ES2617905T3 - Inhibidores de desmetilasas de histonas - Google Patents

Inhibidores de desmetilasas de histonas Download PDF

Info

Publication number
ES2617905T3
ES2617905T3 ES13770928.3T ES13770928T ES2617905T3 ES 2617905 T3 ES2617905 T3 ES 2617905T3 ES 13770928 T ES13770928 T ES 13770928T ES 2617905 T3 ES2617905 T3 ES 2617905T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
ethyl
pyridine
amino
mhz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13770928.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Labelle
Thomas Boesen
Mukund Mehrotra
Qasim Khan
Farman ULLAH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2617905T3 publication Critical patent/ES2617905T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Inhibidores de desmetilasas de histonas Descripcion
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion se refiere a compuestos capaces de modular la actividad de desmetilasas de histonas (HDMEs), cuyos compuestos son utiles para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades en las que la desregulacion genomica esta implicada en la patogenesis, tal como por ejemplo el cancer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] El ADN de las celulas eucariotas se empaqueta en la cromatina mediante el enrollamiento del ADN alrededor de las protelnas histonas para formar nucleosomas, la unidad basica de cromatina. Una de las funciones importantes de la cromatina es determinar las regiones de transcripcion activa y silenciada mediante el cambio de la estructura de la cromatina ordenada. Tales cambios tienen profundos efectos en la funcion celular, ya que afectan a los procesos fundamentales como la diferenciacion, proliferacion y apoptosis, y se refiere a ellos a menudo colectivamente como "epigeneticos", ya que pueden conducir a cambios hereditarios que no implican cambios en las secuencias de genes (Quina, AS et Al. (2006), Biochem Pharmacol., 72, 1563 - 1569)
[0003] Estos cambios en la cromatina altamente controlados estan mediados por protelnas histonas asociadas con alteraciones del ADN en el nucleosoma. Mas notablemente, la cola histona N-terminal de la histona H3 y la histona H4 estan sujetas a tales cambios covalentes, que incluyen cambios en la metilacion, acetilacion, fosforilacion y ubiquitinacion. La adicion o eliminacion de estos grupos en las histonas esta mediada por enzimas especlficas, por ejemplo transferasas de metilo de histona y desmetilasas de histona para grupos de metilo, acetiltransferasas de histona y desacetilasas de histona para grupos de acetilo, etc. En el caso de que la actividad o expresion de estas enzimas "epigeneticas" no esta correctamente controlada y regulada puede conducir a la enfermedad. El cancer, en particular, es un area de alta importancia en relacion con la actividad enzimatica epigenetica desregulada debida al papel de la epigenetica en la diferenciacion celular, la proliferacion y la apoptosis, pero la epigenetica tambien puede desempenar un papel en otras enfermedades como las enfermedades metabolicas, inflamatorias, neurodegenerativas y cardiovasculares. Por lo tanto, la modulacion selectiva de la accion aberrante de las enzimas epigeneticas puede ser muy prometedora para el tratamiento de la enfermedad humana (Kelly, TK y otros (2010), Nat. Biotechnol., 28; 1069-1078, y Cloos, PaC et al. ), Genes, Dev. 22; 115 - 1140).
[0004] La metilacion y desmetilacion de residuos de lisina en la cola de la histona H3 constituyen importantes marcas epigeneticas que delimitan la cromatina transcripcionalmente activa e inactiva. Por ejemplo, la metilacion de la lisina 9 en la histona H3 (H3K9) esta usualmente asociada con la cromatina epigeneticamente silenciada (Fischle, W., et al. (2003), Curr. Opinion Cell Biol. 15, 172-83; Margueron, R., et al. (2005), Curr. Opinion Genet Dev. 15, 163 - 76), mientras que la metilacion de lisina 4 en la histona 3 esta asociada con cromatina transcripcionalmente activa. De forma similar, la marca de histona H3 (H3K27) de la lisina 27 es represiva en sus estados di- y tri-metilados, mientras que la marca de histona H3 de la lisina 36 se encuentra asociada con la activacion genica (Barski, A. et al., Cell, 129, 823 - 37, Vakoc, C. y col., (2006) Mol. Cell. Biol., Biol., 115 - 26). Hay, sin embargo, muchas exenciones de estas reglas generales de asociacion entre los estados de metilacion de las marcas epigeneticas y el efecto que tienen sobre la transcripcion.
[0005] Tal como se documenta por los estudios del raton knockout SUV39H1, perdida de la variante de tri-metilo de los resultados de marca H3K9 en aberraciones cromosomicas y predispone al cancer (Peters, AH et al., Cell 107, 323-37, 2001). La protelna JMJD2C (KDM4C, GASC1) ha sido identificada como un borrador de la marca H3K9 (una desmetilasa de histona) y, por lo tanto, puede promover el cancer si su expresion y actividad no esta estrechamente controlada (Cloos, P. et al. 442, 307 - 11, Klose, RJ y otros (2006), Nature 442, 312 - 16, Liu, G. y otros (2009), Oncogene 28, 4491 - 500). Por ejemplo, se ha demostrado que JMJD2C induce fenotipos transformados como crecimiento independiente del factor de crecimiento, crecimiento independiente de anclaje y formacion de mamosfera, si esta sobreexpresado en celulas (Oncogene 28, 4491-500). Estos hallazgos estan respaldados por la sobreexpresion de JMJD2C en una serie de tumores humanos como carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de pulmon metastasico, cancer de prostata, cancer de mama y varios otros (Yang, ZQ et al., 2000) Cancer Res. 60, 4735-39 , Yang, ZQ y otros (2001), J. Cancer Res. 92, 423 - 28, Hu, N. y otros (2005) Cancer Res. 65, 2542 - 46, Liu, G. et al. 2009) Oncogene 28, 4491 - 500, Wissmann, M. y otros (2007) Nat. Cell Biol. 9, 347 - 53), indicando la importancia potencial de JMJD2C como un oncogen.
[0006] La protelna JMJD2A (KDM4A, JHDM3A) muestra propiedades similares a JMJD2C. JMJD2A muestra una alta identidad de secuencia con JMJD2C en su dominio catalltico JmjC, es un borrador de la marca H3K9 y tambien ha demostrado sobreexpresarse en cancer de prostata (Cloos, P. Et al., Nature 442, 307-11, 2006). Se ha demostrado que JMJD2A interactua con el receptor de estrogeno alfa (ER-alfa) y la sobreexpresion de JMJD2A mejora la transcripcion dependiente de estrogenos y la regulacion negativa de JMJD2A redujo la transcripcion de un gen seminal ER-alfa, ciclina D1 (Kawazu et al., (2011) PLoS One 6, Berry et al., (2012) Int J Oncol 41). Ademas, se ha demostrado que la JMJD2A catallticamente inactiva esta comprometida en su capacidad para estimular la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
transcripcion mediada por ER-alfa, lo que sugiere que los inhibidores de JMJD2A pueden ser beneficiosos para el tratamiento de tumores de mama ER-alfa positivos (Berry et al., (2012) Int J Oncol 41).
[0007] De la misma manera, un eliminador de la variante de tri-metilo de la marca H3K4, JARID1B (KDM5B, PLU1) tambien ha sido identificado como potencial oncogen. En el cancer JARID1B actua probablemente como un represor de los genes represores tumorales mediante la eliminacion de la tri-metilacion de H3K4 que conduce a la disminucion de la activacion transcripcional en las regiones afectadas de cromatina. El potencial oncogenico de JARID1B se demuestra por su estimulacion de proliferacion en llneas celulares y ademas se valida por estudios de knockdown de ARNs de expresion de JARID1B que muestran inhibicion de proliferacion en celulas de cancer de mama humano MCF7, en celulas de cancer de vejiga SW780 y RT4 en celulas de cancer de pulmon A549 y LC319 y en celulas tumorales de raton 4T1 in vitro y/o en los experimentos de xenoinjerto de raton (Yamane K. et al (2007), Mol Cell 25, 801-12; Hayami S. et al (2010) Mol Cancer 9, 59, Catchpole S y otros (2011), Int. J. Oncol., 38, 1267 - 77). Por ultimo, JARID1B esta sobreexpresado en el cancer de prostata y se asocia con malignidad y mal pronostico (Xiang Y. et al (2007) PNAS 104).
[0008] JARID1A (KDM5A, RBP2) es tambien un eliminador de la variante tri- y di-metilo de la marca H3K4. JARID1A esta sobreexpresado en el cancer gastrico (Zeng et al., (2010) Gastroenterology 138) y su gen se amplifica en el carcinoma cervical (Hidalgo et al, (2005) BMC Cancer 5). Se ha sugerido que JARID1A ajusta el control de expresion del receptor de progesterona por los estrogenos (Stratmann y Haendler (2011) FEBS J 278). JARID1A ha sido implicado en el mantenimiento de una poblacion de crecimiento lento de celulas cancerosas que son necesarias para el crecimiento tumoral continuo y que son resistentes a la terapia citotoxica y dirigida (Roesch, et al., Cell 141, Sharma, et al., (2010) Cell 141). JARID1A es necesario para el inicio del tumor y la progresion en Rb +/- y Menl- ratones defectuosos (Lin, et al., (2011) PNAS 108). Los datos de Pasini muestran que JARID1A se une a los genes diana de la protelna del grupo Polycomb que estan implicados en la regulacion de importantes procesos celulares como la embriogenesis, la proliferacion celular y la auto-renovacion de celulas madre a traves de la represion transcripcional de genes que determinan las decisiones de destino celular (Pasini et al., (2008) Genes & Dev, 22). Adicionalmente, se demostro que JARID1A se une al complejo PRC2 y es el regulador de genes diana de PRC2 (Pasini et al., (2008) Genes & Dev 22). Se ha demostrado que otro oncogen potencial, un borrador de la variante de di-metilo de la marca H3K36, JHDM1B (KDM2B, FBXL10) esta altamente expresado en canceres humanos (Tzatsos A et al (2009), PNAS 106 (8), 2641 - 6, He, J. y otros (2011), Blood 117 (14), 3869 - 80). El knock-down de FBXL10 provoca la senescencia en fibroblastos embrionarios de raton (MEFs), que pueden ser rescatados por la expresion de JHDM1B activo catallticamente (pero no catallticamente inactivo) (Pfau R et al., 2008), PNAS 105 (6), 1907-12 , He J y otros (2008), Nat Struct Mol Biol 15, 1169 - 75). JHDM1B demetilatos H3K36me2 en el gen supresor de tumores Ink4B (p15Ink4b), y por lo tanto silencia la expresion de este gen de mediacion de senescencia en MEFs y en celulas leucemicas (He, J. et al. (2008), Nat Struct Mol Biol 15, 1169 - 75, He, J. y otros (2011), Blood 117 (14), 3869 - 80). La dependencia catalitica de JHDM1B se muestra adicionalmente por He et al. ya que se requiere actividad catalltica para el desarrollo de leucemia en un modelo de AML de raton.
[0009] Los inhibidores de la desmetilasa de histona la clase de enzimas epigeneticos, y, en particular, los oncogenes potenciales JARID1B, jarid1a, JMJD2C, JMJD2A, y JHDM1B, presentarlan un enfoque novedoso para la intervencion en los canceres y otras enfermedades proliferativas. Siendo una de las enfermedades mas devastadoras, que afectan a millones de personas en todo el mundo, sigue siendo una alta necesidad de compuestos eficaces y especlficos contra el cancer.
[0010] W02012/007007 describe derivados de pirido[1,2-a]indol para el tratamiento de enfermedades dependientes de HDME.
[0011] Realizaciones de la invencion proporcionan nuevas series de compuestos capaces de modular la actividad de las desmetilasas de histona (HDME), al menos algunos de cuyos compuestos son utiles para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades en las que la desregulacion genomica esta implicada en la patogenesis, como por ejemplo el cancer. A modo de ejemplo adicional, se piensa que la malnutrition o la mala nutrition tienen un efecto epigenetico adverso y por lo tanto se puede esperar que los compuestos de la invencion tengan un efecto beneficioso en el tratamiento de tales efectos de una nutricion deficiente. Ademas, se ha encontrado que los cambios epigeneticos estan ligados al comportamiento. Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden ser utiles en la modification del comportamiento. Alternativamente o adicionalmente, tales compuestos pueden ser utiles para explorar la medida en que diferentes desmetilasas son inhibidas por compuestos similares como una investigation de la estructura y funcionalidad y mecanismo de action de las desmetilasas.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0012] La invencion se define por el alcance de las reivindicaciones. Por consiguiente, la invencion proporciona un compuesto que tiene la estructura
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Tambien se proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto anterior o una sal farmaceuticamente aceptable y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, diluyentes y/o vehlculos. Tambien se proporciona el compuesto anterior o una sal farmaceuticamente aceptable para los usos descritos en las reivindicaciones 7-12. Los aspectos aqul descritos que no se relacionan con el alcance de las reivindicaciones se proporcionan para referencia.
Compuestos de formula (I)
[0013] La divulgacion tambien proporciona compuestos de la formula general (I)
imagen2
donde
A se selecciona entre -CHR2C(O)-, alquileno Ci-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, cicloalquileno C3-10, heterociclileno, heteroarileno y arileno, cuyo alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno y arileno opcionalmente puede estar sustituido con uno o mas R3;
Y se selecciona de -H, -NR6R7, -OR7, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas R3 y pueden formar una estructura clclica con R2;
R1 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, que alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F, y cicloalquilo C3-6; o mas preferiblemente se selecciona entre -H y alquilo C1-4; o con -A-Y forma un grupo que contiene nitrogeno heteroclclico opcionalmente sustituido donde la sustitucion opcional puede ser alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, o cicloalquilo C3-10, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F, y cicloalquilo C3-6;
R2 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y cicloalquilo C3-10, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas seleccionados de - Oh, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F, y cicloalquilo C3-6, y puede formar una estructura clclica con Y; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(= O)-NR6R7, -Z-NR6-C(= O)-R7, -Z-C(= O)-R7, -Z-OR7, halogeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 y
-Z-COOR7, en el que cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Z se selecciona de un enlace sencillo, alquileno C1-4, heterociclileno y cicloalquileno C3-6;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10, -N(R1)2, carbamollo, y -OH ;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, -CN, -F, -Cl, -Br, carbamollo y -OH;
cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo y -Z-arilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas R8 seleccionados independientemente; o, alternativamente, forma, R6 y R7 pueden junto con el atomo de N al que estan unidos, un anillo N-heteroclclico opcionalmente sustituido con uno o mas R8 seleccionados independientemente;
cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halogeno, -CN, -Z- SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 y -Z-COOR9, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroclclicos, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas seleccionados de entre alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z- NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halogeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2-R9 y -Z-COOR9; en la que cualquier heterociclilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos ademas con uno o mas R5 como se define anteriormente, y
cada R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2- 8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo , -Z-arilo, y -Z-heteroarilo, en donde cualquiera de heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5 como se define anteriormente;
cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en la que cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5 como se define anteriormente, o, alternativamente, R10 y R11 pueden, junto con el atomo de N al que estan unidos forman un anillo N-heteroclclico opcionalmente sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente;
con la condicion de que Y no es H cuando A es -CH2-;
o un isomero o una mezcla de sus isomeros, o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo.
[0014] Cuando R1 forma con -A-Y un grupo heteroclclico opcionalmente sustituido, es preferiblemente un C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, grupo heteroclclico C3-6 o C5-6.
[0015] Cuando R2 forma una estructura clclica con Y, R2 es preferiblemente alquileno C1-C2. La estructura clclica es preferiblemente un anillo opcionalmente heteroclclico opcionalmente sustituido (con uno o mas R3) de 5 o 6 miembros.
[0016] Otro aspecto de la divulgacion proporciona un compuesto de la Formula (I)
imagen3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
donde
A se selecciona entre -CHR2C(O)-, alquileno Ci-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, cicloalquileno C3-10, heterociclileno, heteroarileno y arileno, que alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno y arileno opcionalmente puede estar sustituido con uno o mas R3;
Y se selecciona de -H, -NR6R7, -OR7, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas R3;
R1 se selecciona de alquilo -H y C1-4;
R2 se selecciona de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, que alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F, y cicloalquilo C3-6;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-NR6-C(=O)- R7, -Z-C(=O)-R7, -Z-OR7, halogeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 y -Z-COOR7, en el que cualquier heterociclilo tal vez puede estar sustituido con uno o mas R4, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5;
Z se selecciona de un enlace sencillo, alquileno C1-4, heterociclileno y cicloalquileno C3-6;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10, -N(R1)2, carbamollo, y -OH;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, -CN, -F, -Cl, -Br, carbamollo Y -OH;
cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo y -Z-arilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas R8 seleccionados independientemente; o, alternativamente, R6 y R7 pueden junto con el atomo de N al que estan unidos, formar un anillo N-heteroclclico opcionalmente sustituido con uno o mas R8 seleccionados independientemente;
cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halogeno, -CN, -Z-sR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9 y -Z-COOR9, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas seleccionados de entre alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 , hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z- NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halogeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2-R9 y -Z-COOR9; en la que cualquier heterociclilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos ademas con uno o mas R5 como se define anteriormente, y
cada R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2- 8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo , -Z-arilo, y -Z-heteroarilo, en donde cualquiera de heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5 como se define anteriormente;
cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en la que cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo puede estar sustituido con uno o mas R5 como se define anteriormente, o,
alternativamente, R10 y R11 pueden junto con el atomo N al que estan unidos forman un anillo N-heteroclclico opcionalmente sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente;
con la condicion de que Y no es H cuando A es -CH2-;
o un isomero o una mezcla de sus isomeros, o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo.
[0017] La descripcion tambien se refiere a un compuesto de la Formula 1 en la que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A se selecciona entre -CHR2C(O)-, alquileno Ci-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, cicloalquileno C3-10, heterociclileno, heteroarileno y arileno, que alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno y arileno opcionalmente puede estar sustituidos con uno o mas R3;
Y se selecciona de -H, -NR6R7, -OR7, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo puede estar opcionalmente sustituidos con uno o mas R3;
R1 se selecciona de -H y alquilo C1-4;
R2 se selecciona de -H, alquilo C1-4 y hidroxialquilo C1-4;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7, -Z-C(=O)-NR6R7, -Z-OR7, halogeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z - SO2R7 y -Z-COOR7, en el que cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5;
Z se selecciona de un enlace sencillo, alquileno C1-4, heterociclileno y cicloalquileno C3-6,
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10, -N(R1)2, carbamollo, y -OH ;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, -CN, -F, -Cl, -Br, carbamollo y -OH;
cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo y -Z-arilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas R8 seleccionados independientemente; o, alternativamente, R6 y R7 pueden junto con el atomo de N al que estan unidos, formar un anillo N-heteroclclico opcionalmente sustituido con uno o mas R8 seleccionados independientemente;
cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halogeno, -CN, -Z-sR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9y -Z-COOR9, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroclclicos, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas seleccionados de entre alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 , hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, ciclilo -Z-hetero-, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z- NR10R11, -Z-C(=O)-NR10R11, -Z-OR9, halogeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9y -Z-COOR9; en la que cualquier heterociclilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos ademas con uno o mas R5 como se define anteriormente, y
cada R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Y-heterociclilo , -Z-arilo, y -Z-heteroarilo, en donde cualquiera de heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5 como se define anteriormente;
cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en la que cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5 como se define anteriormente, o,
alternativamente, R10 y R11 puede, junto con un atomo de N al que estan unidos formar un anillo N-heteroclclico opcionalmente sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente;
con la condition de que Y no es H cuando A es -CH2-; o un isomero o una mezcla de sus isomeros, o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo.
[0018] Un aspecto adicional se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de Formula (I) como se define en el presente documento, y opcionalmente uno o mas excipientes, diluyentes y/o vehlculos farmaceuticamente aceptables.
[0019] Un aspecto adicional se refiere a un compuesto de Formula (I) como se define aqul para su uso como medicamento.
[0020] Un aspecto adicional se refiere a un compuesto de Formula (I) como se define aqul para uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME, tal como para el tratamiento de cancer.
[0021] Un aspecto adicional se refiere a un compuesto de Formula (I) como se define en el presente documento para su uso en la preparation de una composition farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME, como el cancer.
[0022] La aplicacion adicional ilustra un metodo de tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME en un sujeto, dicho metodo comprende la administration a dicho sujeto de una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de Formula (I) como se define aqul.
[0023] Los compuestos de Formula (I) como se definen en el presente documento se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades dependientes de HDME inhibiendo HDMEs. La inhibition de HDME proporcionarla un nuevo enfoque para la prevention y el tratamiento de cancer y otras enfermedades proliferativas. Administrados
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
solos o opcionalmente en combination con compuestos antineoplasicos, los compuestos de la invention aumentan la eficacia del tratamiento de enfermedades dependientes de HDME. Como se mostrara a continuation, los compuestos de la invencion tienen una action citostatica o antiproliferativa contra las celulas cancerosas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0024] Como se ha mencionado anteriormente, la invencion se define por el alcance de las reivindicaciones. Compuestos de Formula (I)
[0025] La description se refiere generalmente a compuestos de Formula (I)
imagen4
[0026] La definition anterior de los compuestos de Formula (I) se denomina en la presente memoria por las expresiones "compuestos de Formula (I)", tal como se define aqul, "compuesto de Formula (I) como se definen aqul", o simplemente "compuestos de Formula (I)", etc. Debe entenderse que dichas referencias pretenden abarcar no solo la anterior formula general, sino tambien cada una de las realizaciones, etc., descritas anteriormente o en lo que sigue. Tambien debe entenderse que, a menos que se indique lo contrario, tales referencias abarcan tambien isomeros, mezclas de isomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos y profarmacos de los compuestos de Formula (I).
[0027] Sin pretender imponer ninguna teorla en particular, los resultados actuales y los estudios de cristalografla de rayos X dan razones para creer que la HOOC-piridina-CH2-N< motivo, cf. Formula (I), juega un papel importante en el diseno de compuestos capaces de modular la actividad de las desmetilasas de histonas (HDME). Ademas, se cree que la combinacion de sustituyentes -A-Y juega un papel en el establecimiento de afinidad para dichas desmetilasas de histonas. Las desmetilasas de histona contienen un atomo de hierro del que depende su actividad. Se cree ademas que el nitrogeno de piridina y el atomo de nitrogeno de Formula (I) tambien juegan un papel en la union de una cavidad particular de las desmetilasas de histonas donde se encuentra el atomo de hierro, probablemente por quelacion del mismo hierro.
[0028] Tambien se cree que la cadena A-Y, por si misma y a traves de sus sustituyentes, interactua con el area de la desmetilasa conocida para acomodar la cadena de lisina del sustrato. Como los resultados experimentales presentados a continuacion en los ejemplos demuestran claramente, hay una amplia gama de posibilidades para el grupo -A-Y que modulan la actividad a varias desmetilasas, impartiendo inhibicion selectiva. Algunas desmetilasas tienen el area de la cadena de lisina revestida con residuos acidos y los compuestos con grupos basicos en Y muestran potencia mejorada sobre estas enzimas. De manera similar, algunas desmetilasas son mejor inhibidas por compuestos con grupos apolares en la cadena Y. Sin embargo, otras desmetilasas se inhiben mejor por compuestos con grupos polares no cargados en la cadena Y. Sin embargo, otras desmetilasas se inhiben mejor por compuestos con grupos polares no cargados en la cadena Y. Mas particularmente, se cree que el sustituyente de acido carboxllico del anillo de piridina juega un papel en la union a una cavidad particular de desmetilasas de histonas.
[0029] A se selecciona tlpicamente de -CHR2C(O)-, alquileno Ci-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, cicloalquileno C3-10, heterociclileno, heteroarileno y arileno.
[0030] El alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclileno, heteroarileno y arileno como A puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas R3 (vease mas adelante).
[0031] En una realization, A se selecciona entre -CHR2C(O)-, alquileno C1-8, cicloalquileno C3-10, heterociclileno, heteroarileno y arileno, en particular de -CHR2C(O)-, alquileno C1-8 y heterociclileno, como -CHR2C(O)-, o alquileno C1-8, o heterociclileno. En este contexto, R2 puede tomar cualquiera de los conjuntos de valores dados arriba o abajo.
[0032] En particular, A puede ser -CH2C (O) - o -CH2-CH2-.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0033] Y se selecciona tlpicamente de -H, -NR6R7, -OR7, alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo. Los valores preferidos para R6 y R7 se definen mas adelante.
[0034] Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo como Y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas R3 (vease mas adelante);
En una realizacion, Y es -NR6R7 En una variante, A es -CHR2C(O)-, especialmente -CH2C(O)-, e Y es -NR6R7
[0035] En particular, -A-Y puede tomar cualquiera de los valores ilustrados en los compuestos de la Tabla 1 a continuacion y cualquier valor de -Y demostrado que puede haberse combinado con cualquier valor ilustrado para - A.
[0036] En otra variante, A es alquilo C1-8 e Y es -NR6R7. En un escenario dentro de esta realizacion y estas variantes, -NR6R7 representa un anillo N-heteroclclico opcionalmente sustituido con uno o mas seleccionados independientemente R8, preferiblemente sustituido con uno a dos seleccionados independientemente R8 En otro escenario dentro de esta realizacion y estas variantes en la que Y es -NR6R7, uno de R6 y R7 representa -H o alquilo C1-6. En otro escenario dentro de esta realizacion y estas variantes en la que Y es -NR6R7, R6 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8, por ejemplo, de tal manera que R6 y R7 son los mismos. En otro escenario dentro de esta realizacion y estas variantes en la que Y es -NR6R7, uno de R6 y R7 se selecciona de heterociclilo, heteroarilo y arilo.
[0037] En otra realizacion, Y es -H. En una variante, A se selecciona de alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, y cicloalquileno C3-10. En otra variante, A se selecciona de heterociclilo.
[0038] En otra realizacion mas, Y se selecciona entre heterociclilo, heteroarilo y arilo. En una variante de la misma, A se selecciona de alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8, en particular de alquileno C1-8, tal como de alquileno C1-6, en particular de alquileno C1-4.
[0039] R1 se selecciona tlpicamente entre -H y alquilo C1-4 (tal como metilo, etilo, propilo y butilo), en particular entre -H y metilo, prefiriendose H.
[0040] R2 se selecciona tlpicamente de -H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas seleccionados de - OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C3-6. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de -H, alquilo C1-4 (tal como metilo, etilo, propilo y butilo) y hidroxialquilo C1-4 (tal como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo), en particular de -H, metilo e hidroximetilo, siendo preferido H.
[0041] El R3 (posibles sustituyentes a algunos de los significados de A e Y) se selecciona tlpicamente independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3- 10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR6R7 , -Z-C(=O)-NR6R7 , -Z-NR6-C(=O)-R7 , -Z-C(=O)-R7 , -Z-OR7 , halogeno, -Z-SR7 , -Z-SOR7 , -Z-SO2R7, -Z-SO2NR6R7 y -Z-cOoR7 , en el que cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5 . En otra realizacion, R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-arilo , -Z- heteroarilo, -Z-NR6R7 , -Z-C(=O)-NR6R7 , -Z-Or7, halogeno, -Z-SR7, -Z-SOR7, -Z-SO2R7 y -Z-COOR7, en el que cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5
[0042] Z se selecciona tlpicamente a partir de un enlace sencillo, alquileno C1-4, heterociclileno y cicloalquileno C3-6. En una realizacion, Z se selecciona de alquileno C1-4. En otra realizacion, Z se selecciona de un enlace sencillo. Se debe entender que el grupo Z puede aparecer varias veces en la Formula (I) y que se seleccionan independientemente de tales Z.
[0043] Cada R4 (posibles sustituyentes de heterociclilo) se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10, -N(R1)2, carbamollo, y -OH,
Cada R5 (posibles sustituyentes de heteroarilo y arilo) se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, -CN, -F , -Cl, -Br, carbamollo y - OH.
[0044] Cada uno de R6 y R7 (por ejemplo, del resto -NR6R7) se selecciona independientemente de -H, Alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z- heterociclilo, -Z-heteroarilo y arilo -Z-, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o mas R8seleccionados independientemente; o, alternativamente, R6 y R7 forma pueden junto con el atomo de N al que estan unidos, un anillo N-heteroclclico opcionalmente sustituido con uno o mas seleccionados independientemente R8.
[0045] Cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo , -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR10R11 , -Z-C(=O)-NR10R11 , -Z-OR9, halogeno, -CN, -Z-SR9, -Z -SOR9, -Z-SO2R9y -Z-COOR9, que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroclclicos,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas seleccionados de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR10R11 , -Z-C(=O)-NR10R11, -Z- OR9, halogeno, -CN, -Z-SR9, -Z-SOR9, -Z-SO2R9y -Z-COOR9; en la que cualquier heterociclilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos ademas con uno o mas R5 como se define anteriormente.
[0046] Cada R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, y -Z-heteroarilo, en donde cualquiera de heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5 como se define anteriormente. En una realizacion, cada R9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-8, fluoroalquilo C1-4,, alquilo C1-4 hidroxi, alquenilo C2-8, alquinilo C2- 8, cicloalquilo C3-10, -Z-arilo, y -Z-heteroarilo, en donde cualquiera de heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5 como se define anteriormente.
[0047] Cada uno de R10 y R11 (del resto -NR10R11) se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en la que cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente, y en la que cualquier heteroarilo y cualquier arilo pueden estar sustituidos con uno o mas R5 como se define anteriormente, o, alternativamente, R10 y R11 pueden junto con el atomo de N al que estan unidos, formar un anillo N-heteroclclico opcionalmente sustituido con uno o mas R4 como se define anteriormente.
[0048] Se ha de entender que en la formula (I), Y no es H cuando A es -CH2-. En general, se cree que es ventajoso que la fraccion -A-Y tenga un "tamano" determinado con respecto al numero de atomo (sin tener en cuenta los atomos de hidrogeno) y/o el peso molecular. Tambien una flexibilidad limitada del resto -A-Y parece desempenar un cierto papel.
[0049] Por lo tanto, se cree que el resto -A-Y debe consistir preferentemente de como maximo 40 atomos pesados, tales como en los mas de 30 atomos pesados, o en los mas de 25 atomos pesados, o en los mas de 20 atomos pesados. Preferiblemente, el resto -A-Y consistira en al menos 3, o al menos 4, o al menos 8 o al menos 10 atomos pesados. En algunas realizaciones, el resto -A-Y consiste preferiblemente de 3-40 atomos pesados, tales como 4-30 atomos pesados, o 4-25 atomos pesados, o 4-20 o 8-30 o 8-20, o 8-15 atomos pesados. Por el termino "atomo pesado" se entiende todos los atomos en el resto excepto el(los) atomo(s) de hidrogeno.
[0050] Por otra parte, se cree que los compuestos de formula (I) deben tener preferentemente un peso molecular de al menos 130, o al menos 150, o al menos 180, o al menos 250, pero no mas de 1.000, o no mas de 800, o no mas de 500, o no mas de 400 y pueden estar dentro de cualquier rango construible a partir de estos llmites superior e inferior preferidos, tales como 130-1,000 g/mol, o 150-1,000 g/mol, tal como 180-800 g/mol, por ejemplo 225-600 g/mol o 250-500 g/mol, o 250-400.
[0051] En algunas realizaciones, y con el fin de introducir una flexibilidad limitada del resto -A-Y, el resto incluye 1-4 anillos, es decir, anillos derivados de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo y/o arilo. En una variante, la fraccion -A-Y incluye 1-3 restos clclicos seleccionados de cicloalquilo monoclclico, heterociclilo monoclclico, heteroarilo monoclclico, heteroarilo diclclico y arilo monoclclico. Pequenas sustituyentes tales como grupos alquilos o hidroxilo sobre cadenas de alquilo tambien reducen la flexibilidad y favorecen determinadas conformaciones.
[0052] Puede ser preferible que si -A-Y no incluye un anillo, que incluye al menos unas, por ejemplo de 1 a 3, ramas, cada una de ellas de forma independiente pueden ser de un atomo pesado a seis atomos pesados, por ejemplo de uno a tres atomos pesados, o de uno a dos atomos pesados. Se prefiere que -A-Y deben contener al menos un heteroatomo, preferiblemente al menos un atomo de nitrogeno o al menos un oxlgeno.
[0053] Opciones de forma independiente adoptables incluyen lo siguiente:
Y es
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
donde n es de 1 a 3 y cada uno de R10 y R11 es independientemente como se define anteriormente. Y es
imagen6
en la que n es de 1 a 3 y cada m es independientemente 0-2.
[0054] Y se selecciona entre heterociclilo, heteroarilo y arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas R3.
[0055] Sobre la base de los estudios realizados y los resultados obtenidos hasta el momento, se cree que los siguientes compuestos (numerados del 1 al 45), incluyendo isomeros, mezclas de isomeros, as! como las sales farmaceuticamente aceptables, solvatos y profarmacos de los mismos, son particularmente interesantes:
1 2-({[3-(1H-imidazol-1-ilo)propilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
2 2-({[2-(dimetilamino)etilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
3 2-({[(2R)-2,3-dihidroxipropilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
4 2-{[(ciclopropilmetilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
5 2-{[(ciclopropilmetilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
6 2-({[2-(dimetilamino)etilo](metilo)amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
7 2-{[metilo(prop-2-in-1-ilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
8 2-{[(2-fluoroetilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
9 2-{[(furan-2-ilmetilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
10 2-({[(5-fenilfurano-2-ilo)metilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
11 2-({[(2,4-dimetoxifenilo)metilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
12 2-({[2-(metilsulfanilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
13 2-({[2-oxo-2-(pirrolidina-1-ilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
14 2-[({[butilo(metilo)carbamollo]metilo} amino)metilo]piridina-4-acido carboxllico
15 2-({[(1-metilo-1H-1,3-benzodiazol-2-ilo)metilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
16 2-[({2-[4-(2-metoxietilo)piperazina-1-ilo]-2-oxoetilo}amino)metilo]piridina-4-acido carboxllico
17 2-[({[bis(prop-2-en-1-ilo)carbamollo]metilo}amino)metilo]piridina-4-acido carboxllico
18 2-[({2-oxo-2-[(2R)-2-(pirrolidina-1-ilmetilo)pirrolidina-1-ilo]etilo}amino)metilo]piridina-4-acido carboxllico
19 2-({[(3R)-1-[(terc-butoxi)carbonilo]pirrolidina-3-ilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
20 2-({[(3R)-1-[(terc-butoxi)carbonilo]pirrolidina-3-ilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
21 2-{[(3-{[3-(pirrolidina-1-ilo)propilo]amino}propilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
22 2-{[(3-metilbutilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
23 2-[({[(2-carbamoiletilo)(metilo)carbamollo]metilo}amino)metilo]piridina-4-acido carboxllico
24 2-[({2-[2-(hidroximetilo)piperidina-1-ilo]-2-oxoetilo}amino)metilo]piridina-4-acido carboxllico
25 2-{[({metilo[3-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)propilo]carbamollo}metilo}amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
26 2-{[({[(1-etilpirrolidina-2-ilo)metilo]carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
27 2-{[({metilo[(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)metilo]carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
28 2-({[(3R)-1-(3-fenilpropilo)pirrolidina-3-ilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
29 2-({[({1-[(2-metoxifenilo)metilo]piperidina-4-ilo}carbamollo)metilo]amino}-metilo)piridina-4-acido carboxllico
30 2-{[({[1-(3-fenilpropilo)piperidina-4-ilo]carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
31 2-{[({[1-(furano-2-ilmetilo)piperidina-4-ilo]carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
32 2-({[({1-[(5-fenilfurano-2-ilo)metilo]piperidina-4-ilo}carbamollo)metilo]amino}-metilo)piridina-4-acido carboxllico
33 2-[({[(2-cianoetilo)(etilo)carbamollo]metilo}amino)metilo]piridina-4-acido carboxllico
34 2-({[2-(1-butilpirrolidina-2-ilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
35 2-{[({[1-(3,7-dimetiloct-6-en-1-ilo)]pirrolidina-3-ilo]carbamollo}metilo-ilo)amino]-metilo}piridina-4-acido carboxllico
36 2-{[(3-{[(2-fluorofenilo)metilo](metilo)amino}propilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
37 2-({[(1R)-2-hidroxi-1-{metilo[3-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)propilo]carbamollo}-etilo]amino}metilo)piridina-4- acido carboxllico
38 2-[({2-[3-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetilo)piperidina-1-ilo]-2-oxoetilo}amino)metilo]piridina-4-acido carboxllico
39 2-{[({[1-(2-feniletilo)pirrolidina-3-ilo]carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
40 2-({[3-(4-bencilpiperidina-1-ilo)propilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
41 2-[({3-[(2-fenoxietilo)amino]propilo}amino)metilo]piridina-4-acido carboxllico
42 2-[({[metilo({4-[(4-metilo-piperazina-1-ilo)metilo]fenilo}metilo)carbamollo]metilo}amino)metilo]piridina-4-acido carboxllico
43 2-({[2-(2-bencilpirrolidina-1-ilo)-2-oxoetilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
44 2-({[({4-[bencilo(ciclopropilo)amino]butilo}(metilo)carbamollo)metilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
45 2-[({2-[(2S)-1-bencilpirrolidina-2-ilo]etilo}amino)metilo]piridina-4-acido carboxllico
46 2-({[3-(pirrolidina-1-ilo)propilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
47 2-({[3-(pirrolidina-1-ilo)propilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato
48 2-({[4-(dietilamino)butilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
49 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxllico
50 (5-metilo-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-ilo)metilo 2-({[4-(dietilamino)butilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
51 4-metoxifenilo 2-({[4-(dietilamino)butilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato
52 2-(etoxicarbonilo)fenilo 2-({[4-(dietilamino)butilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato
53 2-(dimetilamino)etilo 2-({[4-(dietilamino)butilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato
54 3-(dimetilamino)propilo 2-({[4-(dietilamino)butilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato
55 {4-{[(etoxicarbonilo)amino]fenilo}metilo 2-({[4-(dietilamino)butilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato
56 2,6-dimetoxifenilo 2-({[4-(dietilamino)butilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato
57 2,6-dimetilfenil 2-({[4-(dietilamino)butilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato
58 4-metoxifenilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato
59 2-(etoxicarbonilo)fenilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato
60 {4-[(etoxicarbonilo)(metilo)amino]fenilo}metilo 2-({[4-(dietilamino)butilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato
61 4-terc-butilfenilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato
62 4-oxopentano-2-ilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato
63 4-(trifluoroacetamido)butano-2-ilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4- carboxilato
64 4-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)butano-2-ilo 2-{[({[2-
(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina 4-carboxilato
65 etilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato
66 5-(trifluoroacetamido)pent-1-en-3-ilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina- 4-carboxilato
67 5-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)pent-1-en-3-ilo 2-{[({[2-
(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato
68 2-(2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboniloxi)-3- (hexadecanoiloxi)propilo hexadecanoato
69 1-(2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboniloxi)-3-(hexadecanoiloxi) propano-2-ilo hexadecanoato
70 metilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato
71 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}-N-metanosulfonil-N-metilpiridina-4- carboxamida
72 N-[2-(dimetilamino)etilo]-N-etilo-2-({[4-(2-oxo-1,3-oxazolidina-3-carbonilo)piridina-2- ilo]metilo}amino)acetamida
73 propano-2-ilo 3-(2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboniloxi)-4- (trifluoroacetamido)butanooato
74 propano-2-ilo 3-(2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboniloxi)-5- (trifluoroacetamido)pentanoato
75 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}-N-(piridina-4-ilo)piridina-4-carboxamida
76 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}-N-(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)piridina-4- carboxamida
77 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}-N-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)piridina-4- carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
78 2-(piperidina-1-ilmetilo)piridina-4-acido carboxllico
79 2-(azetidina-1-ilmetilo)piridina-4-acido carboxllico
80 2,2,2-trifluoroetilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato
81 2-({etilo [2-oxo-2-(piperidina-1-ilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
82 2-({butilo [2-oxo-2-(piperidina-1-ilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
83 2-({bencilo [2-oxo-2-(piperidina-1-ilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
84 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}-N-(1,3-oxazol-2-ilo)piridina-4-carboxamida
85 2,6-bis(propano-2-iloxi)fenilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4- carboxilato
86 2-{[(2-metilpropilo)[(piperidina-1-ilo)etilo]amino-2- 2-oxo]metilo}piridina-4-acido carboxllico
87 2-({[2-oxo-2-(piperidina-1-ilo)etilo](propilo)amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
88 2-({[(piperidina-1-ilo)etilo-2- 2-oxo] (2-ilo-propano)amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
89 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}-N-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)piridina-4- carboxamida
90 2-fluoroetilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato
91 2,2-difluoroetilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato
92 2-({[(1S)-1-(terc-butilcarbamollo)-3-metilbutilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
93 2-({metilo[(2S)-4-metilo-1-oxo-1-(piperidina-1-ilo)pentano-2-ilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico
[0056] Otros compuestos de particular interes se ilustran en la Tabla 1 a continuacion y en los otros ejemplos. Definiciones
[0057] El termino "alquilo" tal como se utiliza aqul se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada. La cadena de hidrocarburo contiene preferentemente de uno a 8 atomos de carbono (alquilo C1-8), mas preferiblemente de uno a seis atomos de carbono (alquilo C1-6), en particular de uno a cuatro atomos de carbono (alquilo C1-4), incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo. En una forma de realizacion "alquilo" representa un preferido C1-4 grupo alquilo, que puede, en particular, incluir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En consecuencia, el termino "alquileno" significa el birradical correspondiente (-alquilo-).
[0058] El termino "cicloalquilo" tal como se utiliza aqul, se refiere a un grupo alquilo clclico, que contiene preferiblemente de tres a diez atomos de carbono (cicloalquilo C3-10), tales como de tres a ocho atomos de carbono (cicloalquilo C3-8), preferiblemente de tres a seis atomos de carbono (cicloalquilo C3-6), incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Mas aun, el termino "cicloalquilo" como se usa en este documento tambien puede incluir grupos policlclicos tales como por ejemplo biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [2.2.1] heptanilo, decalinilo y adamantilo. En consecuencia, el termino "cicloalquileno" se entiende la birradical correspondiente (-cicloalquilo-).
[0059] El termino "alquenilo" tal como se utiliza aqul se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada o hidrocarburos clclicos que contienen uno o mas dobles enlaces, incluyendo di-enos, tri-enos y poli-enos. Tlpicamente, el grupo alquenilo contiene de dos a ocho atomos de carbono (alquenilo C2-8), tales como de dos a seis atomos de carbono (alquenilo C2-6), en particular de dos a cuatro atomos de carbono (alquenilo C2-4), incluyendo al menos un doble enlace. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo; 1- o 2-propenilo; 1-, 2- o 3-butenilo, o
1.3- pero-dienilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo, o 1,3-hex-dienilo, o 1,3,5-hex-trienyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-octenilo, o
1.3- octadienilo, o 1,3,5-octatrienilo, o 1,3,5,7-octatetraenilo, o ciclohexenilo. Correspondientemente, el termino "alquenileno" significa el birradical correspondiente (-alquenilo-).
[0060] El termino "alquinilo" tal como se utiliza aqul se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene uno o mas triples enlaces, incluyendo di-inos, tri-inos y poli-inos. Tlpicamente, el grupo alquinilo comprende
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de dos a ocho atomos de carbono (alquinilo C2-8), tales como de dos a seis atomos de carbono (alquinilo C2-6), en particular de dos a cuatro atomos de carbono (alquinilo C2-4), incluyendo al menos un triple enlace. Ejemplos de grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo; 1- o 2-propinilo; 1-, 2-o 3-butinilo, o 1,3-pero-diinilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5- hexinilo, o 1,3-hex-diinilo, o 1,3,5-hextriinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-octinilo, o 1,3-oct-diinilo, o 1,3,5-oct-triinilo, o 1,3,5, 7-oct-tetrainilo. En consecuencia, el termino "alquinileno" se refiere a la birradical correspondiente (-alquinilo-).
[0061] Los terminos "halo" y "halogeno" tal como se utiliza aqul, se refieren a fluoro, cloro, bromo o yodo. Asl, un grupo trihalometilo representa, por ejemplo un grupo trifluorometilo, o un grupo triclorometilo. Preferiblemente, los terminos "halo" y "halogeno" se designan fluoro o cloro.
[0062] El termino "fluoroalquilo" tal como se utiliza aqul, se refiere a un grupo alquilo como se define aqul, que esta sustituido una o mas veces con uno o mas fluorohalo, preferiblemente perfluorados. El termino "perfluoroalquilo" tal como se utiliza aqul, se refiere a un grupo alquilo como se define en el presente documento en el que todos los atomos de hidrogeno estan reemplazados por atomos de fluor. Grupos de fluoroalquilo preferidos incluyen trifluorometilo, pentafluoroetilo, etc.
[0063] El termino "alcoxi" tal como se utiliza aqul se refiere a un grupo "alquilo-O-", en el que alquilo es como se define anteriormente.
[0064] El termino "hidroxialquilo", como se usa aqul, se refiere a un grupo alquilo (como se define anteriormente en esta memoria), grupo alquilo que esta sustituido una o mas veces con hidroxi. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen HO-CH2-, HO-CH2-CH2- y CH3-CH(OH) -.
[0065] El termino "oxi", como se usa en el presente documento se refiere a un grupo "-O-".
[0066] El termino "oxo", como se usa aqul, se refiere a un grupo "= O".
[0067] El termino "amina" como se usa aqul se refiere a aminas primaria (R-NH2, R t H), secundaria (R2-NH, R2 t H) y terciaria (R3 -N, R t H). Una amina sustituida se entiende que significa una amina, donde al menos uno de los atomos de hidrogeno ha sido reemplazado por el sustituyente.
[0068] El termino "carbamollo" tal como se utiliza aqul, se refiere a un grupo "H2N(C=O)-".
[0069] El termino "arilo", como se usa aqul, a menos que se indique otra cosa, incluye sistemas de anillos aromaticos carboclclicos derivados de un hidrocarburo aromatico por eliminacion de un atomo de hidrogeno. Arilo incluye, ademas, sistemas de anillo bi-, tri- y policlclicos. Los ejemplos de restos de arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, fluorenilo, bifenilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, pentalenilo, azulenilo, y bifenilenilo. "Arilo" preferido es fenilo, naftilo o indanilo, en particular fenilo, a menos que se indique lo contrario. Cualquier arilo utilizado puede estar opcionalmente sustituido. En consecuencia, el termino "arileno" se refiere a la birradical correspondiente (-alquilo).
[0070] El termino "heteroarilo", como se usa aqul, se refiere a grupos aromaticos que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, preferiblemente de uno a cuatro heteroatomos, y mas preferiblemente de uno a tres heteroatomos. Heteroarilo incluye, ademas, grupos bi-, tri- y policlclicos, en el que al menos un anillo del grupo es aromatico, y al menos una de los anillos contiene un heteroatomo seleccionado de O, S y N. Heteroarilo tambien incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o mas restos oxo. Los ejemplos de restos heteroarilo preferidos incluyen N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, furanilo, triazolilo, piranilo, tiadiazinilo, benzotiofenilo, dihidro-benzo[b]tiofenilo, xantenilo, isoindanilo, acridinilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fteridinilo, azepinilo, diazepinilo, imidazolilo, tiazolilo, carbazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo, azaindolilo, pirazolinilo, y pirazolidinilo . Los ejemplos no limitantes de los hidrogenados derivados parcialmente son 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo, y 1-octalina. En consecuencia, el termino "heteroarileno" significa la birradical correspondiente (-heteroarilo-).
[0071] El termino "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos no aromaticos clclicos que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, preferiblemente de uno a cuatro heteroatomos, y mas preferiblemente de uno a tres heteroatomos. El heterociclilo incluye, ademas, grupos no aromaticos bi-, tri- y policlclicos, y al menos uno de los anillos contiene un heteroatomo seleccionado de O, S, y N. Heterociclilo tambien incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o mas restos oxo. Los ejemplos de grupos heteroclclicos son oxetano, pirrolidinilo, pirrolilo, 3H-pirrolilo, oxolanilo, furanilo, tiolanilo, tiofenilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, 3H-pi razolilo, 1,2-oxazolilo, 1,3-oxazolilo, 1,2 tiazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, piperidinilo, piridinilo, oxanilo, 2-H-piranilo, 4-H-piranilo, tianilo, 2H-tiopiranilo, piridazinilo, 1,2-diazinanilo, pirimidinilo, 1,3- diazinanilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,4-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-diazinanilo, 1,4-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1,4-oxatianilo, benzofuranilo , isobenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cromallo, isocromanilo, 4H-cromenilo, 1H-isocromenilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, indolizinilo, 1 H-pirrolizinilo, 4H-quinolizinilo y aza-8-biciclo [3.2.1] octano. Correspondientemente, el termino "heterociclileno" significa el birradical correspondiente (-heterociclilo-).
[0072] El termino "anillo N-heteroclclico" como se usa aqul, se refiere a un heterociclilo o un heteroarilo tal como se define anteriormente en esta memoria tiene al menos un atomo de nitrogeno, y siendo unido a traves de un atomo de nitrogeno. Ejemplos de tales anillos N-heteroclclicos son pirrolidinilo, pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, 3H-pirazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo, piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, etc.
Isomeros
[0073] Los compuestos de Formula (I) pueden existir como isomeros geometricos (es decir, isomeros cis-trans), isomeros opticos o estereoisomeros, tales como diastereomeros, as! como tautomeros. En consecuencia, se debe entender que la definicion de compuestos de Formula (I) incluye todos y cada uno isomeros individuales que corresponden a la formula estructural: Formula (I), incluye isomeros cis-trans, estereoisomeros y tautomeros, as! como mezclas racemicas de estos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, la definicion de compuestos de Formula (I) tambien se pretende que abarque todos los isomeros R y S de una estructura qulmica en cualquier relacion, por ejemplo, con el enriquecimiento (es decir, exceso enantiomerico o exceso diastereomerico) de uno de los posibles isomeros y las correspondientes proporciones menores de otros isomeros.
[0074] Los diastereoisomeros, isomeros estereoqulmicos es decir, no superponibles, se pueden separar por medios convencionales tales como cromatografla, destilacion, cristalizacion o sublimacion. Los isomeros opticos pueden obtenerse por resolucion de las mezclas racemicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo por formacion de sales diastereoisomericas por tratamiento con un acido o base opticamente activa. Ejemplos de acidos apropiados incluyen, sin limitacion, acido tartarico, diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, ditoluoiltartarico y canforsulfonico. La mezcla de diastereomeros se puede separar por cristalizacion seguida por liberacion de las bases opticamente activas de estas sales. Un procedimiento alternativo para la separacion de isomeros opticos incluye el uso de una columna de cromatografla quiral elegida optimamente para maximizar la separacion de los enantiomeros. Todavla otro metodo disponible implica la slntesis de moleculas diastereoisomeras covalentes haciendo reaccionar compuestos de Formula (I) con un acido opticamente puro en una forma activada o un isocianato opticamente puro. Los diastereoisomeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografla, destilacion, cristalizacion o sublimacion, y despues se hidroliza para obtener el compuesto enantiomericamente puro. Los compuestos opticamente activos de formula (I) pueden obtenerse asimismo utilizando materiales de partida opticamente activos y/o mediante la utilization de un catalizador quiral. Estos isomeros pueden estar en la forma de un acido libre, una base libre, un ester o una sal. Ejemplos de tecnicas de separacion quirales se dan en Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2a ed. by G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001.
Sales farmaceuticamente aceptables
[0075] El compuesto de formula (I) puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administration pretendida, en particular, incluyendo sales, solvatos y profarmacos del compuesto de formula (I) farmaceuticamente aceptables.
[0076] Las sales farmaceuticamente aceptables se refieren a sales de los compuestos de Formula (I), que son considerados aceptables para el uso cllnico y/o veterinario. Sales farmaceuticamente aceptables tlpicas incluyen las sales preparadas por reaction de los compuestos de Formula (I) un acido mineral u organico o una base organica o inorganica. Tales sales se conocen como sales de adicion de acido y sales de adicion de base, respectivamente. Se reconocera que la formacion de una parte de cualquier sal contraion particular no es de naturaleza crltica, siempre que la sal como un todo sea farmaceuticamente aceptable y siempre que el contraion no contribuya a cualidades no deseadas a la sal como un todo. Estas sales se pueden preparar por metodos conocidos por la persona experta. Las sales farmaceuticamente aceptables son, por ejemplo, las descritas y discutidas en Remington Pharmaceutical Sciences, 17a. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, EE.UU. 1985 y ediciones mas recientes y en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
[0077] Los ejemplos de sales de adicion farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos clorhldricos, por ejemplo, bromhldrico, sulfurico, nltrico, yodhldrico, metafosforico, o acido fosforico; y acidos organicos, por ejemplo, succlnico, maleico, acetico, fumarico, cltrico, tartarico, benzoico, trifluoroacetico, malico, lactico, formico, propionico, glicolico, gluconico, camforsulfurico, isotionico, mucico, gentlsico, isonicotlnico, sacarico, glucuronico, furoico, glutamico, ascorbico, antranllico, salicllico, fenilacetico, mandelico, embonico (pamoico), etanosulfonico, pantotenico, estearico, sulfinllico, acido alglnico y acido galacturonico; y arilsulfonico, por ejemplo bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, metanosulfonico o acido naftalenosulfonico; y sales de adicion de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinoterreos y bases organicas tales como N,N- dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procalna; y sales formadas internamente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Solvatos
[0078] El compuesto de formula (I) pueden proporcionarse en formas disolubles o indisolubles junto con un disolvente farmaceuticamente aceptable tal como agua, etanol, y similares. Formas disolubles tambien pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato, y similares.
Profarmacos
[0079] El compuesto de formula (I) se puede proporcionar como un profarmaco. El termino "profarmaco" se usa en este documento pretende significar un compuesto que - tras la exposition a ciertas condiciones fisiologicas - liberara el compuesto de Formula (I) que entonces sera capaz de exhibir la action biologica deseada. Un ejemplo tlpico es un ester labil de un acido carboxllico, en particular, el grupo acido carboxllico de piridina del compuesto de formula (I), que por ejemplo, es capaz de liberar el grupo de acido carboxllico latente.
[0080] Los ejemplos ilustrativos de esteres de un grupo de acido carboxllico (en particular, el acido carboxllico piridina) son esteres de alquilo Ci-6, por ejemplo, esteres metllicos, esteres etllicos, esteres de 2-propilo, esteres de fenilo, esteres de 2-aminoetilo, etc., incluyendo esteres de (5-metilo-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-ilo)metilo, esteres de 4- metoxifenilo, 2-(etoxicarbonilo) esteres de fenilo, {4-[(etoxicarbonilo)(metilo)amino]fenilo} esteres de metilo, 2- (dimetilamino) esteres de etilo, 3-(dimetilamino)propilo esteres, [(etoxicarbonilo)amino]esteres de fenilmetilo, esteres de 2,6-dimetoxifenilo, esteres de 2,6-dimetil-fenilo, 4-esteres terc-butilfenilo, 4-esteres oxopentano-2-ilo, 4- (trifluoroacetamido) esteres butan-2-ilo, 4-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido) esteres butan-2-ilo, 5-(trifluoroacetamido) esteres, 5-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido) esteres pent-1-en-3-ilo, 1,3-bis(hexadecanoiloxi) 1-en-3-ilo-pent propano-2-ilo esteres, 2,3-bis(hexadecanoiloxi) esteres de propilo, 4-oxo-4-(propano-2-iloxi)-1-(trifluoroacetamida) esteres de butan-2-ilo, 1-oxo- 1-(propano-2-iloxi) -5-(trifluoroacetamido)pentano-3-ilo esteres de 2,2,2-trifluoetilo, esteres de 2,6- bis(propano-2-iloxi) esteres de fenilo, esteres de 2-fluoroetilo, esteres de 2,2-difluoroetilo, etc.
[0081] En particular, un profarmaco puede ser de la forma
imagen7
donde R12 es de la forma (R13)2N- o de la forma R13O-, donde cada R13 independientemente puede ser compatible con cualquiera de los ejemplos de profarmacos dados arriba o de abajo. En particular, cada R13 independientemente puede ser seleccionado de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, y ariloxi que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y ariloxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F, un resto de sulfonamida, y cicloalquilo C3-6; y uno R13 en (R13)2N- puede ser, y preferiblemente es, -H.
Metodos para la preparacion de compuestos de Formula (I)
[0082] Los compuestos de Formula (I) como se define en el presente documento se pueden preparar por metodos convencionales de slntesis qulmica, por ejemplo los descritos en los ejemplos de trabajo, y a partir de materiales de partida facilmente disponibles. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o pueden prepararse facilmente por metodos convencionales a partir de productos qulmicos disponibles en el mercado.
[0083] Los productos finales de las reacciones descritas en este documento pueden aislarse por tecnicas convencionales, por ejemplo por extraction, cristalizacion, destilacion, cromatografla, etc.
[0084] En lo siguiente se describen algunas de las posibles rutas para los compuestos de Formula (I).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0085] Los compuestos de la Formula (I) se pueden preparar como se describe en lo siguiente. Pasos que pueden utilizarse en los pasos de preparacion de los compuestos conocidos por la persona experta. Los metodos a continuacion se dan como ejemplos no limitativos de como se pueden preparar los compuestos.
[0086] Metodo A a C muestran la preparacion de los compuestos de esta invencion. Los metodos utiles para la generacion de productos intermedios se describen despues.
Preparacion de compuestos de Formula (I)
[0087]
Esquema 1
imagen8
Metodo A
[0088] El compuesto de formula (I) se pueden preparar segun el Esquema 1 a temperatura ambiente, o por calentamiento durante hasta varias horas mediante el uso de un disolvente tal como DMSO, un alcohol, o tetrahidrofurano, y una base tal como LiOH, KOH, o NaOH. Se emplea un metodo de purificacion tal como cromatografla en gel de sllice, si es necesario.
Metodo B
[0089] El compuesto de formula (I) se puede preparar segun el Esquema 1 a temperatura ambiente, o por calentamiento durante hasta varias horas mediante el uso de un disolvente tal como agua, DMSO, un alcohol, o tetrahidrofurano, y un acido acuoso . Se emplea un metodo de purificacion tal como cromatografla en gel de sllice, si es necesario.
Esquema 2
imagen9
Metodo C
[0090] El compuesto de formula (I) se puede preparar a partir de haluros o triflatos (X = halogeno, OTf) de acuerdo con el Esquema 2, ya sea a temperatura ambiente o por calentamiento durante hasta varias horas mediante el uso de un disolvente tal como tolueno o tetrahidrofurano , una base tal como carbonato de cesio o de potasio t-butoxido de potasio, un catalizador tal como complejo de Pd opcionalmente una sal tal como cloruro de litio y monoxido de carbono. Se emplea un metodo de purificacion tal como cromatografla en gel de sllice, si es necesario.
Preparacion de intermedios para los compuestos de Formula (I)
[0091]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen10
Metodo D
[0092] Los compuestos intermedios (i) se pueden preparar a partir de piridinas de 2-formilo de acuerdo con el Esquema 3 en un solo recipiente o por un procedimiento por etapas mediante la mezcla con una amina, que contiene opcionalmente sitios reactivos protegidos ortogonales, y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3, o Et3SiH, ya sea a temperatura ambiente o por calentamiento durante hasta varias horas mediante el uso de un disolvente tal como un alcohol, DCE, DCM, agua, o tolueno, opcionalmente, anadir un catalizador tal como un acido o un acido de Lewis. Opcionalmente, los grupos protectores pueden ser eliminados y se emplea un metodo de purificacion tal como cromatografla en gel de sllice, si es necesario.
Esquema 4
imagen11
Metodo E
[0093] Los compuestos intermedios (II) pueden prepararse a partir de piridinas de 2-formilo de acuerdo con el Esquema 4 de manera analoga al Metodo D.
imagen12
Esquema 5
Metodo F
[0094] Los compuestos intermedios (iv) se preparo a partir de (iii) de acuerdo con el Esquema 5, donde R' es un grupo protector adecuado o R1, mediante el uso de un disolvente tal como DMF o THF, una base tal como una amina terciaria impedida, un agente deshidratante tal como EDCI o DCC y una amina, y mezclando en o por encima de la temperatura ambiente durante un periodo de hasta varias horas. Opcionalmente, dicho grupo protector se puede eliminar, y se emplea un metodo de purificacion tal como cromatografla en gel de sllice, si es necesario.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen13
Metodo G
[0095] Los compuestos intermedios (VI) se pueden preparar a partir de (v) de acuerdo con el Esquema 6 de forma analoga al metodo de F.
Esquema 7
imagen14
Metodo H
[0096] Los compuestos intermedios (VIII) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 7 a partir de (vii), donde R' es un grupo protector adecuado o R1 y R” es un grupo protector ortogonal, que se puede eliminar selectivamente, tales como la eliminacion de R": tBu en presencia de R': CF3CO por tratamiento con acido trifluoroacetico en un disolvente tal como diclorometano a temperatura ambiente durante varias horas. Se emplea un metodo de purificacion tal como cromatografla en gel de sllice, si es necesario.
Esquema 8
imagen15
Metodo I
[0097] Los compuestos intermedios (X) se pueden preparar a partir de (ix) de acuerdo con el Esquema 8 de forma analoga al Metodo H.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen16
Metodo J
[0098] Los compuestos intermedios (xii) se pueden preparar a partir de aldehidos y compuestos intermedios (XI) de acuerdo con el Esquema 9 en un solo recipiente o por un procedimiento por etapas mediante la mezcla con la amina (R': R1 o un grupo protector adecuado) y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBhb, o Et3SiH, ya sea a temperatura ambiente o por calentamiento durante hasta varias horas mediante el uso de un disolvente tal como un alcohol, DCE, DCM, agua, o tolueno, opcionalmente la adicion de un catalizador tal como un acido o un acido de Lewis. Opcionalmente, los grupos protectores pueden ser eliminados y se emplea un metodo de purificacion tal como cromatografia en gel de silice, si es necesario.
Metodo K
[0099] Los compuestos intermedios (xii) se pueden preparar a partir de (xi) de acuerdo con el Esquema 9 mediante el uso de un disolvente tal como DMF o THF, opcionalmente una base, y una especie electrofila adecuada, tal como un epoxido, un radical alifatico, alilico o bromuro bencilico, cloruro, o sulfonato. Se emplea un metodo de purificacion tal como cromatografia en gel de silice, si es necesario.
Esquema 10
imagen17
Metodo L
[0100] Los compuestos intermedios (XIV) se pueden preparar a partir de (xiii) de acuerdo con el Esquema 10 de forma analoga al metodo de J.
Metodo M
[0101] Los compuestos intermedios (XIV) se pueden preparar a partir de (xiii) de acuerdo con el Esquema 10 de forma analoga al Metodo K.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen18
Metodo N
[0102] Los compuestos intermedios (XVI) se pueden preparar a partir de intermedios (XV) de acuerdo con el Esquema 11 en un solo recipiente o por un procedimiento por etapas mediante la mezcla con una amina, que contiene opcionalmente sitios reactivos protegidos ortogonales, y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH3, o Et3SiH, ya sea a temperatura ambiente o por calentamiento durante hasta varias horas mediante el uso de un disolvente tal como un alcohol, DCE, DCM, agua, o tolueno, opcionalmente, anadir un catalizador tal como un acido o un acido de Lewis. Opcionalmente, los grupos protectores pueden ser eliminados y se emplea un metodo de purificacion tal como cromatografla en gel de sllice, si es necesario.
Esquema 12
imagen19
Metodo O
[0103] Los compuestos intermedios (xviii) se pueden preparar a partir de intermedios (xvii) de acuerdo con el Esquema 12 de forma analoga al Metodo N.
Efecto inhibidor
[0104] Los inventores han encontrado sorprendentemente que los compuestos de Formula (I) como se define en el presente documento tienen un efecto inhibidor sobre la actividad de uno o mas HDMEs. A este respecto, dichas una o mas HDMEs pueden ser cualquier HDME, sin embargo preferiblemente el uno o mas HDMEs se seleccionan de entre la familia JmjC (Jumonji), mas preferiblemente uno o mas HDME(s) son HDME de la familia JmjC humana y aun mas preferentemente HDME pertenecientes a las familias KDM6, KDM5, KDM4 o KDM2. La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de Formula (I) como se define en este documento en un metodo para inhibir HDMEs. El metodo incluye la puesta en contacto de una celula con un compuesto de Formula (I). En una realizacion relacionada, el metodo proporciona, ademas, que el compuesto esta presente en una cantidad eficaz para producir una concentracion suficiente para inhibir la desmetilacion de una histona en la celula.
[0105] Por lo tanto, preferiblemente en un ensayo para la desmetilacion de un sustrato de histona por dicho HDME, compuestos entonces preferidos de formula (I) son compuestos capaces de reducir o, preferiblemente, inhibir dicha desmetilacion por dicho HDME. El sustrato de histona puede ser cualquier histona, pero preferiblemente es de histona H3 o un fragmento de la misma, incluso mas preferiblemente: un fragmento que comprende K4, K9, K27, K36 o de H3. Preferiblemente, dicha inhibicion se determina como la IC50 de dicho compuesto de Formula (I) con respecto a dicho ensayo de desmetilacion.
[0106] Los compuestos preferidos de Formula (I) que tienen un IC50 en o debajo de 1 pM, mas preferiblemente menos de 300 nM, por ejemplo menos de 100 nM, tal como menos de 50 nM con respecto a la desmetilacion de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cualquiera de dichos sustratos de histonas por cualquiera de dichos HDME. Compuestos por lo tanto muy preferidos de formula (I) que tienen un IC50 en o debajo de 1 pM, mas preferiblemente menos de 500 nM, por ejemplo menos de 100 nM, tal como menos de 50 nM con respecto a la desmetilacion de la histona H3 metilada al menos en una lisina.
[0107] En una realizacion preferida IC50 se determina como se describe en el Ejemplo 2 en el presente documento a continuacion. Por lo tanto, son particularmente preferidos los compuestos de Formula (I) que tienen un IC50 en o debajo de 1 pM, mas preferiblemente menos de 500 nM, por ejemplo menos de 100 nM, tal como menos de 50 nM cuando dicho IC50 se determina como se describe en y uno de los ejemplos que siguen.
[0108] Compuestos particularmente preferidos de formula (I) son compuestos que conducen a una disminucion de tamano del tumor y/o disminucion del numero de metastasis cuando se prueba en un modelo de xenoinjerto (Morton y Houghton, Nature Protocols, 2 (2) 247-250, 2007).
Composiciones farmaceuticas
[0109] En un aspecto, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de Formula (I) como se define aqul y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, diluyentes y/o vehlculos. Los compuestos de Formula (I) se pueden administrar solos o en combinacion con vehlculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables, en dosis unicas o multiples. Vehlculos, diluyentes y excipientes adecuados aceptables farmaceuticamente incluyen diluyentes solidos inertes o cargas, soluciones acuosas esteriles y diversos disolventes organicos.
[0110] Las composiciones farmaceuticas se pueden formular con vehlculos farmaceuticamente aceptables o diluyentes, as! como cualquier otro adyuvante y excipientes conocidos de acuerdo con tecnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edicion, 2000, Lippincott Williams & Wilkins.
[0111] Las composiciones farmaceuticas formadas combinando un compuesto de Formula (I) como se define en el presente documento con vehlculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden administrar facilmente en una variedad de formas de dosificacion tales como comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, supositorios, inyectables soluciones y similares. En los polvos, el vehlculo es un solido finamente dividido tal como talco o almidon que esta en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehlculo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamano deseados.
[0112] Las composiciones farmaceuticas se pueden preparar especlficamente para administracion por cualquier via adecuada tal como la oral y parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermica). Se apreciara que la via preferida dependera del estado general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afeccion a tratar y el ingrediente activo elegido.
[0113] Las composiciones farmaceuticas para administracion oral incluyen formas de dosificacion solidas tales como capsulas, comprimidos, grageas, plldoras, pastillas, polvos y granulos. Cuando sea apropiado, pueden prepararse con recubrimientos tales como recubrimientos entericos o se pueden preparar con el fin de proporcionar una liberacion controlada del ingrediente activo tal como liberacion sostenida o prolongada de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica.
[0114] Para la administracion oral en forma de un comprimido o capsula, un compuesto de Formula (I) como se define aqul puede ser adecuadamente combinado con un vehlculo aceptable oral, no toxico farmaceuticamente tal como etanol, glicerol, agua o similares. Ademas, aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes colorantes y aromatizantes adecuados se pueden anadir a la mezcla, segun sea apropiado. Los aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidon, gelatina, goma de acacia, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares. Los agentes disgregantes incluyen, por ejemplo, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, glicolato sodico de almidon, crospovidona, croscarmelosa sodica o similares. Excipientes adicionales para capsulas incluyen macrogoles o llpidos.
[0115] Para la preparacion de composiciones solidas tales como comprimidos, el compuesto activo de formula (I) se mezcla con uno o mas excipientes, tales como los descritos anteriormente, y otros diluyentes farmaceuticos tales como agua para hacer una pre-formulacion solida composicion que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de Formula (I). El termino "homogeno" se entiende que significa que el compuesto de Formula (I) se dispersa uniformemente por toda la composicion de manera que la composicion puede ser facilmente subdividida en formas de dosificacion unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos o capsulas.
[0116] Las composiciones llquidas para administracion oral o parenteral del compuesto de Formula (I) incluyen, por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ejemplo, soluciones acuosas, jarabes, elixires, suspensiones acuosas u oleosas y emulsion con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Los agentes dispersantes o de suspension para suspensiones acuosas incluyen gomas sinteticas o naturales tales como tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa sodica, gelatina, metilcelulosa o polivinilpirrolidona.
[0117] Las composiciones farmaceuticas para administration parenteral incluyen soluciones esteriles acuosas y no acuosas inyectables, dispersiones, suspensiones o emulsiones as! como polvos esteriles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables esteriles antes de su uso. Para la administracion parenteral, pueden emplearse soluciones que contienen un compuesto de Formula (I) en sesamo o aceite de cacahuete, propilenglicol acuoso, o en solution acuosa esteril. Tales soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas si es necesario y el diluyente llquido primero isotonico con solucion salina o glucosa suficiente. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea y administracion intraperitoneal. Las soluciones oleosas son adecuadas para propositos de inyeccion intra-articular, intra-muscular y subcutanea.
[0118] La preparation de todas estas soluciones en condiciones esteriles se realiza facilmente mediante tecnicas farmaceuticas estandar bien conocidas por los expertos en la tecnica.
[0119] Composiciones inyectables de deposito tambien se contemplan como dentro del alcance de la presente invencion.
[0120] Ademas de los ingredientes anteriormente mencionados, las composiciones de un compuesto de Formula (I) pueden incluir uno o mas ingredientes adicionales, tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, colorante, agentes activos de superficie, espesantes, conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo (incluyendo antioxidantes), agentes emulsionantes y similares.
[0121] Una dosis adecuada del compuesto de Formula (I) dependera de la edad y condition del paciente, la gravedad de la enfermedad a tratar y otros factores bien conocidos para el medico en ejercicio. El compuesto se puede administrar por ejemplo por via oral, parenteral o topica de acuerdo con diferentes programas de dosificacion, por ejemplo, diariamente o con intervalos, tales como intervalos semanales. En general una dosis unica estara en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 75 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente entre 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal, y mas preferiblemente entre 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. El compuesto se puede administrar como un bolo (es decir, toda la dosis diaria se administra de una sola vez) o en dosis divididas dos o mas veces al dla. Las variaciones basadas en los intervalos de dosificacion mencionados anteriormente se pueden hacer por un medico con experiencia ordinaria teniendo en cuenta las consideraciones conocidas tales como el peso, edad, y condicion de la persona que esta siendo tratada, la gravedad de la afeccion, y la ruta particular de administracion.
[0122] Los compuestos de Formula (I) se pueden preparar tambien en una composition farmaceutica que comprende una o mas sustancias mas activas solo, o en combination con vehlculos farmaceuticamente aceptables, diluyentes o excipientes en dosis unicas o multiples. Los vehlculos aceptables farmaceuticamente adecuados, diluyentes y excipientes son como se describen anteriormente en este documento, y las una o mas sustancias mas activas pueden ser cualquier sustancia activa o, preferiblemente, una sustancia activa como se describe en la section "tratamiento de combinacion" en el presente documento a continuation.
Condiciones clfnicas y otros usos de los compuestos
[0123] Los compuestos de acuerdo con la Formula (I) como se define en el presente documento son utiles para el tratamiento de un HDME dependiente de la enfermedad, trastorno o afeccion. El tratamiento puede incluir la administracion a un mamlfero, preferiblemente un ser humano, mas preferiblemente un ser humano que padece una enfermedad dependiente de HDME, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la formula (I) como se define aqul.
[0124] Dicho HDME puede ser cualquier HDME, sin embargo preferiblemente el HDME del presente metodo se selecciona de la familia JmjC (Jumonji), como se describe en Cloos et. al., Genes & Development 22, 1115-1140, 2008. Mas preferiblemente dicho HDME es un HDME de la familia humana JmjC.
[0125] La presente invention tambien se refiere al compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la revindication 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME, tales como para el tratamiento de cancer.
[0126] Por el termino "enfermedad dependiente de HDME" se entiende cualquier enfermedad caracterizada por la expresion HDME elevada y/o actividad en al menos en algunos casos de la enfermedad, o una enfermedad que se mejora mediante la reduction de la actividad de HDMEs. Por lo tanto, la enfermedad a ser tratada con los inhibidores de la HDME, es decir, compuestos de la Formula (I), puede ser una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa, que incluye tumores benignos o malignos, por ejemplo una enfermedad proliferativa o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
hiperproliferativa seleccionada del grupo que consiste en una carcinoma del cerebro, rinon, hlgado, glandula adrenal, vejiga, mama, estomago (por ejemplo, tumores gastricos), ovarios, esofago, colon, recto, prostata, pancreas, pulmon, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma multiple o cancer gastrointestinal, por ejemplo, carcinoma de colon o adenoma colorectal, o un tumor del cuello y cabeza, una hiperproliferacion epidermica, por ejemplo, psoriasis, hiperplasia de prostata, una neoplasia, incluyendo una neoplasia de caracter epitelial, incluyendo carcinoma de mama, y una leucemia.
[0127] En una realizacion, los compuestos de Formula (I) como se define en el presente documento son utiles en el tratamiento de uno o mas tipos de cancer. El termino "cancer" se refiere a cualquier tipo de cancer causado por la proliferacion de celulas neoplasicas, tales como tumores solidos, neoplasmas, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas y similares. En particular, los canceres que se pueden tratar por los compuestos y composiciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a: Cardlaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmon: carcinoma de broncogenico, (celulas escamosas, celulas pequenas no diferenciadas, celulas grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal: esofago (carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangiomas, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); tracto genitourinario: rinon (adenocarcinoma, tumor de Wilms, nefroblastoma, linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas de transicion, adenocarcinoma), prostata (adenocarcinoma, sarcoma), testlculos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcfnoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hlgado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma multiple, maligno gigante cordoma tumor de celulas, osteocronfroma (exostosis cartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma , osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes; Sistema nervioso: craneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcorna, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), la medula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecologico: utero (carcinoma endometrial), cuello del utero (carcinoma de cuello uterino, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovario, cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado, tumores de celulas de granulosa-tecal, tumores de celulas de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); Hematologicas: sangre (leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, la leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocltica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, slndrome mielodisplasico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfoma maligno); Piel: el melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, y las glandulas suprarrenales: neuroblastoma.
[0128] En una realizacion, los compuestos de Formula (I) como se define en el presente documento son utiles en el tratamiento de uno o mas tipos de cancer seleccionado del grupo que consiste en: leucemias, incluyendo leucemias agudas y leucemias cronicas tales como la leucemia linfocltica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocltica cronica (LLC), leucemia mielogena cronica (LMC) y leucemia de celulas pilosas; linfomas tales como linfoma de celulas T cutaneo (CTCL), linfomas de celulas T perifericas no cutaneos, linfomas asociados a virus linfotropico de celulas T humanas (HTLV), tales como la leucemia de celulas T adultas/linfoma (ATLL), enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin, linfomas de celulas grandes, linfoma de celulas B grandes difuso (DLBCL); linfoma de Burkitt; mesotelioma, linfoma de sistema nervioso central primario (SNC); mieloma multiple; tumores solidos de la infancia, tales como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores oseos, y sarcomas de tejidos blandos, tumores solidos habituales de adultos, tales como los canceres de cabeza y cuello (por ejemplo, oral, de laringe y de esofago), canceres urinarios de genito (por ejemplo, prostata, vejiga, renal, de utero, de ovario, de testiculo, rectal y de colon), cancer de pulmon, cancer de mama, cancer pancreatico, melanoma y otros canceres de piel, cancer de estomago, tumores cerebrales, cancer de higado y cancer de tiroides.
[0129] En otra forma de realizacion muy preferida, el compuesto de Formula (I) como se define en el presente documento son utiles para el tratamiento de carcinomas de celulas escamosas. Preferiblemente, dichos carcinomas de celulas escamosas son el cancer del tipo de carcinoma de epitelio escamoso que puede ocurrir en muchos organos diferentes, incluyendo la piel, los labios, la boca, el esofago, la vejiga urinaria, prostata, pulmones, la vagina y el cuello uterino; cancer de cerebro, que es neuroblastoma, glioblastoma y otros tumores cerebrales malignos y benignos; cancer de mama, cancer de pancreas, y mieloma multiple.
[0130] En otra realizacion mas, los compuestos de Formula (I) como se define en el presente documento son utiles para el tratamiento de cancer de cerebro, tumores de adultos, tales como los canceres de cabeza y cuello (por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ejemplo, oral, de laringe y de esofago), canceres urinarios de genito (por ejemplo, prostata, vejiga, renal, de utero, de ovario, de testiculo, rectal y de colon), y cancer de mama.
[0131] Otras formas de cancer para las que los compuestos de Formula (I) son utiles como tratamiento se pueden encontrar en Stedman's Medical Dictionary (Lippincott Williams & Wilkins, 28a Ed., 2005).
[0132] En otra realization relacionada, la enfermedad a tratar por los compuestos de Formula (I) como se define en el presente documento se selecciona de condiciones proliferativas o hiperproliferativas persistentes, tales como la angiogenesis, tales como psoriasis; Sarcoma de Kaposi; restenosis, por ejemplo, reestenosis inducida por stent; endometriosis; enfermedad de Hodgkin; leucemia; hemangioma; angiofibroma; enfermedades oculares, como el glaucoma neovascular; enfermedades renales, como glomerulonefritis; nefroesclerosis maligna; sindromes microangiopaticos tromboticos; rechazos de trasplantes y glomerulopatia; enfermedades fibroticas, tales como cirrosis del higado; enfermedades de proliferation celular mesangial; lesiones del tejido nervioso; y la inhibition de la re-oclusion de los vasos despues de tratamiento de cateter de balon, para uso en protesis vascular o despues de insertar dispositivos mecanicos para la realizacion de los vasos abiertos, tal como, por ejemplo, stents, como inmuno-supresores, como una ayuda en la curacion de heridas sin cicatrices, y el tratamiento de manchas de la edad y dermatitis de contacto.
[0133] Los compuestos de Formula (I) son adecuados como agentes activos en composiciones farmaceuticas que son eficaces en particular para el tratamiento de proliferacion celular o dolencias hiperproliferativas y/o dolencias asociadas con la expresion de genes no regulada. Tales composiciones farmaceuticas tienen una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula (I) junto con otros excipientes farmaceuticamente aceptables, portadores, y diluyentes. La frase, "cantidad terapeuticamente eficaz" como se usa aqui indica una cantidad necesaria para administrar a un huesped, o a una celula, tejido u organo de un huesped, para conseguir un efecto terapeutico, tal como una mejora o, alternativamente, un efecto curativo, por ejemplo un efecto anti-tumor, por ejemplo, reduction o, preferiblemente, la inhibicion de la proliferacion de celulas cancerosas malignas, celulas tumorales benignas u otras celulas proliferativas, o cualquier otra enfermedad dependiente de HDME.
[0134] Otro aspecto de la invention es una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combination con al menos un compuesto anti-neoplasico adicional, y un excipiente farmaceuticamente aceptable, vehiculo o diluyente.
Metodo de tratamiento
[0135] En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere al compuesto definido en la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad en un sujeto. La enfermedad puede ser cualquier enfermedad o trastorno como se ha mencionado en el presente documento, tal como por ejemplo se menciona en la section "enfermedades dependientes de HDME", y el compuesto puede administrarse solo o en una composicion farmaceutica, tal como por ejemplo se menciona en la seccion "composiciones farmaceuticas".
[0136] Por lo tanto, la invencion tambien se refiere al compuesto definido en la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento.
[0137] El termino "tratar" y "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el proceso de, o prevenir la enfermedad, trastorno o afeccion al que se aplica dicho termino, o uno o mas sintomas de tal enfermedad, trastorno o afeccion, e incluye la administration de un compuesto de Formula (I) para prevenir la aparicion de los sintomas o las complicaciones, o aliviar los sintomas o las complicaciones, o eliminar la enfermedad, afeccion o trastorno. Preferiblemente el tratamiento es curativo o de mejora.
[0138] En una realizacion preferida de este aspecto de la invencion, el compuesto de la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se utiliza en un metodo de tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME en un sujeto. La enfermedad dependiente de HDME puede ser cualquier enfermedad dependiente de HDME como se describe aqui anteriormente. Preferiblemente, la enfermedad dependiente de HDME es carcinomas de celulas escamosas o de cualquier otra de las condiciones de cancer mencionadas anteriormente.
[0139] Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a la sal de compuesto o farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME, tales como para el tratamiento de cancer.
[0140] Tambien se describe el uso de un compuesto de Formula (I) como se define aqui para la preparation de una composicion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME.
[0141] En el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME, el compuesto de Formula (I) como se define en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
el presente documento se puede administrar en combinacion con una o mas sustancias activas adicionales. Las sustancias activas pueden ser cualquier sustancia activa y, preferiblemente, una sustancia activa como se ha descrito anteriormente en este documento en la seccion "tratamiento de combinacion". Mas preferiblemente, las una o mas sustancias activas se seleccionan del grupo que consiste en agentes anti-proliferativos o anti-neoplasicos.
Tratamiento de combinacion
[0142] Un compuesto de Formula (I) tambien se puede utilizar ventajosamente en combinacion con uno o mas de otros agentes anti-proliferativos o anti-neoplasicos. Tales agentes antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a otros inhibidores de HDME, inhibidores del proteasoma, incluyendo bortezomib (Valcade) y Carfilzomib, inhibidores de la aromatasa; antiestrogenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; agentes activos de microtubulos; agentes alquilantes; inhibidores de deacetilasa de histona; compuestos que inducen procesos de diferenciacion celular; inhibidores de la ciclooxigenasa; Inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplasicos; compuestos de platino; compuestos dirigidos/disminucion de una actividad de la protelna o quinasa de llpido y otros compuestos anti-angiogenicos; compuestos que van dirigidos, reducen o inhiben la actividad de una protelna o llpido de la fosfatasa; agonistas de gonadorelina; anti-androgenos; esteroides angiostaticos; inhibidores de la metionina aminopeptidasa; bifosfonatos; modificadores de respuesta biologica; anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de isoformas de Ras oncogenico; inhibidores de la telomerasa; inhibidores del proteasoma; agentes utilizados en el tratamiento de la neoplasias hematologicas; compuestos que van dirigidos, reducen o inhiben la actividad de Flt-3; Inhibidores de Hsp90; temozolomida (TEMOD AL (R)); leucovorina; agentes estimuladores inmunes, tales como BCG, ILO-2 o IFN-a, anticuerpos, tales como rituximab o herceptina y vacunas contra el cancer.
[0143] Un compuesto de Formula (I) como se define en el presente documento tambien se puede usar ventajosamente en combinacion con procesos terapeuticos conocidos, por ejemplo, la administracion de hormonas o enfoques que danan las celulas del tumor, la radiacion especialmente ionizante.
[0144] Un compuesto de Formula (I) como se define en el presente documento tambien puede ser utilizado como un radiosensibilizador, incluyendo, por ejemplo, el tratamiento de tumores que exhiben pobre sensibilidad a la radioterapia.
[0145] Por el termino "combinacion", se entiende o bien una combinacion fija en una forma de dosificacion unitaria, o un kit de partes para la administracion combinada en donde un compuesto de Formula (I) y un socio de combinacion se puede administrar independientemente en el mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permiten especialmente que los socios de combinacion muestran un efecto cooperativo, por ejemplo, sinergico, o cualquier combinacion de los mismos.
[0146] La frase, "inhibidor de la aromatasa" tal como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que inhibe la produccion de estrogeno, es decir, la conversion de los sustratos de androstenediona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El termino incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial exemestano. Formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada LENTARON. Fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada AFEMA. Anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial ARIMIDEx. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FEMARA o FEMAR. La aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ORIMETEN. Una combinacion de la invencion que comprende un agente quimioterapeutico que es un inhibidor de la aromatasa es particularmente util para el tratamiento de tumores positivos del receptor de hormona, por ejemplo, tumores de mama.
[0147] El termino "antiestrogenos" tal como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrogenos en el nivel de receptor de estrogeno. El termino incluye, pero no se limita a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno puede ser administrado, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada NOLVADEX. Clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se describe en el documento US 4.659.516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FASLODEX. Una combinacion de la invencion que comprende un agente quimioterapeutico que es un antiestrogeno es particularmente util para el tratamiento de tumores positivos del receptor de estrogeno, por ejemplo, tumores de mama.
[0148] El termino "anti-androgeno" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biologicos de las hormonas androgenicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se describe en US 4.636.505.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0149] La frase, "agonista de gonadorelina" como se utiliza aqul incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se describe en US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ZOLADEX. Abarelix se puede formular, por ejemplo, como se describe en uS 5.843.901.
[0150] La frase, "inhibidor de topoisomerasa I" tal como se utiliza aqul incluye, pero no se limita a topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecina y sus analogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto IA en el documento WO99/17804). El irinotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial CAMPTOSAR. Topotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada HYCAMTIN.
[0151] La frase, "inhibidor de la topoisomerasa II" como se utiliza aqul incluye, pero no se limita a las antraciclinas tal como doxorubicina (incluyendo formulacion liposomica, por ejemplo, CAELYX), daunorubicina, epirubicina, idarubicina y nemorubicina, la mitoxantrona antraquinonas y losoxantrona, y las podofilotoxinas de etoposido y teniposido. El etoposido puede ser administrado, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ETOP0PHOS. El teniposido puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada VM 26-BRISTOL. La doxorubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial ADRIBLASTIN o adriamicina. La epirubicina puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial FARMORUBICIN. La idarubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada NOVANTRON.
[0152] La frase, "agente activo de microtubulos" se refiere a los microtubulos estabilizantes, agentes de microtubulos desestabilizacion y los inhibidores de polimerizacion de microtublina incluyendo, pero no limitado a taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides de la vinca, por ejemplo, vinblastina, incluyendo sulfato de vinblastina, vincristina incluyendo sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colchicina y epotilonas y sus derivados, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de los mismos. Paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en el fo[pi]n como se comercializa, por ejemplo, taxol. Docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada TAXOTERE. Sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial VINBLASTIN sulfato de RP Vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se describe en US 5.010.099. Tambien se incluyen los derivados de epotilona que se describen en el documento WO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se incluyen epotilona A y/o B.
[0153] La frase "agente alquilante" como se utiliza aqul incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial CYCLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial Holoxan.
[0154] La frase, "inhibidores de la desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC" se refieren a compuestos que
inhiben al menos un ejemplo de la clase de enzimas conocidas como una desacetilasa de histona, y que los compuestos poseen generalmente actividad anti-proliferativa. Inhibidores de HDAC descritos anteriormente incluyen compuestos descritos en, por ejemplo, el documento WO 02/22577, incluyendo N-hidroxi-3-[4-{[(2-hidroxietilo)[2-(1H- indol-3-ilo)etilo]amino]metilo]fenilo]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[]-4-[[[2-(2-metilo-1H-indol-3-ilo)-etiloJ-
amino]metilo]fenilo]-2E-2-propenamida y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Incluye ademas acido hidroxamico suberoilanllido (SAHA). Otros inhibidores de HDAC descritos publicamente incluyen el acido butlrico y sus derivados, incluyendo fenilbutirato de sodio, talidomida, tricostatina A y la trapoxina.
[0155] El termino "antimetabolito antineoplasico" incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, agentes de desmetilacion de ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y los antagonistas del acido folico tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial Gemcitabina. Tambien se incluye el anticuerpo monoclonal trastuzumab que se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial Herceptina.
[0156] La frase, "compuesto de platino" como se utiliza aqul incluye, pero no se limita a, carboplatino, cisplatino, cisplatino y oxaliplatino. El carboplatino puede ser administrado, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial CARBOPLAT. Oxaliplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial ELOXATIN.
[0157] Enfoques de dano en las celulas tumorales se refieren a los enfoques tales como la radiacion ionizante. La frase, "radiacion ionizante" mencionada anteriormente y en lo sucesivo, significa radiacion ionizante que se produce, ya sea como rayos electromagneticos (como los rayos X y los rayos gamma) o partlculas (como partlculas alfa y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
beta). La radiacion ionizante se proporciona en, pero no se limita a, terapia de radiacion y es se conoce en la tecnica. Vease, por ejemplo, Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4a Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
[0158] La frase, "esteroides angiostaticos" como se usa aqul, se refiere a los agentes que bloquean o inhiben la angiogenesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11 -[alfa]-epihidrocotisol, cortexolona, 17[alfa]-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
[0159] Otros agentes quimioterapeuticos incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de plantas, agentes hormonales y antagonistas; modificadores de respuesta biologica, preferiblemente linfoquinas o interferones; oligonucleotidos antisentido o derivados de oligonucleotidos; o agentes diversos o agentes con otros o desconocidos mecanismos de accion.
[0160] La estructura de los agentes activos identificados por numeros de codigo, nombres genericos o comerciales se pueden tomar de la edicion actual del compendio estandar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, patentes internacionales (por ejemplo, IMS World Publications).
[0161] Los compuestos mencionados anteriormente, que se pueden utilizar en combinacion con un compuesto de Formula (I), puede prepararse y administrarse como se describe en la tecnica tal como en los documentos citados anteriormente.
[0162] Ademas, los compuestos de la invencion se pueden usar en un metodo de perfilado de la similitud funcional y estructural de desmetilasas de histona que comprende tomar un panel de al menos dos desmetilasas de histonas y un panel de al menos dos compuestos de formula 1 y la determinacion de la medida en que cada dicho compuesto de formula 1 inhibe la actividad de cada uno de dichas desmetilasas de histonas, y la generacion de un Indice de similitud que refleja el grado de similitud entre las desmetilasas de histonas en relacion con su inhibicion por dichos compuestos.
Ejemplos
[0163] La invencion se refiere en general al compuesto definido en la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos de ejemplo se proporcionan como referencia.
Ejemplo 1: Ejemplos de compuestos de formula (I)
Metodos y materiales generales
[0164] La Tabla 1 a continuacion muestra ejemplos de compuestos de Formula (I) e indica las rutas que pueden ser empleados en su slntesis. Todos los productos qulmicos fueron adquiridos de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, Matrix, Combiblock, Oakwood, y Chembridge. Los disolventes anhidros fueron la marca Aldrich Sure/SealTM. Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmosfera de nitrogeno seco usando disolventes secos. Las reacciones se controlaron por cromatografla en capa fina llevado a cabo en placas de gel de sllice Sigma-Aldrich 0,25 mm (60 a, f indicador fluorescente). Las manchas se visualizaron bajo luz UV (254 nm). Cromatografla en columna ultrarrapida se realizo en Biotage SNAP Flash Sistema, o gel de sllice 60 (tamano de parflculas 0,032 a 0,063 mm) obtenido de Silicycle, Inc. de baja resolucion ES (electropulverizacion) los espectros de masas se obtuvieron usando un espectrometro de masas Micromass Quattro Ultima en la electropulverizacion positiva (ES+) o el modo de ion negativo (ES-). Los espectros de 1H-RMN se registraron en un espectrometro Bruker AM-300 y se calibraron usando disolvente no deuterado residual como referencia interna. Los espectros se procesan mediante Spinworks version 2.5 (desarrollado por el Dr. Kirk Marat, Departamento de Qulmica, Universidad de Manitoba). La HPLC preparativa se realizo en Waters 2996 con Photodiode Array Detector, Waters 600 Controller, bomba Waters 100, y automuestrador Waters 717, con deteccion UV a 254 y 280 nm. Velocidad de flujo: 15 ml/minuto, el tiempo de ejecucion de 30 minutos. Disolventes: 0-100% (H2O-MeOH), con y sin TFA anadido (0,1%). La columna que se utilizo era Supelco C18, 25 cm x 21,2 mm, tamano de parflcula de 10 micrometro
[0165] Etilo 2-formilpiridina-4-carboxilato se preparo analogamente al Queguiner, G. y Pastour, P. (Comptes rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Serie C: Sciences Chimiques (1969), 268 (2), 182-5).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintetica RMN
0„ OH fi ' h r=\ LL N N
1 2-({[3-(1H-imidazol-1- ilo)propilo]amino}metilo ) piridina-4-acido carboxllico A 1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 8,10 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,50 (t, 2H).
(T OR fl '1 H ll. -A n ^ ch, ch3
2 2-({[2- (dimetilamino)etilo]amin o}metilo)pi ridina-4- acido carboxllico A 1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 8,03 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,0 (s, 6H).
HO ,0 ~r' [f S H °H 1! ^ N i OH N ^
3 2-({[(2R)-2,3- dihidroxipropilo]amino} metilo)piridina-4-acido carboxllico A 1H rmn (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 8,12 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H).
O. ,OH f
4 2- {[(ciclopropilmetilo)amin o]metilo}piridina-4- acido carboxllico A 1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 4,56 (s, 2H), 3,08 (d, 2H), 1,21 (m, 1H), 0,75 (m, 2H), 0,47 (m, 2H),
HO „0 f\ \ H 11 ^-L N ^ CH, N N 3 ch3
5 2- {[(ciclopropilmetilo)amin o]metilo}piridina-4- acido carboxllico A 1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 8,0 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,80 (s, 6H).
O. OH rS cH3 11 A N CH, N N 3 ch3
6 2-({[2- (dimetilamino)etilo](metl o)amino}metilo)pi ridina -4-acido carboxllico A 1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 8,16 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 3 0,80 (s, 4H).
HO O ch3 1 . Ch 1 N N ' '
7 2-{[metilo(prop-2-in-1- ilo)amino]metilo}piridina -4-acido carboxllico A 1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,93 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,39 (s, 2H).
HO 'x fl "1 H ^ -A N ^ N F
8 2-{[(2- fluoroetilo)amino]metilo }piridina-4-acido carboxllico A 1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 pp m: 7,85 (s, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,49 (t, 1H), 4,02 (s, 2H).
HO. ,0 i':: N' "1 HN ...
9 2-{[(furano-2- ilmetilo)amino]metilo}pir idina-4-acido carboxllico A 1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,72 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,78 (s, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Estructura
imagen20
HN
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
ch3
imagen29
imagen30
imagen31
Tabla 1
#
Nombre
Ruta sintetica
RMN
10
2-({[(5-
fenilfurano-2-
ilo)metilo]amin
o}metilo)
piridina-4-
acido
carboxllico
A
1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,85 (s, 2 H).
11
2-({[(2,4- dimetoxifenilo) metilo]amino} metilo)pi ridina- 4-acido carboxllico
A
1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,84 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,70 (s, 2H).
12
2-({[2-
(metilsulfanilo)
etilo]
amino}metilo)p
iridina-4-acido
carboxllico
A
1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,85 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,67 (t, 2H).
13
2({[2-oxo-2-
(pirrolidina-1-
ilo)etilo]amino)
metilo)piridina-
4-acido
carboxllico
1H-NMR (300 MHz, MeOH- d4): 5 ppm:
7.70 (s, 1H),
3.70 (s, 2H),
4,0 (s, 2H),
3,40 (m, 6H).
14
2-[({[butilo
(metilo)carbam
ollo]metilo}ami
no)metilo]piridi
na-4-acido
carboxllico
1 H-NMR (300 MHz, MeOH- d4), 5 ppm: 7,7 (s , 1H), 3,7 (s, 2H), 3,4 (s, 2H) 3,2 (m, 2H).
15
2-({[(1-metilo- 1 H-1,3-
benzodiazol-2- ilo)metilo]amin o}metilo)pi ridin a-4-acido carboxllico
A
1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,84 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
16
2-[({2-[4-(2-
metoxietilo)pip
erazina-1-ilo]-
2-
oxoetilo}amino )metilo]pi ridina -4-acido carboxllico
1 H-NMR (300 MHz, MeOH- d4), 5 ppm: 7,7 (s, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,3 (s,
3H), 1,8 (m,
8H).
B
B
B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintetica RMN
HO 0 AA 0 H 1 U. A n A s ch2
17 2-[({[bis(prop-2- en-1- ilo)carbamollo]met ilo}amino)metilo]pi ridina-4-acido carboxllico B 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,7 (s, 1H), 5,6 (m, 2H), 4,9 (m, 4H), 3,5 (s, 2H).
h°Y° , rl h ° i A Ji N A J N ' N
18 2-[({2-oxo-2-[(2R)- 2-(pirrolidina-1- ilmetilo)pi rrolidina- 1- ilo]etilo}amino)met ilo)iridina-4-acido carboxllico B 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,7 (s, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 6H), 3,0 (m, 1H).
0. OH :: ' AA CH3 l Jk n ^ o^ch3 ” X>\CHa
19 2-({[(3R)-1-[(terc- butoxi)carbonilo]pi rrolidina-3- ilo]amino}metilo)pi ridina-4-acido carboxllico A 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,75 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 1,50 (s, 9H).
HO 0 'r’ [l S H y n A n A o N ... h3c
20 2- ({[(3R)-1-[(terc- butoxi) carbono 20 ilo]pirrolidina - 3- ilo]amino}metilo)pi ridina-4-acido carboxllico B 1H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,72 (s, B 1H), 6,32 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,84 (s, 2H).
HO O [f 'k H H \ k A N N ,, ^^ N
21 2-{[(3-{[3- (pirrolidina-1- ilo)propilo]amino}p ropilo)amino]metil o}piridina-4-acido carboxllico C 1H RMN (300 MHz, D2O), 5 ppm: 7,96 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,923,25 (m, 8H).
O OH •A" i] h k N CH, N ^ Y ch3
22 2-{[(3- metilbutilo)amino] metilo}piridina-4- acido carboxllico A 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,80 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 0,92 (d, 6H).
HO ,0 aa nh2 kA o o A kk N A J N ' " ' N 1 ch3
23 2-[({[(2- carbamoiletilo)(me tilo)carbamollo]me tilo}amino)metilo]p iridina-4-acido carboxllico B 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,9 (s, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,5 (m, 4H), 2,3 (m, 2H).
HO O f\\ H ? k A n JL ~ N N '| HO _ k. J
24 2-[({2-[2- (hidroximetilo)pipe ridina-1-ilo]-2- oxoetilo}amino)me tilo]pi ridina-4- acido carboxllico B 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,9 (s, 1H), 3,9 (s, 2H), 3,5 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintet ica RMN
HO .O h3CNYN r ] h s f N N N ch3
25 2-{[({metilo[3-(1- metilo-1H- imidazol-2- ilo)propilo]carbam oflo}metilo)amino] metilo}piridina-4- acido carbox^lico B 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): 5 7,7 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 3.7 (s, 2H), 3,5 (s, 3H).
HO O 'p' r i h ° h3c^X
26 2-{[({[(1- etilpirrolidina-2- ilo)metilo]carbamo flo}metilo])amino] metilo}piridina-4- acido carbox^lico B 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,7 (s, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 1,0 (t, 3H) .
HO O ri h ? W A N A , N - N ch3 N n h3c
27 2-{[({metilo[(1- metilo-1H-pi razol- 5 ilo)metilo]carbamo flo}metilo)amino]m etilo}piridina-4- acido carbox^lico B 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,0 (s, 2H).
°H f j H
28 2-({[(3R)-1-(3- fenilpropilo)pirrolid ina-3- ilo]amino}metilo)m etilo)piridina-4- acido carbox^lico D 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,80 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 3,85 (s, 2H).
CK OH CHo aa O l X S^A A l J H
29 2-({[({1-[(2- metoxifenilo)metil o]piperidina-4- ilo}carbamoflo)me tilo]amino}metilo)p iridina-4-acido carbox^lico E 1H RMN (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,82 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,24 (s, 2H).
OH (Vs A .....c H
30 -{[({[1-(3- fenilpropilo)piperid ina-4- ilo]carbamoflo}met ilo)amino]metilo}pi ridina-4-acido carbox^lico E 1H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,84 (s, E 1H), 3,92 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,96 (m, 2H).
CK OH L) K. A I J Xx N N H
31 2-{[({[1-(furano-2- ilmetilo)piperidina- 4- ilo]carbamoflo}met ilo)amino]metilo}pi ridina-4-acido carbox^lico E 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,56 (s, 2H).
OH I _ o ,-N OVu^i N A/ N H
32 2-({[({1-[(5- fenilfurano-2- ilo)metilo]piperidin a-4- ilo}carbamoflo)me tilo]amino}metilo)p iridina-4- acido carbox^lico E 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,82 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,92 (s, 2 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintetica RMN
H0 AA o A y h v U. JJL n A N N h3c^
33 2-[({[(2- cianoetilo)(etilo)carba milo]metilo}amino)me tilo]piridinq-4-acido carboxllico B 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,7 (s, 1H), 4,0 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 1,2 (t, 3H).
O OH /-\CH3 lAA H 1 N - - ' /
34 2-({[2-(1- butilpi rrolidina-2- ilo)etilo]amino}metilo) piridina-4-acido carboxllico D 1H RMN (300 MHz, Methan ol- d4), 5 ppm: 8,00 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,58-3,13 (m, 6H), 1,01 (t, 3H).
h3c 0^ OH ifA H 0 rN 1 X -N A , A^ N - N II
35 2-{[({[1-(3,7- dimetiloct-6-en-1-ilo) pirrolidina-3- ilo]carbamollo} etilo)amino]metilo}piri dina-4-acido carboxllico E 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,72 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,28 (s, 2H).
O^OH CHo rX' A H , 3 IJ N N J1 N v C
36 2-{[(3-{[(2- fluorofenilo)metilo](m etilo)amino}propilo)a mino]metilo}piridina- 4-acido carboxllico C 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,85 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,48 (t, 2H).
OH AA aA o h ii A^ N Jl N N N " N '' \ L CH3 n a OH H3C"
37 2-({[(1R)-2-hidroxi-1- {metilo-[3-(1-metilo- 1H-imidazol-2- ilo)propilo]carbamollo }- etilo]amino}metilo)piri dina-4-acido carboxllico A 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 8,32 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,20 (s, 2H).
Hy n A ks jl H ° N ' N N y 'VNH N A
38 2-[({2-[3-(1 H-1,3- benzodiazol-2-ilo- metilo)piperidina-1- ilo]-2- oxoetilo}amino)metilo ] piridina-4-acido carboxllico). B 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,9 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H).
OH A, O r-N ( X s A A > N ' - N - H
39 2-{[({[1 -(2-feniletilo) pirrolidina-3- ilo]carbamollo}metilo) amino]metilo}piridina- 4-acido carboxllico E 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 8,52 (d, E 1H), 7,80 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,28 (m, 2H).
HO ° 1 J [f | h r y L! A. N /v N N '
40 2-({[3-(4- bencilpiperidina-1- ilo)propilo]amino}meti lo)piridina-acido carboxllico C 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,85 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 3,92 (s, 2H), 3,35 (s, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintet ica RMN
HO .O y 11 '] h h r ii ^ ^ N -v N JJ N ' ' ' ' O
41 2-[({3-[(2- fenoxietilo)amino]pr opilo}amino)metilo] piridina-4-acido carboxllico C 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 ppm: 7,82 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,70 (m, 4H).
HO .0 r' ii h ? ^ X N 1 /v /v CHo n ' ^ ^ N n r N" CH3 UCO
42 2-[({[metilo({4-[(4- methylpiperazina-1- ilo)metilo]fenilo}met ilo)carbamollo]metil o}amino)metilo]pi rid ina-4-acido carboxllico B 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,7 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,6 (s, 2H).
h°y° r II H ° rO N " N N
43 2-({[2-(2- bencilpirrolidina-1- ilo)-2- oxoetilo]amino}meti lo)piridina-4-acido carboxllico B 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7 0,7 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,4 (s, 2H).
0 OH r r) Ii 1 0 H II LLrA- ,N _ A N N N ch3
44 2-({[({4- [bencilo(ciclopropilo )amino]butilo}(metil o)carbamollo)metil o]amino}metilo)pirid ina-4-acido carboxllico F 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,80 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
O OH CNi_ N.. .N .....
45 2-[({2-[(2S) -1- bencilpirrolidina-2- ilo] etilo}amino)metilo]p iridina-4-acido carboxllico D 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 5 ppm: 7,74 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 4,38 (s, 2H).
0
46 2-({[3-(pirrolidina-1- ilo)propilo]amino}m etilo)piridina-4- acido carboxllico A 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,54 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,66 ( t, 2H), 2 0,582,50 (m, 4H), 1,90 (s, 2H), 1,83-1,73 (m, 4H).
O
47 metilo 2-({[3- (pirrolidina-1- ilo)propilo]amino}m etilo)piridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,82 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,46-3,36 (m, 6H), 3,2 2 (t, 2H), 2,29-2,39 (m, 2H), 2,14-2,9 (m, 4H).
h3ct ^ ^ ^ ^vr J 0 h3c^
48 2-({[4- (dietilamino)butilo]a mino}metilo)piridina -4-acido carboxllico A 1H RMN (300 MHz,) 5 CD3OD 8,54 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65-2,43 (m, 8H), 1,55 -1,48 (m, 4H), 1,03 (t, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintetic a RMN
^CH3 f OH ¥s^nY^t/0 ch3 o
49 2-{[({[2- (dimetilamino) etilo](etilo)carb amollo}metilo) amino]metilo}p iridina-4-acido carboxllico B 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,55 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,52- 3,31 (m, 4H), 2,452,51 (m, 2H), 2,27 (m, 6H), 1,11-1,19 (m, 3H).
H \\' 'N'] jj \=o
50 (5-metilo-2- oxo-2H-1,3- dioxol-4- ilo)metilo 2- ({[4- (dietilamino)bu tilo]amino}meti lo)piridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,80 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,10 - 3,40 (m, 8H), 1,70-1,98 (m, 4H), 1,251,40 (m, 6H).
) 0 WJ\n^C"s h3c' ^ 0
51 4-metoxifenilo 2-({[4- (dietilamino)bu tilo]amino}meti lo)piridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,88 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,27-3,16 (m, 8H), 1,90 - 1,85 (m, 4H), 1,33 (t, 6H).
S-L °^\ y-\ rH ch3 3 V-CH3
52 2- (etoxicarbonilo )fenilo 2-({[4- (dietilamino)bu tilo]amino}meti lo)piridina-4- carboxilato G 1H rmn (300 MHz, CD3OD) 6 8,93 (dd, 1H), 8,18 (s 1H), 8.15 a 8.7 (m, 2H), 7,83-7,62 (m, G 1H), 7,49 (dd, 1H) , 7,33 (dd, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,47-2,99 (m, 10H), 2,01-1,73 (m, 2H), 1,34 (td, 9H).
/v JL Jl .A /Ch^ Y Nr J 0 ch3 h3c^
53 2- (dimetilamino) etilo-2-({[4- (dietilamino)bu tilo]amino}meti lo)piridina-4- carboxilato G 1H rmn (300 MHz, CD3OD) 6 8,83 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), G 4,76 (t, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,25 (m, 8H), 3,02 (s, 6H), 1,85 (m, 4H), 1,36 (t, 6H).
"'1 h3cx vch3
54 3- (dimetilamino) propilo 2-({[4- (dietilamino)bu tilo]amino} metilo)piridina- 4- carboxilato G 1H rmn (300 MHz, CD3OD) 6 8,81 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 4,50 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,26 (m, 8H), 2,98 (S, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,38 (t, 6H).
HN ^--- „tCJ^° —vr“’ \___ch3
55 {4- {[(etoxicarbonil o)amino]fenilo} metilo-2-({[4- (dietilamino)bu tilo]amino}meti lo)piridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,70 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,20 (m, 9H), 1,30 (m, 9H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintet ica RMN
T3 ^ o
56 2,6-dimetoxifenilo 2-({[4- (dietilamino)butilo] amino}metilo)piridi na-4-carboxilato G H RMN (300 MHz, CD3OD): 6 8,89 (dd, 1H), 8,1 5 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,77 (d, 2H), 4,53 (s , 2H), 3,79 (s, 6H), 3,29-3,13 (d, 8H), 1,92-1,80 (m, 4H), 1,33 (t, 6H).
CH3 ^ w
57 2,6-dimetilfenilo 2- ({[4- (dietilamino)butilo] amino}metilo)piridi na-4-carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8. 90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,2 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 6H).
CH3 O 1ST \ 0 ks. j-k /CH3 ch3 0^
58 4-metoxifenilo 2- {[({[2- (dimetililamino)etil o](etilo)carbamoll o}metilo)amino]m etilo}piridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 6H), 2,95 (s, 6H), 1,20 (t, 3H)
|j^| 0 y-Vrvv-Y'
59 2- (etoxicarbonilo)fen ilo 2-{[({[2- (dimetilamino)etilo ](etilo)carbamollo} metilo)amino]metil o}piridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,90 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 1,25 (m, 6H)
,JJ' Ch-^r'" V—CH3
60 {4- [(etoxicarbonilo)( metilo)amino]fenil o}metilo 2-({[4- (dietilamino)butilo] amino}metilo)piridi na-4-carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,80 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 6H), 1,20 (t, 3H)
CH3 0 „~^xCQ h3c 3
61 4-terc-butilfenilo 2-{[({[2-(de dimetilamino)etilo] (etilo)carbamollo} metilo)amino]metil o}piridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,80 (d, 1H), 8,1 0 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,80 (m, 3H), 2,99 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,20 (t, 3H)
CH3 0 v/v\A/!vUyW! L o ch3 0 CH3
62 4-oxopentano-2- ilo 2-{[({[2-(de dimetilamino)etilo] (etilo)carbamollo} metilo)amino]metil o}piridina-4- carboxilato H 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,75 (d, 1H), 7,90 a 8,10 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 4,50 (s, 2H),(m, 2H), 3,00 (s, 6H), 1,25 (m, 6H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintetica RMN
/CH3 /k f o' ^ch3
63 4- (trifluoroacetamido)but ano-2-ilo 2-{[({[2- (dimetilamino)etilo](etil o)carbamollo}metilo)a mino]metilo}piridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,80 (d, 1H), 7,98 (s ancho, 1H), 7,9 (d, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,53,3 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (d, 3H), 1,2 (t, 3H).
,ct:
64 4-(2,2,2-trifluoro-N- metilacetamido)butano -2-ilo 2-{[({[2- (dimetilamino)etilo](etil o)carbamollo}metilo)a mino]metilo}piridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,80 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), G 4,3 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 6H), 3,2 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (d, 3H ), 1,2 (t, 3H).
^ch3 fY^r^r UJJ o ch3 h3c^
65 etilo 2-{[({[2- (dimetilamino)etilo](etil o)carbamollo}metilo)a mino]metilo}piridina-4- carboxilato Procedimi ento general B 1 H-NMR (300 MHz, CDCh): 6 8,7 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,53,3 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,3 (s, 6H), 1,3 (t, 3H), 1,1 (t, 3H).
66 5- (trifluoroacetamido)pe nt-1-en-3-ilo 2-{[({[2- (dimetilamino)etilo](etil o)carbamollo}metilo)a mino]metilo}piridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,84 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 6,04-5,93 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 2,98 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
67 5-(2,2,2-trifluoro-N- metilacetamido)pent-1- en-3-ilo 2-{[({[2- (dimetilamino)etilo](etil o)carbamollo}metilo)a mino]metilo}piridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,85 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 6,05-5,93 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 3,40 (m, 3H), 1,25 (t, 3H).
Abajo
68 2-(2-{[({[2- (dimetilamino)etilo] (etilo)carbamollo} metilo)amino]metilo}pir idina-4-carboniloxi)-3- (hexadecanoiloxi)propi lo hexadecanoato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,85 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 1,30 (m, 57H), 0,90 (m, 6H)
) CH3 O
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintet ica RMN
69 1-(2-{[({[2- (dimetilamino)etilo]( etilo)carbamollo}me tilo)amino]metilo}piri dina-4-carboniloxi)- 3- (hexadecanoiloxi)pr opano-2-ilo hexadecanoato G 1 H- RMN (300 MHz, CD3OD): 6 8,80 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 1,20-1,50 (m, 73H).
CH3 O ^CHj 'sCH3
70 metilo 2-{[({[2 - (dimetilamino)etilo]( etilo)carbamollo}me tilo)amino]metilo}piri dina-4-carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,80 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
CH, O O 3
71 2-{[({[2- (dimetilamino)etilo]( etilo)carbamollo}me tilo)amino]metilo-N- metanosulfonilo-N- metilo-piridina-4- carboxamida G 1 H-NMR (300 MHz, D2 O): 6 8,71 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,30-3,24 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,86 ( s, 6H),
CH3 0 L „ N VCH3
72 N-[2- (dimetilamino)etilo]- N-etilo-2-({[4-(2- oxo-1,3-oxazolidina- 3-carbonilo)piridina- 2-ilo]metilo} amino)acetamida G 1 H-NMR (300 MHz, D2O): 6 8,66 (d, 1H), 7,58-7,46 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3.17 a 3.11 (m, 2H),
K/^XSJU^° y° J °YJ ^NH J F / > F
73 propano-2-ilo 3-(2- {[({[2-(dimetilamino) etilo](etilo)carbamoll o}metilo)amino]metil o}piridina-4- carboniloxy)-4- (trifluoroac etamido)butanoato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,83 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), 1,30-1,16 (m, 9H).
CH3 0 N'^^S F HjCv^ jUyyy^^y^' kH, ° y ° °^CH3 ch3
74 propano-2-ilo 3-(2- {[({[2-(dimetilamino) etilo](etilo)carbamoll o}metilo)amino]metil o}piridina-4- carboniloxi)-5- (trifluoroacetamido) pentanoato G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,83 (m, 1H), 7 0,99 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,80-3,69 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 1,401,36 (m, 9H).
CK, 0 N'^'y k ° kkN ^ch3
75 2-{[({[2- (dimetilamino)etilo] (etilo)carbamollo}m etilo)amino]metilo}- N-(piridina-4- ilo)piridina-4- carboxamida G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,73 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,33-3,31 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 1,26 (t, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintet ica RMN
/CH3 N S 0 Hsc ^ A ^ ^ ^ X A Ach= i K 0 ch3 0
76 2-{[({[2- (dimetilamino)etil o](etilo)carbamoll o}metilo)amino]m etilo}-N-(5- metilo-1,3,4- oxadiazol-2- ilo)piridina-4- carboxamida G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,84 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3.84- 3,79 (m, 2H), 3,433,36 (m, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 1,27-1,22 (m, 3H).
f\ ^ hn^n/ CH3 oh3 o
77 2-{[({[2- (dimetilamino)etil o](etilo)carbamoll o}metilo)amino]m etilo}-N-(5- metilo-1,3,4- oxadiazol-2- ilo)piridina-4- carboxamida G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,84 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,9 1 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,413,35 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 1,26-1,21 (m, 3H).
HO ° cx 0
78 2-(piperidina-1- ilmetilo) acido carboxllico piridina-4-acido carboxllico A 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H)
HO ° a N O
79 2-(azetidina-1- ilmetilo)piridina- 4-acido carboxllico A 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,25 (d, 1H), 7,50 A (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 1,90 (m, 2H) ppm.
CH O f k ° CH3
80 2,2,2-trifluoroetilo 2-{[({[2-(ilamino dimetilo)etilo](etil o)carbamollo}me tilo)amino]metilo} piridina-4- carboxilato G 1H rmn (300 MHz, DMSO- d6) 6 8,89 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 5,09 (q, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,27 (q, 2H), 2,85 (s, 6H), 1,13 (t, 3H).
O r °
81 2-({etilo [2-oxo-2- (piperidina-1- ilo)etilo]amino}m etilo)piridina-4- acido carboxllico I 1H rmn (300 MHz, CD3OD) 6 8,48 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,54 (m, 6H), 1,10 (t, 3H).
\y° &
82 2-({butilo [2-oxo- 2-(piperidina-1- ilo)etilo]amino}m etilo)piridina-4- acido carboxllico I 1H rmn (300 MHz, CD3OD) 6 8,50 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,51 (m, 8H), 1,28 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintet ica RMN
/CH3 N H3C - X /v. /v. X X /^CH= 1 H 0 ch3 0
76 2-{[({[2- (dimetilamino)e tilo](etilo)carba moflo}metilo)a mino]metilo}-N- (5-metilo-1,3,4- oxadiazol-2- ilo)piridina-4- carboxamida G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,84 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3.84- 3,79 (m, 2H), 3,433,36 (m, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 1,27-1,22 (m, 3H).
f\ ^ HN^N7 ch3 o
77 2-{[({[2- (dimetilamino)e tilo](etilo)carba moflo}metilo)a mino]metilo}-N- (5-metilo-1,3,4- oxadiazol-2- ilo)piridina-4- carboxamida G 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,84 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,9 1 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 1,26-1,21 (m, 3H).
H° ° o
78 2-(piperidina-1- ilmetilo) acido carboxflico piridina-4-acido carbox^lico A 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H)
H° O 6k N O
79 2-(azetidina-1- ilmetilo)piridina -4-acido carbox^lico A 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8,25 (d, 1H), 7,50 A (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 1,90 (m, 2H) ppm.
CH O F k ° CH3
80 2,2,2- trifluoroetilo 2- {[({[2-(ilamino dimetilo)etilo](e tilo)carbamo^lo} metilo)amino]m etilo}piridina-4- carboxilato G 1H rmn (300 MHz, DMSO-d6) 6 8,89 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 5,09 (q, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,27 (q, 2H), 2,85 (s, 6H), 1,13 (t, 3H).
O I Yyt” 0
81 2-({etilo [2-oxo- 2-(piperidina-1- ilo)etilo]amino} metilo)piridina- 4-acido carbox^lico I 1H rmn (300 MHz, CD3OD) 6 8,48 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,54 (m, 6H), 1,10 (t, 3H).
\y° £
82 2-({butilo [2- oxo-2- (piperidina-1- ilo)etilo]amino} metilo)piridina- 4-acido carbox^lico I 1H rmn (300 MHz, CD3OD) 6 8,50 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,51 (m, 8H), 1,28 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 1
Estructura
# Nombre Ruta sintetic a RMN
r- O ch3 o
90 2-fluoroetilo 2-{[({[2- (dimetilami no)etilo](etil o)carbamofl o}metilo)am ino]metilo}p iridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 8,72 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,73 (td, 1H), 4,45 (td, 1H), 4.4 a 4.3 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 4H), 3,523,49 (m, 4H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,52-2,39 (m, 3H), 2,30 (s, 6H), 1,17 - 1,11 (m, 3H).
rCH3 o CH3 0 N^J F
91 2,2- difluoroetilo 2-{[({[2- (dimetilami no)etilo](etil o)carbamofl o}metilo)am ino]metilo}p iridina-4- carboxilato G 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 8,72 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,68-4,63 (m, G 2H), 4,55 (m, 1H), 4,04 (s, 2H) , 3,50 (s, 2H), 3,493,38 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,18-1,11 (m, 3H).
h3c ___ ___//~\ H3c \...... \=/ HN---/ \---OH 3
92 2-({[(1S)-1- (terc- butilcarbam oflo)-3- metilbutilo] amino}metil o)piridina- 4-acido carboxflico B 1H rmn (300 MHz, CD3OD) delta 8,51 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,11 (dd, 1H), 1,821,64 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 0,90 (dd, 6H).
H3C \ /N^\ CHd.C )---N •-P OH
93 2- ({metilo[(2S )-4-metilo- 1- oxo-1- (piperidina- 1- ilo)pentano- 2- ilo]amino}m etilo)piridin a-4-acido carbox^lico A 1|H RMN (300 MHz, CD3OD) delta 8,46 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 3,98-3,65 (m, 3H), 3,57 (m, 3H), 2,81 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,95-1,79 (m, 1H), 1,76-1,41 (m, 6H), 0,93 (dd, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Preparaciones ilustrativos de compuestos dentro de la Tabla 1 son las siguientes.
2-({[2-(dimetilamino)etilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxilico (# 2)
[0166]
imagen32
Ruta sintetica A
imagen33
Procedimiento General A (Ester hidrolisis)
[0167] El ester (etilo 2-({[2-(dimetilamino)etilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato (a)) se disolvio en MeOH-THF-l-hO (1: 1: 1) y se anadio LiOH (1,0 equiv). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente y se controlo por TLC. Los disolventes se eliminaron a vacio. Elaborado por disolucion en agua y extraldo con Et2O. La capa acuosa basica se acidifico con 1N HCl a pH 1, y la solucion se concentro hasta sequedad para proporcionar la sal de acido clorhldrico del compuesto del tltulo como un solido incoloro.
1H rmn (300 MHz, Metanol-d4), 5 ppm: 8,82 (dd, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,63 (m, 4H) , 3,0 (s, 6H). ES-MS: 224 [M + 1].
2-({[2-oxo-2-(pirrolidina-1-ilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxilico (# 13)
[0168]
imagen34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ruta sintetica B
imagen35
[0169] Preparado por el Procedimiento General A a partir de etilo de 2-({2,2,2-trifluoro-N-[2-oxo-2-(pirrolidina-1- ilo)etilo]acetamido}metilo)piridina-4-carboxilato (e). Elaborado por trituracion del residuo solido con Et2O para dar sal de acido clorhldrico del compuesto del tltulo como un polvo blanco.
1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): 5 8,4 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 3,7 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (m, 6H), 1,5 (m, 4H).
2-{[(3-{[3-(pirrolidina-1-ilo)propilo]amino}propilo)amino]metilo}piridina-4-acido carboxflico (# 21)
[0170]
imagen36
Ruta sintetica C
imagen37
Pitir.rrj roltnco G&noral C
proeedrmijnto Ganeral A
Proeedl mlo ntm (Sor1 of ;!l Ed
Pr*e*Simi(inEi> CdnGrjl A
prsctaimiHile (Hntri- r
P m ic nto c-cfc-ral G
^-Campnesto do Tilulo
[0171] Preparado por el Procedimiento General a partir de etilo de 2-{[2,2,2-trifluoro-N-(3-{[3-(pirrolidina-1- ilo)propilo]amino}propilo) acetamido]metilo}piridina-4-carboxilato (j). La elaboracion produjo sal de acido clorhldrico del compuesto del tltulo solido blanco pegajoso.
1H RMN (300 MHz, D2O): 5 8,72 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,92-3,25 (m, 8H), 1,84-2,25 (m, 8H).
ES-MS: 321,40 [M + H].
2-({[(3R)-1 -(3-fenilpropilo) pirrolidina-3-ilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxflico (# 28)
[0172]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen38
Ruta sintetica D
imagen39
Pfoeeu-ir-Kvi ru Genera C
ProeQCiniiento GQMra B
Prate dl mien GenPMl A
Preeedimienro General D WWmtM Careral B
Compuoilo do Tilulo
[0173] Preparado por el Procedimiento General A a partir de etilo de 2-({2,2,2-trifluoro-N-[(3R)-1-(3-fenilpropilo) pirrolidina-3-ilo]acetamido}metilo)piridina-4-carboxilato (n). Se aislo como sal de litio despues del trabajo resultante de disolver el residuo en un mlnimo de agua y se extrajo con DCM. La fase acuosa se evaporo a sequedad dando el compuesto del tltulo como un solido blanco.
1 H-NMR (300 MHz, CDCla): 5 8,50 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,20 (m, 5H), 3,85 (s, 2H), 3,1-2,4 (m, 8H), 2,25 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,90-1,55 (m, 3H).
ES-MS: 340 [M + 1].
2-({[({1-[(2-metoxifenilo)metilo]-4-ilo piperidina}carbamoflo)metilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxflico (# 29)
[0174]
imagen40
Ruta sintetica E
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen41
Ruta sintolica B
ppncod m-nrto CeriOr.H E
Pnaeo-dmipeMO eftntf.il A
Proeadlmlante Gaiwal B
Preeadimleiuo Goneral D
Compijosto do Tflulo
[0175] Preparado por el Procedimiento General A a partir de etilo de 2-({2,2,2-trifluoro-N-[({1-[(2- metoxifenilo)metilo]piperidina-4-ilo}carbamollo)metilo]acetamido}metilo)piridina-4-carboxilato (q) usando 2 equivalentes de LiOH. Se aislo como sal de litio despues de la elaboracion resultante de disolver el residuo en un mlnimo de agua y un extracto con DCM. La fase acuosa se evaporo a sequedad dando el compuesto de tltulo como un solido blanco.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,54 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,90 (m , 3H), 1,60 (m, 2H).
ES-MS: 411 [MH].
2-({[({4-[bencilo(ciclopropilo)amino]butilo}(metilo)carbamoflo)metilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxflico (# 44)
[0176]
imagen42
Ruta sintetica F
imagen43
Procedimiento General E Procedimiento General c
Ruta sintetica 1
Procedimiento General B Procedimlonto Genoral A
Procodlmlonto General B
Compuoslo do Tltulo
[0177] Preparado por el Procedimiento General A a partir de etilo de 2-({N-[({4-bencilo(ciclopropilo)amino]butilo} (metilo)carbamollo)metilo]-2,2,2-trifluoroacetamido}metilo)piridina-4-carboxilato (u) utilizando 2,5 equivalentes de LiOH. Se aislo como sal de litio despues de la elaboracion resultante de disolver el residuo en minima de agua y un extrajo con DCM. La fase acuosa se evaporo a sequedad dando el compuesto del tltulo como un solido blanco.
1 H-NMR (300 MHz, CDCla): 5 8,50 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 3,90 (s, 2H), 3,70 s, 2H), 3,503,40 (m, 3H), 2,2 5 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,50 (m, 4H), 0,50 ( m, 2H), 0,40 (m, 2H). ES-MS: 425 [M + 1].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamoflo}metilo)amino]metilo}-N-(piridina-4-ilo)piridina-4-carboxamida (# 75)
[0178]
imagen44
Ruta sintetica G
imagen45
[0179] Preparado mediante el procedimiento general D a partir de terc-butilo N-({[2- (dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)-N-{4(-[(piridina-4-ilo)carbamollo]piridina-2-ilo}metilo)carbamato (y) para obtener el compuesto del tltulo como aceite amarillo.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,73 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,33-3,31 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 1,26 (t, 3H).
ES-MS: 486 [M+1]
4-oxopentano-2-ilo 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamoflo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato
(# 62)
[0180]
imagen46
Ruta sintetica H
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen47
Procedlrmonto General t
Rutn Sintotico
Procodlmeonto General M
Procod m onto Genera -
Procod mioftto General D
Compuesto do Tftulo
[0181] Preparado por el Procedimiento General D de 4-oxopentano-2-ilo 2-({[(terc-butoxi)carbonilo] ({[2- (dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino}metilo)piridina-4-carboxilato (aa) para obtener el compuesto del tltulo como un aceite incoloro.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,75 (d, 1H), 7,90-8,10 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,75 ( m, 2H), 1,20-1,50 (m, 6H).
ES-MS: 393 [M+1]
2-({etilo [2-oxo-2-(piperidina-1-ilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-acido carboxfiico (# 81)
[0182]
imagen48
Ruta sintetica I
imagen49
[0183] Preparado por el proceddimiento general A a partir de etilo de 2-({etilo[2-oxo-2-(piperidina-1- ilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato para obtener el compuesto del tltulo como solido amarillo.
1H rmn (300 MHz, CD3OD) delta 8,48 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,54 (m, 6H), 1,10 (t, 3H).
ES-MS: 306 [M+1]
Compuestos intermedios
Etilo 2-({[2-(dimetilamino)etilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato (a)
Procedimiento General B (Aminacion reductora)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
[0184] A una mezcla de aidehldo (etilo de 2-formilpiridina-4-carboxilato)(1,0 equiv) y amina (N1,N1-dimetiletano- 1,2- diamina)(1,0 equiv), en 1,2-dicloroetano se anadio AcOH (1,0 equiv), seguido de NaBH(OAc)3(2,5 equiv), y la mezcla se agito a la temperatura ambiente, durante la noche. La preparacion acuosa (EtOAc/NaHCO3) y la purificacion por cromatografla en columna (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90: 10: 1) para dar el compuesto del tltulo como un pegamento incoloro.
1H RMN (300 MHz, Metanol-d4): 5 8,68 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 4,34 (q, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,58 (t, 2H),
2.3 3 (t, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,32 (t, 3H).
Etilo 2-({[2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato(b)
[0185] Preparado por el Procedimiento General B en acetato de 2-formilpiridina-4-carboxilato y terc-butilo 2- aminoacetato. El compuesto del tltulo aislado como un aceite amarillo mediante cromatografla en columna (EtOAc/hexanos).
1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): 5 8,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,3 (q, 2), 3,8 (s, 2H), 3,3 (s, 2H),
1.4 (s, (H), 1,3 (t, 3H)
ES-MS: 295 [M+1].
Etilo 2-{[(3-hidroxipropilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato(f)
[0186] Preparado por el Procedimiento General B en etilo de 2 -formilpiridina-4-carboxilato y 3-aminopropano-1-ol.
1H RMN (300 MHz, CDCla), 5 ppm: 8,72 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 4,45 (q, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,40 (t, 3H).
Etilo 2-({[(3R)-1-[(terc-butoxi)carbonilo]pirrolidina-3-ilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato(k)
[0187] Preparado por el Procedimiento General B en acetato de 2-formilpiridina-4-carboxilato y terc-butilo (3R)-3- aminopirrolidina-1-carboxilato. La cromatografla en columna (MeOH/DCM) dio el compuesto del tltulo como un aceite verdoso.
1 H-NMR (300 MHz, CDCla): 5 8,70 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,50 (q, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,60-3,33 (m 4H), 3,25 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,90-1,72 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,41 (t, 3H).
ES-MS: 350 [M+1]
Etilo 2-{[2,2,2-trifluoro-N-(3-{[3-(pirrolidina-1-ilo)propilo]amino}propilo)acetamido]metilo}piridina-4-
carboxilato (j)
[0188] Preparado por el Procedimiento General B en etilo de 2-{[2,2,2-trifluoro-N-(3-oxopropil)
acetamido]metilo}piridina-4-carboxilato (i) y 3-(pirrolidina-1-ilo)propano-1-amina. La cromatografla en columna (MeOH/DCM) dio el compuesto del tltulo.
1H rmn (300 MHz, CD3OD): 5 8,66 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 4,42 (q, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,56 ( m, 4H), 2,42-2,75 (m, 8H), 1,86 (m, 8H), 1,40 (t, 3H).
Etilo 2-{[N-({[4-(ciclopropilamino)butilo](metilo)carbamoflo}metilo)2,2,2-trifluoroacetamido]metilo}piridina-4- carboxilato (t)
[0189] Preparado por el Procedimiento General B en etilo de 2-[(2,2,2-trifluoro-N-{[metilo(4-oxo-
butilo)carbamollo]metilo}acetamido)metilo]piridina-4-carboxilato (s) y ciclopropilamina. La cromatografla en columna (EtOAc/hexanos) dio el compuesto del tltulo como aceite amarillo.
1 H-NMR (300 MHz, CDCla): 5 8,70 (dd, 1H), 7,85 (ss, 1H), 7,74 (dd, 1H), 4,95 (dd, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,32 (ss , 2H), 3,31 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,85-1,30 ( m, 8H), 0.53.034 (m, 4H). ES-MS: 459 [M+1]
Etilo 2-({2,2,2-trifluoro- N-[(3R)-1-(3-fenilpropilo) pirrolidina-3-ilo] acetamido}metilo)piridina-4-carboxilato (n)
[0190] Preparado por el Procedimiento General B de 3-fenilpropanal acetato de 2-({2,2,2-trifluoro-N-[(3R) pirrolidina-
3-ilo] acetamido}metilo)piridina-4-carboxilato (m).
1 H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 8,70 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,24 (m, 5H), 4,95 (q, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,73 ( m, 1H ), 1,43 (t, 3H).
Etilo 2-({2,2,2-trifluoro-N-[({1-[(2-metoxifenilo)metilo]piperidina-4-ilo}carbamoflo)metilo]acetamido}metilo) piridina-4-carboxilato (q)
[0191] Preparado por el Procedimiento General B de 2-metoxibenzaldehldo y etilo de 2-[(2,2,2-trifluoro-N- {[(piperidina-4-ilo)carbamollo]metilo}acetamido)metilo]piridina-4-carboxilato (m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 8,75 y 8,71 (2d, 1H; rotamero), 7,91-7,78 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,997,86 ( m, 2H), 4,95 y 4,72 (2s, 2H, rotamero), 4,45 (q, 2H), 4,30 y 4,08 (2s, 2H; rotamero), 3,83 (m, 4H), 3,60 (m, 2H)2,95 (m , 2H), 2,22 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (t, 3H).
Etilo 2-({N-[({4-[bencilo(ciclopropilo)amino]butilo}(metilo)carbamoflo)metilo]-2,2,2-trifluoroacetamido}metilo) piridina-4-carboxilato (u)
[0192] Preparado por el Procedimiento General B de benzaldehldo y etilo de 2-{[N-({[4-
(ciclopropilamino)butilo](metilo)carbamollo}metilo)2,2,2-trifluoroacetamido]metilo}piridina 4-carboxilato (t).
1H rmn (300 MHz, CD3OD): 5 8,70 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 4,83 (dd, 2H), 4,40 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,91 (m, 3H), 2,49 (m , 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (m, 7H), 0,50 (m, 2H), 0,45 (m, 2H).
Etilo 2-({[2-o xo-2-(piperidina-1-ilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato (ac)
[0193] Preparado mediante el procedimiento general B a partir de acetato 2-({etilo[2-oxo-2-(piperidina-1- ilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato y acetaldehldo para obtener el compuesto del tltulo como aceite amarillo .
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 8,67 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,46 (m, 4H), 2,68 (q, 2H), 1,77-1,33 (m, 6H), 1,40 (t, 3H), 1,08 (t, 3H).
Etilo 2-({etilo[2-oxo-2-(piperidina-1-ilo)etilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato (ab)
[0194] 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 8,68 ( d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 1,58 (m, 6H), 1,40 (t, 3H).
Etilo 2-({N-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo] 2,2,2-trifluoroacetamido}metilo)piridina-4-carboxilato(c)
Procedimiento General C (formacion de triflouroacetamide y/o trifluoroacetato)
[0195] DIPEA (1,5 equiv.) se anadio a una solucion de la amina (o alcohol)(etilo 2-({[2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo] amino}metilo)piridina-4- carboxilato(b)) en DCM anhidro. La mezcla se agito a 0°C y anhldrido trifluoroacetico (1,5 equiv.) Se anadio gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se continuo la agitacion durante 2 h. La reaccion se inactivo con NaHCO3 acuosa. La elaboracion acuosa dio el compuesto del tltulo.
1 H-NMR (300 MHz, CDCla), (rotameros): 5 8,7 (dd, 1H), 7,8 (ss, 1H), 7,7 (dd, 1H), 4,8 (ss, 2H), 4,3 (q, 2) , 4,2 (ss, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,3 (t, 3H).
Etilo 2-[(2,2,2-trifluoro-N-{3-[(trifluoroacetilo)oxi]propilo}acetamido)metilo]piridina-4-carboxilato(g)
[0196] Preparado por el Procedimiento General C de etilo de 2-{[(3-hidroxipropilo)amino]metilo}piridina-4- carboxilato(f) utilizando 7 equiv. de DIPEA y 5 equiv. de anhldrido trifluoroacetico.
1H rmn (300 MHz, CDCl3), (rotameros) 5: 8,75 (dos d oublets, 1H), 7,80 (m, 2H), 4,80 (dos singletes, 2H), 4,40 (m, 4H), 3,70 (dos t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,45 (m, 3H).
Etilo 2-({N-[(3R)-1-[(terc-butoxi)carbonilo]pirrolidina-3-ilo]-2,2,2-trifluoroacetamido}metilo)piridina-4-
carboxilato (I)
[0197] Preparado por el Procedimiento General C en etilo de 2-({[(3R)-1-[(terc-butoxi)carbonilo]pirrolidina-3- ilo]amino}metilo)piridina-4-carboxilato(k). El tiempo de reaccion es de 12 horas. El compuesto del tltulo se aislo como aceite amarillo.
1 H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 8,70 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 4,74-4,71 (m, 3H), 4,43 (q, 2H), 3,69-3,27 (m, 4H), 2,192,1 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (t, 3H).
ES-MS: 446 [M+1].
2-(N-{[4-(etoxicarbonilo)piridina-2-ilo]metilo} 2,2,2-trifluoroacetamido)acido acetico (d)
Procedimiento General D (acidos de esteres de terc butilo o aminas de carbamatos de terc butoxi)
[0198] El ester (o carbamato)(etilo 2-({N-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo]-2,2,2-trifluoroacetamido}metilo)piridina-4- carboxilato(c)) se disolvio en DCM y antes de acido trifluoroacetico (0,1 -1 equiv. volumen de DCM) se anadio. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporo en vaclo para obtener el compuesto del tltulo.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,75 (m, 1H), 7,8 8,00 (m, 2H), 5,45, 4,99 (2s, 2H; rotamero), 4,20-4,40 (m, 4H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1,40 ( t, 3H).
Etilo 2-({2,2,2-trifluoro-N-[(3R) pirrolidina-3-ilo] acetamido}metilo)piridina-4-carboxilato (m)
[0199] Preparado por el Procedimiento General D en etilo de 2-({N-[(3R)-1-[(terc-butoxi)carbonilo]pirrolidina-3-ilo]-
2,2,2-trifluoroacetamido}metilo)piridina-4-carboxilato (I).
1 H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 8,67 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,39 (q, 2H), 3,97 (d, 2H), 3,84-3,64 (m, 3H), 3,51-3,45 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,9 7 (m, 1H), 1,39 (t, 3H).
ES-MS: 446 [M+1]
Etilo 2-[(2,2,2-trifluoro-N-{[(piperidina-4-ilo)carbamoflo]metilo}acetamido)metilo]piridina-4-carboxilato (p)
[0200] Preparado por el Procedimiento General D en etilo de 2-({N-[({1-[(terc-butoxi)carbonilo]piperidina-4- ilo}carbamollo)metilo]- 2,2,2-trifluoroacetamido}metilo)piridina-4-carboxilato (o). La purificacion por cromatografla en columna (MeOH/DCM y 1% NH4OH) dio el compuesto del tltulo como una espuma marron.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,75 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 5,00 y 4,90 (2s, 2H, rotamero), 4,42 (q, 2H), 4,32 y 4,12 (2s , 2H; rotamero), 3,95 (m, 1H), 3,40 (m, 2H) 3,10 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,38 (t, 3H).
Etilo 2-({2,2,2-trifluoro-N-[2-oxo-2-(pirrolidina-1-ilo)etilo]acetamido}metilo)piridina-4-carboxilato(e)
Procedimiento general E (formacion de esteres, amidas y sulfonamidas)
[0201] Se anadio una amina (pirrolidina)(o un alcohol o una sulfonamida)(2 equiv.) a una solucion de un acido (2-(N- {[4-(etoxicarbonilo)piridina-2-ilo]metilo} 2,2,2-trifluoroacetamido) acetico (d))(1 equiv.) en DMF. Se enfrio a 0°C antes de la EDC HCl (1,5 equivalentes) y acetato (iminocianoaectato de hidroxilo (oxima;. 1,5 equivalentes) se anadieron. La mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Elaboracion acuosa y purificacion por cromatografla en columna dieron el compuesto del tltulo.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,75 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 4,90-4,30 (dos conjunto de singlete y q, 6H, rotamero), 3,45 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 4H ), 1,38 (t, 3H)
Etilo 2-({N-[({1-[(terc-butoxi)carbonilo]piperidina-4-ilo}carbamoflo)metilo]-2,2,2-trifluoroacetamido}metilo) piridina-4-carboxilato (o)
[0202] Preparado por el Procedimiento General E de terc-butilo 4-aminopiperidina-1-carboxilato y 2-(N-{[4- (etoxicarbonilo)piridina-2-ilo]metilo} 2,2,2-trifluoroacetamido)acido acetico (d) para dar el compuesto del tltulo como una espuma marron.
1 H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 8,70 y 8,60 (2d, 1H; rotameros), 7,80 (m, 2H), 4,90 y 4,78 (2s, 2H, rotamero), 4,42 (q, 2H), 4,30 y 4.10 (2s, 2H; rotameros), 4,10 (m, 1H), 2,80 (m, 2H)2,0 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (t, 3H).
Etilo 2-[(2,2,2-trifluoro-N-{[(4-hidroxibutilo)(metilo)carbamoflo]metilo}acetamido)metilo]piridina-4-carboxilato
(r)
[0203] Preparado por el Procedimiento General E a partir de 4-(metilamino)butano-1-ol y 2-(N-{[4- (etoxicarbonilo)piridina-2-ilo]metilo} 2,2,2-trifluoroacetamido)acetico acido (d).
1 H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 8,70 (d, 1H), 7,90 (s 1H), 7,8 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,41 (m, 3H), 4,34 (s 1H), 3,67 (q, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,74-1,52 (m, 5H), 1,43 (t, 3H).
ES-MS: 420 [M+1].
4-hidroxipentano-2-ilo 2-({[(terc-butoxi)carbonilo]({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamoflo}metilo)amino} metilo)piridina-4-carboxilato de etilo (z)
[0204] Procedimiento general E a partir de 2-({[(terc-butoxi)carbonilo]({[2 (dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo) amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico (x) y pentano-2,4-diol. La purificacion por cromatografla en columna (1015% MeOH/DCM) dio el compuesto del tltulo como un aceite de color marron.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5 8,50 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,20, 4,10 (2s, 2H), 2,25 (2s, 6H), 1,40 (m, 12H)., 1,20 (m, 6H).
ES-MS: 495 [M+1]
Etilo 2-{[2,2,2-trifluoro-N-(3-oxopropilo) acetamido]metilo}piridina-4-carboxilato(i)
Procedimiento general F (oxidacion swern de alcoholes a aldehfdos y cetonas)
[0205] DMSO (4,0 equiv) se diluyo con DCM y se enfrio a -78°C, cloruro de oxalilo (2,0 equiv) se anadio y la mezcla se agito durante 30 minutos. A continuacion, una solucion del alcohol (acetato de 2-{[2,2,2-trifluoro-N-(3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
hidroxipropilo)acetamido]metilo}piridina-4-carboxilato(h)) se anadio y en DCM, la mezcla se se agito durante otra 1 h. Entonces Et3N (5,0 equiv) se anadio y las mezclas se calento lentamente a temperatura ambiente. El tratamiento acuoso y la cromatografla en columna dio el compuesto del tltulo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3), (rotameros): 5 9,80 (dos singletes, 1H), 8,70 (dos dobletes, 1H), 7,80 (m, 2H), 4,90/4,75 (dos singletes, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,95/3,75 (m, 2H), 2,90 (dos t, 2H), 1,45 (m, 3H).
Etilo 2-[(2,2,2-trifluoro-N-{[metilo(4-oxo-butilo)carbamoflo]metilo}acetamido)metilo]piridina-4-c carboxilato de etilo (s)
[0206] Preparado por el Procedimiento General F en etilo de 2-[(2,2,2-trifluoro-N-{[(4- hidroxibutilo)(metilo)carbamollo]metilo}acetamido)metilo]piridina-4-carboxilato (r). Se purifico mediante cromatografla en columna (EtOAc/hexanos).
1 H-NMR (300 MHz, CDCla): 5 9 0,85 (m, 1H), 8,70 (dd, 1H), 7,9 (ss, 1H), 7,80 (dd, 1H), 4,93 (ss, 2H), 4,43 (ss, 2H), 4,35 (q, 2), 3,01 (ss, 3H), 1,44 (t, 3H).
ES-MS: 418 [M+1].
4-oxopentano-2-ilo 2-({[(terc-butoxi)carbonilo]({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamoflo}metilo)amino}
metilo)piridina-4-carboxilato (aa)
[0207] Preparado por el Procedimiento General F de 4-hidroxipentano-2-ilo 2-({[(terc-butoxi)carbonilo]({[2- (dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino}metilo)piridina-4-carboxilato (z). La purificacion por cromatografla en columna (1 0% de MeOH/DCM) dio el compuesto del tltulo en forma de aceite de color marron.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5 8,60 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,15, 4,00 (2s, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,40 (m, 14H), 1,10 (m, 6H)
ES-MS: 493 [M+1]
Etilo 2-({[(terc-butoxi)carbonilo]({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamoflo}metilo)amino}metilo)piridina-4- carboxilato (v)
Procedimiento general G (proteccion con Boc de aminas)
[0208] La amina (etilo de 2-{[({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino]metilo}piridina-4-carboxilato (# 65))(1 eq) y Boc2O (1,2 eq) se disolvieron en THF/H2O. NaHCO3 solido (4 eq) se anadio. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo se purifico por cromatografla en columna con un gradiente de 0-10 % de MeOH en DCM para dar el producto del tltulo como aceite amarillo.
1 H-NMR (300 MHz, CDCla): 5 8,52 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 6H), 1,43 (m, 9H), 1,19 (m, 3H).
terc-butilo N-({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamoflo}metilo)-N-({4-[(piridina-4-ilo)carbamoflo]piridina-2- ilo}metilo) carbamato (y)
Procedimiento general H (formacion de esteres, amidas y sulfonamidas)
[0209] Et3N (3,0 eq) y el propano anhldrido de acido fosfonico (2,0 eq) se anadieron a una solucion de una amina (piridina-4 amina)(o un alcohol o una sulfonamida)(1,5 eq) y un acido (2-({[(terc-butoxi)carbonilo]({[2- (dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico (x))(1,0 eq) en DMF. La mezcla de reaccion se agito durante 12 h a ta, DMF se elimino a vaclo, se diluyo con DCM y se lavo con agua para obtener el compuesto del tltulo como un aceite marron. Se purifico por cromatografla en columna o se usa sin purificacion adicional.
1 H-NMR (300 MHz, D2O): 5 8,59 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,35-4,32 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,38-3,24 (m, 2H), 3,13-3,6 (m, 4H), 2,90 (s, 6H), 1,20-1,15 (m, 12H).
Etilo 2-{[2,2,2-trifluoro-N-(3-hidroxipropilo)acetamido]metilo}piridina-4-carboxilato(h )
[0210] Preparado por el Procedimiento General A partir de etilo de 2-[(2,2,2-trifluoro-N-{3- [(trifluoroacetilo)oxi]propilo}acetamido)metilo]piridina-4-carboxilato(g). Se purifico mediante cromatografla de desarrollo rapido para dar el compuesto del tltulo.
1H rmn (300 MHz, CDCl3), (rotameros): delta 8 0,74 (dos d, 1H), 7,80 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,45 (m, 3H).
2-({[(terc-butoxi)carbonilo]({[2-(dimetilamino)etilo](etilo)carbamoflo}metilo)amino}metilo)piridina-4-acido carboxllico (x)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
[0211] Preparado por el Procedimiento General A a partir de etilo de 2-({[(terc-butoxi)carbonilo]({[2- (dimetilamino)etilo](etilo)carbamollo}metilo)amino}metilo)piridina-4-carboxilato para obtener el compuesto del tltulo como un solido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) delta 8,67 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,14 (m , 2H), 3,36 (m, 4H), 2,44 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,43 (m, 12H), 1,15 (m, 3H).
Intermedios de amina
Bencilo N-[(1R)-2-hidroxi-1-{metilo[3-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)propilo]carbamoflo}-etilo]carbamato
[0212] La mezcla de reaccion que comprende metilo[3-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)propilo]amina (1,1 equiv), (2R)-2- {[(benciloxi)carbonilo]amino}-3-acido hidroxipropanoico (1,0 equiv), HATU (1,2 equiv) y DIPEA (1,4 equiv), en DMF se agito a temperatura ambiente hasta que la TLC mostro una reaccion completa. Entonces se repartio la mezcla de reaccion entre EtOAc/NaHCO NaHCO3. El extracto de EtOAc se concentro para producir el compuesto del tltulo.
(2R)-2-amino-3-hidroxi-N-metilo-N-[3-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)propilo] propanamida
[0213] Una mezcla del bencilo N-[(1R)-2-hidroxi-1-{metilo[3-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)propilo]carbamollo}- etilo]carbamato y 10 % Pd/C (5% en peso) en MeOH se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (40 PSI) hasta que no se detecto material de partida por TLC. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celite y se concentro para dar el compuesto del tltulo.
2-amino-N-[2-(dimetilamino)etilo]-N-etilacetamida
[0214] Preparado por el Procedimiento General E a partir de boc-glicina y [2-(dimetilamino)etilo](etilo)amina. El posterior tratamiento con HCl en MeOH da el producto del tltulo en forma de clorhidrato.
1H rmn (300 MHz, CDCla) 5 3,41 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,52 (s (br), 2H), 1,11 (m, 3H) Intermedios de alcohol 2,2,2-trifluoro-N-(3- hidroxibutilo) acetamida Procedimiento General I (formacion de acetamidas de trifluoro)
[0215] Etilo 2,2,2-trifluoroacetato se anadio a 0°C a una solucion de 4-aminobutan-2-ol en MTBE. La mezcla se llevo a temperatura ambiente y agitacion bajo nitrogeno durante la noche. El disolvente se evaporo en vaclo para producir el compuesto del tltulo como aceite incoloro.
1H rmn (300 MHz, CDCla), delta 8,0 (s a, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,6 (m , 1H), 1,2 (d, 6H).
terc-butilo N-(3-hidroxibutilo)carbamato
[0216] Preparado por el Procedimiento General G de 4-aminobutano-2-ol para dar el producto del tltulo como goma incolora.
1H RMN (300 MHz, CDCls), 5 ppm: 5,0 (s ancho, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,4 s ancho, 1H), 3,2 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,2 (d, 3H). ES-MS: 224 [M+1].
4-(metilamino)butano-2-ol
[0217] LAH se anadio a 0°C a una solucion de terc-butilo-3-hidroxibutilcarbamato en THF. La mezcla se llevo a RT y se calento a 70°C con agitacion bajo nitrogeno durante 3 h. La reaccion se inactivo con solucion de NaOH al 10%. El tratamiento acuoso proporciono el producto del tltulo en forma de aceite incoloro.
1H rmn (300 MHz, CDCls), 5 ppm: 3,9 (m, 1H), 3,6 (s ancho, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,2 (d, 3H).
2.2.2- trifluoro-N-(3-hidroxibutilo) -N-metilacetamida
[0218] Preparado por el Procedimiento General a partir de 4-(metilamino)butano-2-ol para dar el producto del tltulo como aceite incoloro.
1H RMN (300 MHz, CDCls), 5 3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (d, 3H). ES-MS: 200 [M+1].
2.2.2- trifluoro-N-(3-hidroxipent-4-en-1-ilo) acetamida
[0219] Preparado por el Procedimiento General I de 5-aminopent-1-en-3-ol para dar el compuesto del tltulo como
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
una espuma marron.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,50 (s ancho, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,75 ( m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 2H).
2,2,2-trifluoro-N-(3-oxopropilo) acetamida
[0220] Preparado por el Procedimiento General I de 3,3-dietoxipropano-1-amina y trifluoroacetato de etilo para obtener N-(3,3-dietoxipropilo)2,2,2-trifluoroacetamida, que se trato con HCl 2 M para obtener el compuesto del tltulo.
1 H-NMR (300 MHz, CDCla): 5 9,81 (s, 1H), 7,1 5 (br s, 1H), 3,64 (q, 2H), 2,83 (t, 2H). trimetilo({[1-(propano-2-iloxi)etenilo]oxi})silano
[0221] A una soluciOn de acetato de propano-2-ilo (1 eq) en THF se anadiO LDA (1,1 eq) a -78°C. La mezcla de reacciOn se agitO durante 30 min y TMSCI (1 eq) se anadiO, se dejO calentar a ta y se agitO durante 1 h. Se extrajo con hexano, se lavO con agua, salmuera y se concentrO para obtener el compuesto del tltulo.
propano-2-i lo 3-h id roxi-5-(trifluoroacetamido) pentanoato
[0222] A una soluciOn de 2,2,2-trifluoro-N-(3-oxopropilo)acetamida (1 eq) en DCM se anadiO trimetilo({[1-(propano-2- iloxi)etenilo]oxi})silano (1 eq) y TiCL (1 eq) a -78°C. La mezcla de reacciOn se dejO calentar a ta y se agitO durante 1 h. Se extrajo con DCM, se lavO con agua, salmuera y se concentrO para obtener el compuesto del tltulo.
1 H-NMR (300 MHz, CDCla): 5 7,65 (br s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,46 (d, 2H), 1,85-1,61 (m, 2H), 1,25 (d, 6H).
Propano-2-ilo 3-hidroxi-4-(trifluoroacetamido)butanooato
[0223] Preparado por el Procedimiento General I en propano-2-ilo 4-amino-3-hidroxibutanoato.
1 H-NMR (300 MHz, CDCla): 5 6,94 (s ancho, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,29 ( m, 1H), 2,57-2,40 (m, 2H), 1,27 (d, 6H).
Ejemplo 2: Ensayos AlphaLISA de desmetilasa de lisina de histonas para la determinaciOn del valor IC50.
[0224] Este ejemplo demuestra la capacidad de los compuestos de la invenciOn para inhibir la actividad in vitro de las enzimas analizadas (Tabla 2a).
[0225] Los ensayos se realizan de forma analoga al protocolo descrito por PerkinElmer (Roy et al PerkinElmer Nota Tecnica: AlphaLISA #12, abril de 2011). Los resultados se observan en la Tabla 3.
Metodo general
[0226] Las enzimas se disuelven en tampOn de enzima y se incubaron durante 10 min antes de 5 pL se anade a 5 pL 3% DMSO soluciones de los compuestos en tampOn de enzima. Se incubaron durante otros 10 minutos, antes de anadirse 5 pL de soluciOn de sustrato y se incuba la mezcla de reacciOn a temperatura ambiente durante el periodo indicado. 10 pL de perlas aceptoras, suspendidas en diluciones dadas en bufer epigenetico (Perkin Elmer AL008) desde el almacen, se anaden y la suspensiOn se incuba durante 60 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente, antes de anadirse 10 pL de la suspensiOn (en las diluciones dadas en bufer epigenetico) de perlas de donantes de estreptavidina (Perkin Elmer 6760002) en bufer epigenetico. Despues de la incubaciOn a temperatura ambiente en la oscuridad se leen las placas. Las condiciones de reacciOn se observan en la Tabla 2b.
[0227] Las enzimas:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 2a
Nombre de protelna
Vendedor/fuente Secuenci a Organismo de expresion
KDM2A (FBXL10)
BPS, Bioscience, EE.UU. 1-650 Bac
KDM3B (JMJD1B)
BRIC 842-1761 Bac
KDM4A (JMJD2A)
BPS, Bioscience, EE.UU. 1-350 E coli
KDM4B (JMJD2B)
BPS 2-500 Bac
KDM4C (JMJD2C)
BRIC, Dinamarca 1-349 E coli
KDM5 (JARID1C)
BPS 2-1560 Bac
KDM5B (PLU-1)
BRIC 1-809 E coli
KDM6A (UTX)
BRIC 919-1401 E coli
KDM6B (JMJD3)
BPS 1043-end Bac
KDM7 (PHF8)
BRIC 1-1322 Bac
KDM3A (JMJD1A)
BPS, Bioscience, EE.UU. 2-end Bac
[0228] Sustratos:
BK9M3:
BK9M2:
BK9M1:
H3K4M3B:
BK27M3:
BH3K36M2:
Biotina-ARTKQTAR (KMe3)STGGKAPRKQ-NH2 (Caslo, Dinamarca) Biotina-ARTKQTAR (KMe2) STGGKAPRKQ-NH2 (AnaSpec 64359) Biotina-ARTKQTAR (KMe1) STGGKAPRKQ-NH2(AnaSpec 64358)
H-ART (Kme3) QTARKSTGGKAPRKQLA-NH-biotina (Caslo, Dinamarca) Biotina-ATKAAR (Kme3) SAPATGGVKKPHRY-NH2? (Caslo, Dinamarca) RKAAPATGGVK (Me2) KPHRYRPGTVK-(BIOTINA)? (Anaspec)
[0229] Tampon de enzima: 50 mM Hepes (pH vease tabla 2b), 0,003% de Tween-20, 0,1% de BSA; 5 pM (NH4)2Fe (SO4)2
Tampon A: 50 mM Hepes (pH vease Tabla 2b), 0,003% de Tween-20, 0,1% BSA Condiciones de reaccion
[0230]
Tabla 2b
Enzima
Enzima
Solucion de sustrato Perlas de aceptor Perlas de donantes Tiempo de incubacion
KDM2B
Bufer A, pH 8,0 Bufer A, pH 8,0 + 25 pM L-Asc, 10 pM a-KG. H3K36M1 (PerkinElmer Custom, 10120327RS) Diluido 1: 200 en almacen 60 min
Concentracion final de enzima: 2 nM Sub final Strate (BH3K36M2) conc: 50 nM Diluido 1: 200 en almacen
KDM3A
Buffer A, pH 7,4 concentracion final de enzima: 1,6 nM BufferA, pH 7,4 + 25 m M L-ASC, 10 m M a - KG. sustrato final (BK9M2) conc: 100 nM H3K9Me1 (auto- conjugado) diluido 1: 200 en almacen Diluir d 1: 200 de la accion 60 min
KDM3B
Buffer A, pH 7,4 concentracion final de enzima: 0,1 nM BufferA, pH 7,4 + 25 m M L-ASC, 10 m M a - KG. sustrato final (BK9M2) conc: 100 nM H3K9Me1 (auto- conjugado) diluido 1: 200 en almacen Diluido 1: 200 en almacen 60 min
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(continuacion)
Tabla 2b
Enzima
Enzima
La solucion de sustrato Cuentas de aceptor Perlas de donantes Tiempo de incubacion
KD M4A
Buffer A, pH 7,4 concentracion final de enzima: 0,2 nM BufferA, pH 7,4 + 25 m M L-ASC, 10 m M a -KG. sustrato final (BK9M3) conc: 100 nM H3K9me2 (Cat # AL117, Perkin Elmer) Diluido 1: 400 en almacen Diluido 1: 400 en almacen 60 min
KDM4 B
Buffer A, pH 7,4 la concentracion de enzima final: 1 nM BufferA, pH 7,4 + 25 m M L-aSc, 10 m M a -KG. sustrato final (BK9M3) conc: 100 nM H3K9me2 (Cat # AL117, Perkin Elmer) Diluido 1: 400 en almacen Diluido 1: 400 en almacen 60 min
KDM4 C
Buffer A, pH 7,4 Final concentrat enzima ion: 1 nM BufferA, pH 7,4 + 25 m M L-aSc, 10 m M a -KG. sustrato final (BK9M3) conc: 200 nM H3K9me2 (Cat # AL117, Perkin Elmer) Diluido 1: 400 en almacen Diluido 1: 400 en almacen 60 min
KDM5 B
Buffer A, pH 7,4 la concentracion de enzima final: 2 nM BufferA, pH 7,4 25 m M L-ASC, 10 m M a - KG. sustrato final (H3K4M3B) conc: 200 nM H3K4Me2-1 (Perkin Elmer AL116) Diluido 1: 200 en almacen Diluido 1: 200 en almacen 20 minutos
KDM5 C
Buffer A, pH 7,4 la concentracion de enzima final: 1 nM BufferA, pH 7,4 + 25 m M L-aSc, 10 m M a - KG. sustrato final (H3K4M3B) conc: 100 nM H3K4Me2-1 (Perkin Elmer AL116) Diluido 1: 200 en almacen Diluido 1: 200 en almacen 30 minutos
KDM6 A
Buffer A, pH 7,4 BufferA, pH 7,4 + 25 m M L-aSc, 10 m M a -KG. H3K27me2-1 (Perkin Elmer AL121) Diluido 1: 200 en almacen 60 min
la concentracion de enzima final: 2 nM sustrato final (BK27M3) conc: 100 nM Diluido 1: 200 en almacen
KDM6 B
Buffer A, pH 7,4 la concentracion de enzima final: 1 nM BufferA, pH 7,4 + 25 m M L-aSc, 10 m M a -KG. sustrato final (BK27M3) conc: 50 nM H3K27me2 (Perkin Elmer AL121) Diluido 1: 200 en almacen Diluido 1: 200 en almacen 60 min
KDM7
Buffer A, pH 7.4 la concentracion de enzima final: par de 2.5 Nm BufferA, pH 7,4 + 25 m M L-aSc, 10 m M a - KG. Sustrato final (BK9 M2) conc: 100 nM H3K9Me1 (auto- conjugado) diluido 1: 200 en almacen Diluido 1: 200 en almacen 60 min
Inhibicion HDME
[0231]

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto que tiene la estructura
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. La sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, la cual es una sal de adicion de acido.
  3. 3. La sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 2, en la que el acido se selecciona de entre acido succlnico, maleico, acetico, fumarico, cltrico, tartarico, benzoico, trifluoroacetico, malico, lactico, formico, propionico, glicolico, gluconico, camforsulfurico, isotionico, mucico, gentlsico, isonicotlnico, sacarico, glucuronico, furoico, glutamico, ascorbico, antranllico, salicllico, fenilacetico, mandelico, embonico (pamoico), etanosulfonico, pantotenico, estearico, sulfinllico, alglnico, galacturonico, bencenosulfonico, p- toluenosulfonico, oxalico, acido metanosulfonico y naftalenosulfonico.
  4. 4. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, diluyentes y/o vehlculos.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, la cual es una forma de dosificacion solida para administracion oral.
  6. 6. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, la cual comprende ademas una o mas sustancias activas.
  7. 7. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como un medicamento.
  8. 8. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de HDME.
  9. 9. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de cancer.
  10. 10. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 79, en el que el compuesto o sal farmaceuticamente aceptable se administra en combinacion con una o mas sustancias mas activas.
  11. 11. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 10, o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 6, en la que la una o mas sustancias mas activas se seleccionan del grupo que consiste en agentes antiproliferativos y anti-neoplasicas.
  12. 12. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en la inhibicion de HDMEs.
ES13770928.3T 2012-10-02 2013-10-01 Inhibidores de desmetilasas de histonas Active ES2617905T3 (es)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261708806P 2012-10-02 2012-10-02
DKPA201200599 2012-10-02
DK201200599 2012-10-02
US201261708806P 2012-10-02
US201361770050P 2013-02-27 2013-02-27
DKPA201370112 2013-02-27
US201361770050P 2013-02-27
DK201370112 2013-02-27
PCT/EP2013/070457 WO2014053491A1 (en) 2012-10-02 2013-10-01 Inhibitors of histone demethylases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2617905T3 true ES2617905T3 (es) 2017-06-20

Family

ID=52781382

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15200672.2T Active ES2654143T3 (es) 2012-10-02 2013-10-01 Inhibidores de desmetilasas de histonas
ES13770928.3T Active ES2617905T3 (es) 2012-10-02 2013-10-01 Inhibidores de desmetilasas de histonas

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15200672.2T Active ES2654143T3 (es) 2012-10-02 2013-10-01 Inhibidores de desmetilasas de histonas

Country Status (33)

Country Link
US (3) US20150203453A1 (es)
EP (3) EP3150582A1 (es)
JP (2) JP6530313B2 (es)
KR (1) KR102160320B1 (es)
CN (2) CN104981458B (es)
AP (1) AP2015008389A0 (es)
AU (1) AU2018200876C1 (es)
BR (1) BR112015007083A2 (es)
CA (2) CA2885969C (es)
CL (1) CL2015000829A1 (es)
CR (1) CR20150217A (es)
CY (1) CY1118695T1 (es)
DK (1) DK2903968T3 (es)
EA (1) EA030698B1 (es)
ES (2) ES2654143T3 (es)
HK (3) HK1207373A1 (es)
HR (1) HRP20170358T1 (es)
HU (1) HUE033380T2 (es)
IL (2) IL237831A (es)
LT (1) LT2903968T (es)
MD (1) MD20150043A2 (es)
ME (1) ME02597B (es)
MX (1) MX2015003959A (es)
NZ (1) NZ706635A (es)
PE (1) PE20150998A1 (es)
PH (2) PH12015500730A1 (es)
PL (2) PL3023415T3 (es)
PT (2) PT2903968T (es)
RS (1) RS55764B1 (es)
SG (2) SG10201703682YA (es)
SI (2) SI3023415T1 (es)
SM (1) SMT201700109B (es)
WO (1) WO2014053491A1 (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2903968T3 (en) 2012-10-02 2017-01-30 Gilead Sciences Inc INHIBITORS OF HISTON DEMETHYLASES
AP2015008676A0 (en) * 2013-02-27 2015-08-31 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
US20170369444A1 (en) * 2014-03-31 2017-12-28 Marc Labelle Inhibitors of histone demethylases
EP3186238A1 (en) 2014-08-27 2017-07-05 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
US10030017B2 (en) 2014-09-17 2018-07-24 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
AU2015317806A1 (en) 2014-09-17 2017-04-13 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
US9758517B2 (en) 2014-09-17 2017-09-12 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
BR112017008312A2 (pt) 2014-10-29 2017-12-19 Dong A St Co Ltd novos compostos de piridopirimidinona para modular a atividade catalítica de histona lisina demetilases (kdms)
EP3708155A1 (en) * 2014-10-31 2020-09-16 Massachusetts Institute Of Technology Massively parallel combinatorial genetics for crispr
AU2016250099A1 (en) * 2015-04-14 2017-10-12 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hepatitis B virus
US10206930B2 (en) * 2015-08-14 2019-02-19 New York University Methods for treating T-cell acute lymphoblastic leukemia
WO2017099829A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 The General Hospital Corporation Compositions and methods for treating drug-tolerant glioblastoma
CN108698997A (zh) 2015-12-28 2018-10-23 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 组蛋白脱甲基酶抑制剂
EP3430008B1 (en) * 2016-03-15 2022-05-18 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
WO2017198785A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Oxime derivatives useful as inhibitors of histone demethylase kdm4c
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
CN109414508A (zh) 2016-05-27 2019-03-01 吉利德科学公司 使用ns5a、ns5b或ns3抑制剂治疗乙型肝炎病毒感染的方法
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
JP6746776B2 (ja) 2016-09-02 2020-08-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体調節剤化合物
CR20190181A (es) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Meganucleasas diseñadas específicamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b.
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
CA3093888A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
CN108186643B (zh) * 2018-04-09 2021-04-20 徐州维康生物科技有限公司 一种具有协同抗骨肉瘤功效的药物组合物及其应用
CN108464984A (zh) * 2018-04-09 2018-08-31 徐州维康生物科技有限公司 一种治疗骨肉瘤的表观遗传药物
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CN108530381B (zh) * 2018-05-07 2021-09-21 上海科技大学 一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法
CN112399874B (zh) 2018-07-13 2024-03-22 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
WO2020033377A1 (en) * 2018-08-06 2020-02-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone demethylase 5 inhibitors and uses thereof
CN109234313A (zh) * 2018-09-25 2019-01-18 上海交通大学医学院附属第九人民医院 共转染载体及其在抗骨肉瘤药物中的应用
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
IL282535B2 (en) 2018-10-31 2024-05-01 Gilead Sciences Inc Transformed 6-azabanzimidazole compounds as HPK1 inhibitors
KR20210137517A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
CN113574063A (zh) 2019-03-07 2021-10-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 3’3’-环二核苷酸及其前药
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
PE20220231A1 (es) 2019-06-25 2022-02-07 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
PE20221111A1 (es) 2019-09-30 2022-07-11 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y metodos de tratamiento de vhb
CN110652589A (zh) * 2019-10-12 2020-01-07 中国人民解放军陆军军医大学 Gasc1抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用
EP4069729A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN111073900B (zh) * 2019-12-09 2023-05-02 温氏食品集团股份有限公司 一种提高猪克隆胚胎发育效率的方法
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
KR20230029659A (ko) 2020-05-26 2023-03-03 가부시키가이샤 헤리오스 저면역원성 세포
JP2023536663A (ja) 2020-08-07 2023-08-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスホンアミドヌクレオチド類似体のプロドラッグ及びその薬学的使用
CN111905102A (zh) * 2020-09-04 2020-11-10 福建医科大学附属第一医院 Ezh2抑制剂在治疗胶质瘤中的应用
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
TW202348237A (zh) 2021-05-13 2023-12-16 美商基利科學股份有限公司 TLR8調節化合物及抗HBV siRNA療法之組合
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN114907317B (zh) * 2022-06-01 2023-06-13 郑州大学 一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8717374D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
WO1998010121A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
US5874438A (en) 1996-10-11 1999-02-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
EP0941227B2 (de) 1996-11-18 2009-10-14 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
WO1999043653A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
KR20070087132A (ko) 1998-11-20 2007-08-27 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법및 물질
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US6620811B2 (en) 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
PL233493B1 (pl) 2002-03-13 2019-10-31 Array Biopharma Inc Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
US7696210B2 (en) 2004-06-17 2010-04-13 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
EP2069313A2 (en) 2006-06-29 2009-06-17 Alantos Pharmaceuticals Holdings, Inc. Metalloprotease inhibitors
WO2009119088A1 (ja) * 2008-03-25 2009-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
JP2012507556A (ja) * 2008-10-29 2012-03-29 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのピリジン、二環式ピリジンおよび関連するアナログ
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US20120164148A1 (en) 2009-08-07 2012-06-28 The Wistar Institute Compositions Containing JARID1B Inhibitors and Methods for Treating Cancer
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
JP5841529B2 (ja) * 2010-05-27 2016-01-13 あすか製薬株式会社 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤
WO2012007007A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Epitherapeutics Aps Inhibitors of hdme
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012047156A1 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Astrazeneca Ab Isoxazol-3(2h)-one analogs as plasminogen inhibitors and their use in the treatment of fibrinolysis related diseases
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
CN103857393B (zh) 2011-03-25 2016-08-17 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 环丙基胺作为lsd1抑制剂
MX356486B (es) 2011-08-15 2018-05-30 Univ Utah Res Found Análogos sustituidos de la (e)-n' -(1-feniletiliden)benzohidrazida como inhibidores de la histona desmetilasa.
CA2853688C (en) * 2011-10-27 2018-06-12 Astellas Pharma Inc. Aminoalkyl-substituted n-thienylbenzamide derivative
JP6164556B2 (ja) * 2011-12-01 2017-07-19 国立大学法人 千葉大学 非特異的腎集積が低減された放射性標識ポリペプチド作製用薬剤
CN102585150B (zh) * 2012-02-01 2013-09-04 嘉兴学院 织物涂饰用阴离子水性聚氨酯分散体的制备方法
WO2013123411A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for diagnosing and treating cancer
WO2013129435A1 (ja) * 2012-02-28 2013-09-06 協和発酵キリン株式会社 縮環チオフェン誘導体
DK2903968T3 (en) 2012-10-02 2017-01-30 Gilead Sciences Inc INHIBITORS OF HISTON DEMETHYLASES
US9604961B2 (en) 2012-12-06 2017-03-28 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
LT2934145T (lt) 2012-12-19 2018-02-26 Celgene Quanticel Research, Inc. Histono demetilazės inhibitoriai
KR20150100814A (ko) 2012-12-21 2015-09-02 콴티셀 파마슈티컬스, 인크. 히스톤 데메틸라제 억제제
AP2015008676A0 (en) 2013-02-27 2015-08-31 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
WO2014151106A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
WO2015035062A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
US20170369444A1 (en) 2014-03-31 2017-12-28 Marc Labelle Inhibitors of histone demethylases

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018200876C1 (en) 2020-02-06
SG10201703682YA (en) 2017-06-29
IL253259A0 (en) 2017-08-31
US10189787B2 (en) 2019-01-29
CA2885969C (en) 2021-04-06
JP6530313B2 (ja) 2019-06-12
KR20150063517A (ko) 2015-06-09
JP2018016661A (ja) 2018-02-01
EP3023415A1 (en) 2016-05-25
NZ706635A (en) 2018-08-31
US20170320827A1 (en) 2017-11-09
MD20150043A2 (ro) 2015-08-31
PT2903968T (pt) 2017-03-13
JP2015532295A (ja) 2015-11-09
PH12015500730A1 (en) 2015-06-01
ME02597B (me) 2017-06-20
CY1118695T1 (el) 2017-07-12
AP2015008389A0 (en) 2015-04-30
US20140371195A1 (en) 2014-12-18
CA2885969A1 (en) 2014-04-10
CA3095019C (en) 2022-06-14
HK1215710A1 (zh) 2016-09-09
EP2903968B1 (en) 2016-12-07
HK1207373A1 (en) 2016-01-29
CR20150217A (es) 2015-06-11
DK2903968T3 (en) 2017-01-30
ES2654143T3 (es) 2018-02-12
CA3095019A1 (en) 2014-04-10
EP3023415B1 (en) 2017-12-06
HUE033380T2 (en) 2017-11-28
CN104981458B (zh) 2017-07-21
EP3150582A1 (en) 2017-04-05
CN107434803B (zh) 2020-05-05
MX2015003959A (es) 2015-11-16
LT2903968T (lt) 2017-02-27
CL2015000829A1 (es) 2015-12-04
HK1223612A1 (zh) 2017-08-04
AU2018200876A1 (en) 2018-02-22
EP2903968A1 (en) 2015-08-12
PH12017501306A1 (en) 2019-02-27
IL237831A (en) 2017-10-31
SI3023415T1 (en) 2018-01-31
PL2903968T3 (pl) 2017-05-31
HRP20170358T1 (hr) 2017-04-21
WO2014053491A1 (en) 2014-04-10
AU2018200876B2 (en) 2019-09-19
CN107434803A (zh) 2017-12-05
US10221139B2 (en) 2019-03-05
EA201500394A1 (ru) 2015-11-30
CN104981458A (zh) 2015-10-14
KR102160320B1 (ko) 2020-09-28
IL253259B (en) 2018-04-30
SI2903968T1 (sl) 2017-03-31
PE20150998A1 (es) 2015-06-29
PT3023415T (pt) 2018-02-27
SG11201502452RA (en) 2015-05-28
PL3023415T3 (pl) 2018-06-29
EA030698B1 (ru) 2018-09-28
RS55764B1 (sr) 2017-07-31
BR112015007083A2 (pt) 2017-07-04
SMT201700109B (it) 2017-03-08
US20150203453A1 (en) 2015-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2617905T3 (es) Inhibidores de desmetilasas de histonas
ES2670864T3 (es) Inhibidores de histonas desmetilasas
AU2015306662A1 (en) Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
CA2943824A1 (en) Inhibitors of histone demethylases
OA17265A (en) Inhibitors of histone demethylases.
OA17463A (en) Inhibitors of histone demethylases.