spinworks versión 2.5 (desarrollado por el Dr. Kirk Marat, Departamento de Química, Universidad de Manitoba). La HPLC preparatoria se realizó en un Waters 2996 con Detector de Matriz de Fotodiodos, Waters 600
Controlador, bomba Waters 100 y muestreador automático Waters 717, con detección UV a 254 y 280 nm. Caudal: 15 ml/minuto, tiempo de ejecución de 30 minutos. Solventes: 0-100% (H2O-MeOH), con y sin TFA añadido (0,1%). La columna utilizada fue la Supelco C18, de 25 cm x 21,2 mm, con un tamaño de partícula de 10 micrómetros.
Se preparó etil 2-formilpiridina-4-carboxilato de etilo de manera análoga a Queguiner, G. y Pastour, P.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(Comptes Rendus des Séances de l'Académie des Sciences, Série C: Sciences Chimiques (1969), 268(2), 182-5). Ejemplos de compuestos de fórmula (I)

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de la Fórmula (I)
    imagen1
    en la que
    Q se selecciona de -CH=NR12, -W, -CH2NHR13, -CH=O, -CH(OR17)2 y la fórmula
    r19
    r,V-nv-CF3
    O
    en la que R18 y R19 son hidrógeno, o forman juntos un grupo 1,3-diaza-C5-7 -cicloalqu-2-ilo que está N- sustituido con R16y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-thiaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3 y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-oxaza-C5-7 -cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo, en donde en los tres casos dos R3 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro;
    A se selecciona de -CHR2C(O)-, alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, cicloalquileno C3-10, heterociclileno, heteroarileno y arileno, tales alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno y arileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3; con la condición de que cuando Q es -CH=O, A no es alquinileno;
    Y se selecciona de -H, -NR6R7, -OR7, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C 2-8, cicloalquilo C 3.10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3 y pueden formar una estructura cíclica con R2; con la condición de que cuando Q es -CH=O, Y no es alquinilo; o cuando A se selecciona de -CHR2C(O)- y alquileno C1-8, Y puede ser alternativamente
    imagen2
    donde n es de 1 a 3;
    R1 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C 3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C3-6; o con -AY forma un nitrógeno que contiene un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido donde la sustitución opcional puede ser alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, o cicloalquilo C3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C3-6;
    R2 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, y cicloalquilo C 3-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de -OH, arilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F, y cicloalquilo C 3.6, y puede formar una estructura cíclica con Y; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6- C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, halógeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 y -Z-COOR7, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5;
    Z se selecciona de un enlace simple, alquileno C1-4, heterociclileno y cicloalquileno C3-6;
    cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4,
    cicloalquilo C3-10, -N(R1)2, carbamoílo, y -OH;
    cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, -CN, -F, -Cl, -Br, carbamoílo y -OH;
    cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z- heterociclilo, -Z-heteroarilo y -Z-arilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R8 independientemente seleccionados; o, alternativamente, R6 y R7 pueden junto con el átomo N al que están unidos formar un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R8 independientemente seleccionados;
    cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR1OR11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9y -Z-COOR9, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclicos, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z- NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halógeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 y -Z-COOR9; en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, y
    cada R9se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z arilo, y -Z-heteroarilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente; cada uno de R10y R11 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente, y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o más R5 como se ha definido anteriormente, o alternativamente, R10y R11 junto con el átomo de N al que están unidos formar opcionalmente un anillo N-heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4 como se ha definido anteriormente; con la condición de que Y no sea H cuando A es -CH2-;
    cuando Q es -CH=NR12, R12 se selecciona de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, -Z- heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)-R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, halógeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 y -Z-COOR7, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
    cuando Q es -CH2NHR13, R13 se selecciona de hidrógeno, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, alquilo C^, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z- heterociclilo y -Z-monocíclico-heteroarilo, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y monocíclico- heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R8 independientemente seleccionados, o es -CR14R15-NR6R7, -CR14R15CN, o -CR14R15O7, en donde cada uno de R14y R15 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, y en donde R14 y R15 junto con el átomo de carbono que interviene pueden designar un cicloalquilo C3-10 o anillo cicloalquenilo C5-10, tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (anillo), anillo de cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R3; cuando Q es W, W se selecciona de un grupo 1,3-diaza-C5-7 -cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16y está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-thiaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo; en donde en los tres casos dos R3 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro;
    R16 se selecciona entre hidrógeno, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7 y -C(O)C(O)OR7 cuando Q es -CH(OR17)2, cada R17 es independientemente R3, o en donde dos sustituyentes R17 junto con el -O-CH(-)-O- que interviene pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R3 y que contiene hasta dos grupos oxo;
    o un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    N-[4-(dietilamino)butil]-2,2,2-trifluoro-N-({4-[(trifluoroacetamido)metM]piridin-2-M}metM)acetamida 2-({[4-(aminometil)piridin-2-il]metil}amino)-N-{1-[(2-metoxifenil)metil]piperidin-4-il}acetamida 2-[({4-[(cidopropilamino)metil]piridin-2-il}metil)amino]-N-[1-[(2-metoxifenil)metil]piperidin-4-il} acetamida
    N-[(2-{[N-({[2-(dimetilamino)etil](etil)carbamoil}metil)-2,2,2-trifluoroacetamido]metil}piridin-4-il) metil]-2,2,2-
    trifluoroacetamida
    ácido ({[2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metil}carbamoil)fórmico
    2-({[(2-{[({[2-(dimetilamino)etil](etil)carbamoil}metil)amino]metil} piridin-4-il)metil]carbamoil} oxi)benzoato de
    etilo
    2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]acetamida
    2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-N-metil-N-[3-(1H-pirazol-1-il)propil]acetamida
    N-(1-benzilpirrolidin-3-il)-2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]acetamida
    4-[2-{[2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilidano}hidrazin-1 -il]benzonitrilo
    (1-{[{[2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilidano}amino]metil}ciclopropil)metanol
    N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-[({4-[({[1-(hidroximetil)ciclopropil]metil}imino)metil]piridin-2-il}
    metil)amino]acetamida
    N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}acetamida
    N-(1-benzilpirrolidin-3-il)-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}acetamida
    N-[4-(dietilamino)butil]-2,2,2-trifluoro-N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]acetamida
    o un isómero, estereoisómero, diastereómero o tautómero geométrico del mismo o una mezcla de isómeros, estereoisómeros, diastereómeros o tautómeros geométricos de los mismos, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A se selecciona de -CHR2C(O)-, o alquileno C1-8, o heterociclileno.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Y es -NR6R7.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que A es -CHR2C(O)-.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que A es -CH2-C(O)-.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que Y es
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    en donde n es de 1 a 3 y cada uno de R10 y R11 es independientemente como se define en la reivindicación 1.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que Y es
    imagen4
    en donde n es de 1 a 3 y cada uno de R10 y R11 es independientemente como se define en la reivindicación 1.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que Y es
    imagen5
    en donde n es de 1 a 3 y cada m es independientemente de 0 a 2.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Y se selecciona de heterociclilo y heteroarilo y arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R3.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R13 es H.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Q es de la fórmula
    R19
    imagen6
    imagen7
    en la que R18 y R19 son hidrógeno, o forman juntos un grupo 1,3-diaza-C 5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-thiaza-C5-7-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3 y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-oxaza-C5-7-cicloalqu- 2-ilo que está N-sustituido con R16 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más R3, y que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo, en donde en los tres casos dos R3 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la fracción -A-Y incluye 1-3 fracciones cíclicas seleccionadas de cicloalquilo monocíclico, heterociclilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, heteroarilo dicíclico y arilo monocíclico.
  13. 13. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    N-{[2-({[4-(d¡et¡lam¡no)but¡l]am¡no}met¡l)p¡nd¡n-4-¡l]met¡l}-2,2,2-tnfluoroacetam¡da [2-({[4-(dimetilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metanamina [2-({[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]metanam¡na 2-({[4-(am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]met¡l}am¡no)-N-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]-N-et¡lacetam¡da [2-({[4-(d¡et¡lam¡no)but¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]metanam¡na N-[4-(d¡et¡lam¡no)but¡l]-2,2,2-tr¡fluoro-N-({4-[(tr¡fluoroacetam¡do)met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)acetam¡da [2-({[4-(azet¡d¡n-1-¡l)but¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]metanam¡na [2-({[5-(d¡met¡lam¡no)pent¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]metanam¡na 2-({[4-(am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]met¡l}am¡no)-N-{1-[(2-metox¡fen¡l)met¡l]p¡per¡d¡n-4-¡l}acetam¡da N-{[2-({[4-(d¡met¡lam¡no)but¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l}c¡clopropanam¡na N-{[2-({[3-(2-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)prop¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l}c¡clopropanam¡na N-({2-[(prop¡lam¡no)met¡l]p¡r¡d¡n-4-¡l}met¡l) c¡clopropanam¡na 2-{[(4-{[(c¡anomet¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]am¡no}-N,N-d¡met¡lacetam¡da 2-{[(4-{[(2-fluoroet¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]am¡no}-N,N-d¡met¡lacetam¡da 2-({[4-({[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]met¡l}am¡no)-N,N-d¡met¡lacetam¡da {[(2S)-1-benc¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]met¡l}[(4-{[(c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]am¡na benc¡l(met¡l){3-[({4-[(met¡lam¡no)met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]prop¡lam¡na benc¡l[3-({[4-({[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]met¡l}am¡no)prop¡l]met¡lam¡na benc¡l(3-{[(4-{[(2-metox¡et¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]am¡no}prop¡l)met¡lam¡na 2-[({4-[(c¡doprop¡lam¡no)met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]-N-{1-[(2-metox¡fen¡l)met¡l]p¡per¡d¡n-4-¡l} acetam¡da
    2-c¡cloprop¡l-2-({[2-({[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l}am¡no)aceton¡tr¡lo 2-({[2-({[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l}am¡no)propanon¡tr¡lo 2-[({2-[({4-[benc¡l(c¡cloprop¡l)am¡no]but¡l}am¡no)met¡l]p¡r¡d¡n-4-¡l}met¡l)am¡no]aceton¡tr¡lo 2-[2-({[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]-2-(met¡lam¡no)aceton¡tr¡lo N-[(2-{[({[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](et¡l)carbamo¡l}met¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l]-2,2,2- tr¡fluoroacetam¡da
    N-[(2-{[N-({[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](et¡l)carbamo¡l}met¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡do]met¡l}p¡r¡d¡n-4-¡l) met¡l]-2,2,2-
    tr¡fluoroacetam¡da
    ác¡do ({[2-({[4-(d¡et¡lam¡no)but¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l}carbamo¡l)fórm¡co ({[2-({[4-(d¡et¡lam¡no)but¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l}carbamo¡l)form¡ato de terc-but¡lo 2-({[(2-{[({[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](et¡l)carbamo¡l}met¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l]carbamo¡l} ox¡)benzoato de et¡lo
    55
    60
    65
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    N-[(2^[({[2-(azetidin-1-il)etil](etil)carbamoil}metil)amino]metil}piridin-4-il)metil]-2,2,2- trifluoroacetamida
    N-[(2-{[({[2-(dimetilamino)etil](etil)carbamoil}metil)amino]metil}piridin-4-il)metil]-2,2,3,3,4,4,4-
    heptafluorobutanamida
    N-[(2-{[({[2-(dimetilamino)etil](etil)carbamoil}metil)amino]metil}piridin-4-il)metil]-2,2- difluorobutanamida
    2-[({4-[(N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-N,N-dimetilacetamida N,N-dimetil-2-[({4-[[(3-fenilpropil)imino]metil]piridin-2-il}metil)amino]acetamida N,N-dimetil-2-[({4-[N-(2-metilciclopropil)carboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]acetamida 2-[({4-[[(2-ciclohexiletil)imino]metil]piridin-2-il}metil)amino]-N,N-dimetilacetamida [3-(dimetilamino)propil]({4-[{[3-(dimetilamino)propil]imino}metil]piridin-2-il}metil)amina ({4-[{[2-(dimetilamino)etil]imino}metil]piridin-2-il}metil)[3-(dimetilamino)propil]amina N-{[2-({[2-(etilsulfanil)etil]amino}metil)piridin-4-il]metilideno}ciclopropanamina N-{[2-({[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}metil)piridin-4-il]metilideno}ciclopropanamina N-({2-[({3-[bencil(metil)amino]propil}amino)metil]piridin-4-il}metilideno)ciclopropanamina N-{[2-({[3-(pirrolidin-1-il)propil]amino}metil)piridin-4-il]metilideno}ciclopropanamina N-{[2-({[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-il]amino}metil)piridin-4-il]metilideno}ciclopropanamina N-{[2-({[4-(azetidin-1-il)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilideno}ciclopropanamina N-{[2-({[4-(dimetilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilideno}ciclopropanamina N-[(2-{[({4-[(dimetilamino)metil]cidohexil}metil)amino]metil}piridin-4-il)metilideno]cidopropanamina N-{[2-({[5-(dimetilamino)pentil]amino}metil)piridin-4-il]metilideno}ciclopropanamina 2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-N-[4-(dietilamino)butil]acetamida 2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-1-[(2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il] etan-1-ona
    N-(2-cianoetil)-2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-N-etilacetamida 2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]acetamida 2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-N-metil-N-[3-(1H-pirazol-1-il)propil]acetamida N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]acetamida 2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-1-(4-metilpiperazi n-1-il)etan-1-ona
    1- (4-bencilpiperidin-1-il)-2-[({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]etan-1-ona
    2- [({4-[N-ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)acetamida
    2-[({4-[[(2-ciclohexiletil)imino]metil]piridin-2-il}metil)amino]-N,N-dietilacetamida
    N,N-dietil-2-[({4-[(octilimino)metil]piridin-2-il}metil)amino]acetamida metil 2-[({4-[N- ciclopropilcarboximidoil]piridin-2-il}metil)amino]acetato
    [4-(dietilamino)butil]({4-[[(2-metoxietil)imino]metil]piridin-2-il}metil)amina 2-[{[2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilideno}amino]etan-1-ol {[2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilidenol(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amina 2-[({4-[[(2-ciclohexiletil)imino]metil]piridin-2-il}metil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etilacetamida [3-(dimetilamino)propil]({4-[(metoxiimino)metil]piridin-2-il}metil)amina [4-(dietilamino)butil]({[4-(1-metilimidazolidin-2-il)piridin-2-il]metil})amina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-[({4-[([(2-hidroxietil)imino]metil]piridin-2-il}metil)amino]acetamida (2-cidohexiletil)({[2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilideno})amina [4-(dietilamino)butil]({[4-(1-metil-1,3-diazinan-2-il)piridin-2-il]metil})amina N,N-dietil-2-[({4-[{[2-(4-metilfenil)etil]iminolmetil]piridin-2-il}metil)amino]acetamida -[2-{[2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilideno}hidrazin-1-il]benzonitrilo 3-[{[2-({[4-(dietilamino)butil]amino)-metil)piridin-4-il]metilideno}amino]propan-1-ol [4-(dietilamino)butil][(4-{7-oxa-9-azaspiro[4.5]decan-8-il}piridin-2-il)metil]amina 2-[{[2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilideno}amino]propan-1-ol 1-[{[2-({[4-(dietilamino)butil]amino)-metil)piridin-4-il]metilidenolamino]propan-2-ol 2-[{[2-({[4-(dietilamino)butil]amino)-metil)piridin-4-il]metilideno}amino]-2-feniletan-1-ol 3-[{[2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridin-4-il]metilidenolamino]-2,2-dimetilpropan-1-ol (1-{[{[2-({[4-(d¡et¡lam¡no)but¡l]am¡no}met¡l)p¡nd¡n-4-¡l]met¡l¡deno}am¡no]met¡l}ddoprop¡l)metanol N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-[({4-[[(3-hidroxipropil)imino]metil]piridin-2-il}metil)amino]acetamida N-et¡l-2-[({4-[[(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡no]met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]-N-[(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)met¡l] acetam¡da 2-{[{[2-({[4-(d¡et¡lam¡no)but¡l]am¡no)-met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l¡deno}am¡no]met¡l}-3-fen¡lpropan-1-ol 2-[({4-[[(2-c¡dohex¡l-3-h¡drox¡prop¡l)¡m¡no]met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]-N-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]-N- et¡lacetam¡da N-[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]-N-et¡l-2-[({4-[[(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡no]met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]acetam¡da N-[2-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]-N-et¡l-2-[({4-[[(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡no]met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]acetam¡da
    1- [{[2-({[4-(d¡et¡lam¡no)but¡l]am¡no)-met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l¡denolam¡no]-3-fen¡lpropan-2-ol
    N-{[(1S,2S)-2-(d¡met¡lam¡no)c¡clopent¡l]met¡l}-N-et¡l-2-[({4-[[(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡no]met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}
    ______________________________________met¡l)am¡no]acetam¡da______________________________________
    2-[({4-[{[3-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡prop¡l]¡m¡no}met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]-N-[2-(d¡met¡lam¡no) et¡l]-N-
    et¡lacetam¡da
    2-({[4-(5,5-d¡met¡l-1,3-oxaz¡nan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]met¡l}am¡no)-N-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]-N-et¡lacetam¡da
    N-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]-N-et¡l-2-[({4-[({[1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l]met¡l}¡m¡no)met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}
    met¡l)am¡no]acetam¡da
    2-[({4-[[(2-benc¡l-3-h¡drox¡prop¡l)¡m¡no]met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]-N-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]-N- et¡lacetam¡da 2-[({4-[5-benc¡l-3-(tr¡fluoroacet¡l)-1,3-oxaz¡nan-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]-N-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]-N- et¡lacetam¡da
    N-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]-N-et¡l-2-[({4-[7-(tr¡fluoroacet¡l)-5-oxa-7-azasp¡ro[2.5]octan-6-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)
    am¡no]acetam¡da
    N-[(2-fluorofen¡l)met¡l]-2-[({4-[[(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡no]met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]-N-met¡lacetam¡da
    2-[({2-[({2-[2-(benc¡lox¡)fen¡l]et¡l}am¡no)met¡l]p¡r¡d¡n-4-¡l}met¡l¡deno)am¡no]etan-1-ol
    N-(2-c¡anoet¡l)-N-et¡l-2-[({4-[[(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡no]met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]acetam¡da
    (2S)-2-[({4-[[(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡no]met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]-4-met¡l-1-(p¡per¡d¡n-1-¡l)pentan-1-ona
    2- [{4-[([(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡no]met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no]-N-met¡l-N-(2-fen¡let¡l)acetam¡da
    2-{[({4-[(d¡met¡lam¡no)met¡l]c¡clohex¡l}met¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡na-4-carbaldehído
    2-({[(2E)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1-¡l]am¡no}met¡l)p¡r¡d¡na-4-carbaldehído
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-({[(2Z)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-il]amino}metil)piridina-4-carbaldehído
    2-({[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}metil)piridina-4-carbaldehído
    N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}acetamida
    2-[({2-oxo-2-[(2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]etil}amino)metil]piridina-4-carbaldehído
    2-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]amino}metil)piridina-4-carbaldehído
    N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}acetamida
    N,N-dietil-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}acetamida
    2-({[2-(4-benzilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]amino}metil)piridina-4-carbaldehído
    2-({[4-(dietilamino)butil]amino}metil)piridina-4-carbaldehído
    2-({[4-(dimetilamino)butil]amino}metil)piridina-4-carbaldehído
    2-[({4-[bencil(cidopropil)amino]butil}amino)metil]piridina-4-carbaldehído
    2-({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)piridina-4-carbaldehído
    2-({[3-(pirrolidin-1-il)propil]amino}metil)piridina-4-carbaldehído
    N-[4-(dietilamino)butil]-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}acetamida
    N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}acetamida
    2-({[5-(dimetilamino)pentil]amino}metil)piridina-4-carbaldehído
    N-[4-(dietilamino)butil]-2,2,2-trifluoro-N-[(4-formilpiridin-2-il)metil]acetamida
    N-[2-(dietilamino)etil]-N-etil-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}acetamida
    2-[({[3-(dimetilamino)cidopentil]metil}amino)metil]piridina-4-carbaldehído
    N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]-N-etil-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}acetamida
    N-etil-2-{[(4-formilpiridin-2-il)metil]amino}-N-[(1-metilpirrolidin-2-il)metil]acetamida
    2-({metil[2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil]amino}metil)piridina-4-carbaldehído
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en la forma de una sal de oxalato, una sal de citrato, una sal de fumarato o una sal de ascorbato.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un peso molecular de 130-1.000 g/mol, como 180-800 g/mol, por ejemplo 225-600 g/mol o 250-500 g/mol.
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y opcionalmente uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables; que comprende opcionalmente una o más sustancias activas adicionales.
  17. 17. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o un isómero, estereoisómero, diastereómero o tautómero geométrico del mismo o una mezcla de isómeros, estereoisómeros, diastereómeros o tautómeros geométricos del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
  18. 18. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o un isómero, estereoisómero, diastereómero o tautómero geométrico del mismo o una mezcla de isómeros, estereoisómeros, diastereómeros o tautómeros geométricos del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME.
  19. 19. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o un isómero, estereoisómero, diastereómero o tautómero geométrico del mismo o una mezcla de isómeros, estereoisómeros, diastereómeros o tautómeros geométricos del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME.
ES14706607.0T 2013-02-27 2014-02-26 Inhibidores de histonas desmetilasas Active ES2670864T3 (es)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361770058P 2013-02-27 2013-02-27
US201361770067P 2013-02-27 2013-02-27
US201361770065P 2013-02-27 2013-02-27
DK201370113 2013-02-27
DKPA201370115 2013-02-27
DKPA201370114 2013-02-27
DKPA201370113 2013-02-27
US201361770058P 2013-02-27
US201361770065P 2013-02-27
US201361770067P 2013-02-27
DK201370115 2013-02-27
DK201370114 2013-02-27
US201461931126P 2014-01-24 2014-01-24
US201461931126P 2014-01-24
PCT/EP2014/053674 WO2014131777A1 (en) 2013-02-27 2014-02-26 Inhibitors of histone demethylases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2670864T3 true ES2670864T3 (es) 2018-06-01

Family

ID=51427545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14706607.0T Active ES2670864T3 (es) 2013-02-27 2014-02-26 Inhibidores de histonas desmetilasas

Country Status (23)

Country Link
US (2) US9650339B2 (es)
EP (2) EP3170811A1 (es)
JP (2) JP6514117B2 (es)
KR (1) KR102229992B1 (es)
CN (1) CN105263906B (es)
AP (1) AP2015008676A0 (es)
AU (2) AU2014222756B2 (es)
BR (1) BR112015020650A2 (es)
CA (1) CA2901022C (es)
CL (1) CL2015002394A1 (es)
CR (1) CR20150507A (es)
EA (1) EA030451B1 (es)
ES (1) ES2670864T3 (es)
IL (1) IL240439A0 (es)
MD (1) MD20150085A2 (es)
MX (1) MX2015011097A (es)
PE (1) PE20151667A1 (es)
PH (1) PH12015501868A1 (es)
PL (1) PL2961736T3 (es)
SG (2) SG10201707027SA (es)
SI (1) SI2961736T1 (es)
TR (1) TR201808599T4 (es)
WO (1) WO2014131777A1 (es)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104981458B (zh) 2012-10-02 2017-07-21 吉利德科学公司 组蛋白去甲基化酶抑制剂
SG10201707027SA (en) 2013-02-27 2017-09-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
CA2943824A1 (en) * 2014-03-31 2015-10-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
KR20170040805A (ko) 2014-08-27 2017-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
SG11201702075QA (en) 2014-10-29 2017-04-27 Dong A St Co Ltd Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms)
AU2016250099A1 (en) * 2015-04-14 2017-10-12 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hepatitis B virus
US11998540B2 (en) * 2015-12-11 2024-06-04 The General Hospital Corporation Compositions and methods for treating drug-tolerant glioblastoma
ES2969239T3 (es) 2016-05-27 2024-05-17 Gilead Sciences Inc Combinación de ledipasvir y sofosbuvir para su uso en el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B en humanos
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
KR102268448B1 (ko) 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
TWI868958B (zh) 2017-01-31 2025-01-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
EP3630079A4 (en) * 2017-05-31 2021-02-24 The Children's Medical Center Corporation TARGETING LYSINE DEMETHYLASE (KDMS) AS A THERAPEUTIC STRATEGY FOR DIFFUSED LARGE B-CELL LYMPHOMA
US11236052B2 (en) 2017-09-06 2022-02-01 Translational Drug Development, Llc Aminobenzimidazole derivatives, treatments, and methods of inhibiting histone deacetylase
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
WO2019154261A1 (zh) * 2018-02-09 2019-08-15 南京明德新药研发股份有限公司 与kmd5通路相关的吡啶衍生物
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
BR112020026746A2 (pt) 2018-07-13 2021-03-30 Gilead Sciences, Inc. Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1 e para tratar câncer, e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição.
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CA3106548A1 (en) * 2018-08-06 2020-02-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone demethylase 5 inhibitors and uses thereof
CN112955435B (zh) 2018-10-24 2024-09-06 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
CN109852662B (zh) * 2018-12-25 2021-02-19 华南农业大学 组蛋白甲基化H3K4me3在猪卵巢颗粒细胞中的应用
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
MX2021015452A (es) 2019-06-25 2022-02-11 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso.
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
DK4069729T3 (da) 2019-12-06 2025-04-07 Prec Biosciences Inc Optimerede, modificerede meganukleaser med specificitet for en genkendelsessekvens i hepatitis b-virusgenomet
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
JP7712352B2 (ja) 2020-08-07 2025-07-23 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスホンアミドヌクレオチド類似体のプロドラッグ及びその薬学的使用
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
AU2022299051B2 (en) 2021-06-23 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022298639C1 (en) 2021-06-23 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
AU3732889A (en) * 1988-11-11 1990-05-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted allylamine derivatives, process for their preparation and their use
JPH03173865A (ja) * 1988-11-11 1991-07-29 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アリルアミン誘導体、その製造法及びその用途
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
EP0938597B1 (en) 1996-09-06 2003-08-20 Obducat Aktiebolag Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
US5874438A (en) * 1996-10-11 1999-02-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
US5756517A (en) * 1996-10-25 1998-05-26 Bayer Aktiengesellschaft Use of bisquinoline compounds in the treatment of cerebral disorders
ES2312695T3 (es) 1996-11-18 2009-03-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilones e y f.
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
IL138113A0 (en) 1998-02-25 2001-10-31 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6303342B1 (en) 1998-11-20 2001-10-16 Kason Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilones C and D
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
EP1453789A2 (en) * 2001-11-08 2004-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. N,n'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
DE60330227D1 (de) 2002-03-13 2010-01-07 Array Biopharma Inc N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek-hemmer
WO2006129842A1 (ja) * 2005-06-01 2006-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
WO2008002671A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
KR20110079763A (ko) 2008-10-29 2011-07-07 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 피리딘, 비시클릭 피리딘 및 관련 유사체
AU2010279359A1 (en) 2009-08-07 2012-02-16 The Wistar Institute Compositions containing JARID1B inhibitors and methods for treating cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP3050882B1 (en) 2010-03-10 2018-01-31 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
US9365553B2 (en) 2010-05-27 2016-06-14 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound and H1 receptor antagonist
WO2012007008A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Epitherapeutics Aps Inhibitors of hdme
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
GB201112607D0 (en) * 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012071469A2 (en) * 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
JP5813855B2 (ja) 2011-03-25 2015-11-17 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｎｏ．２ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン
WO2013025805A1 (en) * 2011-08-15 2013-02-21 University Of Utah Research Foundation Substituted (e)-n'-(1-phenylethylidene) benzohydrazide analogs as histone demethylase inhiitors
CN102585150B (zh) 2012-02-01 2013-09-04 嘉兴学院 织物涂饰用阴离子水性聚氨酯分散体的制备方法
WO2013123411A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for diagnosing and treating cancer
CN104981458B (zh) 2012-10-02 2017-07-21 吉利德科学公司 组蛋白去甲基化酶抑制剂
US8987461B2 (en) 2012-12-06 2015-03-24 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
HUE037312T2 (hu) 2012-12-19 2018-08-28 Celgene Quanticel Res Inc Hiszton demetiláz inhibitorok
KR20150100814A (ko) 2012-12-21 2015-09-02 콴티셀 파마슈티컬스, 인크. 히스톤 데메틸라제 억제제
SG10201707027SA (en) * 2013-02-27 2017-09-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
RS56561B1 (sr) 2013-03-15 2018-02-28 Quanticel Pharmaceuticals Inc Inhibitori histon demetilaze
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
CA2943824A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases

Also Published As

Publication number Publication date
IL240439A0 (en) 2015-09-24
EP2961736A1 (en) 2016-01-06
JP2016509047A (ja) 2016-03-24
SG10201707027SA (en) 2017-09-28
EA030451B1 (ru) 2018-08-31
AU2018205204A1 (en) 2018-08-02
EP2961736B1 (en) 2018-04-11
SG11201506717UA (en) 2015-09-29
CA2901022C (en) 2021-05-04
AU2014222756A1 (en) 2015-08-27
US20140371214A1 (en) 2014-12-18
SI2961736T1 (en) 2018-06-29
EA201591382A1 (ru) 2016-01-29
CA2901022A1 (en) 2014-09-04
PL2961736T3 (pl) 2018-08-31
US20160237037A1 (en) 2016-08-18
BR112015020650A2 (pt) 2017-07-18
KR20150123894A (ko) 2015-11-04
TR201808599T4 (tr) 2018-07-23
WO2014131777A1 (en) 2014-09-04
CL2015002394A1 (es) 2015-12-28
PH12015501868A1 (en) 2015-12-07
JP2018127486A (ja) 2018-08-16
CN105263906A (zh) 2016-01-20
MX2015011097A (es) 2016-03-09
MD20150085A2 (ro) 2016-02-29
PE20151667A1 (es) 2015-11-27
US9650339B2 (en) 2017-05-16
HK1220460A1 (zh) 2017-05-05
EP3170811A1 (en) 2017-05-24
AP2015008676A0 (en) 2015-08-31
AU2014222756B2 (en) 2018-07-26
US9221801B2 (en) 2015-12-29
KR102229992B1 (ko) 2021-03-19
JP6514117B2 (ja) 2019-05-15
CN105263906B (zh) 2018-11-23
HK1218539A1 (en) 2017-02-24
CR20150507A (es) 2015-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2670864T3 (es) Inhibidores de histonas desmetilasas
ES2617905T3 (es) Inhibidores de desmetilasas de histonas
AU2015306662A1 (en) Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
AU2018200982A1 (en) Inhibitors of histone demethylases
HK1247920B (zh) 组蛋白去甲基化酶抑制剂
HK1223612B (en) Inhibitors of histone demethylases
HK1207373B (en) Inhibitors of histone demethylases
HK1235404A1 (en) Inhibitors of histone demethylases
HK1236522A1 (en) Ethyl pyridine-4-carboxylate compound as inhibitor of histone demethylases
HK1247920A1 (zh) 组蛋白去甲基化酶抑制剂
HK1218539B (en) Inhibitors of histone demethylases